FR2509296A1 - Nouveaux derives d'alkylenediamine, procede pour les preparer et medicaments les contenant - Google Patents
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Abstract
DERIVE D'ALKYLENEDIAMINE REPRESENTE PAR LA FORMULE GENERALEI OU LES R SONT TELS QUE DEFINIS DANS LA DESCRIPTION. PROCEDE POUR PREPARER DE TELS DERIVES. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT UN TEL DERIVE, PRESENTANT UNE ACTIVITE ANTI-ARYTHMIQUE CHEZ LES MAMMIFERES. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
i La présente invention est relative à de nouveaux
dérivés d'alkylènediamine et à des compositions pharmaceu-
tiques contenant ceux-ci, ainsi qu'à un procédé pour prépa-
rer ces dérivés.
Les nouveaux dérivés d'alkylènediamine conformes à la présente invention, sont représentés par la formule générale (I) ci-après: R 6
-N CH (CH) CH N
R 3 14 2 N 15 S R 7
R R R 5
(I) dans laquelle: R 1 et R R 3 R et R R et R 7 représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique inférieur portant éventuellement 1 à 3 substituants
de type halogène ou d'un acide carboxyli-
que aromatique, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe sulfonyle dérivé d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou d'un acide sulfonique aromatique, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, représentent chacun un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle inférieur portant éventuel-
lement un substituant hydroxy ou halogène,
un groupe acyle dérivé d'un acide carboxy-
lique aliphatique inférieur portant éventuel-
lement un substituant amino ou mono ou
di(alkyi inférieur) amino-, un groupe alcoxy-
carbonyle inférieur ou un groupe sulfonyle d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou aromatique, ou
R et R peuvent former avec l'atome d'azote adja-
-j cent, un groupe hétérocyclique à 3 à 7 éléments, contenant éventuellement un autre hétéroatome, comme un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupe dérivé
d'un imide cyclique d'un acide dicarboxyli-
que, et n est égal à zéro ou à un, aux conditions que: (i) si R et R représentent chacun un groupe méthyle,
l'un au moins des radicaux R et R 5 doit être dif-
férent d'un atome d'hydrogène, et (ii) si R 1 et R représentent chacun un groupe méthyle,
3 5
R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R 4 est un groupe méthyle ou éthyle et N est égal à zéro, l'un au moins des radicaux R 6 et R 7 doit être
différent d'un groupe éthyle.
Des mélanges de ces composés, leurs formes opti-
quement actives et leurs racémates, ainsi que leurs N-
oxydes correspondants et les sels d'addition d'acide accep-
tables du point de vue pharmaceutique des bases libres,
sont aussi englobés dans la portée de la présente invention.
Par "groupe alkyle inférieur", on entend ici des groupes alkyles à cha Ine droite ou ramifiée, contenant 1 à 5 atomes de carbone, tandis que le terme d'"halogène"
englobe les atomes de brome, de chlore et de fluor.
Dans les composés représentés par la formule gé-
nérale (I), R 1 et R peuvent être chacun par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle ou
amyle, ou bien un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Ainsi, le groupe phényle substitué apparaissant dans ces
composés, peut être par exemple, un radical 2,6-diméthyl-
phényle, 2,6-diéthylphényle, 2-éthyl-6-méthylphényle, 2-chloro-6méthylphényle ou 2,6-dichlorophényle R peut
représenter, par exemple, un atome d'hydrogène ou un radi-
cal méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, amyle,
méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, benzènesulfonyle, p-
toluènesulfonyle, formyle, acétyle, trichloroacétyle, tri-
fluoroacétyle, propionyle, benzoyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle R et R 5 peuvent représenter chacun, par
exemple, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, n-
propyle, isopropyle, butyle ou amyle R et R 7 peuvent re-
présenter chacun, par exemple, un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle,
amyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy-n-propyle, hydroxyisopro-
pyle, 2-chloroéthyle, 3-chloro-n-propyle, chloroisopropyle,
méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, benzènesulfonyle, p-
toluènesulfonyle, formyle, acétyle, glycyle, N,N-diméthyl-
glycyle, N,N-diéthylglycyle, propionyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; ou bien ils peuvent former avec l'atome d'azote adjacent, par exemple un groupe aziridin-l-yle,
azétidin-l-yle, pipéridin-l-yle, pipérazin-l-yle, 4-méthyl-
pipérazin-l-yle, 1,4-oxazin-4-yle, 1,4-thiazin-4-yle ou phtalimido-. Certains des composés représentés par la formule générale (I) sont déjà décrits dans la Littérature Ainsi, D.I Darron et Coll ZJ Med Chem 6, 705 ( 1963)7 ont décrit les composés suivants en tant que substances exerçant
des effets hypotenseurs: la N-( 2,6-diméthylphényl)-éthylène-
diamine, substance préparée par hydrazinolyse du composé
phtalimido correspondant, ainsi que la N-méthyl-N-( 2,6-
diméthylphényl)-éthylênediamine et la N-éthyl-N-( 2,6-
diméthylphényl)-éthylènediamine, préparées par la réduction du composé Nformyle ou N-acétyle respectif, par de
l'hydrure aluminolithique.
P.P Koelzer et K H Wehr Z Arzneimittelforschung
8, 708 ( 1958)7 mentionnent le 1-( 2,6-diméthylphény I-amino)-
2-diéthyl-amino-éthane et le 1-JN-( 2,6-diméthylphényl)-
acétamido 7-2-diéthylamino-éthane en tant que composés
exerçant des effets anesthésiques locaux.
La description du Brevet suédois n 130 104
Z Chem Abstr 45, 5183 i ( 1951)/ se rapporte à des composés présentant des effets anesthésiques locaux Ces composés correspondent à la formule générale ci-après: Ar-N(R 1)-R 2 _NR 3 R 4, dans laquelle:
Ar est un groupe phényle portant deux ou trois subs-
tituants alkyles inférieurs en diverses posi-
tions (entre autres en positions 2 et 6 égale-
ment), R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un groupe alkylène, et
3 4
R 3 et R 4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien forment avec
l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocycli-
que.
Cette référence fournit la préparation du 1-( 2,6-diméthyl-
phényle-amino)-2-diméthylamino-éthane et du 1-( 2,6-diméthyl-
phényl-amino)-2-diéthylamino-éthane: ces composés sont obtenus par alkylation de 2,6-diméthylformanilide avec du
chlorure de C-diéthylaminoéthyle ou de e-diméthylanino-
éthyle et élimination du groupe formyle présent dans la
substance résultante, à l'aide d'une hydrolyse acide.
Les composés décrits dans la description du
Brevet suédois ci-dessus, présentent une structure diffé-
rente de celle des nouveaux composés conformes à la présen-
te invention, représentés par la formule générale (I), puisque la chaîne alkylène R qui relie les deux atomes
d'azote dans les composés connus, est un groupe 1,2-
éthylène ou 1,1-propylène, alors que la chaîne alkylène -CH(R 4)-(CH 2)nCH(R 5) des composés conformes à la présente invention ne peut pas être forme par un groupe 1,2-éthylène ou 1,1-propylène.
A Larizza et A Pellegrino Z Gazz Chim Ital.
89, 2018 ( 1959)7 ont décrit des composés de formule géné-
rale (I), dans laquelle R 4 5 reprsentent un atome rale (I), dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène et N est égal à zéro Ces composés possèdent des
effets anesthésiques locaux Le l-diéthylamino-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-propane et le 1-diéthylamino-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-butane sont aussi indiqués dans cette référence Tous ces composés sont préparés à partir de la
2,6-diméthylaniline et des haloalkylamine respectives.
Il faut bien noter que les composés de formule générale (I) mentionnés dans les références ci-dessus, sont
à l'extérieur du cadre de la présente invention.
A côté des composés décrits plus haut, de nom-
breux dérivés de N-arylalkylènediamine sont indiqués dans la Littérature, dans lesquels le cycle aromatique est non substitué, mono ou disubstitué en des positions autres que
celles qui sont décrites dans la formule générale (I) Par-
mi ces composés connus, on peut citer par exemple, le 1-amino-2phénylamino-propane, une substance agissant sur le système nerveux sympathique (J P Fourneau: Bull Soc.
Chim France 1940, 603), et le 1-( 3-chlorophénylamino)-2-
diéthylamino-éthane, une substance qui stimule le centre respiratoire (J P Fourneau et Y Lestrange, Bull Soc. Chim France 1947, 827) Plusieurs autres composés de structure voisine sont aussi décrits dans la Littérature, dans lesquels les positions des substituants fixes au cycle aromatique diffèrent de celles qui sont indiquées pour les nouveaux composés, sans que cela attribue un quelconque effet biologique à ces dérivés Zcf par exemple T Ueda et K Ishizaki: Chem Pharm Bull 15, 228 ( 1967); W B Wright et coll: J Org Chem 26, 476, 485, 4051, 4057 ( 1966);
la description du Brevet allemand publiée n 2 205 7457.
Aucun effet anti-arythmique n'est indiqué dans
la Littérature à propos de l'un quelconque de ces composés.
On a constaté maintenant, avec surprise, que les nouveaux composés représentés par la formule générale (I)
présentent d'intéressants effets biologiques, plus parti-
culièrement qu'ils éliminent les troubles du rythme cardia-
que, c'est-à-dire qu'ils offrent une activité anti-
arythmique. Les nouveaux composés représentés par la formule
générale (I) sont préparés conformément à la présente inven-
tion, selon les procédés suivants: a) On fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après:
N CH (CH) CH X
13 14 N 15
R R R
(II) dans laquelle:
R 1 2 R 3
R,R, Rj X 1 avec un composé après: R 4, R 5 et N sont tels que définis plus haut, et représente un atome d'halogène,
un groupe sulfonyloxy alipha-
tique inférieur ou un groupe sulfonyloxy aromatique,
représenté par la formule générale (III) ci-
MNR 6 R 7
(III) dans laquelle: R et R M b) on formule générale sont tels que définis plus haut, et
représente un atome d'hydrogène ou de mé-
tal alcalin; ou bien fait réagir un composé représenté par la (IV) ciaprès: -R R (IV) dans laquelle: R, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut,
avec un composé représenté par la formule générale (V) ci-
après: R, X CH (CH 2)n R dans laquelle: 4 5 6 R 7 et n R R i R, R et n X., c) on formule générale
CH N
\ 7
(V) sont tels que définis plus haut, et représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy aliphatique inférieur ou aromatique; ou bien fait réagir un composé représenté par la
(VI) ci-après: -
R 1 4
N > (CH-)
R (VI) dans laquelle: R,R,R,R 4,R et N sont tels que définis plus haut, avec un composé représenté par la formule générale (III), dans laquelle R 6, R 7 et M sont tels que définis plus haut; ou bien d) on réduit le groupe carbonyle d'un composé représenté par la formule générale (VII) ciaprès: 1 - R- R' C - o
(CH) CH -
n 5 dans laquelle:
1 2 3 5 6 7
R,R,R,R 5,R,R 7 et N sont tels que définis plus haut; et év %ituellement
le ou les groupes acyle et/ou sulfonyle du com-
posé résultant de formule générale (I), o R et/ou R et/ou R 7 représente un groupe acyle ou sulfonyle, est ou sont séparés, le groupe acyle d'un composé résultant de OR N R (VII) formule générale (I), o R et/ou R et/ou R représente un groupe acyle, est réduit, un composé résultant de formule générale (I) est converti en son N-oxyde, un composé résultant de formule générale (I)
3 6 7
dans laquelle au moins l'un des groupes R, R et R re-
présente un atome d'hydrogène, est acylé ou alkylé, un composé de formule générale (I), obtenu sous forme d'un mélange d'isomères de structureset/ou optiques, est traité pour séparer les isomères distincts les uns des autres, une base libre de formule générale (I) est convertie en son sel d'addition d'acide,et/ou une base libre de formule générale (I) est
libérée à partir de son sel.
On réalise de préférence la méthode a) en trai-
tant un composé de formule générale (II) entre 50 et 1800 C, avec un composé de formule générale (III) La réaction peut être effectuée en présence ou bien en l'absence d'un milieu 2 o solvant approprié, tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, le benzène ou l'un de ses homologues, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'un
iodure de métal alcalin, comme l'iodure de potassium.
Si l'on applique à titre de substance de départ, un composé de formule générale (II), dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, l'un des groupes R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle inférieur et N est égal à zéro, celui-ci se convertit temporairement en ion azinidinium respectif dans les conditions de la réaction Comme le cycle aziridine peut s'ouvrir de deux façons, on obtient finalement un mélange de deux composés de formule générale (I) Ces composés sont des isomères de structure; R est un atome d'hydrogène et R un groupe alkyle inférieur dans l'un des isomères et R est un groupe alkyle inférieur et
R un atome d'hydrogène dans l'autre.
Les composés de formule générale (II) servant de substances de départ dans le procédé ci-dessus, peuvent être préparés de la façon suivante:
On fait réagir un composé représenté par la for-
mule générale (IV), dans laquelle R, R et R 3 sont tels que définis plus haut, avec un éther cyclique représenté par la formule générale (VIII) ciaprès:
R -CH (CHCH R (VIII)
dans laquelle: R, R et N sont tels que définis plus haut, ou avec une halohydrine obtenue par rupture de l'éther cyclique
ci-dessus avec un halogénure d'hydrogène, puis l'on halo-
gène ou sulfone,d'une façon connue en elle-même, le groupe hydroxy du composé résultant, représenté par la formule générale (IX) ci-après: R 1 > X CH (CH) -CH-OH (l IX) n 5
13 14 R
RR dans laquelle: R,R,R,R,R 5 et N sont tels que définis plus haut,
pour obtenir le composé requis de formule générale (II).
Les composés de formule générale (II) peuvent
aussi être préparés à partir des composés de formule géné-
rale (IV) en une seule étape, par réaction de ceux-ci avec un composé représenté par la formule générale (X) ci-après:
X 2 CH (CH) -CH X
r 14 N 15 (X)
R R
dans laquelle:
R,R 5,n,X 1 et X sont tels que définis plus haut.
Les composés de formule générale (III) sont des substances disponibles industriellement Les substances de départ de formule générale (IV) sont également disponibles industriellement ou elles peuvent être préparées selon des méthodes bien connues dans l'Art tcf par exemple M A.
Bambenek: Rec Trav Chim 82, 97 ( 1963)7.
Les composés de formule générale (VIII) sont dis-
ponibles industriellement ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues dans l'Art /cf par exemple S Searles et coll: J Am Chem Soc 79, 948 ( 1957), L F Schmoyer
et L C Case: Nature 1-87, 592 ( 196017.
Les composés de formule générale (X) sont dispo-
nibles industriellement ou peuvent être prépares selon des méthodes connues Zcf par exemple M Sletzinger et coll:
J Am Chem Soc 74, 5619 ( 1952)7.
Conformément à une variante préférée de la méthode b), on fait réagir un composé de formule générale (IV), dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et les autres substituants sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale (V), dans
les conditions indiquées à propos de la méthode a).
Les composés de formule générale (IV) dans laquel-
le R est un groupe acyle ou sulfonyle tel que décrit plus haut, peuvent être traités avec les composés de-formule
générale (V), de préférence dans un milieu solvant appro-
prié, tel que dans l'acétone, le diméthylformamide, le benzene ou l'un de ses homologues, entre 50 et 150 C, en présence d'un équivalent d'un hydrure métallique, comme l'hydrure de sodium, calculé en fonction de la quantité de
substance de départ de formule générale (IV).
Si la substance de départ est un com osé de for-
mule générale (V), oh l'un des groupes R et R est un atome d'hydrogène et l'autre un groupe alkyle inférieur, N est
6 7 -
égal à zéro et R et R sont autres qu'un groupe acyle ou sulfonyle, ou bien si le radical -NR 6 R 7 est différent d'un groupe phtalimido-, ce composé se convertit temporairement en son ion aziridium respectif, dans les conditions de la réaction Comme le cycle aziridium peut s'ouvrir de deux façons, on obtient un mélange de deux composés de formule générale (I) à titre de produit final Ces composés sont des isomères de structure, R étant un atome d'hydrogène et R un groupe alkyle inférieur dans l'un des isomères, R 4 étant un groupe alkyle inférieur et R 5 un atome d'hydrogène dans l'autre. Les substances de départ de formule générale (V) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues Zcf par exemple M Sletzinger et coll:
J Am Chem Soc 74, 5619 ( 1952-7.
