SE460603B - Alkylendiaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutisk komposition innehaallande derivatet - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 G 5 (1) lminst en av R och R är annat än väte och (ii) om R1 och R2 betecknar metyl, R3 och RS båda beteck- nar väte, R4 betecknar metyl eller etyl och g,är noll, så är minst en av R6 och R7 annat än etyl. eller en blandning av dessa föreningar och motsvarande N-oxi- der och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de fria baserna.

Blandningar av ovan angivna föreningar, optiskt aktiva for- mer och racemat därav samt motsvarande N-oxider och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter av de fria baserna om- fattas också av uppfinningens ram.

Uttrycket 'lägre alkyl' som används i samband med de nya för- eningarna enligt uppfinningen avser raka eller grenade alkyl- grupper med 1-5 kolatomer, medan uttrycket 'ha1ogen' omfat- tar brom-, klor- och fluoratomer.

I föreningarna med formeln I kan R1 och R2 vardera beteckna t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl eller amyl och vidare fluor, klor eller brom.

Den i dessa föreningar uppträdande substituerade fenylgrup- pen kan sålunda t.ex. vara'2,6-dimetylfenyl, 2,6-dietylfenyl, 2-etyl-6-metyl-fenyl, 2-kloro-6-metyl-fenyl eller 2,6-dikloro- fenyl. R3 kan beteckna t.ex. en väteatom eller metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, amyl, metansulfonyl, etanlsulfo- nyl, formyl, acetyl, trikloroacetyl, trifluoroacetyl, pro- pionyl, bensoyl, metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl., U R4 och Rs kan vardera beteckna t.ex. väteatom eller metyl, n-propyl, isopropyl, butyl eller amyl, R6 och R7 ra beteckna t.ex. en väteatom, metyl, etyl, n.propyl, iso- propyl, butyl, amyl, 2-hydroxietyl. 3-hydroxi-n-propyl, hydr- oxiisopropyl, 2-kloroetyl, 3-kloro-n-propyl, kloroisopropyl, metansulfonyl, etansulfonyl, formyl, acetyl, glycyl, N,N-di- kan varde- 10 15 20 25 30 35 tvärs ..,_~. _... _ ø metylglycyl, N,N-dietylglycyl, propionyl, metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl eller kan tillsammans med angränsande kväveatom bilda t.ex. en ariridin-l-yl-, azetidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, piperazin-l-yl-, 4-metyl-piperazin-l-yl-, 1,4-oxazin-4-yl-, l,4-tiazin-4-yl- eller ftalimidogrupp.

Några av föreningarna med den allmänna formeln I har redan rapporterats i litteraturen. Sålunda har D.I. Darron et al.

[J. Med. Chem. §, 705 (l963f] beskrivit följande föreningar som ämnen med hypotensiva effekter: N-(2,6-dimetylfenyl)- etylendiamin, en substans framställd genom hydrazinolys av respektive ftalimidoförening, vidare N-metyl-N-(2,6-di- metylfenyl)-etylendiamin och N-etyl-N-(2,6-dimetylfenyl)- etylendiamin framställda genom reduktion av respektive N- formyl- och N-acetylförening med litiumaluminiumhydrid.

P.P. Koelzer och K.H. Wehr fÄrzneimittelforshung §, 708 (l958)] omnämner l-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-diety1amino- etan och 1-[n-(2.s-a1me:y1feny1)-acetamiaqj-2-a1e:y1am1n°- etan som föreningar med lokalbedövande effekter. ss patentskriften 13o 104 [cnem. Abstr. gg, 51831 (19s1fl rapporterar om föreningar med lokalbedövande effekter.

Dessa föreningar motsvarar den allmänna formln Ar-N(Rl)-R2-NR3R4, där Ar är en fenylgrupp med tvâ eller tre lägre alkylsubstituenter i olika ställningar (bland an- nat i ställningarna 2 och 6), R1 betecknar väte eller lägre alkyl, R2 alkylen och R3 och R4 vardera betecknar väte el- ler lägre alkyl eller tillsammans med angränsande kväve- atom bildar en heterocyklisk grupp. Denna publikation be- skriver framställningen av l-(2¶6-dimetylfenyl-amino)-2- aimerylamínø-ecan och 1-(2,6-a1mety1feny1-amino)-z-a1ecy1- amino-etan; dessa föreningar framställas genom alkylering av 2,6-dimetylformanilid med P-dietylamino-etylklorid eller ß-dimetylamino-etylklorid och avlägsnande av formylgruppen ur den resulterande föreningen genom sur hydrolys. tfl4¿°%°§3i";r °% ¿eo sosl 10 15 20 25 30 35 fläiçfin; ~ p! ...v-w ' ~# '~'-~ - Föreningarna beskrivna i ovannämna SE patentskrift skiljer sig till strukturen från de nya föreningarna med den all- männa formeln I, eftersom R2-alkylenkedjan, som binder sam- man de två kväveatomerna i de kända föreningarna, är 1,2- etylengrupp eller 1,1-propylengrUPP| medan -CH(R4)-(CH2)n-CH(R5)-alkylenkedjan i de nya föreningarna ej kan vara 1,2-etylen eller 1,1-propylen.

A. Larizza och A. Pellegrino Eßazz. Chim. Ital. Qg, 2018 (19s9)_] har beskrivit föreningar med den aunänna formeln I, i vilka R4 och R5 betecknar väte och n betecknar noll.

Dessa föreningar besitter lokalbedövande effekter. l-di- etylamino-2-(2,6-dimetylfenyl-amino)-propan och l-dietyl- amino-2-(2,6-dimetylfenyl-amino)-butan är också omnämnda i _denna publikation. Alla dessa föreningar framställdes ur 2,6-dimetylanilin och motsvarande haloalkylaminer.

Det bör framhållas att föreningarna med den allmänna for- meln I omnämnda i ovannämnda referenser ligger utanför ra- men för föreliggande uppfinning.

Förutom ovannämnda har ett flertal N-aryla1kylendiamin- derivat beskrivits i litteraturen. i vilka den aromatiska ringen är osubstituerad. monosubstituerad eller disubsti- tuerad i andra ställningar än de som angivits i den allmän- na formeln I. Bland dessa kända föreningar verkar t.eg. 1-amino-2-fenylamino-propan på det sympatiska nervsystemet (J.P. Fourneau: Bull. Soc. Chim. France lgig, 603) och 1-(3-klorofenyl-amino)-2-dietylamino-etan stimulerande på andningscentra (J.P. Fourneau och Y. Lestrange: Bull. Soc.

Chim. France lggl. 827). Åtskilliga andra, strukturellt be- släktade föreningar har även beskrivits i litteraturen. i vilka ställningarna för substituenterna knutna till den aro- matiska ringen skiljer sig från de som angivits för de nya föreningarna utan att bidra med någon biologisk effekt till dem [se t.ex. T. Ueda och K. Ishizaki: Chem. Pharm. Bull. lä, 228 (1967): W.B. Wright et al.: J. Org. Chem. gå, 476. 10 15 20 25 30 ms, 4051, 4051 (1966): ma. paeentsxrifuen 2 zos 14s¥§UÅl ^ Ingen anti-arytmiteffekt har omnämnts i litteraturen i sam- band med någon av ovannämnda föreningar. ' Det har nu oväntat visat sig att de nya föreningarna med den allmänna formeln I besitter värdefulla biologiska effek- ter och de eliminerar närmare bestämt sjuklika förändringar i hjärtrytmen, d.v.s. de uppvisar anti-arytmieffekt.

De nya föreningarna med den allmänna formeln I framställas enligt uppfinningen enligt följande metoder: a) en förening med den allmänna formeln II Rl I 4 RS i vilken R1, R2, R3, R4, RS och n har ovan angiven betydel- se och Xl betecknar halogen, lägre alifatisk sulfonyloxi- grupp eller aromatisk sulfonylofllgrupp, omsättes med en fö- rening med den allmänna formeln III munen-I (H15 i vilken R6 och R7 har ovan angiven innebörd och M beteck- nar väte eller en alkalimetallatom. eller b) en förening med den allmänna formeln IV F 4% J- »ff Äeo¿s0se (IV) 1 2 3 1 vilken R , R och R har ovan angiven innebörd, omsättes med en förening med den allmänna formeln V Rs , 1” 10 xz fo: - (cazin - - n\ 37 (v) n a i vilken R4, RS, R6, R7 och n har ovan angiven innebörd och X2 betecknar halogen, en lägre alifatisk sulfonyloxigrupp 15 eller en aromatisk sulfonyloxigrupp, eller c) en förening med den allmänna formeln VI 1 “4- x I 2° ca \. u " (en l (vn 2 l n ,5 R 25 \\ i vilken R , R , R3, R4, Rs och n har ovan angiven innebörd, omsättes med en förening med den allmänna formeln III, i vil- ken R6, R7 och M har ovan angiven innebörd, eller 30 d) karbonylgruppen 1 en förening med den allmänna formeln VII RI R6 C (CH ) CH N/ (VII) 35 ïqa I 2 n 'S R? 2 R 0 R R 10 15 20 25 30 35 ”šlï” 'f ~. , fízfifíruífif* v ^ “ffiål ' f” -" v- “ ä* V' .jr ,. .- -~ v av; i vilken RI, R2, R3, Rs, R6, R? och n har ovan angiven in-l nebörd, underkastas reduktion, varefter eventuellt ¥§@~3; 0 f' i I acyl- och/eller sulfonylgruppen(erna) hos den resulterande! föreningen med den allmänna formeln I, i vilken R3 och/el-“ ler R6 och/eller R7 betecknar acyl- eller sulfonylgrupp, avspaltas, acylgruppen hos en resulterande förening med den allmänna formeln I, i vilken R3 och/eller R6 och/eller R7 betecknar en acylgrUPP» underkastas reduktion, en resulterande förening med den allmänna formeln I över- föres till sin N-oxid, en resulterande förening med den allmänna formeln I, i vil- ken minst en av R3, R6 och R7 betecknar väte, acyleras el- ler alkyleras, en förening med den allmänna formeln I erhållen som en blandning av struktur- och/eller optiska isomerer, behand- las för separering av de enskilda isomererna från varandra, en fri bas med den allmänna formeln I överföres till sitt syraadditionssalt och/eller en fri bas med den allmänna formeln I frigöres från sitt salt. 1 Förfarandet a) genomföres företrädesvis så att en förening med den allmänna formeln II vid S0 - l80° C får reagera med en förening med den allmänna formeln III. Reaktionen kan genomföras antingen i frånvaro eller närvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom aceton, metyletylketon, dimetyl- formamid, bensen eller en homolog därav, eventuellt i när- varo av en katalytisk mängd av en alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid.

