CH302065A - Procédé de préparation d'une nouvelle oxazoline thérapeutiquement active. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une nouvelle     oxazoline        thérapeutiquement    active.    La présente invention a, pour objet. un  procédé de préparation d'une forme     thérapeu-          tiquenrent    active dune nouvelle     oxazoline,    uti  lisable comme antibiotique ou comme produit  intermédiaire pour la préparation     d'agents          thérapeutiques.     



       1.a    nouvelle     oxazoline    possède la structure  
EMI0001.0010     
    Le     composé    de cette formule (I) contient  deux atomes (le carbone asymétriques et peut  exister     sous    des formes isomères tant du point  (le vue structural que du point. de vue optique.       I,e    ternie  structural  se rapporte à la relation  spatiale des groupes polaires respectivement       fixés    sur les deux atomes de carbone asymé  triques.  



  Par analogie avec la. nomenclature adoptée  par     Rebstock   <I>et<B>al</B></I> (J. A. C. S., vol. 71, pages       2458-2473)    en connexion avec     l'amino-diol          (liastéréoisoirrère,    le     2-dichloro-acétamido-1-p-          iiitroplrényl-propane-l.,3-diol    (aussi connu sous  le nom de      chloramphénicol ),    les formes iso  mères de structure sont, nommées dans le pré  sent mémoire      éry        thro     et      thréo     respective  ment.  



  Le présent brevet se rapporte à la prépa  ration des formes     thérapeutiquement    actives    de l'isomère      thréo     du composé de la. formule  ci-dessus.  



  La forme      thréo     peut exister comme racé  mate d'isomères     optiquement    actifs ou comme  isomère séparé, c'est-à-dire comme     DL-thréo,          L-thréo    et     D-thréo.     



  Les isomères DL- et     D-thréo        seuls    ont     -Lui     intérêt thérapeutique direct, du fait     qu'ils     possèdent une activité de même     nature    que  celle des formes DL- et     D-thréo        du.        2-dichlor-          ac6tamido-1-p-nitrophényl-propane-1,

  3-diol    et  sont ainsi utilisables dans les mêmes domaines       thérapeutiques.    Le présent brevet se rapporte  donc uniquement à la préparation des iso  mères     DL-thréo    et     D-thréo    de ladite     oxazoline.     A part leur     activité    antibiotique, ces deux  formes optiques sont. d'une importance parti  errlière comme produits     intermédiaires    pour la  préparation de     ehloramphénieol    et du mé  lange racémique duquel le     chloramphénieol     est le constituant D.  



  Le procédé selon l'invention, pour la pré  paration d'une forme     thérapeutiquement     active de la     thréo-2-dichlorométhyl-4-p-nitro-          phénylhydroxyméthyl-d2-oxazoline,    est carac  térisé en ce qu'on fait réagir le DL- ou le       D-thréo    - 2 -     amino-1-p-nitrophényl-propane-1,3-          diol    de formule  
EMI0001.0055     
           avec,    un éther du type  
EMI0002.0002     
    où R représente un alcoyle, N un atome  d'oxygène ou de soufre, ou avec un sel d'addi  tion d'acide d'un tel éther, et en ce qu'on  sépare     l'oxazoline    formée     cI'un    mélange réac  tionnel.

   L'éther utilisé est donc un     imino-éther     ou un     imino-thio-éther.    Le mélange réaction  nel résultant contient     l'oxazoline    de la for  mule (I) qui peut être séparée par exemple  par cristallisation fractionnée ou par chroma  tographie.  



  La     thréo-2-dichlorométhy        1-4-(p-nitrophényl)-          lrydroxyméthyl-d2-oxazolirre    obtenue par le  procédé selon     l'invention    est une nouvelle  substance cristallisée. Sa forme racémique  (DL) fond à     162-7.64     C, tandis que sa forme       optiquement    active D fond à     1-13-7.44 C    et  possède un pouvoir rotatoire [a.] D = -176  85  dans l'acétate d'éthyle.  



  Si l'on désire obtenir l'isomère     D-thréo    de  formule (I), à l'état pur, il est préférable d'em  ployer comme matière première le     D-t.hréo-          aminodiol    pur, car les     oxalines    du genre dont  il est question ici sont assez instables et, par  suite, difficiles à résoudre d'après les mé  thodes classiques.  



  Les exemples suivants servent à. illustrer  l'invention.  