On réalise de préférence la méthode c) conforme à
la présente invention en faisant réagir un composé de for-
mule générale (VI) avec 2 à 10 équivalents d'un composé de formule générale (III), entre 100 et 2000 C, soit en présence d'un milieu solvant approprié, comme du diméthylformamide, du diméthylacétamide ou du diméthylsulfoxyde, soit en
l'absence d'un solvant.
Si l'on applique à titre de substance de départ, un composé de formule générale (VI) dans laquelle l'un des groupes R et R est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe alkyle inférieur et N est égal à zéro, cette imine cyclique peut s'ouvrir de deux façons et fournit un mélange de deux composés de formule générale (I) à titre de produit final Ces composés sont des isomères de structure, R 4 étant un atome d'hydrogène et R 5 un groupe alkyle inférieur dans l'un des isomères et R étant un groupe alkyle inférieur et
R 5 un atome d'hydrogène dans l'autre.
Les substances de départ de formule générale'(VI) sont connues, ou elles peuvent être préparées selon des méthodes connues dans l'Art Lcf par exemple H W Heine et
coll: J Am Chem Soc 76, 1173, 2503 ( 1954)7.
Conformément à une variante préférée de la métho-
de d), on réduit un composé de formule générale (VII) avec
un hydrure alcalin, en particulier avec un hydrure métal-
lique complexe, tel que l'hydrure aluminolithique, dans un
solvant éthéré, tel que le diéthyléther, le tétrahydro-
furane ou le dioxane, à une température comprise entre O et C. Les substances de départ de formule générale (VII) sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des méthodes connues dans l'Art Zcf par exemple E W Byrnes et coll: J Med Chem 22, 1171 ( 1979)7/. Un composé de formule générale (I), dans laquelle R 3 et/ou R ou R est un groupe sulfonyle tel que défini
plus haut, peut être désulfoné, de préférence par traite-
ment du composé sulfonyle avec l'hydrogène formé in situ à partir d'un alcool aliphatique (comme le n-butanol, l'alcool n-amylique ou isoamylique) et un métal alcalin
(comme du potassium ou du sodium), entre 100 et 150 C.
Un composé de formule générale (I) dans laquelle R et/ou R ou R est un groupe acyle tel que défini plus
haut, peut être diacylé, de préférence par contact du déri-
vé acylé avec un acide minéral fort, comme l'acide chlorhy-
drique ou sulfurique, à une température comprise entre 80 et 150 C La réaction peut être réalisée dans un milieu solvant, comme un alcanol inférieur (par exemple éthanol, propanol ou butanol) ou l'acide acétique, ou bien l'excès
de l'acide fort peut servir de milieu de réaction.
Un composé de formule générale (I) dans laquelle le groupe -NR R 7 représente un résidu dérivé de l'imide
d'un acide dicarboxylique, comme un groupe phtalimido-
(c'est-à-dire que R et R forment ensemble un groupe phtaloyle), peut être converti en son dérivé respectif non protégé par traitement du composé ainsi protégé avec 2 à 5 équivalents d'hydrazine dans un alcanol inférieur,
comme le méthanol, l'éthanol ou le propanol, à une tempé-
rature de 50 à 100 C Cette méthode est particulièrement
préférée pour éliminer le groupe phtaloyle.
Lorsque R et R ou R représentent des groupes de même caractère (par exemple des groupes acyles), ces groupes protecteurs sont de préférence coupés en une seule étape, dans les mêmes conditions de réaction Si, cependant, R et R et/ou R sont des groupes protecteurs de caractère différent, par exemple si R est un groupe sulfonyle et
R et R forment ensemble un groupe phtaloyle, il est pré-
férable d'éliminer d'abord le groupe phtaloyle de la façon décrite plus haut, puis d'enlever le groupe sulfonyle dans une étape séparée. Le groupe acyle d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R 3 et/ou R 6 ou R représentent un groupe acyle tel que défini plus haut, peut être réduit en son
groupe hydrocarboné correspondant dans les conditions décri-
tes à propos de la méthode d).
Les procédés conformes à la présente invention
fournissent les composés de formule générale (I), généra-
lement sous forme de bases libres Celles-ci peuvent être converties en leurs sels d'addition d'acide, de préférence par dissolution de la base dans un solvant approprié, comme
le méthanol, l'isopropanol, le diéthyléther ou leurs mé-
langes, et mélange de cette solution avec une solution de
l'acide choisi Les sels peuvent être recueillis soit di-
rectement par filtration, soit par élimination totale ou
partielle du solvant.
Les bases libres de formule générale ( 1) peuvent être libérées à partir de leurs sels, de préférence par dissolution de ceux-ci dans un solvant approprié, comme l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'un de leurs mélanges,
alcalinisation de la solution, par exemple avec une solu-
tion aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'ammonium et extraction de la base libérée du mélange réactionnel avec
du chloroforme ou du benzène.
Si les composés de formule générale (I) sont ob-
tenus sous forme de mélanges d'isomères, les isomères in-
dividuels peuvent être séparés selon des méthodes classi-
ques Ainsi, par exemple, les sels des isomères peuvent être soumis à une cristallisation fractionnée ou bien les
isomères peuvent être séparés par chromatographie sur co-
lonne Lorsque R et R représentent un atome d'hydrogène dans chacun des isomères, ceux-ci peuvent être séparés l'un de l'autre par l'intermédiaire de leurs dérivés, par exemile par acylation en premier lieu du mélange isomère avec un
chlorure d'acyle approprié, comme du chlorure de p-toluène-
sulfonyle ou conversion en une base de Schiff avec un com-
posé carbonylé convenable, comme le benzaldéhyde ou l'ochlorobenzaldéhyde Le mélange isomère des dérivés acylés
ou des bases de Schiff est soumis alors à une méthode clas-
sique de séparation, comme une cristallisation, chromato-
graphie en couche ou sur colonne,et les isomères purs ré-
sultants sont reconvertis en amines libres de départ Dans
* cette étape, les dérivés sulfonylés peuvent Atre désulfo-
nylés de la façon décrite plus haut, par traitement avec
du sodium ou du potassium métallique dans un alcanol infé-
rieur, tandis que les bases de Schiff peuvent être conver-
ties en amines libres par traitement de celles-là avec un
acide minéral aqueux, comme l'acide chlorhydrique ou sulfu-
rique dans un alcanol inférieur, à la température ambiante.
Les composés de formule générale (I) dans laquel-
4 5
le R et R sont autres que de l'hydrogène, renferment un atome de carbone asymétrique; ainsi, ils peuvent exister
sous forme d'isomères optiquement actifs ou de racémates.
Les isomères optiques purs de ces composés peuvent être séparés des mélanges isomères respectifs, de préférence de la façon suivante Le mélange d'isomères (par exemple le racémate), est traité avec 0,5 à 1,0 équivalent molaire d'un acide optiquement actif classique, comme l'acide
D-tartrique ou O,O-dibenzoyl-D-tartrique, le semi-diméthyl-
amide d'acide O,O-dibenzoyl-D-tartrique, l'acide thiazol-
idine-4-carboxylique; le sel de l'un des isomères opti-
quement actifs est séparé, et les liqueurs-mères sont traitées pour fournir l'autre isomère, soit sous forme d'une base libre, soit sous forme de son sel, en fonction de la quantité d'acide utilisée Le sel de l'isomère optiquement actif séparé dans la première étape, peut être recristallisé
en une ou plusieurs étapes pour donner une substance opti-
quement active pure; cependant, selon la quantité d'acide appliquée, on peut aussi obtenir directement une substance optique pure L'un quelconque des sels peut être converti en
sa base libre optiquement pure correspondante, et éventuel-
lement celle-ci peut être convertie en son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Ainsi qu'il est indiqué plus haut, les composés
représentés par la formule générale (I) possèdent d'intéres-
santes propriétés anti-arythmiques.
Les effets anti-arythmiques manifestés par les composés conformes à la présente invention, sont étudiés par les méthodes suivantes: 1 Arythmie induite par l'aconitine chez la souris
On induit une arythmie chez des souris mâles pe-
sant 20-25 g, en les traitant en continu à raison de
0,2 ml/minute, avec une perfusion renfermant 5 pà/kg d'aco-
nitine Le composé d'essai est administré aux animaux par
voie intrapéritonéale 15 minutes avant le début de la per-
fusion ou par voie orale 60 minutes avant le début de la perfusion On note le moment auquel appraît l'arythmie et
on calcule son retard en pourcentage par rapport aux don-
nées obtenues pour les animaux témoins, prétraités avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % uniquement ZB Vargaftig et J L Coignet: European J of Pharmacol.
6, 49-55 ( 1969); N K Dadkar et B K Bhattachariya: Arch.
Int Pharmacodyn 212, 297-301 ( 1974), D U Nwagwu, T L.
Molcslaw et S J Stohs: Arch Int Pharmacodyn 229, 219-
226 ( 1977)7.
Les résultats sont rassemblés dans les Tableaux
1 et 2.
On utilise à titre de substance de référence, le chlorhydrate de 1-( 2,6diméthylphénoxy) -2-aminopropane et
le chlorhydrate de N-(diéthylamino-acétyl)-2,6-diméthyl-
aniline Les valeurs de DE 50 représentent les doses qui provoquent un retard de 50 % du moment de l'apparition de l'arythmie Les valeurs de DE 50 et de DL 50 sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon ZJ Pharmacol.
Exp Ther 96, 99-113 ( 1949)7.
w o ul o
TABLEAU 1
w ul o u 1 Etude de l'effet anti-arythmique chez des souris anesthésiées et traitées avec de l'aconitine, obtenu par administration intrapéritonéale des composés d'essai Dose Retard du moment Nor DL DL CdNombre mgi/L 5 D 550 c o m p o S à mg/kg d'apparition de d'animaux mg/kg DE i.p l'arythmie, % d ' aa
Chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphénoxy)-
2-aminopropane (substance de référence)
Chlorhydrate de N-(diéthylaminoacétyl)-
2,6-diméthyl-aniline (substance de référence) Mélange environ 2:5 de dichlorhydrate
de l ( 2,6-diméthylphénylamino)-2-amino-
propane et de dichlorhydrate de 1-amino-
2-( 2,6-diméthylphénylamino)-propane
Dichlorhydrate de 1 ( 2,6-diméthylphénvl-
amino)-2-aminopropane
+ 3,5
+ 7,7
+ 33,3
+ 83,1
+ 162,4
+ 1
+ 16,2
+ 33,7
+ 70,1
Dichlorhydrate de 1-amino-2-( 2,6-diméthyl-25 phényl-amino)-propane 50
+ 30,2
+ 72,2
+ 147,4
+ 17,0
+ 87,3,
+ 124,2
+ 16,6
+ 60,0
+ 126,7
w 17 ' 3,68 o c-. 4,13 4,22 o o ow Ln t') T A BL EAU 1 (suite) VI. S Ia Ln Dose Retard du moment Nmr L 5 DL 5 c O m p O S mg/kg d'apparition de dianimaux mg/kg DE O i.p l 'arythmnie, % 5 Mélange environ id 1 de chl orhydrate
de 1 ( 2-chloro-6-méthylphényl amino) -2-
arnino-propane et de chlorhydrate de
1-amnino-2 ( 2-chloro-6-mêthyl -phényl-
amrino) -propane
Dichlorhydrate de 1 -( 2,6-diméthylphêny 1-
amino> -2-diméthylaminopropane
Dichlorhydrate de 1 ( 2,6-dimdthylphênyl-
amino) -2-amino butane
Dichlorhydrate de 1-< 2,6-diraéthylphényl-
anmino) -3 -amino-butane
Chlorhydrate de 1-/R-méthyl-N ( 2,6-
diméthylphdnyl) -arnino 7-2-dimdthylamino-
propane fe N me a l
+ 42,8
+ 126,5
+ 164,7
+ 17,2
+ 72,7
+ 138,3
+ 211,9
+ 3,0
+ 40,8
+ 104,0
+ 149,0
O
+ 48,0
+ 87,0
+ 135,0
+ 78,0
w çJ 1 w o) la , 7 -J J' %O. w t',t 1
T A BL E AU 2
Etude de l'effet anti-arythmique chez des souris l'aconitine, obtenu par administration orale des H- Ln I-J CD anesthésiées et traitées avec de composée d'essai Dose Retard de C O M p O S 6 mg/kg l' apparition Nombre Compo sé p ode:l'arythmied'animaux
Mélange environ 2:5 de did-brhydrate'de 1-( 2,6-dîméthylphényl-
anmino) -2-amino-propane et de dichlorhydrte de 1-amino-2 ( 2,6-
diméthylphénylamino) -propane Dichlorhydrate de 1 ( 2, 6diméthylphénylamino) -2-amino-propane Diclrlorhydrate de 1-amino-2 ( 2,6diméthylphénylamino) -propane Dichlorhydrate de 1 ( 2,6diméthylphénylamnino) -3-amino-butane
Mélange environ 1:1 de chlorhydrate de 1-( 2-chloro-6-méthyl-
phénylamino> -2-aminopropane et de chlorhydrate de 1-amino-2-
( 2-chloro-6-méthylphénylamino) -propane
Ch Jlorhydrate de 1 ( 2,6-diméthylphénylamino) -2 -diméthylamino-
propane Dichlorhydrate de 1 ( 2, 6-diméthylphénylanuino) -2-amino-butane Chlorhydrate de N (diéthylaminoacétyl) -2,6-diméthyl-anîline (substance de référence> Chlorhydrate de 1 ( 2, 6-diméthylphénoxy) -2-amino-propane (substance de référence)
+ 42,0
+ 27,0
+ 41,0
+ 84,0
+ 26,0
+ 74,0
+ 33,0
+ 38,0
+ 82,0
w Lnl k-. OD r N) Ln C) %O rt> - %O o' 2 Arythmie induite par l'ouabaîne chez des chiens
Des chiens anesthésiés des deux sexes, sont trai-
tés par voie intraveineuse avec une perfusion de 60 pg/kg
d'ouabaine pour provoquer une arythmie et cet état arythmi-
que est maintenu avec une dose d'ouabaïne 60 fois inférieure
à la dose initiale De cette façon, on provoque une tachy-
cardie ventriculaire ou une tachyarythmie durant plus de
minutes Les composés sont testés pendant cette période.
On note la période de temps correspondant à la récupération d'un rythme sinusoïdal normal et lorsqu'un composé exerce un effet protecteur pendant plus de 30 minutes, on considère
qu'il assure une protection complète Les tests sont réali-
sés essentiellement selon la méthode de Piascik et coll.
Z Can J of Physiol and Pharmacol 57, 1350-1358 ( 1979)/.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 3.
w u L w CD tr, t'.,
T A BL EAU 3
H- t-> FH a uir Etude de l'effet anti-arythmique chez des chiens anesthésiés avec une dose intraveineuse de mg/kg de pentobarbital de sodium et traités avec de 1 'ouabaine
Dose Suspension Durée moyen-
mg/kg complète ne de la sus Nombre C O m p O S éi v Nombre de cas pension par d'animaux
tielle (mi-
nute) Chlorhydrate de 1-< 2,6-diméthylphénoxy)-2 0,5 1/15 0,5 14 aminopropane (substance de référence) 1,0 1/15 2,6 14 2,0 3/14 2,9 il
4,0 4/ 9 1,4 5
8,0 2/ S 10,3 3
Chlorhydrate de N-<diéthylamnino-acétyl)-2,6 0,5 0/15 0,5 15 diméthylaniline (substance de référence) 1,0 0/15 1,6 16
2,0 1/15 2,5 14
4,0 3/14 2,5 il
8,0 2/11 7,5 9
Dichlorhydrate-de 1-( 2,6-diméthylphénylamino) 0,5 0/15 0,4 15 2diméthylaminopropane 1,0 0/15 1,5 15 2,0 4/15 5,7 il
4,0 3/12 6,4 9
8,0 5/ 9 10,0 4
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-d:iméthylphénylamino)-3 0,5 1/16 0,3 15 aininobutane 1,0 1/15 0,8 14
2,0 2/15 3,7 13
0 O 7/14 5,4 7
8,0 3/ 5 6,5 2
bo /' ui C> %O 3. Arythmie induite _par le chlorure de baryum chez des lapins éveillés On injecte 6 mg/kg de chlorure de baryum dans la veine de l'oreille de lapins éveillés, ce qui provoque une arythmie durant 20 minutes en moyenne Les composés à tes- ter sont administrés par voie intraveineuse aux animaux 3 minutes après leur traitement avec du chlorure de baryum et l'effet est noté On considère que l'on obtient un effet protecteur positif lorsque le composé suspend l'état
arythmique pendant au moins 3 minutes Les tests sont essen-
tiellement réalisés selon la méthode de Papp et Szekeres Z Acta Physiologica Academiae Scientiarum Hung, Tomus 32 ( 4),
365-375 ( 196717.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 4.