W4eo eoswå 15 20 25 30 35 Om en förening med den allmänna formeln II, i vilken R3 betecknar väte eller lägre alkyl, endera av R4 och Rs be-c tecknar väte och den andra lägre alkyl och n är noll, an- vänds som utgångsförening, övergår denna förening tempo- rärt i respektive aziridiniumjon under betingelserna vid reaktionen. Eftersom-aziridinringen kan öppnas på tvâ sätt erhålles som slutprodukt en blandning av två förening med den allmänna formeln I. Dessa föreningar utgör struktur- isomerer, där R4 betecknar väte och RS lägre alkyl hos en av isomererna och R4 betecknar lägre alkyl och RS väte hos den andra.

Föreningarna med den allmänna formeln II använda som ut- gångsföreningar vid förfarandet enligt ovan, kan fram- ställas på följande sätt: En förening med den allmänna formeln IV, i vilken RI, R2 och R3 har ovan angiven innebörd, omsättes med en cyklisk eter med den allmänna formeln VIII ° H - R \\\ c)//'I 4 5 R (VIII) i vilken R4, Rs och n har ovan angiven innebörd, eller med en halohydrin erhållen genom att spjälka ovan angivna cyk- liska eter med en vätehalogenid, och hydroxylgruppen i den resulterande föreningen med den allmänna formeln IX å (IX) 4 5 2 3 R , R och n har ovan angiven inne- i vilken RI, R , R , .ë ef, 10 15 20 25 30 35 fi-ff-j ' Nleogeosf börd, halogeneras eller sulfoneras på i och för sig känttö sätt för erhållande av föreningen med den allmänna formeln II. ' C Föreningen med den allmänna formeln II kan också framstäl- las ur föreningar med den allmänna formeln IV i ett enda steg genom omsättning med en förening med den allmänna for- meln X xz - ca - (crazy, - ca - xl (x) '4 's - R R i vilken R4, RS, n, X1 och X2 har ovan angiven innebörd.

Föreningarna med den allmänna formeln III är komersiellt tillgängliga substanser. Utgångsföreningarna med formeln IV är också kommersiellt tillgängliga eller kan framställas enligt väl kända metoder [se t.ex. M.A. Bambenek: Rec.

Trav. Chim. Qi, 97 (l963Ü .

Föreningarna med den allmänna formeln VIII är komer- siellt tillgängliga substanser eller kan framställas på i och för sig känt sätt Pse t.ex. S. Searles et al.: J. Am.

Chem. Soc. 12, 948 (1957). L.F. Schmoyer och L.C. Case: nature _1_§_7_, 592 (laeofl.

Föreningarna med den allmänna formeln X är kommersiellt tillgängliga substanser eller kan framställas enligt kända metoder [se t.ex. M. Sletzinger et al.: J. Am. Chem. Soc. u, 5619 masa] .

Enligt en föredragen variant av förfarandet b) omsättes en förening med den allmänna formeln IV, i vilken R3 betecknar väte eller lägre alkyl och övriga substituenter är definie- rade enligt ovan, med en förening med den allmänna formeln V under de betingelser som är omnämnda i samband med förfa- A « ...LM Jamin»- “Äeo”eosl N rande a).

Föreningarna med den allmänna formeln IV, i vilken R3 be- tecknar en acyl- eller sulfonylgrupp definierad enligt 5 ovan, kan omsättas med föreningarna med den allmänna for- meln V företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton, dimetylformamid, bensen eller en homolog därav, vid S0 - l50° C i närvaro av en ekvivalent av en metallhydrid, såsom natriumhydrid, beräknat på mängden utgångssubstans 10 med den allmänna formeln IV.

Om en förening med den allmänna formeln V, i vilken en av R4 och RS betecknar väte och den andra lägre alkyl, n är noll och R6 och R7 är annat än acyl eller en sulfonylgrupp, lS eller -NRSR7-gruppen är annan än ftalimido, används som ut- gångsförening, övergår denna förening temporärt i respekti- ve aziridiniumjon under reaktionsbetingelserna. Eftersom aziridinringen kan öppnas på två sätt erhålles som slut- produkt en blandning av två föreningar med den allmänna for- 20 meln I. Dessa föreningar är strukturisomerer, i vilka R4 betecknar väte och RS lägre alkyl hos en av isomererna och R4 betecknar lägre alkyl och RS väte hos den andra.

Utgångsföreningarna med den allmänna formeln 5 utgör kända 25 föreningar eller kan framställas på i och för sig känt sätt [se t.ex. M. Sletzinger et al.: J. Am. Chem. Soc. 11, 5619 (1952)) .

Förfarande c) enligt uppfinningen utföres företrädesvis så 30 att en förening med den allmänna formeln VI omsättes med 2 - 10 ekvivalenter av en förening med den allmänna formeln n: vid 1oo - 2oo° c “ungen 1 et: mmpnqt lasningsmeaei, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulf- oxid, eller 1 frånvaro av något lösningsmedel. 35 Om en förening med den allmänna formeln VI, i vilken en av 10 15 20 25 30 35 R4 och R betecknar väte och den anra lägre alkyl och nkl Ä är noll, används som utgångsförening kan denna cykliska in imin öppnas på två sätt och en blandning av två föreningar med den allmänna formeln I erhålles som slutprodukt. Dessaf föreningar utgör strukturisomerer, där R4 är väte och RS lägre alkyl hos en av isomererna och R. är lägre alkyl och Rs är väte hos den andra. 5 Utgångsföreningarna med den allmänna formeln VI utgör kän- da föreningar eller kan framställas enligt i och för sig A kända metoder [se t.ex. H.W. Reine et al.: J. Am. Chem. see. lg, 1113, zsoa (1954)).

Enligt en föredragen variant av förfarandet d) reduceras en förening med den allmänna formeln VII med en metall- hydrid, i synnerhet med en komplex metallhydrid, såsom li- tiumaluminiumhydrid, i ett eterlösningsmedel, såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran eller dioxan, vid en temperatur av u - 1oo° c.

Utgångsföreningarna med den allmänna formeln VII utgör kän- da föreningar eller kan framställas enligt kända metoder [se r.ex.=2.w. ßyrnee er e1.= J. ned. chem. gg, 1111 (1919{].

En förening med den allmänna formeln I, i vilken R3 ochlel- ler Rs eller R? är en sulfonylgrupp definierad enligt ovan, kan desulfonyleras företrädesvis så att sulfonylföreningen behandlas med väte bildad in situ av en alifatiska alkohol (såsom n-butanol, n-amylalkohol eller isoamylalkohol) och en alkalimetall (såsom kalium eller natrium) vid en tempe- rerur av 1oo - 1so° c.

En förening med den allmänna formeln I, i vilken R3 ochlel- ler R6 eller R? betecknar en acylgrupp definierad enligt ovan, kan deacyleras företrädesvis så att acylderivatet be- handlas med en stark mineralsyra, såsom saltsyra eller sva- 10 15 20 25 30 35 ,Ä60 603,,WW velsyra, vid en temperatur av 80 - l50° C. Reaktionen kan lfffivl utföras i ett lösningsmedel, såsom en lägre alkanol (t.ex.l i etanol, propanol eller butanol) eller ättiksyra eller kan ett överskott av den starka syran användas som reaktions- medium.

En förening med den allmänna formeln I, i vilken gruppen -NRGR7 betecknar en rest härrörande från imiden av en di- karboxylsyra, såsom en ftalimidogrupp (d.v.s. R6 och R7 bildar tillsamans en ftaloylgrupp) kan överföras i respek- tive oskyddade derivat så att den skyddade föreningen om- sättes med 2 - S ekvivalenter hydrazin i en lägre alkanol, såsom metanol, etanol eller propanol, vid en temperatur av 10 - 1000 C. Denna metod är särskilt att föredra för att avlägsna ftalovlgruppen.

När R3 och R6 eller R7 betecknar grupper av samma karaktär (t.ex. acylgrupper) avspjälkas dessa skyddsgrupper före- trädesvis i ett enda steg under samma reaktionsbetingel- ser. Om emellertid R3 och R6 som är olika till karaktären, t.ex. en sulfonylgrupp och Rs och R7 tillsamans bildar en ftaloylgrupp, föredras att avspjälka ftaloylgruppen först på ovan beskrivet sätt och därefter ta bort sulfonylgruppen i ett separat steg. och/eller R7 är skyddsgrupper Acylgruppen av en förening med den allmänna formeln I, i vilken R3 och/eller Rs eller R? betecknar en acylgrupp de- finierad enligt ovan, kan reduceras till respektive kolvä- tegrupp företrädesvis under de betingelser som beskrives i samband med förfarande d).

Förfarandena enligt uppfinningen ger föreningarna med den allmänna formeln I vanligen som fria baser. Dessa fria ba- ser kan överföras till sina syraadditionssalter företrädes- vis genom att basen löses i ett lämpligt lösningsmedel, så- som metanol, isopropanol, dietyleter eller en blandning därav och denna lösning blandas med en lösning av den ut- 10 15 20 30 35 1àä%sßW~wë@*@§ßs§ 3 valda syran. Salterna kan frånskiljas antingen direkt genom filtrering eller genm partiellt eller fullständigt avlägs- nande av lösningsmedlet. ' " De fria baserna med den allmänna formeln I kan frigöras ur sina salter företrädesvis så att saltet löses i lämpligt lösningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol eller en blandning därav, lösningen görs alkalisk t.ex. med nat- riumhydroxidlösning eller ammoniumhydroxidlösning och den frigjorda basen extraheras ur reaktionsblandningen med klo- roform eller bensen.

