Procédé de préparation d'une nouvelle oxazoline thérapeutiquement active. La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation d'une forme t.hérapeu- tiquement active d'une nouvelle oxazoline, utilisable comme antibiotique ou comme inter médiaire dans la production d'agents théra peutiques.
La nouvelle oxazoline possède la structure:
EMI0001.0007
lie composé de la formule ci-dessus con tient deux atomes de carbone asymétriques es peut exister sous des formes isomères tant du point de vue structural que du point de vue optique. Le terme structural se réfère à la relation spatiale des groupes respective ment fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Par analogie avec la nomenclature adop tée par Rebstock et al (J. A. C. S. Vol. 71 pp. 245S-2473) en connexion avec l'amino- diol diastéréoisomère, le 2-diehloracétamido-1- p-nitrophényl-propane-l,3-diol (également connu sous le nom de ehloramphénicol), les formes isomères de structure sont nommées dans le présent mémoire érythro et thréo respectivement.
Le présent brevet se rapporte à la prépa ration des formes thérapeutiquem.ent actives de l'isomère thréo du composé selon la for mule ci-dessus.
La forme thréo peut exister comme racé- mate d'isomères optiquement actifs ou comme isomère séparé, c'est-à-dire comme DL-thréo, L-thréo et. D-thréo.
Il est à signaler que la représentation eonfigurationnelle des isomères connus D et L n'a aucune relation avec le sens réel de rota tion, mais se réfère à la configuration con cernant l'atome de carbone alpha.
Les isomères DL- et D-thréo seuls ont un intérêt thérapeutique direct du fait. qu'ils possèdent une activité de même nature que celle des formes DL- et D-thréo du 2-dichlor- acétamido-1-p-nit.rophényl-propane-1,3-diol et. sont ainsi utilisables dans les mêmes domaines thérapeutiques. La. présente invention se rap porte donc uniquement à la préparation des isomères DL-thréo et D-thréo de ladite oxazo- line. Leur degré de tolérance est comparable à celui de la substance connue.
En outre, ils présentent. également sur eux l'avantage qu'ils sont pratiquement sans saveur alors que ce ehloramphénicol et. le mélange racémique le contenant sont fortement amers. En outre, le composé préparé selon le présent procédé, c'est-à-dire les formes Dl.- et D-thréo de l'oxazoline, est. important. comme intermédiaire pour la. préparation du chloramphénicol et du mélange racémique duquel le chloramphénicol est le constituant D.
Le procédé selon l'invention pour la pré paration d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-\?-dichlorométhyl-5-p-nitrophényl- 4-hydroxyméthyl-42-oxazoline est caractérisé en ce qu'on fait réagir le DL- ou le D-thréo 2- amino-1-paranitroph6nyl-propane-1,3-diol de formule
EMI0002.0009
avec un éther du type:
EMI0002.0010
où R représente un alcoyle, X un atome d'oxygène ou de soufre, ou avec. un sel d'addi tion d'acide d'un tel éther. L'éther utilisé est.
donc un imino-éther ou un imino-thio-éther. Le mélange réactionnel résultant contient l'oxazoline selon la formule indiquée, qui peut être séparée, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Si on désire l'isomère D-thréo selon ladite formule à l'état pur, il est préférable d'em ployer comme matière première l'amino-diol D-thréo à l'état pur, car l'oxazoline est assez instable et par suite difficile à isoler par les méthodes classiques.
L'invention est. illustrée par les exemples suivants Exemple .1: 1,65 g de D(-)-thréo-2-amino-1-p-nitro- phényl-propane-1,3-diol, préparés par la méthode décrite par Rebstock et al (J. A. C. S.
Vol. 71 pp. 2458-2473) sont dissous à chaud dans 10 cms de py ridine sèche et traités avec 1,8 g de chlorhydrate de dichloracétiminoéthyl- éther. Le mélange est abandonné au repos à la température ordinaire pendant quelques heures et le chlorhydrate de pyridine est séparé par filtration.