TABLEAU 4
Effets exercés sur l'arythmie induite par le chlorure de baryum chez les lapins éveillés, par l'administration intraveineuse des composés à la dose de 2 mg/kg
___________________________________________________________
vs 20 Composé Effet protecteur nombre d'animaux
___________________________________________________________
Chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl-
phénoxy)-2-amino-propane (substance 4/10 de référence)
à
Chlorhydrate de N-(diéthylamino-acétyl)-
2,6-diméthylaniline (substance de 2/10 référence)
___________________________________________________________
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphényl-
-a-2 2-dimthv 1 amino-29 i -ro ane5210
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphényl-
amino)-3-aminobutane 5 -10 4. Détermination du seuil de fibrillation chez des chats anesthésiés
On ouvre la cage thoracique des chats sous une anes-
thésie obtenue avec du chloralose-uréthane, on fixe une électrode stimulante bipolaire sur le coeur et stimule celui-ci électriquement avec une fréquence de 20 Hz et
une intensité de courant continuellement croissante, jus-
qu'à ce que l'on observe une configuration de fibrillation.
On considère que cette intensité de courant correspond au seuil de fibrillation de l'animal Ensuite, les composés d'essai sont administrés et l'augmentation de la valeur du seuil de fibrillation est notée Zvoir par exemple Szekeres et Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and
Antiarrhythmic Drugs; Academic Press, Budapest, 1971/.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 5.
w o) w Ln, r M o> W- Ln S w- CD Ln,
T A BL EAU 5
Effets sur le seuil de fibrillation mesuré chez des chats anesthésiés c o m p S à nombre Dose Effet d'animaux mg/kg i.v. Chlorhydrate de 1< 2, 6diméthylphénoxy) -2-amino-propane 0,5 + 9,4 <substance de référence) 6 1, 0 + 12,9
2,0 + 24,8
4,0 + 34,0
Chlorhydrate de N-(diéthylamino-acétyl)-2,6-diméthylafiline 0,5 O (substance de référence) 6 1,0 + 2,0
2,0 + 17,7
4,0 + 39,1
Dichlorhydrate de 1( 2, 6-diméthylph 4 nylamino) -2 0,5 + 8,6 dim 4thylamino-propane 7 1,0 + 12,2
2,0 + 27,0
4,0 + 53,9
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-dimêthylph 6 nylamino)-3-amino 0,5 + 2,3 butane 51,0 + 3,0
2,0 + 16,5
4,0 + 52,9
J Ln, t'> D'a 5. Tests électrophysioloiqgues effectués sur le coeur isolé On enlève le coeur de lapins des deux sexes, pesant 1 à 2 kg; on prépare les oreillettes droite et gauche et un segment du ventricule droit, que l'on place dans un réci-
pient rempli de solution nutritive Des électrodes bipolai-
res en platine (une électrode de stimulation et une élec-
trode en plomb) sont placées sur des fragments d'organes et le seuil du stimulus électrique, ainsi que la vitesse de
la conduction de l'impulsion, sont mesurés La période ré-
fractaire effective est déterminée sur la base de la fré-
quence de stimulation maximale Les résultats sont lus sur
l'écran d'un oscilloscope (voir Szekeres et Papp: Experi-
mental Cardiac Arrhythmias; Academic Press, Budapest,
1971).
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 6.
w Iii w C Ki VI o o
T A B L E A U 6
Effets électrophysiologiques sur le coeur isolé de lapin Oreillette gauche Ventricule droit seuil de changement seuil de changement C o m p osé stimulus de la pé du temps stimulus de la pé du temps électrique nréde électrique riode ré de fractaire conduc-fractaire conduction effective tion effective
Chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl-
ph Cnoxy)-2-aminopropane + 36 % + 32 % + 24 % + 14 % + 28 % + 11 % (substance de référence) N = 7 N = 5 N = 6 N 10 N = 5 N = 6 2 mg/l
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-diméthylamino + 32 % + 20 % + 12 % + 6 % + 18 % + 12 % propane N = 6 N = 6 N = 6 N = 7 N = 5 N = 4 2 mg/l Remarques: Les données fournies dans le Tableau 6 sont des valeurs moyennes N = nombre de tests o m O ru o C> %O rlu %O 6. Etude des effets cardiovasculaires
a) Etude des effets inotropes chez les chats anes-
thésiés
Des chats sont anesthésiés avec du chloralose-
uréthane, une canule est introduite dans l'artère fémo- rale et reliée par ailleurs, à travers un transducteur de pression Statham P 23 Db, à un enregistreur Hellige o sont enregistrés la pression artérielle et le pouls On fait respirer artificiellement les animaux, on ouvre leur cage thoracique et on suture un capteur d'effort sur le coeur gauche Le capteur d'effort est relié à l'enregistreur Hellige et les variations de la force de contraction du
coeur sont enregistrées Les composés d'essai sont admi-
nistrés aux animaux par voie intraveineuse, par l'inter-
médiaire d'une canule.
Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 7.
b) Etude des effets exercés sur les circulations générale et pulmonaire de chats éveillés Des chats sont anesthésiés avec du pentobarbital; des canules sont introduites dans l'artère carotide et à travers la veine jugulaire dans l'artère pulmonaire Une
autre canule est placée dans la veine jugulaire pour l'ad-
ministration du composé d'essai Les canules sont remplies
d'héparine pour éviter une coagulation du sang Les bles-
sures sont ensuite suturées et les canules sont dirigées sous un bandage placé autour du cou de l'animal Trois
jours après cette opération, la pression artérielle géné-
rale, la pression artérielle pulmonaire et la vitesse du
pouls des animaux éveillés sont mesurées avec un enregis-
treur Hellige, relié aux canules par l'intermédiaire d'un
transducteur de pression Statham type P 23 Db.
Les résultats sont indiqués dans le Tableau 8.
w w CD NJ Lni o) ai Fo
T A BL EAU 7
Effets exercés sur la force de contraction du myocarde des chats anesthésiés Compose Dse Pression artérielle Pouls/minute Contractilité % i V O v Basale changement Basale changement Basale changement Chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl 0,5 115 -45 170 -40 100 -29 phênoxy)-2- aminopropane 1,0 125 -40 200 -50 100 -32 (substance de référence) 2,0 110 -60 140 -50 100 -38
,0 110 -65 150 -50 100 -57
Dichlorhydrate de 1-< 2,6-diméthyl 0,5 110 7 140 + 10 100 5 phénylamnino)2-dimdthylamino 1,0 95 -10 140 + 15 100 + 4/-6 propane 2,0 110 -30 175 + 10 100 + 10/-S
,0 106 -40 140 -25 100 -33
Ln Q %c Effets sur les systèmes pulmonaire et artériel général, chez les chats éveillés à Pression moyenne Qo m p ? S Dose Pression artérielle de l'artère Opulmo Pouls/minute C.omposd mg/kg mm Hg nlaire 5 i.V Basale changement Basale changomont Basale changement à7
Chlorhydrate de 1-< 2 p 6-'e 1 iméthyl-.
phénoxy)-2-aminopropane 1,0 102 -39 13 + 6 190-200 -I (substance de référence) Co
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-
dimé 4thylhénylamnino) -2 1,0 102 + 2 13 + 2,8 190-200 9 diméthylaininopropane cm mm Hg I/I Il apparait, d'après ces tableaux, que certains des composés conformes à la présente invention présentent une activité anti-arythmique supérieure à celle qu'offrent les
médicaments anti-arythmiques appliqués à l'heure actuelle.
De plus, les nouveaux composés sont dépourvus d'effets
* secondaires circulatoires indésirés, apparaissant généra-
lement lors de l'administration des agents anti-arythmiques connus; ainsi ils ne provoquent pas de chute de pression
dans la circulation générale, ni d'une augmentation de pres-
sion dans la circulation pulmonaire et ne présentent pas
d'effets secondaires du type bradycardie.
Les nouvelles substances conformes à la présente invention peuvent être appliquées à titre de composés pour éliminer les états arythmiques des mammifères, y compris
des humains A ce propos, les composés peuvent être admi-
nistrés par voie entérale ou parentérale, sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, de préférence
des comprimés, capsules, comprimés enrobés ou injections.
La présente invention est aussi relative à des compositionspharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient
actif, au moins un composé représenté par la formule géné-
rale (I) ou l'un de ses dérivés N-oxyde ou sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi
qu'un ou plusieurs supports, diluants et/ou additifs phar-
maceutiques classiques Si on le désire, les compositions pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres substances
biologiquement actives, en particulier d'autres agents anti-
arythmiques.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être prépa-
rées selon des méthodes bien connues dans l'Art.
Les nouveaux composés conformes d la présente inven-
tion peuvent être administrés, en général, à des doses quo-
tidiennes d'environ 1 à 10 mg/kg, la dose précise utilisée dépendant du poids du corps, de l'âge et de l'état général
du patient.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention
encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la des-
cription qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-
ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exem-
ples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente in- vention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem-
ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre
d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons-
tituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-
AMINOPROPANE
On ajoute peu à peu 6,1 g ( 0,27 atome-g) de sodium
métallique, en une période de 2 heures, à une solution agi-
tée de 10,25 g ( 40 mfoles)de 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfcnamido 7 -2-aminopropane faxs 200 ml del'alcool n-anylique primaire à
-135 C, puis l'on poursuit l'agitation pendant 15 minu-
tes Le mélange est refroidi, additionné de 10 ml de métha-
nol versé goutte-à-goutte, puis lavé à huit reprises avec ml d'eau a chaque fois, séché sur sulfate de magnésium
anhydre, filtré; le solvant est ensuite évaporé sous pres-
sion réduite Le résidu huileux, pesant 6,62 g (rendement 93 %) est distillé sous pression réduite On recueille ainsi 5,6 g de 1-( 2,6diméthylphénylamino)-2-aminopropane
pur; p e: 105-107 C/80 Pa Rendement: 78,5 %.
La base libre est convertie en son chlorhydrate de la façon suivante: 5,6 g de la base libre, obtenue de la façon décrite plus haut, sont dissous dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre et un mélange de 12 ml d'une solution isopropanolique à 15 p/v % d'acide chlorhydrique et de 30 ml d'éther diéthylique anhydre est ajouté Le précipité est
séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique, sé-
ché et recristallisé dans du méthanol On recueille 5,9 g
de dichlorhydrate pur; p f 237-238 C.
EXEMPLES 2 à 10
Les composés représentés par la formule générale ( 1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, énumérés dans
le Tableau 9, sont préparés à partir des dérivés méthane-
sulfonylés appropriés, de la façon indiquée plus haut. w CD (il bi Lji w CD H" l Ji F" CD Lni
T A BLE AU 9
1 2 4 56 7
Exemple R RRR RR N Base Chlorhydrate no p e OC/Pap fO C
2 CH 3
3 CH 3
4 CH 3
CH 3
6 C 2 H 5
7 90 % CH 3
% CH 3
8 CH 3
9 CH 3
CH 3
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H H H H CH 3 H H CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 CE 3 H
H H
CH 3 H
CH 5 CH
CH 6
NR _ 1-pipérazinyl
H H
H H
H H
CH 3 CH 3
CH (CH) H
CH 3 CH 3
O 112-114/66,7
O 110/53,3
O 122-126/40
168-172/80
o 110-114/80
1 110-112/66,7
o
114-116/53,3
116-117/80
O 130-132/93,3
m dichlorhydrate UE tr tchlorhydrate N c.1 o tu %O
229-230 O
169-170 01
-120
142-146 OC
235-237 a w
173-174 O
EXEMPLE 11 l
PREPARATION D'UN MELANGE DE 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-2-AMINOPROPANE ET DE 1-AMINO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-PROPANE
On dissout 72,5 g ( 0,237 mole) d'un mélange 2:5 en- viron de 1-( 2,6diméthylphénylamino)-2-phtalimido-propane et de 1-phtalimido-2-( 2,6diméthylphénylamino)-propane dans 700 ml d'éthanol à 60-70 C, on ajoute 70 ml d'une solution aqueuse à 85 % d'hydrate d'hydrazine et on porte
le mélange réactionnel à ébullition pendant une heure.
Le jour suivant, on filtre le phtalylhyrazide qui s'est séparé, on le lave à l'éthanol et on élimine le solvant
du filtrat en l'évaporant sous pression réduite Le ré-
sidu huileux est distillé sous pression réduite On re-
cueille 29,85 g ( 71 %) d'un mélange isomère, contenant les composés du titre selon un rapport d'environ 2:5;
p.e 109-112 C/66,7 Pa.
La base libre obtenue est convertie en son dichlorhydrate de la façon décrite dans l'Exemple 1 Le
sel fond à 213-216 C.
Le mélange isomère des composés phtalimido-de départ
est préparé de la manière suivante.
Etape al
Préparation du 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-
chloropropane Une solution de 18,0 ml ( 29,7 g, 0,25 mole) de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzène anhydre est ajoutée goutte-à-goutte en 0,5 heure, à une suspension
de 43,15 g ( 0,20 mole) de chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-propanol dans 400 ml de benzène anhydre.
L'addition est réalisée à la température ambiante, sous atmosphère d'azote Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures, puis la solution résultante est refroidie à la température ambiante et addtionnée peu à peu de 50 ml d'eau à une température ne dépassant pas 'C De l'ammoniaque aqueuse concentrée est alors ajoutée goutte-à-goutte au mélange pour ajuster le p H de la phase aqueuse à 9 Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises avec 100 ml de benzene à
chaque fois Les solutions benzéniques sont combinées, la-
vées trois fois avec des portions de 100 ml d'eau, séchées
sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé.
Le résidu huileux est distillé sous pression réduite On
recueille 27,6 g ( 70 %) de 1-( 2,6-diméthylphényl)-amino-
2-chloropropane; p e 99-100 C/53,3 Pa.
Eta L Db
Préparation d'un mélange de 1-( 2,6-diméthylphényl-
amino)-2-phtalimido-propane et de 1-phtalimido-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-propane
Un mélange de 70 g ( 0,35 Mole) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-chloro-propane préparé de la façon décrite dans l'étape a) ci-dessus, 700 ml de diméthylformamide, g ( 0,7 mole) de phtalimide de potassium et 3,3 g ( 20 mmoles) d'iodure de potassium, est agité à 145150 C
pendant 4 heures, puis il est refroidi et versé sur 2 li-
tres d'eau glacée La substance huileuse jaune qui se sépare, se solidifie après quelques heures de repos Le solide est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'isopropanol On recueille 72,9 g ( 67,6 %) du mélange
isomère requis; p f: 90-98 C.
EXEMPLES 12 et 13 Les composés représentés par la formule générale (I) dans laquelle R 3, R 6 et R 7 sont des atomes d'hydrogène et
n est égal à zéro, indiqués dans le Tableau 10, sont pré-
parés à partir des composésphtalimides isomères respectifs
de la façon décrite dans l'Exemple 11 Les produits fi-
naux sont obtenus sous forme de mélanges d'isomères.
T A B L E A U 10
Exemple R R R R Pourcentage Base Monochlor-
n de l'isomèrep e hydrate C/Pa p f C
12 CH 3 C 2 H 5 H CH 20
3 2 5 113/115/ 183-186
CH C 2 H 5 CH H 80 933
3 25 3
13 CH 3 C 1 H CH 50
33 109-112/ 178-182
CH Cl CH H 50 533
_______ 3 3
Les composés phtalimido-de départ sont préparés de
la façon qui est décrite dans les étapes a) et b) de l'Exem-
ple 11 Les constantes physiques des composés sont reportées
dans le Tableau 11.