Om föreningarna med den allmänna formeln I erhållas som blandningar av isomerer kan de enskilda isomererna separe- ras ur blandningarna på konventionellt sätt. Sålunda kan t.ex. salterna av isomererna underkastas fraktionerad kri- stallisation eller isomererna separeras medelst kolonnkro- matografi. När Rs och R7 betecknar väte hos båda isomererna kan isomererna separeras från varandra via sina derivat, lämp- lig acylklorid, såsom p-toluensulfonylklorid, eller över- fördes till en Schiff-bas med en lämplig karbonylförening, såsom bensaldehyd eller o-klorobensaldehyd. Den isomera blandningen av acylderivatet eller Schiff-baser underkastas så att den isomera blandningen acyleras först med en sedan någon konventionell separeringsmetod, såsom kristal- lisation, skiktkromatografi eller kolonnkromatografi och de resulterande rena isomererna överföres på nytt till de fria aminerna. I detta steg kan de sulfonylerade derivaten de- sulfonyleras på ovan beskrives sätt genom att de behandlas med metalliskt natrium eller kalium i en lägre alkanol, me- dan Schiff-baserna kan överföras till de fria aminerna ge- nom behandling med en utspädd mineralsyra, såsom saltsyra eller svavelsyra, 1 en lägre alkanol vid rumstemperatur.

Föreningarna med den allmänna formeln I, i vilken R4 eller RS är annat än väte, innehåller en asymetrisk kolatom och de kan sålunda föreligga i form av optiskt aktiva isomerer 10 15 20 25 30 35 »ft-w _«e§ »paj _0- - I* "V “' * _~, och racemat. De rena optiskt aktiva isomererna av dessa fö- reningar kan separeras ur respektive isomerblandningar"fö-än reträdesvis på följande sätt. Blandningen av isomerer¿(t§ex. racemacec) behandlas ma o.s - 1,0 miexvivaiena-.er av en konventionell, optiskt aktiv syra, såsom D-vinsyra, 0,0-di- bensoyl-D-vinsyra, 0,0-dibensoyl-D-vinsyra semi-dimetyl-,0f amid eller tiazolidin-4-karboxylsyra, saltet av en av de optiskt aktiva isomererna separera: och modervåtskorna be- handlas för erhållande av den andra isvaeren antingen som en fri bas eller som ett salt Teroendw på mänqåen av an- vänd syra. Saltet av den optiskt aktiva ísumeren separerad i det första steget kan omkristalliseras i ett eller flera steg för erhållande av en optiskt ren substans. Beroende på mängden tillsatt syra kan emellertid en optiskt ren sub- stans även erhållas direkt. Vilket som helst salt kan över- föras till respektive fri, optiskt ren bas på ovan beskri- vet sätt, varefter om så önskas basen kan överföras till motsvarande farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt.

Som ovan_nämmts besitter föreningarna med den allmänna for- meln I värdefulla anti-arytmieffekter.

Anti-arytmieffekterna hos föreningarna enligt uppfinningen undersöktes med följande metoder: 1. Akonitin-inducerad arytmi hos möss Arytmi inducerades hos hanmöss vägande 20 - 25 g genom kon- tinuerlig behandling i en mängd av 0,2 ml/min med en infu- sion innehållande Slpg/kg akonitin. Testsubstansen admini- strerades på djuren antingen intraperitonealt 15 minuter före infusionens början eller oralt 60 minuter före infu- sionens början. Tiden för påbörjad arytmi noterades och den procentuella förseningen beräknades i relation till värden erhållna med kontrolldjur behandlade enbart med 0,9 % natriumkloridlösning [B. Vargaftig och J.L. Coignet: 5,3 10 fflíïïzäz; ~_¿,,,_ _1_>'.. _ .f..t- Uf _ _ 'r European J. av Pharmacol. Q, 49-55 (1969: N.K. Dadkar'och%å B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-30l*Ü¿ (1974): D.U. Nwagwu, T.L. Molcslaw och S.J. Stohs: Arch.Ü“5 Int. Pnarmacoayn. 229, 219-226 (1911)].

Resultaten framgår av efterföljande tabeller 1 och 2. l-(2,6-dimetylfenoxi)-2-aminopropanhydroklorid och N-(di- etylamino-acetyl)-2,6-dinetylanilinhydroklorid användes sem referenssubstanser. ED50-värdena representerar de do- ser, som medför S0 % försening i tiden för uppträdande arytmi. S056-och LDSO-värdena beräknades enligt metoden beskriven av Litchfield och Wilcøxøn fä. Pharmacol. Exp. æner. gg, 99-11: (1949)]. u«uo~xouvæn«vmømøumM md «_><~+ Oofl |_o=fls~|H>=@«H>»«e«u-@.~.|~|o=«a~-« nun -.~ wmfi ßfi ~.- + °m ufluodxo~u>;«v=@@o»@o=«e«-|.ø=«s«-fi>=@« wa ~.°~ + m~ -~>»@s«@-@.~.|H >« m.~ nu mcficflaßfln =ø H.°ß + °« V ß.mn + mn .mcmumnømmcuumumu. nd.. -~ °~ ~.@H + ofi ««~o~xo~@>==«H«=« d + m |H>»«e«u-@.~|.~>»uu«|o=«aø«>»@«u.|z v.~@H+ mß °~ ~.~@ + _ om M mv." «~H °~ fl.fl~ + m~ .m=~»un=@@=-m«@~. ß o~ >.ß + ca flfiuoflxouuancnmoum M ,°~ m.fl + m -°=«s«|~|.«xo=w~H>»ws+v-@.~.-H wv om .m.« nano a .cflëuæuø .m.« mcflcøunu W llmw mx\mE fiøucm >ø mcflcfinuu mx\mE Oman, Oman |»n«mn«» men V ønummcflcmunuumou >ø mcfluouumqcflsnm uflmcoufiummmuucfl c«> cfluflcoxø maa ovmflncnswn mmnë øøn>nnøn mm cuuxuwuvfisuaumuflucm >m mcflcxnmuoucs ufi fifiwnma mfi m.fifl~+ mß .w FH ~.@-+ Om ~.m .fifl mä >.~ß + m~ ufluofixo»u>=flu-=«m°~m-o@«e« md ~.~fl + ofi afiaumeflnnuu.oc«Em|~>:øufl>ume«u|w.~.nfi Ü ma ß.vmfl+ mß ufluofixouuæsncmmoumn.ocfiemnfiæcwunflæume »_ mä m.w~fi+ om :w|ouo~x|~.|~aoc«8ø|fl :oo w«uoflxouu>z , afifl øfi ø.~w + nu ucumoumaøcfisnnmn_oc«Em|H>cou|«æuoE » w ca ø.u~ + ofl |w|ouo«x|~.a« >ø «.~ nu mcflcucman co n mfi ~.w~fi+ oofi W mmfl ßfi o.ew + om vfluoflxouuænflucmmowma_o=«Eø mm ma ø.u« + mn |~>cøuHæuoE«fl|w.~_umnøcfiaønfl md ~.v~H+ sea mnfi md «.>@ + om ufluøflxouwäßfiwnmmoum mn o.ßfi + mn nocfisønuu_oc«Em|~>cmuH>uus«u|u.N.aa omau .m.« annu a .cflëuæuu .m.« mcficounu |||| mx\me Haven >ø mcflcfinuu mx\ma Oman Own» |»numu«» man _.muuou. H -mnma ufiuoflxouoanacnmoumuocfleofiæuoafluun m °.@~ + om -~a=flaø-.H>=«->»~a«v-@.~.-z-~>»«e-zu-~ m °.m-+ mh vd °.>@ + om ~H °.@« + m~ . u«»o~xo»v>=«@=~»=n nd , Q OH K -°=«s«|n-_o=«=~-H>=@«H>»@e«u-w.~.|~ md °.m.H+ mh ßfi W °.~°~+ om ßfi @_°« + @m~ @«~øHxo~w>=«@=«»=@ “MH 0." + OH |o=«e~|~|.ø=«e~|H>=u«~>»@e«n-@.~.-H om .m.« vusfio Q .cflauxuu .m.« mcficouou nu mxxmë fløucu >m mcflcfinuu mx\mE Oman Oman |un«mu«» men _.muu0u. fi fifimnflh ïï-ë _ 9.» @«~°~«o~w>= o.-+ øofl |«ucmmoum|o:«Eø«auøE«w|nu.oc«eø|«æ:mu«>umE«w|w.~.:H ufluofixouuæscmmouma_o=«Eøn~»:mufi>umE |w|cuc~x|~_|~|oc«søaH :oo ufiuofixouwascmmoumuocflsneu nu ø.u~+ oøfi |_ocflsøufiæcøunfiæumsøønouofixnN.nfl >ø ~.~ nu u=«cucu~n ca øfi O.-Q. °°~ u«~o~xo~w>=«ø=«»=n|o=«e«-~|.o=«a~-~>=@~H>»@e«@»w.~.|~ Qfl °.-+ °°H øfl»n«xo~@>=«v=~mo~m|.o=«e~-~>=««H>»«s«@-@.~.-~-o=«a~-fl QHQ. °.-+ oofi ufluofixouw>=«w=~@o~m|o=«e«|~|.o=«e~-~>=@«~>»«e«v|@.~.-H ßßfiwr . ufiuoflxouuæcflwcømoumu_o=«sø |~æcoufi>uuE«n|w.~_unuocflauafi :oo ufluofixouuanflncmmoum ßn o.~v+ oofl aonfifiønwn_o:«Em|~æ=uuH>uwE«u|w.~.ufi >ø mna nu mcflcncmfln nu annu a .cfleuauø .o.a mcflcuunu Høucø >ø mcflcfinuu mx\mE . nunuunflu mon ßCHflOCfl-»NHÛWUWUU >0 UGfl-Mflhümflfiflëmvß HQNO Ufl> cfiuflcoxæ nos mvøfincmnøn unna mnu>nnwn mon cwuxmuwwfiëuæumaflucø >m mcficxnmuowcn "N fiflwnme _mcmumnnnncouwuøu. ou o-ø+ _ øofi U«uofixouu>n:nmoum|o:«eø|uu_«xocmuHauoE«v|w.~_na _ .mcuumn=umcuurmmu_ nu o æm+ oofl ufluoflxounaccfiflflcønfiæuusflunø.~J_fi»uøoø|o:«EmH>um«v.uz _ __ 5 ...MT 25 ofluoflxouvænfiuacmusnuocflennwn.oc«Eø|Ha:øuH>umE«n|ø.~.nfi u:fiu_ v .cfleuæuø .o.m flnucø >m mcfinfinuu mxxmë nunumflfiu mom mcflcmuou _.muuOu. N Hfiwnmß : L4eo”eoz mm! 10 15 __ , ... _ *H7 ,' 'w .- .a í,.._,.g_v.,_iï,è¿~,,w__,_l_bl_ :är . t. Was p. , ïfj 2. Ouabain-inducerad arxtmi hos hundar Bedövade hundar av båda könen behandlades intravenöst med. en infusion av 60 lag/kg ouabain för att framtvinga arytf mi och arytmitillståndet upprätthölls med en ouabaindos 60 gånger mindre än den ursprungliga. På detta sätt fram- tvingades en ventrikulär takykardi eller tkyarytmi, so varade under mer än l80 minuter. Föreningarna testades under denna period. ?::iooPn S5: återvunnen normal sinus- rytm antecknades och när en förening utövade skyddseffekt under mer än 30 minuter bedömdes detta faktum som full- ständigt skydd. Försöken utfördes i huvudsak enligt me- toden beskriven av Piascik et al. fCan. J. av Physiol. ana Pnamacoi. g, 1350-1350 (191911.