Par évaporation du sol vant et cristallisation du résidu dans le méthanol et recristallisation également dans le méthanol, on obtient, comme produit secon daire de la réaction, la. D-thréo-2-dichloro-- méthyl - 4 - p - nitr ophény lhy droxy méthyl - J'_ - oxazoline, fondant à 143-141-".
[a] ri = -176 85 (C = 1% dans l'acé- tate d'éthyle). Trouvé: C, 43,8; H, 3,04; N, 9,09; Cl, 22,8.
Calculé pour C11ll1o04N.C1,: C, 43,25; H, 3,18; N, 9,17; CI, 23,2%. Le filtrat. de la première cristallisation est éva poré à sec et le résidu, soumis à la cristalli sation fractionnée dans le benzène, donne le produit cherché qui est. la D-thréo-\_'-dichloro- méthyl - 5 - p - nitrophényl-4-hydroxyméthyl-J 2- oxa7oline, fondant à l32-133 ;
[a] D = 13 65 (C = 6,51/o dans l'acétate d'éthyle). Trouvé- C, 42,9; 11, 3,18; N, 9,15; Cl, 23,2. Calculé pour C11H1004N#,C12: C, 43,25; H, 3,18; N, 9,17; Cl, 23,2%. Exemple ?: 6,7 g de DL-thréo-2-amino-1-p-nitrophényl- propane-1,3-diol, préparés selon la méthode décrite par Rebstock et al (J. A. C. S.
Vol. 71 pp. 2458-2473), sont dissous à chaud. dans 40 en-0 de pyridine sèche et traités avec 6,7 g de ehlorhy dr at.e de dichloracétiminoéthy 1-éther. Le mélange est abandonné an repos à la tem pérature ordinaire pendant quelques heures et le chlorhydrate de pyridine éliminé par fil tration.
Par évaporation du solvant et cristal lisation du résidu dans le méthanol, on obtient, comme produit secondaire de la réaction, la DL - thréo - 2 - dichlorométhy 1- 4 - p-nitrophényl- hydroxyméthyl-,l2-oxazoline, fondant à 163 à 164 . Trouvé: C, 43,2; H, 3,3; N, 9,3; Cl, 23,0. Calculé pour: C111-I1004N.C12 : C, 43,25; H.
3,18; N, 9,17; Cl, 23,2%. Les eaux mères de cette cristallisation sont. évaporées à sec et le résidu soumis à la cristallisation fractionnée dans le méthanol, l'acétate d'éthyle et enfin le benzène. On obtient ainsi le produit cherché qui est la DL-thréo-2-dichlorométh@#1-5-p-nitro- phényl-4-hydroxyméthZ,1-.d2-oxazoline, fondant à 128-129 .
Trouvé: C, 43,3; H, 3,3; N, 9,1; Calculé pour: C11H1o04N.Cl.: C, 43,25; H, 3,18; N, 9,17D/o. <I>Exemple 3:</I> 1,1 g de DL-thréo-2-amino-1-p-nitrophényl- propane-1,3-diol dans 6,6 em3 de pyridine anhydre sont traités avec 1,3 g de chlor- hydrate de dichloraeétimino-6thyl-thio-éther. La solution résultante est abandonnée une nuit au repos à température ordinaire puis filtrée. Le solide est lavé avec un peu de pyri- dine anhydre.
Le filtrat réuni aux lavages est évaporé sous vide et donne une gomme r ougeâtre <B>à</B> qu'on dissout dans 10 CM3 de méthanol chaud. Le solide cristallisé qui se sépare est recristallisé dans le méthanol. C'est la DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-p-nitrophényl- hydroxyméthyl-d2-oxazoline, fondant à 162 à 163 , qui s'est formée comme produit secon daire dans la réaction.
Les eaux mères sont évaporées sous vide et donnent une gomme qui se solidifie par trituration avec un peu d'alcool méthylique. Le solide ainsi obtenu, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, donne le produit cherché, la DL-thréo-2-dichlorométhyl-5-p-nitrophényl- 4-hy droxyméthyl-d2-oxazoline, fondant à 128 à 130 .