TABLEAU 11
____________________________________________-________________
Exemple n Mélange isomère des composés 1-arylamino-2-
phtalimido p f C chloro-propane (chlorhydrate) p e C/Pa
_____________________________________________________________
12 165-168 108-112/93,3
13 127-129 108/110/40
_____________________________________________________________
EXEMPLE 14
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-DIETHYL-
AMINOPROPANE ET DU 1-DIETHYLAMINO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-PROPANE
Méthode A)
Un mélange de 10,5 g ( 53 mmoles) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-chloro-propane, préparé de la manière décrite dans l'étape a) de l'Exemple 11, 30 ml ( 21,3 g, 0,29 mole) de diéthylamine et 0,5 g d'iodure de potassium, est chauffé C pendant 7 heures, dans une bombe en acier Le mélange
est laissé refroidir, dissous dans 200 ml d'acide chlorhydri-
que aqueux normal et la solution est secouée à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther La phase aqueuse acide
est alcalinisée avec de l'ammoniaque concentrée aqueuse tan-
dis que le système est refroidi par de la glace et la solu-
tion alcaline est extraite à trois reprises avec des por-
tions de 50 ml de chloroforme Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de mld'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On recueille ,2 g ( 83,4 %) d'un mélange isomère, qui renferme les deux
composés du titre selon un rapport d'environ 1:3.
P e: 105 C/26,6 Pa.
On soumet 10,2 g du mélange isomère ci-dessus à une chromatographie sur une colonne garnie de 600 g de gel de silice; un mélange 6:1 de benzène et de pyridine sert
d'éluant On recueille ainsi 0,9 g de 1-( 2,6-diméthylphényl-
amino)-2-diéthylaminopropane pur (Rf = 0,7 lorsqu'il est soumis à une chromatographie en couche mince sur du gel de silice, dans un mélange 6:1 de benzène et de pyridine; le dichlorhydrate correspondant, préparé selon la procédure
de l'Exemple 1, fond à 112-120 C) et 2,7 g de 1-diéthyl-
amino-2-( 2,6-dim 6thylphénylamino)-propane pur (Rf = 0,6 lorsqu'il est soumis à une chromatographie en couche mince dans le système ci-dessus; le dichlorhydrate correspondant, préparé selon la procédure de l'Exemple 1, fond à 150-154 Cà Méthode B)
Un mélange de 3,25 g ( 20 mmoles) de 1-( 2,6-diméthyl-
phényl)-2-méthyl-aziridine et de 10,3 ml( 7,31 g, 0,1 mole) de diéthylamine est chauffé à 1800 C pendant 7 heures, dans une bombe en acier Le mélange est laissé refroidir, dissous dans 100 ml d'éther diéthylique; la solution est lavée à trois reprises avec des portions de 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est chassé sous
pression réduite Le résidu huileux est distillé sous pres-
sion réduite On recueille 2,7 g ( 57,8 %) d'une substance huileuse qui renferme les deux composés mentionnés dans le titre, ainsi qu'une quantité mineure d'impuretés Le mélange brut bout à 110-120 C/66,7 Pa Il est à nouveau distillé et fournit 1,8 g d'un produit pur, bouillant à 112- 114 C/66,7 Pa,
et renfermant les deux isomères selon un rapport de 1:3 en-
viron.
La substance de départ, la 1-( 2,6-diméthylphényl)-
2-méthyl-aziridine, est préparée de la façon suivante:
22,8 g ( 0,115 mole) du 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-
2-chloro-propane, préparé de la façon indiquée dans l'étape a) de l'Exemple 11, sont dissous dans 300 ml d'éthanol On
ajoute 50 ml d'une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de so-
dium et on chauffe à ébullition pendant une heure Le mélange est laissé refroidir, versé sur 500 ml d'eau glacée et le mélange résultant est extrait à trois reprises avec des
portions de 100 ml de chloroforme Les solutions chlorofor-
miques sont réunies, lavées à trois reprises avec des por-
tions de 100 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le
résidu huileux est distillé sous pression réduite On re-
cueille 15,9 g ( 86,2 %) de 1-( 2,6-diméthylphényl)-2-méthyl-
aziridine; p e: 70-74 C/40 Pa.
Méthode C) Un mélange de 5,2 g ( 28 mmoles) de chlorhydrate de 1diéthylamino-2-chloro-propane et de 10,4 ml ( 10,2 g, 84 mmoles) de 2,6diméthylaniline est chauffé à 140-145 C pendant 3 heures,sous atmosphère d'azote Le mélange est laissé refroidir, puis dissous dans un mélange de 60 ml d'eau et de 30 ml de benzène Le mélange à deux phases est alacalinisé avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée tandis que le système est refroidi par de la glace Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises avec 30 ml de benzène à chaque fois Les solutions benzéniques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 30 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le
résidu huileux, pesant 9,7 g, est distillé sous pression ré-
duite On obtient sous forme d'une première fraction, de la
2,6-diméthylaniline n'ayant pas réagi; p e: 62-65 C/66,7 Pa.
La seconde fraction est constituée par un mélange isomère contenant les deux produits mentionnés dans le titre selon un rapport d'environ 3:10 On recueille ainsi 5,1 g
( 77,6 %) du mélange isomère; p e 116-120 C/66,7 Pa.
Méthode D) On procède selon la méthode C) décrite plus haut, si ce n'est que les substances de départ appliquées sont cons-
tituées par 6,45 g ( 34,5 mmoles) de chlorhydrate de 2-diéthylamino-1chloro-propane et 13 ml ( 12,65 g, 104 mmoles) de 2,6-diméthylaniline On obtient 4,9 g ( 60,5 %) d'un mélange isomère, bouillant à 122-124 C/80 Pa et renfermant
les deux composés mentionnés dans le titre, selon un rap-
port de 1:3 environ.
EXEMPLE 15
PREPARATION DU 1-AMINO-2-/N-METHYL-N-( 2,6-DIMETHYL-
PHENYL)-AMINO 7-PROPANE
2,5 ml d'hydrate d'hydrazine à 90 % sont ajoutés à
une solution de 3,0 g ( 9,3 mmoles) de 1-phtalimido-2-
LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino/-propane dans 30 ml d'éthanol, et le mélange est porté à ébullition pendant une heure Le jour suivant, le mélange est traité de la façon indiquée dans l'Exemple 11 et le produit brut est distillé sous pression réduite On recueille 1,33 g ( 74,5 %) de l-amino-2-LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino/-propane; p e: 97-99 C/53,3 Pa Le monochlorhydrate du produit,
préparé selon la procédure de l'Exemple 1, fond à 158-160 C.
On prépare de la façon suivante, la substance de dé-
part, à savoir le 1-phtalimido-2-N-méthyl-N-( 2,6-diméthyl-
phényl)-amino 7-propane.
Etapea)
Préparation du l-LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-
amino 7-2-propanol
Un mélange de 35,5 g ( 0,26 Mole) de N-méthyl-2,6-
diméthylaniline, 300 ml d'eau, 300 ml d'éthanol et 21 ml ( 17,4 g, 0,3 mole) d'oxyde de 1,2-propylène est porté à ébullition pendant 3 heures L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu aqueux est extrait à trois reprises avec 100 ml de chloroforme à chaque fois Les solutions chloroformiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre; le solvant est évaporé et le résidu huileux est soumis deux fois à une distillation fractionnée La première fraction est constituée par 18,4 g ( 51,8 %) de N-méthyl-2,6-diméthylaniline, bouillant
à 62 C/120 Pa On obtient ensuite 8,1 g ( 33,4 % taux cal-
culé pour la substance de départ convertie) de 1-LN-méthyl-
N-( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-propanol;
p.e: 102-106 C/120 Pa.
Préparation du 1-/N-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-
amino 7-2-chloro-propane
3,1 ml ( 4,6 g, 40 mmoles) de chlorure de méthane-
sulfonyle sont ajoutés goutte-a-goutte, à une température ne dépassant pas 20 C, à une solution de 7,0 g ( 36,2 mmoles) de 1-ZN-méthyl-N-( 2,6diméthylphényl)-amino 7-2-propanol et de 5,45 ml ( 4,0 g, 40 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 3 heures Lae mélange est alors lavé à trois reprises avec des portions de 30 ml d'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre; le solvant est évaporé et le résidu huileux est distillé sous pression réduite On recueille 6,9 g ( 90,2 %) de 1-ZN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-chloro-propane;
p.e: 116-118 C/133 Pa.
Préparation du 1-phtalimido-2-/N-méthyl-N-( 2,6-
diméthylphényl)-amino 7-propane et du 1-/N-méthyl-N-( 2,6-
diméthylphényl)-amino/-2-phtalimido-propane
Un mélange de 6,9 g ( 32,6 mmoles) de 1-ZN-méthyl-N-
( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-chloro-propane, préparé selon
la procédure décrite dans l'étape b), 50 ml de diméthyl-
formamide anhydre et 12,0 g ( 65 mmoles) de phtalimide de potassium, est agité à 145-150 C pendant 2 heures Le
mélange est refroidi, versé sur de l'eau glacée et le mé-
lange aqueux est extrait à trois reprises avec des portions
de 80 ml d'éther diéthylique La solution éthérée est la-
vée à trois reprises avec des portions de 30 ml d'une solu-
tion aqueuse normale de soude et à trois reprises avec des portions de 30 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé Le résidu jaune sirupeux résultant, pesant 7,0 g, est dissous dans 10 ml d'éther diisopropylique et la solution est maintenue à + 5 C pendant une semaine On recueille 3,22 g ( 30,7 %) d'une substance cristalline jaune; p f 70-72 C D'après son spectre RMN,
cette substance est du 1-phtalimido-2-LN-méthyl-N-( 2,6-
diméthylphényl)-amino 7-propane.
L'éther diisopropylique est évaporé de la liqueur
mère sous pression réduite et le résidu huileux est puri-
* fié par chromatographie sur 200 g de gel de silice L'éluant
est formé d'un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle.
On recueille 3,4 g ( 32,4 %) d'une substance mielleuse jaune.
Ce produit est un mélange environ 2:5 de l-phtalimido-
2-LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-propane et de
l-N-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-phtalimido-
propane Le rendement total obtenu dans l'étape c) est
de 63,1 %.
EXEMPLE 16
PREPARATION DU l-LN-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-METHANE-
SULFONAMIDO 7-2-DIETHYLAMINO-PROPANE
Un mélange de 15 g ( 45 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-2-méthanesulfonyloxy-propane et de 45 ml ( 31,9 g, 0,44 mole) de diéthylamine est chauffé à 150 C pendant 5 heures dans une bombe en acier Le
mélange est refroidi, dissous dans 300 ml d'éther diéthyli-
que et la solution est lavée trois fois avec des portions
de 50 ml d'eau puis extraite à trois reprises avec des por-
tions de 70 ml d'acide chlorhydrique normal glacé Les solu-
tions acides sont combinées, les traces d'éther diéthylique
sont éliminées sous pression réduite, puis le p H de la solu-
tion est ajusté à 9 avec de l'ammoniaque concentrée aqueuse.
Le mélange est laissé reposer à + 5 C pendant une heure Il se sépare une substance cristalline que l'on filtre, lave
à l'eau et sèche On recueille 8,3 g ( 59,1 %) de 1-IN-( 2,6-
diméthylphényl)-méthanesulfonamido/-2-diéthylamino-propane sous forme de substance cristalline beige claire;
p.f: 58-60 C.
On prépare de la façon suivante la substance de dé-
part, à savoir le 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfon-
amido/-2-méthanesulfonyloxy-propane.
Méthode A)
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-propanol
20 g ( 0,1 mole) de N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamide préparé selon la méthode décrite par M A. Bambenek Z Rec Trav Chim 82, 97 ( 1963)7 pour le dérivé p-toluènesulfonamide correspondant, p f 128-129 C, sont dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium, sous agitation On ajoute 12,7 ml ( 10,6 g, 0,18
mole) d'oxyde de 1,2-propylène goutte-à-goutte à la solu-
tion à 80-85 C en une période de 3 heures, puis on laisse
reposer le mélange pendant 16 heures La substance cris-
talline séparée est filtrée, lavée à l'eau et séchée On
recueille 19,4 g ( 75,5 %) de 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido 7-2-propanol; p f: 81-84 C Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, le produit
fond à 85-87 C.
Le filtrat aqueux est extrait à trois reprises avec
des portions de 50 ml éther diéthylique; la solution éthé-
rée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le sol-
vant est évaporé sous pression réduite On obtient 1,7 g de plus du produit recherché, ce qui porte le rendement
total à 83 %.
i, On peut aussi nprnarer le 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido/-2-propanol en remplaçant l'oxyde de 1,2-propylène par du 1-chloro-2-propanol dans la réaction ci-dessus Le produit est obtenu avec un rendement de
% De la même façon, on peut préparer le 1-ZN-( 2,6-
diméthylphényl)-p-toluènesulfonamido/-2-propanol; p f: 114-115 C.
Etap)eb)-
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-méthanesulfonyloxy-propane
31,4 ml ( 46,6 g, 0,4 mole) de chlorure de méthane-
sulfonyle sont ajoutés goutte à goutte en une heure à une
solution de 94,5 g ( 0,368 mole) de 1-LN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-2-propanol et de 55,3 ml
( 40,5 g, 0,4 mole) de triéthylamine dans 600 ml de 1,2-
dichloroéthane Pendant cette addition, le mélange est
refroidi à l'aide de glace pour que sa température se main-
tienne à 10-12 C Le mélange est agité à la température am-
biante pendant 4 Heures supplémentaires puis lavé à trois reprises avec des portions de 100 ml d'eau La solution de dichloroéthane est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, le solvant est évaporé sous pression réduite et
le résidu huileux épais est trituré avec 120 ml d'iso-
propanol Les cristaux résultants sont filtrés, lavés avec de l'isopropanol glacé et séchés On recueille 93,2 g
( 75,8 %) de 1-AN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-
2-méthanesulfonyloxy-propane sous forme d'une substance
cristalline blanche, fondant à 111-114 C.
Méthode B) On ajoute par petites portions 1,0 g d'une dispersion
à 80 % dans l'huile minérale d'hydrure de sodium, à la tem-
pérature ambiante, à un mélange de 6,0 g ( 30 mmoles) de N-( 2,6diméthylphényl)-méthanesulfonamide et 100 ml de toluene sec et l'on chauffe le mélange résultant à 10 OOC en une demi-heure On introduit 7,0 g ( 30 mmoles) de 1,2-bis(méthanesulfonyloxy)-propane dans le mélange à 100-105 C en une heure et l'on agite le mélange réactionnel à la même température pendant 5 heures Le mélange est refroidi, lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml d'eau, deux fois avec des portions de 25 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis trois fois avec des portions de 30 ml d'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre; le solvant est évaporé sous pression réduite La substance huileuse résultante, pesant 5,9 g est triturée avec de l'éther diéthylique et donne 4,4 g
( 44 %) d'un produit solide brut; p f: 70-80 C Ce pro-
duit brut est recristallisé à deux reprises dans de l'iso-
propanol et fournit 1,85 g ( 18,5 %) de 1-ZN-( 2,6 diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido/-2-méthanesulfonyloxy-propane; p.f: 117-120 C Ce produit est identique à celui obtenu
selon la méthode A).
EXEMPLES 17 à 20
Des composés représentés par la formule générale (I) das aqele 1 R 2 R 53 dans laquelle R 1, R 2 et R 5 sont un groupe méthyle, R 3 est un groupe méthanesulfonyle, R est un atome d'hydrogène et
n est égal à zéro, tandis que R 6 et R 7 sont tels que défi-
nis dans le Tableau 12, sont préparés a partir des amines
appropriées selon la procédure décrite dans l'Exemple 16.
TABLEAU 12
_____________________________________________________________
Exemple n R R 7 p f C
____________________________________________________________-
17 CH 3 H 251-253
18 CH CH 3 238-240
19 NR 6 R 7 = 1 pipérazinyl 204-205 m CH(CH 3)2 H 58-60 (base)
_____________________________________________________________
m chlorhydrate um dichlorhydrate
EXEMPLE 21
PREPARATION DU 1-ZN-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-METHANE-
SULFONAMIDO 7-2-AMINO-PROPANE
Méthode A) 16,5 ml d'un hydrate d'hydrazine à 98 % sont ajoutés
à une solution de 22,0 g ( 57 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido/-2-phtalimido-propane dans 500 ml d'éthanol à environ 70 C et le mélange résultant est porté à ébullition pendant une heure Le jour suivant, le phtalylhydrazide séparé est filtré et le solvant est éva- poré du filtrat sous pression réduite Le résidu huileux brut cristallise hors d'un grattage On recueille ainsi
14,6 g ( 100 %) de 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfon-
amido/-2-amino-propane sous forme d'une substance cristal-
line presque incolore; p f 106-109 C.