Resultaten framgår av efterföljande tabell 3. fl:.na.a.v.-.;å,-~n..ws. .xnhaxs-r m m.ß H~\~ o.m fifl m.~ vfi\n o.e vd m.~ mfixfi Vo.~ .mcøßunsnncouououv mä w.~ m~\o o.« ufiuoflxouuæncflfiflca md m.° m~\° m.° |~»»@a«u-@.~-.~»»uu»-°=«=«H>»@«n.-z m<, n.o~ m \~ . o.m m _ <.~ m \+ ø.v. h än ø.~ vfixn ø.~ .m:muunsmu:mumumu~ vu w.~ m~\fi o.~ ufiuoflxouvas vd m.o , mfixfl m.o ucumoumaocqsuonu_«xo:muHaamE«v|ø.~_:H unfin .cflë mcfluuomom Hfløu flmucø .>.« Hanen :msn fifiwfiuumm mcfiuuucmmuøn mx\mE mcflcmunu »nu ufiufiwwwe mfl@=»»@H~=~ men . c«mnm:o nos wuøflwcmson :oo Eøfluumcnfimuqnumnoucmm man .>.« mxxma om to nos wnm>ouøn munen: mon cmuxmuuuflsuæumnflucm >ø mcflcxnwuwflc: .m Hflonøa N m.w m xn o.o ß <.n «~\ß °.~ MH ß." m~\~ °.~ wa ø.° m~\~ °.H v«uøHxø~ø>=«w=~»=a mä ~.° @H\~ m.° |o=«a~»~|.o=«e~|~>=@«~>»@a«u-w.~.-H ~ , .°.°fl Q \m °.@ Q ~.» _ -\fl °.« Hd ~.m mH\- °.~ nu m.~ mH\° o.fi wfiuofixomuunflncmmoumuocflsøflæuoa md ~.° m~\° m.° -«u-~|.°=«e~|H>=w«H>»wsfi@|@.~.-~ uafiu .cqa ocfluuvcum Manu flnucm .>.fi ß. fimucu unna Afiøfluuøm .ucfluoncmmmnu mx\mE mcficmuou www Uflufiuflwâ mwflcmuufiflnu nov _ _.muu0u~ n flfivnmfi 10 15 20 25 30 460 603 24 3. Bariumklorid-inducerad arytmi hos vakna kaniner 6 mg/kg bariumklorid injicerades i öronvenen hos vakna ka- niner, vilket framtvingade en arytmi, som i genomsnitt va- rade i 20 minuter. Föreningarna som skulle testas admini- strerades intravenös på djuren 3 minuter efter behandling- en med bariumklorid och effekten antecknades. Skyddseffek- ten ansågs vara positiv när föreningen uppsköt arytmi-g tillståndet under minst 3 minuter. Försöken utfördes i hu- vudsak enligt metoden beskriven av Papp och Szekeres [Äcta Physiologica Academiae-Scientiarum Hung., Tomus 32(4)| ass-avs usen] .

Resultaten framgår av nedanstående tabell 4, Tabell 4 effekt av bariumklorid-inducerad arytmi hos vakna kani- ner, efter administrering av föreningarna i en i.v. dos av 2 mg/kg skyddande effekt förening antal djur 1-(2,6-dimeuylfenoxi)~2-amino-propan- 4/10 hydroklorid (referenssubstans) N-(dietylamino-acetyl)~2.6-dimetyl- 2/10 anilinhydroklorid (ref.substans) 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-dimetyl- 5/10 amino-propandihydroklorid 1-(2.6-dimetylfenyl-amino)-3-amino- S/10 butandihydroklorid 10 15 f -f . f. .:-.,:,--,.=ax'~»_1~,f *fl -t nyhet ayj_;.,f¿f¿,,-:;j-§.'2- ”ff i 4. Bestämning av finnnermgszrösxelvazae: nos beaavaae I katter Brösten på katterna öppnades under k1oralos-uretanbedöv- ning, en bipolär stimulerande elektrod fixerades vid hjär- tat och hjärtat stimulerades elektriskt med en frekvens av 20 Hz under kontinuerlig ökning av strömstyrkan tills ett fibrillfladder kunde iakttas. Denna strömstyrka be- dömdes som fibrilleringströskelvärdet hos djuret. Därefter administrerades testföreningarna och ökningen 1 fibril- leringströskelvärdet antecknades [še Szekeres och Papp: Excarimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs: Academic Press, Budapest, l97l].

Resultaten framgår av efterföljande tabell S. iføirßog: 52x13 i zu nu nu nu ,,o 4» 111m weqwlflfllßfxrufl., ._ 7 _ f: ._@@~m+ ø.< n.@«+ °.~ 0." + °.fi m @«~oHxo~u>=«u n.~ + m.o |:øusn|o:«Eø|nc_oc«Eø|fl>cmuH>uuE«v|w.~.lfl n.nm+ o_v o.ß~+ o.~ ß ~.~fi+ o.H u«uø~xouo>n«ocumoum @.~ + m.° -o=«e->»~=«u-~-.o=«s«-H>=«->»«e«@-@.~.-H fl.nn+ o.v ß.ßH+ o.~ w ø.~ + o.fi _ncøumn:nncmumuou. ufluofixouuæs 0 m.° -=«~«=«|~>»«s«u-@.~-.H>»@u~»o=«e«H>»««u.|z °.«m+ °.« æ.v~+ o.~ n.-+ o.H w _mcmumn:mmcmuuumu. nfiuofixouuæs v.m + m.o ncmmoumøøcfiamnwn.«xocwu~>umE«w|w.~.na a .>.« nano mcficounu uaouuø mxxms mon Hmucm umuumx wflø>nvøn mm uunšmmø uuwum>Huxmnuumm:«uo~Hfiunflu mm uxuuwu .m fifiwnøa 10 15 äs* i a* “ šw ' - = ' ÜI-íäærfåë 21 ¥f 5. Elektrofysiologiska tester utförda på isolerade hjärtan.

Hjärtan från kaniner av båda könen, vägande 1 - 2 kg, togs ut, de högra och vänstra förmaken och ett segment av den_ högra kammaren preparerades och placerades i ett kärl Q fyllt med näringslösning. Bipolära platinaelektroder (en stimulerande elektrod och en ledande elektrod) placerades på organstrimlorna och det elektriska stimulitröskelvärdet och hastighetgn för impulsens överförande uppmättes. Den ffektiva refraktära perioden bestämdes på basis av den maximala drivande frekvensen. Resultaten avlästes på ett oscilloskop (se Szekeres och Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias; Academic Press, Budapest, 1971).

Resultaten framgår av efterföljande tabell 6.

MON-MSN UOHUUCQ I C COUHfl>HÜmvOE HN D .Hflflflflnw H flfixvflßflfl UCOUHNb. fl-š H\we ~ @fl~ø~xo~w>= m u c ß 1 c w u c w u c w u c 1«vcmmoum10c«Eø a ø~+ o w + o ~fi+ v o~+ o ~n+ 1AaumE«o1~1.o:«Em 1H>=@«H>»ma«u1@.~.1fi 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1«wmfl m .m=mumn=m.uwu. .n 1 c au 1 c w n c m 1 c ß n c ufluofixouuænflø u o~+ v vfl+ w v~+ w ~m+ w wn+ 1:mmoum1oc«Eø1~1*«xø M1 . 1=@->»«a«u1@.~.1~ L; emma» uuno«uwm mvuw>~uxmnuu cmuflu umflofluvm mwum>~mxmnuu W/ amcoflu øunuxmummu 1«fi:E«um 1mco«u munuxmuumu nflfisefluu »> , mcflcwunu Ze 1xsmcøx mßfluxøuwm uxmfluuxuflw 1x:ucox m>«uxmwww uxmfluuxmflo 1 nu >~ wefluucmunw >« m=«»u=n~nu LO nu øunaëmx uwmns xmsunu uwum:m> 1. M cmuumfincficmx ønmuwfiomfi am uuuxuuwm øxmflmofioflmæuouuxufio um fifiønøa «. 10 15 20 25 30 6. Undersökning av de kardiovaskulära effekterna a- 20É?šsÉK2ï29_!! åfl2fiEQE4_V2FE“šflS4E EQE 29ɧ!?É?_FšFE§EÅ? a Katter bedövades med kloralos-uretan, en kanyl leddes in i lårartären och kanylen kopplades via en Statham P 23 Db trycksensor till en Hellige-skrivare, där det artära blod- trycket och pulsen upptecknades. Djuren fick andas artifi- ciellt, deras bröst öppnades och en spänningsmätare syddes fast på vänstra hjärthalvan. Spänningsmätaren kopplades till Hellige-skrivaren och variationerna i hjärtats samman- dragningskraft upptecknades. Testföreningarna administrera- des intravenöst på djuren via en kanyl.