       Exemple,   <I>I:</I>  1,65     g    de     D(-)-thréo-2-anrino-1-p-nitro-          phényl-propane-1,3-diol    tel que préparé par  la méthode décrite par     Rebstock   <I>et</I>     al     (J. A. C. S., vol. 71, pages 2458-2473) ont  été dissous dans 10 cm?, de     pyridine    anhydre  chaude, et traités avec 1,8 g de chlorhydrate  de     dichloracétiminoéthyl-éther.    On a laissé  reposer le mélange à. la température ambiante  pendant quelques heures, et éliminé ensuite  le     chlorhydrate    de     pyridine    par filtration.

    Par évaporation du solvant et cristallisation  du résidu     dans    du méthanol, on a obtenu       1'oxazoline    brute. Une recristallisation de       celle-ci    dans du méthanol a donné le composé    pur, la     D-thréo-2-dichlorométhyl-4-p-nitro-          phénylhydroxyméthy-l-d2-oxazoline,    P. F. 143  à 144  C;     [u]    D = -176  85 (C = 1     l/o    dans  l'acétate d'éthyle). Trouvé: C 43,8; H 3,04;  N 9,09; C122,8. Calculé pour     CrrHIoO:rN.Cl2:     C 43,25 ; II 3,7 8 ; N<B>9,17</B> : CI<B>'23,2)</B>  /o.  



       Exemple   <I>II:</I>  6,7     g    de     DL-thréo-2-amino-7-p-nit.rophényl-          propane-1,3-diol    tel que préparé par la mé  thode décrite par     Rebstock   <I>et al,</I> (J. A. C.

   S.,  vol. 71, pages     2458-2473)        ont.    été dissous à  chaud dans de la     pyridine    sèche (40     em3)    et  traités avec 6,7     g    de     chlorhydrate    de     diehlor-          acétamino-éthyl-éther.    On a laissé reposer le  mélange à.

   la température ambiante pendant  quelques heures, et éliminé alors par filtra  tion le     ehlorhydrate    de     pyridine.    Par évapo  ration du solvant et cristallisation du     résida     clans du méthanol, on a obtenu la     DL-thréo-          2-dichlorométhyl    - 4- p     -nitrophény        lhy        droxynié-          thyl-d2-oXaZoline.    P. F.     163-164"    C. Trouvé  C     .13,2;        H    3,3; N 9,3C1 23,0.

   Calculé pour  CI     I.IIioO.IN'2Cl2:    C     .13,25;    II 3,7 8: N 9,7 7 ;  Cl 23,2 a/o.  



       Exemple   <I>III:</I>  1,1 g de     DL-tlrréo        2-a.mino-7-p-nitrophérryl-          propane-1,3-diol    dans 6,6     em3    de     pyridine     anhydre ont été traités avec<B>1,13</B>     ;-    de     chlor-          hydrate    de     dichlor        a.cétimino-éthyl-t.hio-éther.     La, solution résultante a été laissée au repos  à température ordinaire pendant la nuit, puis  filtrée. Le produit. solide a été lavé avec un  peu de     pyridine    anhydre.

   Le filtrat et le  liquide de lavage réunis ont été soumis à une  évaporation dans le vide, ce qui a donné une  gomme rougeâtre que l'on a. dissoute dans  10     em3    de méthanol chaud. Le solide cristal  lisé qui s'est séparé a été recristallisé dans du       méthanol.    Il constituait la.     DL-tlrréo-2-dichloro-          méthyl    - 4 - p -     nitrophényllry        droxylnéthy    1-     J/2        -          oxazoline;    P. F. 162-163  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'une forme thé- rapeutiquement active de la. thréo-2-dichloro- méthyl - 4 - p - nitrophénylhy droxyméthy 1- d2 - oxazoline, caractérisé en ce que l'on fait.

   réagir le DL- ou le D-thréo-2-amino-1-p-nitrophényl- propane-1,3-diol de formule EMI0003.0003 avec un éther du type EMI0003.0005 où It. représente un alcoyle, X un atome < l'oxygène ou de soufre, ou avec un sel d'addi- tion d'acide d'un tel éther, et en ce qu'on sépare l'oxazoline formée du mélange réac tionnel. Le composé ainsi obtenu est utilisable comme agent thérapeutique ou comme produit intermédiaire pour la préparation d'agents thérapeutiques.

   Sa forme racémique (DL) fond à 162-164 C, tandis que sa forme opti- quement active D fond à 143-144 C et pos sède un pouvoir rotatoire [a] D = -176 85 dans l'acétate d'éthyle. SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ladite séparation est effectuée par cristallisation fractionnée.