On prépare de la façon suivante la matière de départ,
à savoir le 1-a -( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-
2-phtalimido-propane. 33,3 g ( 0,19 mole) de phtalimide de potassium sont
ajoutés à une solution de 30 g ( 89 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-
diméthylphényl)-méthanesulfonamido/-2-méthanesulfonyloxy-
propane dans 300 ml de diméthylformamide anhydre et le mélange est agité à 145-150 C pendant une heure Le mélange est refroidi, versé sur 800 ml d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec des portions de chloroforme La solution chloroformique est lavée à trois reprises avec des portions de 50 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis trois fois avec des portions de ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux
est trituré avec 35 ml d'isopropanol, la substance cristal-
line séparée est filtrée, lavée avec de l'isopropanol glacé et séchée On recueille sous forme de substance cristalline
incolore, 22 g ( 64,1 %) de 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-phtalimido-propane; p f: 124-1270 C. Méthode B)
Un mélange de 1,0 g ( 3 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-2-méthanesulfonyloxy-propane, ml de méthanol et 5 ml d'ammoniaque aqueuseconcenirée est chauffé à 1100 C pendant 6 heures dans une bombe d'acier Le mélange est refroidi, dilué avec 30 ml d'eau et le méthanol est évaporé sous pression réduite Le résidu est extrait
à trois reprises avec des portions de 20 ml de chloroforme.
Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois
reprises avec des portions de 20 ml d'eau, séchées sur sul-
fate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu est trituré avec 3 ml d'éther
diisopropylique On recueille ainsi 0,55 g de 1-ZN-( 2,6-
diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-2-amino-propane;
p.f: 106-109 C.
EXEMPLES 22 à 24
Des composés de formule générale (I), dans laquelle R 3 représente un groupe méthanesulfonyle, R 6 et R 7 un
1 2 4 5
atome d'hydrogène et R, R , R et N sont tels que
donnés dans le Tableau 13, sont préparés à partir des subs-
tances de départ substituées de façon appropriée, confor-
mément à la méthode A) décrite dans l'Exemple 21.
TABLEAU 13
Exemp 1 le 1 4 5 N Exemple R 1 R R R N p f, C
22 CH 3 CH 3 CH 3 H O 43-45
23 3 R 2
23 CH 3 C 3 H H CH 3 1 ( 90 %)
huile
CH 3 CH 3 CH 3 H 1 ( 10 %)
24 C 2 H 5CH 5 H C O 47-49
Les constances physiques des intermédiaires uti-
lisés lors de la préparation du produit de l'Exemple 24,
sont indiquées dans le Tableau 14.
TABLEAU 14
Intermédiaire p f, C N ( 2,6-diéthylphényl) -méthanesulfonamide* 66-69
1-B ( 2,6-diéthylphényl) -méthanesulfonamido 7-
2-propanol* 129-133
1-& ( 2,6-diéthylphényl)-méthanesulfonamid_/-
2-méthanesulfonyloxy-propane* 76-78
1-B ( 2,6-diéthylphényl) -méthanesulfonamido 7-
2-phtalimido-propane ** 106-109 Remarques: *Ces intermédiaires sont préparés comme les homologues
respectifs indiqués dans l'Exemple 16.
**Cet intermédiaire est préparé conformément à la métho-
de qui est décrite dans l'Exemple 21 pour la prépara-
tion de la substance de départ.
EXEMPLE 25
PREPARATION DU 1-PHTALIMIDO-2-IN-( 2,6-DIMETHYL-
HENYL)-METHANESULFONAMIDO/-PROPANE
Méthode A)
,3 g ( 0,164 mole) de 1-chloro-2-LN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido/-propane sont dissous dans 700 ml de diméthylformamide anhydre; 61 g ( 0,33 mole) de phtalimide de potassium et 1 g ( 6 mmoles) d'iodure de potassium, sont
ajoutés et le mélange est agité à 140-145 C pendant 7 heu-
res Le mélange réactionnel est traité selon la procédure de l'Exemple 21 concernant la préparation de la matière de départ On recueille 46,6 g de substance mielleuse brute que l'on triture avec 50 ml d'éther diéthylique; on filtre la substance cristalline qui se sépare et on la lave avec de l'éther diéthylique, puis on la sèche On recueille 23,05 g d'une substance cristalline; p f 155-160 C Cette substance est purifiée à nouveau par agitation avec 50 ml
d'éther diéthylique à la température ambiante Les cris-
taux sont ensuite filtrés, lavés avec de l'éther diéthyli-
que et séchés On recueille ainsi 16,75 g ( 26,4 '%) de
1-phtalimido-2-LN-(< 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-
propane; p f: 188-190 C.
Les liqueurs-mères éthérées sont concentrées et les solides séparés sont filtrés On obtient 10,6 g ( 27 %) de 2-ZN-( 2,6-diméthylphényl)méthanesulfonamido 7-1-propène;
p.f 80-81 C.
La substance de départ, le l-chloro-2-N-( 2,6-
diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-propane est préparée de la façon suivante: On ajoute peu à peu 5,2 g d'une dispersion à 80 %
dans l'huile minérale d'hydrure de potassium à la tempéra-
ture ambiante, à une suspension de 31,5 g ( 0,158 mole) de N-( 2,6diméthylphényl)-méthanesulfonamide dans 400 ml de toluène anhydre Le mélange résultant est chauffé lentement,
en une heure à 100 C, puis 27,3 g ( 0,158 mole) de l-chloro-
2-méthanesulfonyloxy-propane sont ajoutés goutte à goutte au mélange, à la même température, en une demi-heure Le
mélange réactionnel est agité à 100-110 C pendant 12 heu-
res, puis il est refroidi, placé dans un bain de glace et additionné peu à peu de 100 ml d'eau La phase aqueuse est séparée, la phase toluènique est lavée avec 100 ml d'eau, deux fois avec des portions de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux normal et enfin avec 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu épais jaune et huileux,
pesant 33,9 g, est distillé sous pression réduite On re-
cueille 26,15 g de 1-chloro-2 N-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido 7-propane sous forme d'une huile légère-
ment opalescente; p e: 150-154 C/26,6 Pa.
Les liquides de lavage alcalins et aqueux sont réunis et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique à O %,
à p H 2 On récupère 11,4 g de N-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamide n'ayant pas réagi; p f 126-128 C On
recueille ainsi le composé 1-chloropropane avec un rende-
ment de 94 % par rapport à la substance convertible de départ. Méthode B) On ajoute peu à peu 0,15 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile minérale, à une
solution de 1,0 g ( 5 mmoles) de N-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamide dans 20 ml de toluène anhydre,et l'on chauffe le mélange à 100-105 C en une heure On ajoute une
solution de 1,4 g ( 5 mmoles) de N-(e-méthanesulfonyloxy-
propyl)-phtalimide dans 15 ml de toluène, goutte-à-goutte dans le mélange en une demi-heure à la même température, et l'on agite le mélange à 100105 C pendant 10 heures Le mélange est refroidi, additionné peu à peu de 20 ml d'eau, puis la phase toluènique est séparée, lavée deux fois avec des portions de 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et trois fois avec des portions de ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu
solide est trituré avec de l'éther diéthylique anhydre.
On recueille ainsi 0,46 g ( 23,8 %) de 1-phtalimido-2-
ZN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-propane brut.
Le produit brut est agité à température ambiante dans ml d'éther diéthylique pendant une heure, et fournit un produit purifié fondant à 196-1980 C. Le N(e-méthanesulfonyloxy-propyl)-phtalimide
servant de matière de départ, est préparé de la façon sui-
vante: On ajoute peu à peu 5,55 g ( 30 mmoles) de phtalimide de potassium, en une heure, à une solution de 7,0 g ( 30 mmoles) de 1,2 bis(méthanesulfonyloxy)-propane dans ml de diméthylformamide anhydre, chauffé à 100-105 C Le
mélange est agité à la même température pendant une demi-
heure supplémentaire, puis refroidi et versé sur 350 ml d'eau glacée La substance cristalline séparée est filtrée, lavée à l'eau et séchée Ce produit brut, pesant 4,36 g (p.f: 111-121 C) est recristallisé dans 25 ml d'isopropanol
et fournit 3,53 g ( 41,5 %) de N-(e-méthanesulfonyloxy-
propyl)-phtalimide; p f: 129-132 C.
EXEMPLE 26
PREPARATION D'UN MELANGE DE 1-/N-( 2,6-DIMETHYL-
PHENYL)-METHANESULFONAMIDO/ 3-PHTALIMIDO-BUTANE ET DE
1-PHTALIMIDO-3/N ( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-METHANESULFONAMIDO 7-
BUTANE
18 g ( 90 mmoles) de N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamide sont dissous dans 200 ml d'une solution 0,5 n aqueuse d'hydroxyde de sodium et 14,4 ml ( 26 g, 0,12 mole) de 1,3-dibromopropane sont ajoutés goutte-à-goutte en 4 heures, à la solution agitée à 90-95 C Le mélange est
agité pendant une heure supplémentaire à la même tempéra-
ture, puis il est laissé refroidir et extrait à trois re-
prises avec 80 ml de benzène à chaque fois Les solutions benzéniques sont réunies, lavées à deux reprises avec des portions de 100 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis à trois reprises avec des portions de
100 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium, et le sol-
vant est évaporé sous pression réduite Le produit inter-
médiaire huileux, pesant 14,6 g est utilisé ensuite sans
autre purification.
Un mélange de l'intermédiaire huileux obtenu de la façon décrite plus haut, 200 ml de diméthylformamide anhydre et 16,3 g ( 88 mmoles) de phtalimide de potassium,
est agité à 60-65 C pendant une heure Le mélange est re-
froidi, versé sur un litre d'eau glacée et laissé reposer pendant environ 15 heures La substance cristalline séparée est filtrée, lavée à l'eau, séchée, et la substance brute résultante, pesant 12 g, est agitée dans 30 ml d'isopropanol à la température ambiante pendant 0,5 heure Le produit cristallin est filtré, lavé avec de l'isopropanol glacé et séché On recueille 7,95 g ( 49,5 %) d'un produit fondant à 145-150 C Ce produit est composé d'un mélange environ
90:10 de 1-N-(< 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido/-3-
phtalimido-butane et de l-phtalimido-3-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-butane.
EXEMPLE 27
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-AMINO)-2-
AMINO-PROPANE ET DU 1-A Mr NO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-AMINO)-
PROPANE
Méthode A) 0,42 g ( 30 mmoles) de o-chloro-benzaldéhyde est mélangé avec 0,5 g ( 28 mmoles) d'un mélange environ 2:5 des deux composés mentionnés dans le titre, préparé selon la
procédure décrite dans l'Exemple 11, et le mélange est lais-
sé reposer à + 5 C pendant 24 heures Le mélange est dis-
sous dans 20 ml d'éther diéthylique; la solution est sé-
chée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé Le mélange résultant est formé de bases de Schiff
isomères, et il est soumis à une chromatographie prépara-
tive en couche mince, afin de séparer les isomères distincts.
L'adsorbant est une plaque de gel de silice préparée avec une solution aqueuse à 2 % de carbonate acide de sodium
et l'éluant est formé par un mélange 2:1 d'éther de pétro-
le (p e = 40 à 100 C) et d'éther diéthylique On recueil-
le les substances suivantes:
1-( 2,6-diméthylphényl-amino)-2-(o-chloro-benzylidèneamino)-
propane; Rf = 0,4, et
l-(o-chloro-benzylidèneamino)-2-( 2,6-diméthylphénylamino)-
propane; Rf = 0,5.
Les isomères séparés sont traités dans une solution éthanolique à la température ambiante avec une solution
aqueuse à 20 % d'acide chlorhydrique pour fournir les com-
posés amino purs.
Méthode B)
On dissout 2,0 g ( 11,2 mmoles) d'un mélange envi-
ron 2:5 de deux composés mentionnés dans le titre, préparé
selon la procédure de l'Exemple 11, dans 40 ml de 1,2-
dichloroéthane et on ajoute 1,6 ml ( 1,17 g, 11,6 mmoles) de
triéthylamine Le mélange est refroidi à + 5 QC et addition-
né peu à peu de 2,1 g ( 11,1 mmoles) de chlorure de p-
toluènesulfonyle en 20 minutes Le mélange réactionnel est agité à 5-10 C pendant deux heures supplémentaires, puis lavé à trois reprises avec des portions de 30 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite On ajoute 5 ml d'éther diéthylique au résidu mielleux incolore, pesant 3,32 g et on laisse le mélange reposer pendant 16 heures La substance cristalline
incolore séparée est filtrée, lavée avec de l'éther di-
éthylique et séchée On recueille 2,0 g ( 76,2 % par rapport à l'isomère respectif du mélange d'amines de départ) de
1-(p-toluènesulfonamido) 2-( 2,6-diméthylphénylamino)-
propane; p f = 83-84 C Le produit fond à 85 C après
recristallisation dans l'isopropanol.
* La liqueur-mère éthérée obtenue dans l'étape pré-
cédente, est évaporée et le résidu est purifié par chroma-
tographie sur 70 g de gel de silice Un mélange 8:1 de benzène et d'acétate d'éthyle sert d'éluant Les fractions qui contiennent une substance présentant une valeur Rf de 0,37 sont réunies, le solvant est évaporé et le résidu huileux, pesant 0,8 g, est trituré avec 3 ml d'éther de diisopropyle pour que s'effectue la cristallisation On
recueille 0,28 g ( 26,7 % pour l'isomère respectif du mé-
lange d'amines de départ) de l-( 2,6-diméthylphénylamino)-
2-(p-toluènesulfonamido)-propane; p f = 80-81 C.
La liqueur-mère d'éther diisopropylique obtenue dans l'étape précédente, est partiellement évaporée et le concentré est laissé reposer pendant quelques jours De
cette façon, on obtient 0,15 g ( 14-,3 %) d'un mélange iso-
mère; ce produit comprend du l-( 2,6-diméthylphénylamino)-
2-(p-toluènesulfonamido)-propane et du l-(p-toluènesulfon-
amido)-2-( 2,6-diméthylphénylamino)-propane selon un rap-
port d'environ 5:2 Des dérivés p-toluènesulfonyles distincts sont alors débarrassés de leurs groupements protecteurs de la façon indiquée à l'Exemple 1 On recueille ainsi le
1-( 2,6-diméthylphényl)-amino-2-aminopropane et le 1-amino-
2-( 2,6-diméthylphénylanmino)-propane sous forme d'isomères purs.
EXEMPLE 28
PREPARATION DU 1-PHTALIMIDO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-PROPANE
Un mélange de 1,24 ml ( 1,21 g, 10 mmoles) de
2,6-diméthyl-aniline et de 1,4 g ( 5 mmoles) de N-(O-méthane-
sulfonyloxypropyl)-phtalimide, est maintenu à 160-165 C pendant 2 heures sous atmosphère d'azote Le mélange est
refroidi, dissous dans 20 ml de chloroforme; la solution -
est lavée à trois reprises avec des portions de 10 ml d'aci-
de chlorhydrique aqueux normal et à trois reprises avec des portions de 10 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium
anhydre, et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu huileux épais et jaune sombre, pesant 1,5 g, est trituré avec-1, 5 ml d'isopropanol pour fournir 0,53 g ( 38 %) de N-(e-méthanesulfonyloxypropyl)-phtalimide sous forme de
substance cristalline Les cristaux sont filtrés et le fil-
trat est laissé reposer quelques jours On recueille 0,34 g
( 35,4 % pour le dérivé phtalimide converti) de 1-phtalimido-
2-( 2,6-diméthylphénylamino)-propane sous forme d'aiguilles
incolores; p f = 102-103 C. Ce composé peut-être converti en 1-amino-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-propane (p e = 108-110 C/53,3 Pa)
selon la procédure de l'Exemple 11.