Resultaten framgår av efterföljande tabell 7. b- Qnáessëkninaax xerkaiavsræsöxßš såßxßseæ-.Oslulsfls- siakßlafièpnea 2°§ 2111312 kastar- Katter bedövades med pentobarbital och kanyler placerades i hjârtartären och via jugularvenen i lungartären. Ytterli- gare en kanyl placerades i jugularvenen för administrering av testsubstansen. Kanylerna fylldes upp med heparin för att undvika blodstillning. Därefter syddes såren ihop och kanylerna leddes under ett bandage placerat omkring halsen på djuret. 3 dagar efter denna operation uppmättes det ar- teriella blodtrycket, pulmonarartärtrycket och pulsen hos de vakna djuren med en Hellige-skrivare kopplad till kany- lerna via en Statham P 23 Db tryckomvandlare.

Resultaten framgår av efterföljande tabell 8. , aj. 1 _,1_,¿v_ . z .Ü ' Äšo eoz 0 uwuflfifluxmuucøx .c«E\mHøa xumuuvofin ufifiuflumuuø mon mn: con mun own own won o.m m|\ofi+ can cfifl msn onø own o.~ vfiuofixouuænflucumoua øuxv + con mfi+ eva oas mm o.fi uocfiämfiæuøëflflßwøáocflñø m | oofi cfl+ eva ß I oflfi m.o |fl>:wu~auoE«n|u.~.|H ßmn oofl om; omfi møn can o.m _mcøunAsumcmuwumu. ann oofi oml ovfl ow| oafl o.u fl«uofix ~n| OCH cm- °°~ cv- m~H °.~ |o»@>=-=~mo»@-o=Ha~|~ Wf mun oofl own oßfl men mfifi w.c |_«x0=muH>umE*v|w.~.|~ Mm .»_ mnwu mcau mcflu .>.« mcmcwunw ,« |v=»»nw ufinmßn |n=»~nu »Hanna |n=m»n« »Hanna mx\ms .uuuumx wnn>numn non couunux wwcmmmuflcmfiëmmuumfin :mv mm uwuxwwwu “ß fifimnma nfiuofix nouvæzflnwnømouanocfleø xoæuuunuumfløcoëfinm ouofin ufifiøfluouuø NUU-.uflv- ßfixflxw hOßv-NNNOHNQHNEOUWÄW -H>»».._:,.~.¶.%_°1M.w1% Qâåâ ä? 2 ~ + ä: OJ -ä=øuä»øsflu|w.~_hfl .mcm»mnnmmcmumwou.

V .šöfiw .|ouu»n|cumoum|o:«anr~ wøs ooulcmfi 70+ nn mn: wow o~a |.«x0:muflhuwE«U|u.~.|fi_ :,m mcfiu mfifiuflcmußu ufiflmfln Wcfiuvcmunu ufimmßn .>.« nucnunu ufiømma masa muum>«wfløE mzes xuæuu mx\mE mcflcmuou |||||||||||||||| .c«E\ufism mon zoo nflmcoëfina nu Hfionna 10 15 20 25 30 35 Åæeo 603 i Det fragår av tabellerna ovan att några av föreningarnaæ ¿fi enligt uppfinningen har överlägsen anti-arytmiverkan i jäpsfš förelse med idag använda anti-arytmimediciner. Sn en yt-f=~f terligare fördel saknar de nya föreningarna oönskade bi-,ߧff effekter på cirkulationen, som vanligen uppträder vid ad-j0 ministrering av de kända anti-arytmimedlen. De framtving- , ar sålunda inget tryckfall i systemcirkulationen, någon V tryckökning i lungcirkulationen och uppvisar inga brady- kardi-bieffekter.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan tillföras som medel för att eliminera arytmi-tillstånd hos däggdjur in- klusive människan. Pör detta ändamål kan föreningarna ad- ministreras antingen enteralt eller parenteralt i form av lämpliga farmaceutiska kompositioner, företrädesvis ta- bletter, kapslar, överdragna tabeltter eller injektioner.

Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, vil- ka som aktiv beståndsdel innehåller minst en förening med den allmänna formeln I eller en N-oxid eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en el- ler flera konventionella farmaceutiska bärare, utspäd- ningsmedel och/eller tillsatser. Om så önskas kan de far- maceutiska kompositionerna även innehålla andra biolo- giskt verksamma substanser, i synnerhet andra anti-arytmi- medel.

De farmaceutiska kompositionerna kan framställas på i och för sig känt sätt.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan allmänt ad- ministreras i dagliga doser av cirka l - 10 mg/kg, varvid den exakta dosen beror av kroppsvikten, åldern och det “V allmänna hälsotillståndet hos patienten.

Uppfinningen belyses i detalj med hjälp av följande, icke begränsande exempel. 10 15 20 25 30 Exemggl l , «¿ Framställning av 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-aminopropan.f 6,1 g (0,27 mol) metalliskt natrium sattes i små portionert; 1 inom cirka 2 timmar till en omrörd lösning av 10,25 g (40 ._ ' mmol) 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2-amino- propan i 200 ml primär n-amylalkohol vid 130 - l3S° C och därefter omrördes blandningen vid samma temperatur under 15 minuter. Blandningen kyldes, l0 ml metanol tillsattes droppvis och därefter tvättades den 8 gånger med 50 ml vatten vardera, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden vägande 6,62 g (utbyte 93 3) destillerades vid reducerat tryck. 5,6 g ren l-(2,6-di- metylfenyl-amino)-2-aminospropan erhölls, kokpunkt: l0S - 1o1° c/ao va. utbyte: 1a,s :_ Den fria basen överfördes till sin hydroklorid på följande sätt: 5,6 g av den fria basen erhâllen såsom beskrivits ovan löstes i 30 ml torr dietyleter och en blandning av 12 ml av en 15-viktprocentig lösning av saltsyra i iso- propanol och 30 ml torr dietyleter tillsattes. Fâllningen frånfiltrerades, tvättades med dietyleter, torkades och om- kristalliserades sedan ur metanol. Man erhöll 5,9 g av den rena dihydrokloriden, smp.: 237 - 238° C. V Exemggl 2 - 10 Föreningarna med den allmänna formeln I, i vilka R3 be? tecknar väte, angivna i efterföljande tabell 9 framställ-t' des ur motsvarande metansulfonylderivat såsom beskrivits ovan. ' L» »ti 51: 1 i” .fw få «i“n-,-;j-;-., - ä, 'få . ~ _ _ 20 HU /Om nU /D AQ ø«~o»xo~u>;»~» .- flfiuoflxøuvasflfl u .»»»-»»» ».»»\~»»|°»» O _»=u »=u = »=u »=u »=u Om .~»»-~»» °»\»»»-»~» Q = ».»=u.=u »=u = »=u »mu » .~»»-»»» ».»»\»»»-.»» Q »=u »zu »uu = »=u »zu » » = = : »zu »zu »=u .cfl .H»~-»»~ ».»»\»»H-°»» » » » 6 H = = :Q = =u :U »°» » .»»~-»»» °»\»»»-°»» Q = = »mv = »=»u. »=~u w ..@»»-»~» °»\~»»-»»H Hmcflfifluømflm . »mwmz »zu = »zu »mo » .°~»-°»» °»\»---» »_ »=»u »=~u »=u = »mv »=u < .°»»-»@» ».»»\°»» 0 = »=u »=u = »zu »mv » .°»»-»~» ».@»\»»»-~»» O = = = »=u »=u »=u ~ . . un u«¶m~x@&@>: mm\uonm%xox c ßm om mm om mm am .xu » Hfiønfla ° afwfv-ffiffl-*a »w 4, V. v 10 15 20 25 30 35 ~ ljåsfs: - w» M: Exempel ll e _ Framställnijg av en blandning av l-(2,6-dimetylfenyl-. amino)~2~am;no;propan och l-amino-2-(2,6-dimtylfenyl-V amino)-propan. 72,5 g (0,237 mol) av en blandning cirka 2:5 av l-(2,6-di- metylfenyl-amino)-2-ftalimido-propan och l-ftalimido-2- (2,6-dimetylfenyl-amino)-propan löstes i 700 ml etanol vid 60 - 70° C, 70 ml av en 85-procentig vattenlösning av hydrazinhydrat tillsattes och reaktionsblandningen fick ko- ka under l timma. Efterföljande dag frånfiltrerades den se- parerade ftalylhydraziden, tvättades med etanol och lös- ningsmedlet avlägsnades från filtratet genom indunstning under reducerat tryck. Den oljiga återstoden destillerades vid reducerat tryck. 29,85 g (71 S) av en isomerblandning innehållande de rubricerade föreningarna 1 ett förhållande av cirka 2:5 erna11s. xøxpunxt= 109 - 112° c/66,1 va.

Den resulterande fria basen överfördes till motsvarande di- hydroklorid såsom beskrivits i exempel l. Saltet smälte vid 213 - 21s° c.

Isomerblandningen av ftalimidoföreningarna, från vilka man utgick, framställdes på följande sätt: §#sa_aL= Ersmstšliflins ev.l:i2i§:fi¿æ=sxl§sflxlzfleiaslfš-ëlsfienzvnea En lösning av 18,0 ml (29,7 g, 0,25 mol) tionylklorid.i 50 ml torr bensen sattes 6 oppvis inom 0,5 timmar till en suspension av 43,15 g (0,20 mol) l-(2,6-dimetylfenyl- amino)-2-propanolhydroklorid i 400 ml torr bensen. Tillsât-_ tandet utfördes vid rumstemperatur under kväveatmosfär.