EXEMPLE 29
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHIYLPHENYLAMINO)-2-
AMINO-BUTANE
2,5 g ( 66 mmoles) d'hydrure aluminolithique sont ajoutés en petites portions, à la température ambiante, à
une solution de 3,6 g ( 17,4 mmoles) de N-( 2-aminobutyryl)-
2,6-diméthylaniline dans 40 ml d'éther diéthylique anhydre, et le mélange résultant est chauffé à ébullition pendant 3 heures Le mélange est refroidi avec de la glace et additionné goutte-à-goutte de 10 ml d'acétate d'éthyle, ml d'eau et enfin 12 ml d'une solution aqueuse 5 n d'hydroxyde de sodium La phase éthérée est décantée, et la phase aqueuse, épaisse et gélatineuse est lavée à trois
reprises avec des portions de 25 ml d'éther diéthylique.
Les solutions éthérées sont réunies, lavées à trois repri-
ses avec des portions de 25 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant est évaporé Le résidu jaune huileux est distillé sous pression réduite et fournit 1,37 g de 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2amino-butane; p e = 122-124 C/66,7 Pa, et 0,62 g de substance de départ n'ayant pas réagi, p e 158-172 C/66,7 Pa Le produit est obtenu avec un rendement de 49 %, calculé pour la substance
de départ convertie.
Le produit est converti en son chlorhydrate,de la façon qui est décrite dans l'Exemple 1 Le sel fond à
240-241 C, après recristallisation dans l'isopropanol.
On peut préparer la substance de départ, la N-( 2-amino-butyryl)-2 ',6diméthyl-aniline, selon la méthode
de E W Byrnes et coll ZJ Med Chem 22, 1171 ( 1979)7.
Une autre méthode pour la préparation de la substance de
départ est décrite ci-après.
Etape a)
Prgparation de la N-( 2-bromo-butyryl)-i 26-diméthyl-
aniline
Une solution de 85 g ( 0,37 mole) de bromure d'a-
bromobutyryle dans 100 ml de benzène, est ajoutée goutte-à-
goutte, en 0,5 heure, à une solution de 100 ml ( 102,3 g; 0,845 mole) de 2,6-diméthylaniline dans 500 ml de benzène anhydre Le mélange est refroidi avec de l'eau pour que sa température se maintienne à 25 C pendant l'addition Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 4 heures Le précipité est filtré, lavé avec du benzène et séché Le filtrat est lavé à trois reprises avec des portions de 100 ml d'eau, trois fois avec des portions de ml d'acide chlorhydrique normal et encore trois fois avec des portions de 200 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu solide est trituré avec de l'éther
diéthylique et fournit 12,8 g de produit brut.
Le précipité obtenu dans l'étape précédente est agité dans 500 ml de 1,2dichloroéthane à la température ambiante pendant une heure, puis le bromhydrate insoluble
de 2,6-diméthylaniline est éliminé par filtration Le fil-
trat à base de dichloroéthane est lavé à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique aqueux et à l'eau, de la façon qui est décrite plus haut, séché sur sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentré à un volume final d'environ
ml Il se sépare 27,2 g de N-( 2-bromo-butyryl)-2,6-
diméthylaniline du concentré sous forme de substance cris-
talline; p f = 180-190 C (fraction "A") Le filtrat à base de dichloroéthane est à nouveau concentré et fournit ,35 g d'un produit quelque peu contaminé Cette fraction
est combinée au produit brut séparé de la solution benzé-
nique, de la façon indiquée plus haut et recristallisée dans 12 ml de 1,2dichloroéthane On recueille ainsi 6,41 g de N-( 2-bromo-butyryl)-2,6diméthylaniline pure (fraction "B"); p f = 175-190 C Le rendement total
(fractions "A" + "B") est de 33,3 %.
Etape b)
Préparation de la N-( 2-phtalimido-butr 1):226-
diméthylaniline
Un mélange de 20,0 g ( 74 mmoles) de N-( 2-bromo-
butyryl)-2,6-diméthylaniline, 27,8 g ( 0,15 mole) de phtal-
imide de potassium et 150 ml de diméthylformamide anhydre est agité à 60 C, pendant 2 heures Le mélange est refroidi, versé sur 750 ml d'eau glacée, la substance cristalline séparée est filtrée, lavée à l'eau et séchée Le produit brut résultant, pesant 35,7 g est dissous dans 200 ml de chloroforme, la solution est lavée à trois reprises avec des portions de 50 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et trois fois avec des portions de 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On recueille
17,7 g ( 71,1 %) de N-( 2-phtalimido-butyryl)-2,6-diméthyl-
aniline; p f: 195-196 C.
Ejape c)
Préparation de la N-( 2-amino-butyryl)-2,6-diméthyl-
aniline
Un mélange de 17,7 g ( 52,6 mmoles) de N-( 2-phtal-
imido-butyryl)-2,6-diméthylaniline, 14,2 ml d'une solution aqueuse à 85 % d'hydrate d'hydrazine et 250 ml d'éthanol est porté à ébullition pendant une heure, puis le mélange
est traité selon la procédure qui est décrite dans l'Exem-
ple 11 Le produit est trituré avec de l'éther de pétrole.
On recueille 9,45 g de N-( 2-amino-butyryl)-2,6-diméthyl-
aniline; p f: 48-49 C Le produit est obtenu avec un rendement de 87,1 % Le chlorhydrate du composé fond à 213-214 C Lie point de fusion reporté dans la littérature,
(voir E W Byrnes et col loc cit)est de 213,5-214,5 C 7.
EXEMPLE 30
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-
DIMETHYLAMINO-BUTANE
On procède de la façon qui est décrite dans l'Exem-
ple 29, si ce n'est que la N-( 2-diméthylamino-butyryl)-
2,6-diméthylaniline sert de substance de départ Le composé du titre est obtenu avec un rendement de 61 %; p e: 125-127 C/113 Pa Le dichlorhydrate du produit fond
à 158-160 C.
On peut préparer de la manière suivante la substance
de départ, la N-( 2-diméthylamino-butyryl)-2,6-diméthyl-
aniline.
Un mélange de 7,7 g ( 28,5 mmoles) de N-( 2-bromo-
butyryl)-2,6-diméthylaniline, 70 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution aqueuse à 33 % de diméthylamine est chauffé dans une bombe à 100-110 C, pendant 6 heures Le mélange est refroidi, dilué avec 150 ml d'éther éthylique et 40 ml d'eau, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec des portions de 25 ml d'éther diéthylique Les solutions éthérées sont réunies, lavées à trois reprises avec 35 mld'acide chlorhydrique aqueux
normal, les solutions acides aqueuses sont réunies, alca-
linisées (p H = 9) avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée et
extraites à trois reprises avec 40 ml de 1,2-dichloro-
éthane à chaque fois Les solutions dans le dichloroéthane sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 20 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu
huileux, pesant 7,1 g, est trituré avec de l'éther diiso-
propylique et fournit 4,1 g d'un produit brut, qui est re-
cristallisé alors dans l'acétate d'éthyle On recueille
3,2 g ( 47,9 % de N-( 2-diméthylamino-butyryl)-2,6-diméthyl-
aniline pure; p f: 155-157 C.
EXEMPLE 31
PREPARATION DU 1:-/N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-BENZAMIDO/-
2-DIETHYLAMINO-PROPANE
Un mélange de 6,0 g ( 20 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-benzamido 7-2-chloro-propane et de 10,3 ml ( 7,3 g, 0,1 mole) de diéthylamine est chauffé à 160 C pendant 12 heures dans une bombe en acier Le mélange est refroidi et traité selon la procédure de l'Exemple 16 La base brute huileuse résultante,pesant 5,0 g, est dissoute dans 30 ml d'éther diisopropylique, la solution est laissée reposer un
jour, puis les insolubles sont filtrés Le filtrat est éva-
poré sous pression réduite On recueille 4,35 g ( 64 %) de 1-IN-( 2,6diméthylphényl)-benzamido 7-2-diéthylamino-propane
sous forme d'une huile jaune.
On peut préparer de façon analogue le 1-LN-( 2,6-
diméthylphényl)-toluènesulfonamido/-2-diméthylamino-
propane.
0,5 g de 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-benzamido 7-2-
diéthylamino-propane est dissous dans 2 ml d'isopropanol, 1 ml d'une solution 10 p/v % isopropanolique d'acide chlorhydrique est ajouté et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu est trituré avec 5 ml d'acétate
d'éthyle pour que s'effectue la cristallisation Le chlor-
hydrate résultant fond à 173-1740 C. On peut préparer de la façon suivante la matière
de départ, à savoir le 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-benzamido 7-
2-chloro-propane.
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-benzamido/-
2-propanol On ajoute peu à peu 100 ml d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant vigoureusement, à une suspension de
21,6 g ( 0,1 mole) de chlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphényl-
amino)-2-propanol dans 100 ml de benzene, puis on introduit goutte-àgoutte 12,2 ml ( 14,6 g, 0,1 mole) de chlorure de benzoyle dans le mélange à la température ambiante Le
mélange résultant est agité à la température ambiante pen-
dant 5 heures et laissé reposer 16 heures La phase aqueuse est séparée, la phase benzénique est lavée à deux reprises
avec des portions de 50 ml d'eau, deux fois avec des por-
tions de 50 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique, puis trois fois avec des portions de 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On recueille 26,6 g ( 94 %) de 1-N-( 2,6-diméthylphényl)-benzamido 7-2-propanol sous forme
d'une substance cristalline blanche; p f: 121-122 C.
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-benzamido/-
2-chloro-propane 4,65 ml ( 7,7 g, 65 mmoles) de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte-à-goutte à la température ambiante,
à une solution de 14,2 g ( 50 mmoles) de 1-/N-( 2,6-diméthyl-
phényl)-benzamido/-2-propanol dans 100 ml de benzène anhydre et le mélange est alors porté à ébullition pendant minutes Le solvant est évaporé sous pression réduite et 30 ml de benzène sont chassés par distillation du résidu afin d'éliminer les traces de chlorure de thionyle Cette
dernière opération est répétée Le résidu solide est tritu-
ré avec du n-hexane, le produit cristallin est filtré, lavé avec du nhexane et séché On recueille 14,3 g ( 95 %) de 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)benzamido/-2-chloro-propane sous
forme d'une substance cristalline blanche; p f 106-109 C.
EXEMPLE 32
PREPARATION DU 1-ETHYLAMINO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-PROPANE
Un mélange de 0,3 g ( 1,2 mmoles) de 1-(N-éthylacétamido)-2-
( 2,6-diméthylphénylamino)-propane et de 5 ml d'une solution aqueuse à % d'acide chlorhydrique est porté à ébullition pendant 3 heures Le
solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 30 ml d'eau La so-
lution est lavée 5 fois avec des portions de 5 ml de chlorofonrme, puis le solvant est évaporé Le résidu est cristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique et fournit
0,14 g ( 56 %) de dichlorhydrate de 1-éthylamino-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-propane; p f: 155-157 C.
La substance de départ, le 1-(N-éthylacétamido)-2-
( 2,6-diméthylphénylamino)-propane, est préparée de la
façon suivante.
Du 1-éthylamino-2-propanol est diacétylé conformé-
ment à la méthode de W J Bailey et C N Bird ZJ Org. Chem 23, 996 ( 1958)7, puis le groupe ester du produit est hydrolyse en groupe hydroxy-libre dans une solution éthanolique à 10 % d'hydroxyde de potassium à la température ambiante Le 1-(N-éthylacétamido)-2-propanol résultant, p.e: 100-110 C/53,3 Pa est chloré de la façon indiquée dans l'étape b) de l'Exemple 31, par ébullition du mélange pendant 3 heures; le 1-(Néthylacétamido)-2-chloro-propane, p e: 102-110 C/53,3 Pa ( 6,0 g, 36,7 mmoles) résultant est traité avec 9,3 ml ( 9,1 g, 75 mmoles) de 2,6diméthylaniline pendant 3 heures à 140-145 C, sous atmosphère d'azote et avec agitation Le mélange est refroidi, dissous dans 40 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique et la solution est alcalinisée (p H = 9) avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée Le mélange alcalin est extrait à trois reprises avec des portions de 30 ml de chloroforme Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois
reprises avec des portions de 30 ml d'eau, séchées sur sul-
fate de magnésium et le solvant est évaporé Le résidu huileux est distillé sous pression réduite On récupère d'abord l'excès de 2,6- diméthylaniline ( 4,6 g, 98 % de
l'excès, p e: 52-62 C/53,3 Pa) puis le 1-(N-éthyl-
acétamido)-2-( 2,6-diméthylphénylamino)-propane brut dis-
tille à 120-140 C/53,3 Pa Le produit brut résultant, pe-
sant 1,9 g ( 21 %) est purifié par chromatographie sur
g de gel de silice; un mélange 1:2 de benzène et d'acé-
tate d'éthyle sert d'éluant On recueille un produit pur,
fondant à 58-60 C.
EXEMPLE 33
PREPARATION DU 1-DIETHYLAMINO-2-( 2,6-DIMETHYLPHENYL-
AMINO)-PROPANE
Une solution de 0,2 g ( 0,8 mmole) de 1-(N-éthyl-
acétamido)-2-( 2,6-diméthylphénylamino)-propane, préparée de la façon décrite dans l'Exemple 31, dans 5 ml d'éther
diéthylique anhydre, est ajoutée goutte-à-goutte, en 10 mi-
nutes, à une suspension vigoureusement agitée de 0,2 g d'hydrure aluminolithique dans 10 ml d'éther diéthylique anhydre à la température ambiante Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis traité de la façon qui est décrite dans l'Exemple 29 On
recueille ainsi 0,14 g ( 74 %) de 1-diéthylamino-2-( 2,6-
diméthylphénylamino)-propane.
EXEMPLE 34
PREPARATION DU 1-(N-METHYLFORMAMIDO)2-( 2,6-DIMETHYL-
PHENYLAMINO)-PROPANE
On procède selon la méthode C) de l'Exemple 14, si ce n'est que l'on utilise à titre de matières de départ,
la 2,6-diméthylaniline et le 1-(N-méthylformamido)-2-
chloro-propane -Le composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rendement de 22 %; p e: 155-165 C/80 Pa,
p.f: 69,5-72 C.
EXEMPLE 35
PREPARATION DU 1-( 2-CHLORO-6-METHYLPHENYLAMINO -
2-DIMETHYLAMINO-PROPANE ET DU 1-DIMETHYLAMINO-2-( 2-CHLORO-
6-METHYLPHENYLAMINO)-PROPANE
Un mélange de 10,1 g ( 46,3 mmoles) de 1-( 2-chloro-
6-méthylphénylamino)-2-chloro-propane, de 100 ml d'éthanol
et de 32 ml d'une solution aqueuse à 33 % de diméthyl-
amine est chauffé à 180 C pendant 6 heures, dans une bombe selon la procédure de l'Exemple 14, Méthode A) On recueille
7,6 g du produit final; le produit est un mélange 1:4 en-
viron des deux composés mentionnés dans le titre Rende-
ment: 72 %; p e: 108-110 C/53,3 Pa.
On dissout 7,4 g du mélange isomère obtenu de la façon décrite plus haut, dans 100 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 12 ml d'une solution 11 l p/v % isopropanolique d'acide chlorhydrique La solution est laissée reposer pendant 2 jours Il se sépare de la solution 3,9 g de 1-diméthylamino-2-( 2-chloro-6 méthylphénylamino)-propane pur sous forme d'une substance cristalline;
p.f: 148-150 C.
Le solvant est évaporé sous pression réduite du
filtrat et le résidu est soumis à une chromatographie se-
lon la procédure décrite dans la méthode A) de l'Exemple 14, pour obtenir les deux produits mentionnés dans le titre'à
l'état pur.
EXEMPLE 36
PREPARATION DU 1-( 2,6-DICHLOROPHENYLAMINO)-2-
DIMETHYLAMINO-PROPANE ET DU 1-DIMETHYLAMINO-2-( 2,6-
DICHLOROPHENYLAMINO)-PROPANE
Méthode A)
Un mélange de 3,5 g ( 14,7 mmoles) de 1-( 2,6-di-
chlorophénylamino)-2-chloro-propane, 35 ml d'éthanol et ml d'une solution aqueuse à 33 % de diméthylamine, est chauffé à 180 C pendant 6 heures de la façon qui est décrite dans l'Exemple 14, Méthode A); on recueille 1,9 g du produit constitué par un mélange environ 15/85 des deux composés mentionnés dans le titre Rendement: 52,3 %;
p.e: 117-118 C/93,3 Pa.