Reaktionsblandningen fick koka under 3 timmar, varefter den resulterande lösningen kyldes till rumstemperatur och 50 ml vatten tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande 20° C. Koncentrerad amoniak tillsattes sedan :.»e~. ' --.,,-\_:¿_,,;+.,;~_-1 -,;_.-.;¿.,,¿fi.,,__g_,¿,;g ,p>s_ï.'_=¿.¿_;.~,,ffi?¿å,f 'M - .fëfinnyä-.ea m§ffza'*,~'~f¿ g4sof6ó3d § droppvis blandningen för inställning av pH-värdet pd vat-išjv tenfasen till 9. Faserna separerades från varandra och vatfi tenfasen extraherades 2 gånger med 100 nl bensen vardera;ëv Bensenlösningarna sammanfördes, tvättades 3 gånger ned'“f 1 " 5 100 ml vatten vardera, torkades över vattenfritt magne- r siumsulfat och lösningsmedlet indunstades. Den oljiga åter- stoden destillerades vid reducerat tryck. Han erhöll 27,6 g (70 %) l-(2,6-dimetylfenyli-amino-2-kloropropan, kokpunkn= 99 - 1oo° c/53,3 va. 10 §tå9;bL= .Plrsmëtšllflifls ev_sfl.b_1_flnda1a9_=x _l_-i2l.fizdlmsf=xl_f.emfiša°l- _2.-.f.e1¿m¿<12-ar21>2fl_°sh_1;f2=;.1a1s°;2; Iz-rQQeQysuß; âmífl2):PE°2ë2- i 15 En blandning av 70 g (0,35 mol) 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)- 2-kloropropan framställd såsom beskrivet under steg a) ovan, 700 ml dimetylformamid, 130 g (0,7 mol) kalíumftal- imid och 3,3 g (20 mmol) kaliumjodid omrördes vid 145 - 20 lS0° C under 4 timar, varefter blandningen kyldes och hälldes i»2 liter isvatten. Den separerade gula, oljearta- de substansen stelnade efter att ha stått några timmar.

Den fasta substansen frånfiltrerades, tvättades med vat- ten, torkades och omkristalliserades ur isoproçanol. Man 25 erhöll 72,9 g (67,6 8) av den önskade isomerblandningen. smp.= so - 9s° c.

Exempel 12 och 13 30 Föreningarna med den allmänna formeln I, i vilka R3, R6 och R7 betecknar väte och n är noll och angivna i efterföljande tabell 10 framställdes ur respektive isomera ftalimidföre- ningar såsom beskrivits i exempel 11. Slutprodukterna er- hölls som blandningar av isomerer. 35 .w- gm? d H , f. ;,,:,,-:,f., i *få :_ få . 37 3. m man S nä.

S72; 122272: 3 .ö ._ 3 96 3 3 ._ .ö ...=~u mä 372: QQRSAZ 8 5 a »än m6 2 uo .man mm\uo cmuosoufl mm em um Hm u: nfluofixounænocoä .mxøx nun >ø ucøoouu .au 3 :unna . n ,¿ ,4$bm60¿¿n% Ftalimidoföreningarna som användes som utgångsföreningar framställdes såsom beskrivits i stegen a) och b) i exenf';7 pel ll. De fysikaliska konstanterna för föreningarna an-ïkv ges i nedanstående tabell ll.

S Tabell 11 isomerblandning av l-arylamino-2- ex. ftalimidoföreningar kloro-propan 10 nr ~ smp. °c (hyarøkiøria) xoxp. °c/va 12 165-168 108-112/93,3 13 127-129 108-110/40 15 Exemgel 14 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-dietylamino- Qgopan och l-dietylaminc-2-(2,6-dimetylfenyl-amino)-propan 20 Metod A) En blandning av 10,5 g (53 mol) l-(2,6-dimety1feny1- amino)-2-kloropropan framställd såsom beskrivits i steg a) i exempel ll, 30 ml (2l,3 g, 0,29 mol) dietylamin och 0,5 g 25 kaliumjodid upphettades vid l80° C under 7 timmar i en stâlbomb. Blandningen fick svalna, löstes i 200 ml av en l n vattenlösning av saltsyra och lösningen skakades 3 gånger med 50 ml eter varje gång. Den vattenhaltiga syra- fasen gjordas alkalisk med koncentrerad ammoniak under is- 30 kylning och den alkaliska lösningen extraherades 3 gånger med 50 ml kloroform varje gång. Kloroformlösningarna sam- manfördes, tvättades 3 gånger med 50 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösnings- medlet indunstades vid reducerat tryck. Man erhöll 10,2 g 35 (83,4 8) av en isomerblandning. Blandningen innehöll de tvâ rubricerade föreningarna i ett förhållande av cirka 1:3. Kokpunkt: l05° C/25,6 Pa- _ 10 15 20 25 30 35 . we ~ . ut .y I * , ' ß a9fÜ 10,2 g av ovan erhållna isomerblandning underkastades kro-0 matografi på en kolonn fylld med 600 g silikagel, varvid en blandning 6:1 av bensen och pyridin användes som elue- ringsmeaei. ø.9 g ren 1-(2,6-aimetyifenyi-amino)-2-aietyi-° aminopropan (Rf = 0,7 vid tunnskiktskromatografi på silika- gel i en blandning 6:1 av bensen och pyridin; dihydroklo- riden av föreningen framställd såsom beskrivits i exempel 1 smaite via 112 - 1zo° c) och 2,7 g ren 1-a1ety1am1n°- 2-(2,6-dimetylfenyl-amino)-propan (Rf = 0,6 vid tunnskikts- kromatografi i ovan angivna system; dihydrokloriden av fö- reningen framställd såsom beskrivits i exempel 1 smälte via 1su - 1s4° c) ernaiig.

Metod B), En blandning av 3,25 9 (20 mmol) l-(2,6-dimetylfenyl)-2- metylaziridin och 10,3 ml (7,3l g, 0,1 mol) dietylamin upphettades vid l80° C under 7 timmar i en stålbomb. Bland- ningen fick svalna, löstes i 100 ml dietyleter, lösningen tvättades 3 gånger med 20 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden de- stillerades under reducerat tryck. Man erhöll 2,7 g (S7,8 %) av en oljig substans, som innehöll de rubricera- de två föreningarna tillsammans med en mindre mängd föro- reningar. Denna orena blandning kokade vid 110 - 120° C/- 66,7 Pa. Den orena blandningen destillerades på nytt för erhållande av 1,8 g av en ren produkt kokande vid 112 - ll4° C/66,7 Pa, som innehöll de två isomererna i ett för- hållande av cirka 1:3.

Utgångssubstansen l-(2,6-dimetylfenyl)-2-aziridin framställ- des på följande sätt: 22,8 g (0,llS mol) 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-kloropropanl framställd såsom beskrivits i steg a) i exempel ll löstes i 10 15 20 25 30 J5 -fjw - 460 eos? * .hg 300 ml etanol. 50 ml av en 10 n vattenlösning av natrium- gä nyeraxia :111sa:tes och blandningen fick kaka unaer 1 ein-I; ma. Blandningen fick svalna, hälldes på S00 ml isvatten ochf' den resulterande blandningen extraherades 3 gånger med fil 100 ml kloroform varje gång. Xloroformlösningarna samman- Q) fördes, tvättade: 3 gånger med 100 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmed- let indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden destillerades vid reducerat tryck. 15,9 g (86,2 1) l-(2,6- dimetylfenyl)-2-metylaziridin erhölls, kokpunkt: 70 - 74° c/40 Pa.

Metod C) En blandning av 5,2 g (28 mmol) l-dietylamino-2-kloro- propanhydroklorid och 10,4 ml ()0,2 9, 84 mmol) 2,6-di- metylanilin upphettades vid 140 - l45° C under 3 timmar un- der kväveatmosfär. Blandningen fick svalna och löstes i en blandning av 60 ml vatten och 30 ml bensen. Tvåfasbland- ningen gjordes alkalisk med koncentrerad ammoniak under is- kylning. Faserna separerades från varandra och vattenfasen extraherades 2 gånger med 30 ml bensen varje gång. Bensen- lösningarna sammanfördes, tvättades 3 gånger med 30 ml vatten .*rje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck.

Den oljiga återstoden vägande 9,7 g destillerades vid re- ducerat tryck. Oreagerad 2,6-dimetylanilin erhölls som första fraktion, kokpunkt 62 - 65° C/66,7 Pa och därefter en isomerblandning innehållande de två rubricerade före- ningarna i ett förhållande av cirka 3:10 erhölls som andra fraktion. På detta sätt erhölls 5,1 g (77,6 %) av isomer- b1anan1nge9. xokpunk:= 116 - 12o° c/66,1 va.

Metod D) Man förfor såsom beskrivits i metod C) ovan med skillnaden att 6,45 g (34,5 mmol) 2-dietylamino-1-k1oropropanhydro- I ä. 10 15 20 25 30 35 _... . 1: s.. ëa, ,. . ' -.f._ _, ._.:¿f,¿-, f. _ i., -- J' ~= .h » . _ 41 klorid och 13 ml (l2,65 g, 104 mmol) 2,6-dimetylanilin an-3 vändes som utgångssubstanser. Man erhöll 4,9 g (60,5 t) av en isomerbiananing kokande vid 122 - 124° c/ao Pa, som in- nehöll de två rubricerade föreningarna i ett förhållande av cirka 1:3.

Exempel 15 Framställning av l-amino-2-§N-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)- aminol-gropan 2,5 ml av ett 90 % hydrazinhydrat sattes till en lösning av 3,0 g (9,3'mm°1) 1-fra11mna°-2-Cn-mety1-n-(2,s-a1- metylfenyl)-amind]-propan i 30 ml etanol och blandningen fick koka 1 timme. Efterföljande dag bearbetades bland- ningen såsom beskrivits i exempel ll och den orena produk- ten destillerades vid reducerat tryck. Man erhöll l,33 g (74,5 %) l-amino-2-[Ä-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-amino]- propan, kokpunkt: 97 - 99° C/53,3 Pa. Monohydrokloriden av prdoukten framställd såsom beskrivits i exempel l smälte vid 1sa - 1so° c.

Utgångssubstansen, l-ftalimido-2-IN-metyl-N-(2,6-dimetyl- fenyl)-amind]-propan framställdes enligt följande: ëtss_al Efamåfišllflifls 2v..1:1IN:=~:-:*=x1:1°: iå-fi-.dimsflxlšßarilzflæiai- å-afepeflsl- En blandning av 35,5 9 (0,26 mol) N-metyl-2,6-dimetyl- anilin, 300 ml vatten, 300 ml etanol och 21 ml (l7,4 9, 0,3 mol) 1,2-propylenoxid fick koka under 3 timar.

Etanolen indunstades vid reducerat tryck och den vatten- haltiga återstoden ektraherades 3 gånger med 100 ml kloro- form varje gång. Kloroformlösningarna sammanfördes, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat, lösningsmedlet in- dunstades och den oljiga återstoden underkastades 2 gånger fraktionerad destillation. Man erhöll 18,4 g (Sl,8 %) N- 10 15 20 25 30 35 metyl-2.6-dimetylanilin som första fraktion kokande vid Mä-o s2° c/120 pa, och sedan a,1 g (33,4 s, räkna: pa een en-7f*¿“_i vandlade utgångssubstansen) 1-[N-metyl-N-(2,6-dietylfenyl)-"- amino] -2-propanol, kokpunkt; 102 - l06° C/120 Pa. i âfisæbl.

Eremstšllflifls svJrlä-æesyl-ä-ihfizdimstxlšeayl!:aækfwlz ¿-519.f21>.1:°2=2 3,1 ml (4,6 g, 40 mmol) metansulfonylklorid sattes dropp- vis vid en temperatur ej överstigande 20° C till en lös- ning av 7,0 g (3e.z moi) 1-[N-mety1-N-(2,s-a1me:y1feny1)- amino] -2-propanol och 5,45 ml (4,0 g, 40 nzmol) trietylamin i 50 ml 1,2-dikloretan och den resulterande blandningen o- rördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Blandningen tvät- tades sedan 3 gånger med 30 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, lösningsmedlet indunsta- des och den oljiga återstoden destillerades under reduce- rat tryck. Man erhöll 6,9 g (90,2 8) l-[N-metyl-N-(2,6-di- metylfenyl)-amino]-2-kloropropan, kokpunkt ll6 - 11s° c/133 Pa. âfisgfl šràflåfišllflíflfl êfi;1:fEêl12iå°:2:fëfæsfillzäz(š'§fEiEsEY¿f_ .f_enylfizasiafl_l-arex>sfl_°sh_lz fïl-aesyl-Ezfllßzfliæmstxlšeexll: smifl9ïl:2:f2=.1.1æ1fi°2r21=sn_ En blandning av 6,9 g (32,6 mmol) l-[N-metyl-N-(2,6-di- metylfenyl)-amino]-2-kloropropan framställd såsom beskri- vits i steg b), 50 ml torr dimetylformamid och 12,0 g (65 mmol) kaliumftalimid omrördes vid 145 - l50° C under 2 timar. Blandningen kyldes, hälldes på isvatten och vat- tenblandningen extraherades 3 gånger med 80 ml dietyleter varje gång. Eterlösningen tvättades 3 gånger med 30 ml 1 n vattenlösning av natriumhydroxid och 3 gånger med 30 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och lösningsmedlet indunstades. Den resulterande 10 15 20 25 30 35 gula, sirapsliknande återstoden vägande 7,0 g löstes i 10 ml diisopropyleter och lösningen hölls vid +5° C under ¿, 1 vecka. Han erhöll 3,22 g (30,7 8) av en gul, kristallin substans, smp. 70 - 72° C. På basis av NHR-spektra be-“ fanns denna substans vara l-ftalimido-2-[N-metyl-R-(2,6-W dimetylfenyl)-amin§]-propan. I Diisopropyleter indunstades ur modervätskan vid reducerat tryck och den oljiga återstoden renades medelst kromatogra- fi på 200 g silikagel. En blandning 8:1 av bensen och etylacetat användes som elueringsmedel. Han erhöll 3,4 g (32,4 %) av en gul, honungsliknande substans. Denna pro- dukt var en blandning cirka 2:5 av l-ftalimido-2- N-metyl- N-(2,6-dimetylfenyl)-amino -propan och l-IN-metyl-N-(2,6- dimetylfenyl)-amino]-2-ftalimido-propan. Det totala utby- tet erhållet i steg c) var 63,1 Q.

Exempel 16 Framställning av l-Lfl-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amido]-2-dietylaminopropan En blandning av 15 g us man 1-[N-(2,s-a1mecy1feny1)- metansulfonamidd]-2-metansulfonyloxi-propan och 45 ml (3l,9 g, 0,44 mol) dietylamin upphettades vid l50° C under 5 timmar i en stålbomb. Blandningen kyldes, löstes i 300 ml dietyleter, lösningen tvättades 3 gånger med 50 ml vatten varje gång och extraherades sedan 3 gånger med 70 ml is- kyld l n saltsyra varje gång. Syralösningarna sammanför- des, spåren av dietyleter.avlägsnades vid reducerat tryck och lösningens pH inställdes på 9 med koncentrerad amo- niak. Blandningen fick stå vid +5° C under l timma. Den se- parerade kristallina substansen frånfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 8,3 g (5911 %) l-[N- (2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2-dietylaminopropan som en ljusbeige, kristallin substans, smp. 58 - 60° C. 10 15 20 25 30 35 04¿u%so3. '==v'~».^~.ç»iw=~~._-ti« Mai-za»- H 'MY /f-"flflzf fi,- Utgångssubstansen, l-fN-(2,6-dinetylfenyll-metansulfon- amido]-2-metansulfonyloxi-propan, framställdes enligtíflf FÅ; följande: - n y“,a Metod A) §fisq_fll Ersmstšllflifls evJzïë-Blßzflimstxlšeayllzmsteflsfllfefl: e=fl¿fl23:2:1>s°2=a°_1. ' 20 g (0,1 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamid fram- ställd såsom beskrivits av M.A. Bambenek fkec. Trav.

Chim. åg, 97 (l963i] för motsvarande p-toluensulfonamid- derivat, smp.= 128 - 129° c. löstes 1 zoo mi o,s n vatten- lösning av natriumhydroxid under omröring. 12,7 ml (l0,6 g, 0,18 mol) 1,2-propylenoxid sattes droppvis till lös- ningen vid 80 - 85° C under 3 timmar och därefter fick blandningen stå över natten. Den separerade kristallina substansen frånfiltrerades, tvättades med vatten och tor- kades. Man erhöll 19,4 g (75,S 8) l-[N-(2,6-dimetylfenyl)- metansulfonamido] -2-propanol, smp.: 81 - 84° C. Efter om- kristallisation ur diisopropyleter smälte produkten vid es - a1° c.

Det vattenhaltiga filtratet extraherades 3 gånger med 50 ml dietyleter varje gång, eterlösningen torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Ytterligare 1,7 g av den önskade produkten erhölls och det totala utbytet var sålunda 83 8. l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamidcfl-2-propanol kunde också framställas så att l-kloro-2-propanol ersattes 1,2- propylenoxid vid ovan beskrivna reaktion. Produkten er- hölls med ett utbyte av 70 2. På sama sätt kunde fram- ställasÄl-[N-(2,6-dimetylfenyl)-p-toluensulfonamido]-2- propanol, smp.: 114 - ll5° C. ~ 10 15 20 25 30 35 §?S¶_§l ~ 3 " ' ¶_ _ 1; Ereß-'tfiëllflifls ev_1:.f!-l2.».6:.<1.1.ßs.=x1.f.ß2r.1.1:ßsfieflsfllfsflæfisl- å-aesflaßakfpzzråpæiareøefl i 31,4 m1 (ams g, 0,4 m1) metamuifonyixiazia satteßuropp-v vi; inom 1 timma un en lösning av 94,5 q 10.366 m1) u i l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2-propanol och V 55,2 ml (4015 g, 0,4 mol) trietylamin i 600 ml l.2-diklcr- etan. Under tillsättandet kyldea blandningen med is för att hålla temperaturen vid 10 - 12° C. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under ytterligare 4 timmar och tvättades sedan 3 gånger med 100 ml vatten varje gång. Di- kloroetanlösningen torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat, lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och den tjocka, oljiga återstoden finfördelades i 120 ml iso- propanol. De resulterande kristallerna frånfiltrerades, tvättades med iskyld isopropanol och torkades. Man erhöll 93,2 g 05,8 s) i-[u-(zß-aimetyifenyn-metansulfonamiaoj- 2-metansulfonyloxipropan som en vit, kristallin substans, som smälte vid lll - 1l4° C.

Metod B) 1,0 g av en 80 8 mineraloljedispersion av natriumhydrid sattes i små portioner vid rumstemperatur till en bland- ning av 6,0 g (30 mmol) N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amid och 100 ml torr toluen och den resulterande bland- ningen upphettades till l00° C inom 0,5 timmar. 7,0 g (30 mol) 1,2-bis(metansulfonyloxi)-propan sattes till bland- ningen vid l00 - l05° C inom l timma och reaktionsbland- ningen omrördes vid sama temperatur under 5 timar. Bland- ningen kyldes, tvättades 3 gånger med 20 ml vatten, 2 gång- er med 25 ml l n vattenlösning av natriumhydroxid och se- 1 dan 3 gånger med 30 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den resulterande oljiga sufistansen vä- gande 5,9 g finfördelades i dietyleter och man erhöll 4,4 gv 10 15 20 25 30 35 f»~;«_,¿ix_»v-_;ggq;æg,gigr*áåzfi »my-_ f, _. 460 603 (44 8) av en oren, fast produkt, smp.: 70 - 80° C. Dennaí' _ orena produkt omkristalliserades 2 gånger ur isopropanol, Ä varigenom erhölls 1,85 g (18,S S) l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-fI metansulfonamidoj-2-metansulfonyloxipropan, smp.: 117 - 'l l20° C. Denna förening var identisk med föreningen erhållen enligt metod A).

Exemggl 17 - 20 Föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R1, R? och RS betecknar metyl. R3 betecknar metansulfonyl. R4 beteck- nar väte och n är 0, medan R6 och R7 betecknar det som an- ges i tabell 12 nedan, framställdes med användning av mot- svarande aminer såsom beskrivits i exempel 16.