On dissout 1,8 g du mélange isomère ci-dessus dans
20 ml d'acétate d'éthyle, 2,7 ml d'une solution iso-
propanolique à 11 p/v % d'acide chlorhydrique et on laisse reposer le mélange pendant quelques heures Il se sépare
1,4 g de chlorhydrate de 1-diméthylamino-2-( 2,6-dichloro-
phénylamino)-propane du mélange; p f: 173-174 C.
Les deux isomères restant dans le filtrat sont sé-
parés l'un de l'autre par chromatographie de la façon dé-
crite dans la Méthode A) de l'Exemple 14.
On prépare de la façon suivante la matière de dé-
part, à savoir le 1-( 2,6-dichlorophénylamino)-2-chloro-
propane.
Préparation du chlorhydrate 1-( 2,6-dichlorophényl-
amino)-2-propanol On ajoute peu à peu 10 g ( 0,33 mole) d'hydrure de
sodium (dispersion à 85 % dans une huile minérale), à la tem-
pérature ambiante, à une solution de 60 g ( 0,32 mole) de 2,6dichloroformanilide dans 600 ml de diméthylformamide anhydre Le mélange est chauffé à 90-95 C et additionné
peu à peu de 45 ml ( 37,3 g, 0,64 mole) d'oxyde de 1,2-
propylène en une période de 2 heures et il est agité pen-
dant une heure supplémentaire à la même température Le mélange est refroidi, versé sur 2 litres d'eau glacée et extrait à trois reprises avec des portions de 300 ml de chloroforme Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 300 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux, pensant 63,9 g est
dissous dans 100 ml d'isopropanol et une solution iso-
propanolique à 11 p/v % d'acide chlorhydrique ( 100 ml) est
ajoutée Le mélange est laissé reposer pendant 16 heures.
Le jour suivant, le produit cristallin séparé est filtré, lavé à l'isopropanol et séché On recueille 48,7 g du produit La liqueur-mère est concentrée et la substance séparée est filtrée Cette fraction, pesant 13, 35 g est
combinée à la première fraction et l'ensemble est re-
cristallisé dans 140 ml d'isopropanol On recueille 53,3 g
( 64,9 %) de chlorhydrate de 1-( 2,6-dichlorophénylamino)-2-
propanol; p f: 135-137 C.
Etape b L
Préparation du 1-( 2,6-dichlorophénylamino)-2-chloro-
propane 3,4 ml ( 5,6 g, 47 mmoles) de chlorure de thionyle sontajoutés goutte-à-goutte en une demi-heure, à une suspension agitée de 10 g ( 39 mmoles) du sel obtenu de la façon indiquée dans l'étape a), dans 100 ml de benzene anhydre à la température ambiante Le mélange est chauffé à ébullition pendant 2 heures, puis refroidi à 50 C, puis additionné de 3, 4 ml supplémentaires de chlorure de
thionyle Le mélange est à nouveau porté à ébullition pen-
dant une heure, puis après addition de 3,4 ml supplémentai-
res de chlorure de thionyle, l'ébullition est poursuivie pendant une heure Le mélange est refroidi, additionné peu à peu de 25 ml d'eau, puis le mélange est traité selon la procédure décrite dans l'étape a) de l'Exemple 11 On
recueille 7,3 g de 1-( 2,6-dichlorophénylamino}-2-chloro-
propane; p e: 118-120 C/80 Pa.
Méthode B)
Un mélange de 5,0 g ( 16,8 mmoles) de 1-( 2,6-dichloro-
phénylamino)-2-méthanesulfonyloxy-propane, 50 ml d'éthanol et 23 ml d'une solution aqueuse à 33 % de diméthylamine, est chauffé à 100 C pendant 5 heures dans une bombe Le mélange réactionnel est traité selon la procédure décrite dans la Méthode A) de l'Exemple 14, pour fournir 0,65 g
( 15,7 %) du produit, qui renferme les deux composés men-
tionnés dans le titre selon un rapport d'environ 15:85 et
2,0 g ( 58,8 %) de 1-( 2,6-dichlorophényl)-2-méthyl-
aziridine; p e 92 C/93,3 Pa.
Lorsqu'on fait réagir la 1-( 2,6-dichlorophényl)-2-
méthyl-aziridine avec la diméthylamine selon la procédure de la méthode A) de l'Exemple 36, on obtient un mélange contenant les deux composés mentionnés dans le titre selon
un rapport d'environ 15:85.
On prépare de la façon suivante la substance de
* départ, à savoir le 1-( 2,6-dichlorophénylamino)-2-méthane-
sulfonyloxy-propane.
5,0 g ( 19,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-( 2,6-di-
chlorophénylamino)-2-propanol sont ajoutés en petites parties à 50 ml de pyridine anhydre, puis 3,1 ml ( 4,6 g, mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont ajoutés goutte-à-goutte, en une demi-heure, au mélange à 15 C Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure, puis 0,8 ml ( 1,2 g, 10 mmoles) supplémentaire de chlorure de méthanesulfonyle est ajouté et l'agitation poursuivie pendant une heure Le mélange est versé alors sur 100 ml d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait
à trois reprises avec des portions de 70 ml de 1,2-di-
chloroéthane Les solutions dichloroéthaniques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On obtient ainsi 5,52 g
( 79,5 %) de 1-( 2,6-dichlorophénylamino)-2-méthanesulfonyl-
oxy-propane sous forme d'une huile jaune sombre; cette 250929 a substance peut être utilisée dans la réaction suivante
sans purification supplémentaire.
EXEMPLE 37
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-(N-
METHYL-N-METHOXYCARBONYL)-AMINO-PROPANE
Une solution de 0,46 ml ( 0,57 g, 6 mmoles) de chloroformate de méthyle dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane est ajoutée goutte-à-goutte, en 0,5 heure, à une solution
de 1,05 g ( 5,2 mmoles) de 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-
(méthylamino)-propane et 0,81 ml ( 0,6 g, 5,7 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de 1,2-dichloroéthane à 5-10 C et le mélange est agité pendant 2 heures supplémentaires à la même température Le mélange est lavé à deux reprises avec des portions de 20 ml d'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est purifié par chormatographie sur 40 g de gel de silice; un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle est appliqué à titre d'éluant On recueille ainsi 0,95 g ( 73,1 %) de
1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-(N-méthyl-N-méthoxycarbonyl)-
amino-propane sous forme de substance huileuse.
Ce produit est converti en son chlorhydrate de la
façon décrite dans l'Exemple 1 Le sel fond à 168-170 C.
EXEMPLE 38
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-3-
DIMETHYLAMINO-BUTANE
On procède de la façon qui est décrite dans l'Exem-
ple 1, si ce n'est que l'on utilise comme substance de
départ, le 1-ZN-( 2,6-dimethylphényl)-méthanesulfonamido/-
3-diméthylamino-butane Le composé mentionné dans le titre, bouillant à 122-124 C/53,3 Pa, est obtenu avec un rendement de 55,5 % Le dichlorhydrate monohydraté de la base fond
à 115-117 C.
La substance de départ, le 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido/-3-diméthylamino-butane est préparée
de la façon suivante: on fait réagir du N-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamide avec du 1,3-dibromo-propane se-
lon la procédure de l'Exemple 26 et l'on traite le
1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-3-bromo-
propane brut résultant avec de la diméthylamine aqueuse, tel que cela est indiqué dans l'Exemple 30 pour la pré- paration de la substance de départ Ce composé est obtenu avec un rendement de 28,5 %; son chlorhydrate fond à
-186 C.
EXEMPLE 39
PREPARATION DU 1-DIISOPROPYLAMINO-2-( 2,6-DIMETHYL-
PHENYLAMINO)-PROPANE
On fait réagir du l-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-
chloro-propane avec de la diisopropylamine selon la pro-
cédure de l'Exemple 14, pour obtenir le composé brut men-
tionné dans le titre avec un rendement de 20,4 %; p.e: 124-128 C/53,3 Pa La base brute est convertie en son chlorhydrate de la façon décrite dans l'Exemple 1 et le sel est recristallisé dans un mélange 1:10 d'isopropanol et d'acétate d'éthyle; on recueille ainsi le dichlorhydrate
mononydraté pur fondant à 165-167 C.
EXEMPLE 40
PREPARATION DU 1-/N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-N-(ETHOXY-
CARBONYL)-AMINO 7-2-DIMETHYLAMINO-PROPANE
0,78 ml ( 0,88 g 8 mmoles) de chloroformate d'éthyle
est ajouté à un mélange de 1,0 g ( 4,85 mmoles) de 1-( 2,6-
diméthylphénylamino)-2-diméthylamino-propane préparé selon la procédure de l'Exemple 8, 0,60 ml ( 0,51 g, 5 mmoles) de triéthylamine et 20 ml de 1,2-dichloroéthane et le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 6 heures Le
mélange est lavé à trois reprises avec 10 ml d'eau à cha-
que fois, séché sur sulfate de magnésium anhydre et le sol-
vant est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est soumis à une chromatographie sur colonne, sur 20 g de
gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à titre d'éluant.
on recueille ainsi 0,91 g ( 67,4 %) de 1-JN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-N-éthoxycarbonylamino 7-2-diméthylamino-propane sous forme d'une substance huileuse jaune clair Le chlorhydrate
de cette base fond à 165-167 C.
EXEMPLE 41
PREPARATION DU 1-/N-METHYL-N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL) -
AMINO 7 2-DIMETHYLAMINO-PROPANE
Un mélange de 1,5 g ( 7,3 mmoles) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-diméthylamino-propane préparé selon la procé-
dure de l'Exemple 8, 1,5 ml d'acide formique à 99 % et 1,5 ml d'une solution aqueuse à 36 % de formaldéhyde est porté à ébullition pendant 6 heures Le mélange est refroidi, versé sur 30 ml d'eau; la solution aqueuse est alcalinisée
(p H = 9) avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée, puis ex-
trait à trois reprises avec des portions de 10 ml de benzene.
Les solutions benzéniques sont réunies, séchées sur carbonate
de potassium anhydre et le solvant est évaporé sous pres-
sion réduite On recueille 1,58 g( 98,8 %) de 1-LNZ-méthyl-N-
( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-diméthylamino-propane sous
forme d'une huile jaune clair; p e: 102-104 C/133,3 Pa.
EXEMPLE 42
PREPARATION DU 1-/N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-ACETAMIDO/-
2-DIMETHYLAMINO-PROPANE
Un mélange de 3,0 g ( 12,5 mmoles) de 1-ZN-( 2,6-
diméthylphényl)-acétamido/-2-chloro-propane et de 9,4 ml d'une solution éthanolique à 18 p/v % de diméthylamine,
est chauffé à 60 C pendant 3 heures dans une bombe Le mé-
lange est refroidi, mélangé à 50 ml de benzene et 10 ml d'eau et la phase organique est séparée La phase aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 10 ml de benzene Les solutions benzéniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On recueille 2,8 g ( 90,3 %) de
1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-acétamido/-2-diméthylamino-pro-
pane sous forme d'une épaisse huile jaune clair; p.e: 140-141 C/120 Pa Le chlorhydrate monohydraté de la
base fond à 170-172 C.
La réaction peut également être réalisée avec 25092 e 6 agitation du mélange à la température ambiante pendant
48 heures.
En éliminant le groupe acétyle du produit, on obtient
un composé identique à celui qui est préparé dans l'Exem- ple 8. On peut préparer de la manière suivante la substance
de départ, à savoir le 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-acétamido 7-
2-chloro-propane.
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-acétamido 7-
2-propanol
Un mélange de 20,5 g ( 0,144 Mole) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-propanol et 60 mld;anhydrideacétique est agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis
l'excès d'anhydride acétique est évaporé sous pression ré-
duite Le résidu huileux est ajouté à une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'éthanol, le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis versé sur 500 ml d'eau glacée La solution aqueuse est extraite
à trois reprises avec des portions de 100 ml de chloroforme.
Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 100 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous
pression réduite On recueille 24,7 g ( 97,6 %) de 1-LN-( 2,6-
diméthylphényl)-acétamido/-2-propanol; p f 64-67 C.
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-acétamido/-
2-chloro-propane On ajoute goutte-à-goutte 6,5 ml ( 10,76 g, 90,4 mmoles) de chlorure de thionyle, en 20 minutes, à une
solution de 20 g ( 90,4 mmoles) de 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-
acétamido 7-2-propanol dans 200 ml de benzène, et l'on porte le mélange à ébullition jusqu'à ce que le dégagement gazeux
s'arrète (environ un quart d'heure) Le mélange est refroi-
di, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu huileux est distillé sous pression réduite On
recueille 17,75 g ( 81,9 %) de 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-
acétamido/-2-chloro-propane; p e: 138-140 C/93,3 Pa,
p.f: 41-42 'C.
EXEMPLE 43
PREPARATION DU 1-/N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-TRIFLUORO-
ACETAMIDO/-2-DIMETHYLAMINO-PROPANE
Un mélange de 1,0 g ( 4,8 mmoles) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-diméthylamino-propane, préparé selon la
procédure de l'Exemple 8 et de 5 ml d'anhydride trifluoro-
acétique, est laissé reposer à la température ambiante
pendant 5 heures, puis l'excès d'anhydride trifluoroacéti-
que est évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est dissous dans 30 ml d'eau, la solution est alcalinisée (p H = 9) avec de l'ammoniaque concentrée aqueuseet extraite
à trois reprises avec des portions de 10 ml de chloroforme.
Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à deux reprises avec des portions de 10 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite La substance huileuse résultante
pesant 1,25 g, est dissoute dans 2 ml d'une solution éthanol-
ique à 10 p/v % d'acide chlorhydrique et le produit est
précipité avec 40 ml d'éther diéthylique anhydre La subs-
tance cristalline brillante séparée est filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique et séchée On recueille ainsi 1,2 g
( 74 %) de chlorhydrate de 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-tri-
fluoroacétamido/-2-diméthylamino-propane; p f: 150-153 C.
EXEMPLES 44 à 46
Les composés énumérés ci-après sont préparés à partir des amines appropriées selon la procédure qui est décrite
dans l'Exemple 16.
Exemple 44: 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-
2-( 1,4-oxazin-4-yl)-propane; rendement:
83 %, p f: 127-128 C.
Exemple 45: 1-N-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido 7-
2-(pipéridin-1-yl)-propane; rendement: 54 %,
p.f: 83-84 C.
Exemple 46: 1-1 K-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido/-
2-( 2-hydroxy-éthylamino)-propane; Rendement:
77 %; p f: 82-84 C.
EXEMPLES 47 à 49
Les produits préparés selon la procédure des Exem-
plus 44 à 46 sont soumis au traitement décrit dans l'Exem-
ple 1 et fournissent les composés suivants:
Exemple 47: 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-( 1,4-oxazin-4-
yl)-propane; rendement: 73 %, p e: 140-144 C/26,6 Pa, le dichlorhydrate fond
à 170-175 C.
Exemple 48: 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-(pipéridin-1-
yl)-propane; rendement: 73 %, p e: 138-140 C/93,3 Pa, le dichlorhydrate fond à
170-174 C.
Exemple 49: 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-( 2-hydroxyéthyl-
amino)-propane; rendement: 87 %, p e: 186 C/186,6 Pa, le dichlorhydrate fond à
163-168 C.
EXEMPLE 50
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO) -2-( 2-
CHLORO-ETHYLAMINO)-PROPANE
On ajoute 4 ml de chlorure de thionyle à une sus-
pension de 10,0 g ( 35,1 mmoles) de dichlorhydrate de 1-( 2,6diméthylphénylamino)-2-( 2-hydroxyéthylamino)-propane, préparé selon la procédure de l'Exemple 49, dans 100 ml de toluène anhydre et l'on agite le mélange à 80 C pendant 3 heures, puis à 100 C pendant une heure Le mélange est refroidi, le précipité séparé est filtré, lavé avec du
toluène et séché On recueille 10,1 g ( 92 %) de dichlor-
hydrate de 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-2-( 2-chloro-éthyl-
amino)-propane; p f: 163-168 C.
EXEMPLE 51
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-
(AZIRIDIN-1-YL)-PROPANE
On procède selon la technique décrite dans l'Exem-
pie 1, si ce n'est que la substance de départ est alors
du 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamido/-2-
(aziridin-l-yl)-propane Le composé mentionné dans le titre est alors obtenu avec un rendement de 26 %;
p.e: 94 C/13,3 Pa.
On prépare de la façon suivante la substance de
départ, à savoir le l-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-(aziridin-l-yl)-propane.
Eta e a)
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-( 2-chloro-éthylamino)-propane
Le composé mentionné dans le titre est préparé se-
lon la procédure de l'Exemple 50, si ce n'est que la subs-
tance de départ utilisée est alors le 1-ZN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-2-( 2-hydroxy-éthylamino) -
propane, préparé selon la procédure de l'Exemple 46 Le
produit est obtenu avec un rendement de 87 %; son chlor-
hydrate fond à 185-190 C.
E_ tapeb)_
Préparation du l-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-2-(aziridin-1-yl) -propane ,0 g ( 14 mmoles) de 1-ZN-( 2,6diméthylphényl)-
méthanesulfonamido 7-2-( 2-chloro-éthylamino)-propane, pré-
parés selon la procédure de l'étape a) ci-dessus, sont ajou-
tés à un mélange de 100 ml d'éthanol et de 10 ml d'une so-
lution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium et le mélange réactionnel est agité et porté à ébullition pendant une heure Le mélange est refroidi, versé sur 300 ml d'eau et extrait à trois reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois Les solutions chloroformiques sont réunies, lavées à trois reprises avec des portions de 20 ml d'eau, séchées
sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé.
On recueille 3,9 g ( 98 %) de 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido 7-2-(aziridin-1-yl)-propane sous forme
d'une huile épaisse et incolore.
EXEMPLE 52
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-2-( 2-
DIETHYLAMINO-ACETAMIDO)-PROPANE
Une solution de 2,8 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylamino acétyle dans 10 ml de chloroforme anhydre est ajoutée goutte-à-goutte, en une période de 20 minutes,
à un mélange de 2,25 g ( 12,7 mmoles) de 1-( 2,6-diméthyl-
phénylamino)-2-amino-propane,préparé selon la procédure de l'Exemple 1, 4, 2 ml ( 3,08 g, 30 mmoles) de triéthylamine et 20 ml de chloroforme anhydre à 5-10 C et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant une heure Ensuite, on y ajoute une solution de 20 mmoles d'acide chlorhydrique anhydre dans 10 ml d'isopropanol et
on évapore le solvant sous pression réduite.
Le résidu huileux est dissous dans un mélange à deux phases de 80 ml de benzène et 10 ml d'eau, le mélange est
alcalinisé avec une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de so-
dium et la phase benzénique est séparée La phase aqueuse est extraite à deux reprises avec des portions de 10 ml
de benzène Les solutions benzéniques sont réunies, sé-
chées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est
évaporé sous pression réduite Le résidu huileux est sou-
mis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice,
avec un mélange 6:1 de benzene et de pyridine comme éluant.
Les fractions qui contiennent le produit recherché sont réu-
nis, le solvant est évaporé sous pression réduite et le
produit huileux résultant est converti en son dichlor-
hydrate selon la procédure qui est décrite dans l'Exemple 1 Le sel cristallin incolore hygroscopique, fondant à
-80 C, est obtenu avec un rendement de 21 %.
EXEMPLE 53
PREPARATION DU 1-( 2,6-DIMETHYLPHENYLAMINO)-3-AMINO-
BUTANE
On procède de la façon décrite dans l'Exemple 1, si ce n'est que le 1-/N( 2,6-diméthylphényl)-méthane- sulfonamido/-3-amino-butane sert de matière de départ Le
composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rende-
ment de 84 %; p e: 136-138 C/133,3 Pa Le dichlorhydrate
du produit fond à 225-227 C.
Ce composé est identique au principal composant du
mélange isomère obtenu selon la procédure de l'Exemple 7.
La substance de départ, le 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido 7-3-amino-butane est préparée de la
façon suivante.
Etapea
Préparation du 1-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-3-bromo-butane ,5 g ( 0,517 mole) d'une dispersion à 80 % d'hydrure de sodium contenant 20 % d'huile minérale, sont ajoutés en petites portions, en 0,5 heure, à une suspension de 100 g ( 0,5 mole de N( 2,6-diméthylphényl)-méthanesulfonamide dans 800 ml de xylène anhydre à la température ambiante et le mélange est chauffé alors à 130 C en une heure En trois heures, on ajoute 102,5 ml ( 184,5 g, 0,85 mole) de 1,3dibromo-butane au mélange à 130-135 C et l'on agite le
mélange â la même température pendant 4 heures supplémen-
taires Le mélange est ensuite refroidi, lavé à deux re-
prises avec des portions de 200 ml d'eau, deux fois avec des portions de 250 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, une fois avec 200 ml d'eau, deux fois avec des portions de 200 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et enfin deux fois avec des portions de 200 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium
anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite.
On recueille ainsi 109,65 g ( 66 %) de 1-LN-( 2,6-diméthyl-
phényl)-méthanesulfonamido 7-3-bromo-butane brut, sous forme d'une huile jaune sombre; cette substance peut être
utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Le produit brut cristallise à la suite d'un repos de plusieurs jours Les cristaux fondent à 66-68 C après recristallisation dans l'isopropanol. Eta)ebl
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-3-phtalimido-butane L'intermédiaire obtenu conformément à la procédure de l'étape a) ci-dessus, est traité avec du phtalimide de potassium de la façon indiquée dans le paragraphe 2 de
l'Exemple 26 On recueille du l-ZN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido/-3-phtalimido-butane, pur, fondant à
148-152 C, avec un rendement de 58 % Ce produit est iden-
tique au principal composant du mélange isomère préparé
dans l'Exemple 26.
Etape c L
Préparation du 1-/N-( 2,6-diméthylphényl)-méthane-
sulfonamido 7-3-amino-butane L'intermédiaire obtenu dans l'étape b) cidessus est traité avec de l'hydrazine de la façon qui est décrite
dans l'Exemple 23 et fournit du 1-LN-( 2,6-diméthylphényl)-
méthanesulfonamido/-3-amino-butane pur avec un rendement de 99 % Le chlorhydrate du produit fond à 218-220 C en
se décomposant Le produit est identique au principal com-
posant du mélange isomère préparé conformément à l'Exemple 23.
EXEMPLE 54
PREPARATION DU 1-/N-METHYL-N-( 2,6-DIMETHYLPHENYL)-
AMINO 7-2-DIMETHYLAMINO-PROPANE N-OXYDE
* 7,5 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée sont ajoutés goutte-àgoutte, tandis qu'un refroidissement par de l'eau est assuré, à une solution de 2,2 g ( 10 mmoles)
de 1-LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino 7-2-diméthyl-
amino-propane dans 2,5 ml d'anhydride acétique et le mélange
est alors chauffé sur un bain de vapeur pendant 3 heures.
Le mélange est refroidi, le solvant est évaporé sous pres-
sion réduite, le résidu huileux est dissous dans 30 ml
d'eau, la solution est alcalinisée avec une solution aqueu-
se 5 N d'hydroxyde de sodium et le mélange est secoué à trois reprises avec des portions d'éther diéthylique pour éliminer la substance de départ n'ayant pas réagi Ensuite, la phase aqueuse est extraite à 5 reprises avec 30 ml de chloroforme à chaque fois; les solutions chloroformiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite On recueille 0,45 g ( 40 %, calculés pour la matière de départ convertie)
de 1-LN-méthyl-N-( 2,6-diméthylphényl)-amino/-2-diméthyl-
amino-propane N-oxyde sous forme d'une huile jaune.
EXEMPLE 55
PREPARATION DE COMPRIMES
Composition d'un comprimé:
dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphényl-
amino)-2-diméthylamino-propane 150 mg Elcema P 100 X 50 mg Elcema G 250 X 240 mg -Talc 7 mg Stéarate de magnésium 3 mg Total: 450 mg Cellulose microcristalline, produite par la Société
DEGUSSA, R F A.
Les composants distincts sont mélangés les uns aux autres dans l'ordre indiqué, le mélange est homogénéisé, puis directement compresses en comprimés La résistance
du comprimé est de 5,5 kg.
EXEMPLE 56
PREPARATION DE SOLUTIONS INJECTABLES
Composition d'une ampoule:
Dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphénylamino)-
2-diméthylamino-propane 150 mg Chlorure de sodium 20 mg Eau pour injection q s p 2 ml
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-
tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du
cadre, ni de la portée, de la présente invention.
Claims (9)
1 Procédé de préparation d'un dérivé d'alkylènedi-
aminereprésenté par la formule générale-(I} ci-après: R 1 (y if C Ih'( 2) n C If(I r G 1
/R 6 1
R 2 dans laquelle: R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ali-
phatique inférieur portant éventuellement 1 à 3
substituants de type halogène, ou d'un acide carbo-
xylique aromatique, un groupe alcolxycarbonyle in-
férieur, ou un groupe sulfonyle dérivé d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou aromatique, R 4 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 et R 7 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur portant éventuellement un substituant hydroxy ou halogène, un groupe acyle
dérivé d'un acide carboxylique aliphatique infé-
rieur portant éventuellement un radical amino ou
un substituant mono ou di-(alkyl inférieur)-amino,.
un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe sulfonyledérivé d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou aromatique, ou 7, R 6 et R peuvent former avec l'atome d'azote adjacent, un
groupe hétérocyclique ayant de 3 à 7 éléments, con-
tenant éventuellement un autre hétéroatome, comme un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un
groupe dérivé d'un imide cyclique d'un acide di-
carboxylique, et n est égal à 2 ro ou à un, avec les conditions que: i) si R 1 et R 2 sont chacun un groupe méthyle, l'un au moins
de R 4 et R 5 doit être autre chose qu'un atome d'hydro-
gène, et
ii) si R 1 et R sont chacun un groupe méthyb, R et R re-
présentent chacun un atome d'hydrogène, R 4 représente un groupe méthyle ou éthyle et N est égal à zéro, l'un au moins des groupes R 6 et R 7 doit être autre
qu'un groupe éthyle, ou un mélange des composés ci-
dessus, de leurs formes optiquement actives ou de leurs racémates, ainsi que les N-oxydes correspondants et sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des bases libres,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé repré-
senté Par la formule qénérale (II) ci-après R 1 e R 3 CH ( H 2) C OH (II) R
R 1 2 3 4 5
o Ri R, R, R, R 4 et N sont tels que définis plus haut et Xlreprésente un atome d'haoqène, un croupe sulfonvloxv aliphatique inférieur ou un croupe sulfonvloxv aromatique,
avec un com Dosé représenté par la formule générale (III) ci-
après:
MNR R 7 (III)
o R 6 et R 7 sont tels que définis plus haut, et
M représente un atome d'hydrogène ou de métal al-
calin. 2 Procédé de préparation de dérivés d'alkylènediamine
représentés par la formule générale (I) selon la Revendi-
cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un compo-
sé de formule générale (IV) ci-après: R 1
/ \ ___ H -R 3 (IV)
\ 2
R o R 1, R et R sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale ci-après (V) R 6 x 2 C (ch 2)n H -i l'
1 4 I 5 1-
R E R
l. (V) s 4 5 6 7 ou R 4, R, R, R et N sont tels que définis plus haut, et
X 2 représente un atome d'haloaène un aroume sulfonyloxy-
aliphatique inférieur ou aromatique.
3 Procédé de préparation de dérivés d'alkylènediamine
représentés par la formule générale (I) selon la Revendi-
cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un compo-
sé représenté par la formule générale (VI) ci-après
R 1 4
O 2/C (VI)
\ CH
2 R 5
R o R R, R, R, R et N sont tels que définis ci-dessus, 6 7 avec un composé de formule qénérale (III) o R, R et M
sont tels aue définis plus haut.
4 Procédé de préparation de dérivés d'alkylènediamine
représentés par la formule générale (I) selon la Revendica-
tion 1, caractérisé en ce que l'on réduit le groupe carbo-
nyle d'un composé représenté par la formule générale (VII) ci-après QR 3 i C (CH 2) n
R 3 O
R 6
CH N
R 5 R 7
-dans laquelle R 1, R 2,R R, R 6R 7 et N sont tels que
définis plus haut -
5 Procédé de préparation de dérivés d'alkylènediamine
représentés par la formule générale (I) selon l'un quelcon-
(VII)
aue des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce o;u'éventuel-
lement, les groupes acyle et/ou sulfonyle des composés résultants de formule générale (I) o R 3 et/ou R et/ou R 7 représentent un groupe acyle ou sulfonyle, sont éliminés, le groupe acyle d'un composé résultant de formule générale (I), o R 3 et/ou R 6 et/ou R représentent un groupe acyle, est réduit,
un composé résultant de formule générale (I), est conver-
ti en son N-oxyde, un composé résultant de formule générale (I) o l'un au moins des groupes R, R et R 7 représente un atome d'hydrogène, est acylé ou alkylé, un composé de formule générale (I), obtenu sous forme d'un mélange d'isomères de structure et/ou optiques, est traité pour séparer les isomères distincts les uns des autres, une base libre de formule générale (I) est convertie en son sel d'addition d'acide et/ou une base libre représentée par la formule générale (I)
est libérée à partir de son sel.
6 Procédé de préparation d'une composition pharmaceu-
tique présentant surtout des effetsantiarvthmiques, carac-
térisé en ce qu'un composé tel que défini dans la Revendi-
cation 1, est converti, soit seul, soit en mélange avec une autre substance activedu point de vue biologique, en une composition pharmaceutique, à l'aide de supports, diluants
et/ou additifs pharmaceutiques classiques.
7 Dérivé d'alkylènediamine, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I) ci-après: R 6 Rt -C 2CHH () \ 2- R /
250929-
dans laquelle:
1 2
Ri et R représentent chacun un atome d'halogène ou un arou De alkvb inférieur, R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ali-
phatique inférieur portant éventuellement 1 à 3 subs-
tituants de type halogène, ou d'un acide carboxyli-
que aromatique, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe sulfonyle dérivé d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou aromatique, 4 -5 R et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 6 et R sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur portant éventuellement un substituant hvdroxv-ou halogène, un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique inférieur portant
ventuellement un'substituant amino ou mono ou di-
(alkyle inférieur)-amino, un groupe alcoxycarbonyle-
inférieur ou un groupe sulfonyle dérivé d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou aromatique, ou R 6 et R 7 peuvent former, avec l'atome d'azote adjacent, un
groupe hétérocyclique ayant 3 à 7 éléments, conte-
nant éventuellement un autre hétéroatome, comme un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ou un groupe dérivé d'un imide cyclique d'un acide dicarboxylique, et
n est égal à-zéro ou à un.
avec les conditions que:
1 2
i) si R* et R 2 représentent chacun un groupe méthvle l'un au moins des arou Des R et R 5 doit être autre qu'un atome d'hydrogène, et ii) si R 1et R 2 représentent chacun un groupe méthyle, R 3 et R sont chacun un atome d'hydrogène, R représente un groupe méthyle ou éthyle, et N est égal à zéro, l'un au moins des groupes R 6 et R 7 doit être différent du groupe éthyle,
ou un mélange des composés ci-dessus, de leurs formes o Dti-
auement actives et racémates des N-oxvdes correspondants et des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des bases libres.
8 Dérivé nouveau selon la Revendication 7, caractéri-
sé en ce qu'il s'agit du dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthyl-
phényl-amino)-2-diméthylamino-propane. 9 Dérivé selon la Revendication 7, caractérisé en ce
qu'il s'agit du dichlorhydrate de 1-( 2,6-diméthylphényl-amino)-
3-amino-butane. Composition pharmapeutique exerçant principalement
des effets antiarytimiques, caractérisée en ce qu'elle con-
tient au moins un composé tel que défini dans la Revendica-
tion 7, éventuellement avec une autre substance active du
point de vue biologique et/ou un support, diluant et/ou ad-
ditif pharmaceutique.
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