Tabell 12 ex. nr R6 R7 smp. °C 17 C33 H 251-253* 18 CH3 CH3 238-240* 19 Nasr? = l-piperazinyl 204-205" * hydroklorid ** dihydroklorid Exemgel 21 Framställning av 1- [_'N-(2,6-dimety1feny1)-metansulfon- amidql-2-aminopropan Metod A) 16,5 ml 98 8 hydrazinhydrat sattes till en lösning av 22,0 g (57 mmol) 1-[Ä-(2,6-dimetylfenyl)-metansu1fonamidq]- 2-ftalimiâopropan 1 500 ml etanol vid cirka 70° C och den 10 15 20 25 30 35 resulterande blandningen fick koka i l tina. Efterföljandeküjffeíá dag frånfiltrerades den separerade ftalylhydraziden ochf V lösningsmedlet indunstades från filtratet vid reduceratïÜ?Ü tryck. Den orena, oljiga återstoden kristalliserade vid sxrapning. nan erhöii 14,6 g (1oo sy 1-[u-(2,s-a1me:y1- ”#3 fenyl)-metansulfonamido]-2-aminopropan som en nästan färg-' lös, kristallin substans, smp.: 106 - l09° C. 'l Utgångssubstansen , l- CN- (2 , G-dimetylfenyl) -metansulfon- amido]-2-ftalimidopropan, erhölls enligt följande: 33,3 g (0,l9 mol) kaliumftalimid sattes till en lösning av so g (ae mmoln 1-fn-(2,6-a1meey1feny1)-me:ansu1f°nam1a9]- 2-metansulfonyloxipropan i 300 ml torr dimetylformamid och blandningen omrördes vid 145 - lS0° C under l timma. Bland- ningen kyldes, hâlldes på 800 ml isvatten och den vatten- haltiga blandningen extraherades 3 gånger med 200 ml kloro- form varje gång. Kloroformlösningen tvättades 3 gånger med 50 ml l n vattenlösning av natriuhydroxid och sedan 3 gånger med 100 ml vatten varje gång, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden iinfördelades i 35 ml isopropanol, den separerade kristallina substansen fârnfiltrerades, tvâttades med iskyld isopropanol och tor- kaaes. man ernö11 22 q (s4,1 s) 1-Ch-(2.s-a1mety1feny1)- metansulfonamido]-2-ftalimidopropan som en färglös, kri- s:a111n substans, smp.= 124 - 121? c.

Metod B) En blandning av 1,0 g (3 mmol) l-[fl-(2,6-dimetylfenyl)- metansulfonamido]-2-metansulfonyloxipropan, 10 ml metanol och S ml koncentrerad ammoniak upphettades vid ll0° C un-~ der 6 timar i en stålbomb. blandningen kyldes, späddes med 30 ml vatten och metanolen indunstades under reducerat. tryck. Återstoden extraherades 3 gånger med 20 ml kloro- 0 form varje gång. Klorformlösningarna sammanfördes, tvätta-_¿ 10 15 20 25 14.: = 460 ens 48 des 3 gånger med 20 ml vatten varje gång, torkades_över* vattenfritt magnesiumsulfat och löaningsmedlet indunstadesid vid reducerat tryck. återstoden finfördelades 1 3 ml diiso-,Ü I propyleter. Man erhöll 0,55 g l-[N-(2,6-dimetylfenyl)- V _ metansulfonamido]-2-aminopropan, smp.: 106 - l09° C. “' " Exegggl 22 - 24 Föreningar med den allmänna formeln I, i vilka R3 beteck- nar metansulfonyl, R6 och R7 betecknar väte och RI. R2, R4 och Rs och n har i nedanstående tabell 13 angiven inne- börd, framställdes ur motsvarande substituerade utgångs- föreningar enligt metoden A) i exempel 21. 6 Tabell 13 ex. nr Rl R2 R4 RS n smp. ° C 22 CH3 CH3 C83 H 0 43-45 23 CH CH H CH l (90 8) 3 3 3 olja CH3 CH3 CH3 H l (10 t) 24 C235 C285 H CH3 0 47-49 Fysikaliska konstanter för mellanprodukterna använda vid framställningen av produkten i exempel 24 framgår av ne- danstående tabell 14. 10 15 20 25 30 35 ' """' I 'v : 7”f* rnbe11 14Öif mellanprodukt N-(2,6-dietylfenyl)-metansulfonamid* l-[N-(2,6-dietylfenyl)-metansulfonam1do]- Z-propanol" * 129-133 l-[N-(2,6-dietylfenyl)-metansulfonamido]- 2-metansulfonylpxi-prøpan* 76- 78 l-[N-(2,6-dietylfenyl)-metansulfonamidq]- 2-ftalimido-propan** 106-109 Anm.: * dessa mellanprodukter framställdes som resp. homologer omnämnda i ex. 16 ** denna mellanprodukt framställdes enligt metoden beskri- ven i ex. 21 för framställning av utgângssubstansen.

Exemgel 25 Framställning“l-fta1imido-2-flN-(2,6-dimetylfenyl)-metan- sulfonamidqfl-propan.

Metod A) 45,3 g (ø,1a4 nal) 1-xiopo-2-tu-(2,s-a1nety1feny1)-me:nn- sulfonamidq]-propan löstes i 700 ml torr dimetylformamid,- 61 g (0,3: nal) xa11nnfta11n1a och 1 q (6 nno1) knixdn- joaid tillsattes och blandningen onraraes vid 140 - 14s° c under 7 timar. Reaktionsblandningen bearbetades såsom be- skrivits 1 exempel 21 för framställning av utgângssubstan- sen. Resulterande 46.6 g oren, honungsliknande substans finfördelades i 50 ml dietyleter, den separerade kristal-i lina substansen frånfiltrerades,7tvättades med dietyleter“7 och torkades. Man erhöll 23,05 g kristallin substans, smp.: 155 - 1G0° C. Denna substans reandes ytterligare geno um~* 10 15 20 25 30 35 4eó eos ' i 'läxa f so Är' röring med 50 ml dietyleter vid rumstemperatur. Därefter frånfiltrerades kristallerna, tvättades med dietyleter och; rerkedee. nen ernø11 16,15 9 126,4 s) 1-fre11m1ae-2-[h- (2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamidq]-propan, smprš 188 - 19o° c. 0 De eterhaltiga modervätskorna koncentrerades och de separe- rade fasta substanserna frânfiltrerades. Man erhöll l0,6 g (21 sn z-[n-(2.a-a1mery1feny1)-mereneu1fenemiae]-1-proper. smp.: 80 - 81° C. v Utgångssubstansen, l-kloro-2-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metan- sulfonamido]-propan, framställdes enligt följande: 5,2 g av en 80-procentig mineraloljedispersion av natriu- hydrid sattes i små portioner vid rumstemperatur till en suspension av 31,5 g (0,l58 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)- metansulfonamid i 400 ml torr toluen. blandningen upphettades långsamt under cirka l timma till 1oo° c een därefter rlileerree 21.3 g (o,1sa mel) 1-x1ere- 2-metansulfonyloxipropan droppvis till blandningen vid sam- ma temperatur inom 0,5 timmar. Reaktionsblandningen omrör- aee vid 100 - 11o° c under 12 rimmar, xyiaee aarefrer, pla- cerades i isbad och 100 ml vatten tillfördes droppvis. Vat- tenfasen separerades, toluenfasen tvättades med 100 ml vat- ten, 2 gånger med l00 ml l n vattenlösning av natrium- hydroxid och slutligen med 100 ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunsta- des vid reducerat tryck. Den tjocka, gula, oljiga återsto-V den vägande 33,9 g destillerades vid reducerat tryck. Man erhöll 26,15 g l-kloro-2-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansu1fon- amidq]-propan som en svagt opalescent olja, kokpunkt 150 - 1s4° c/26.6 pe.

Den resulterande De vattenhaltiga och alkaliska tvättvattnen sammanfördes och surgjordes med 20-probentig saltsyra till pH 2. Man ut- vann 11,4 g oreagerad N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamid, n .re-.eïšr - 10 15 20 25 30 35 7' iffeš-ë* p »- Vi' smp.: 126 - l28° C. l-kloropropanföreningen erhölls sålunda 1 ett utbyte av 94 1. :annat pa °mvana1aa uegang=subscan=.~f Metod B) 0,15 g av en 80-procentig mineraloljedispersion av natrium- hydrid sattes 1 små portioner till en lösning av 1,0 g (S mmol) N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamid i 20 ml torr toluen och blandningen upphettades till 100 - l05° C inom 1 timma. En lösning av 1,4 g (5 mmol) N-(P»-metansulfonyl- oxi-propyl)-ftalimid i 15 ml toluen sattes droppvis till blandningen inom 0,5 timmar vid samma temperatur och bland- ningen omrördes sedan vid 100 - l0S° C under 10 timmar.

Blandningen kyldes, 20 ml vatten tillsattes droppvis, var- efter toluenfasen frånskildes, tvättades 2 gånger med 10 ml 1 n natriumhydroxidlösning och 3 gånger med 20 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat och lösningsmedlet indun ades vid reducerat tryck. Den fasta åtzrstoden finförde1ad::\É“fšrr dietyleter. Man er- höll 0,46 q (23,s z) aren 1-f:a11m1a°-2-IN-(2.s-a1me:y1- fenyl)-metansulfonamido]-propan. Den orena produkten om- rördes vid rumstemperatur i 100 ml dietyleter under 1 tim- ma för erhållande av en renad produkt, som smälte vid 196 - 19a° c.

N-(Q,-metansulfonyloxipropyl)-ftalimiden, använd som ut- gångssubstans, framställdes enligt följande: 5,55 9 (30 mol) kaliumftalimid sattes i små portioner inom l timma till en lösning av 7.0 9 (30 mmol) 1,2-bis- (metansulfonyloxi)-propan i 70 ml torr dimetylformamid upp- netnaa :111 1oo - 1os° c. nlananingen omraraes vid samma temeratur under ytterligare 0,5 timmar, varefter den kyl-- des och hälldes på 350 ml isvatten. Den separerade kri- stallina substansen frånfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Denna orena produkt vägande 4,36 9 (smp.: lll - l2l° C) omkristalliserades ur 25 ml isopropanol för Q 10 20 25 30 35 amÄ6d,¿b3r, . . ul-uï- fi' än”. . q._ .ts *".. a: '-;)~ -' » x 'fwgfl-'šßf ' ïí i erhållande av 3,53 g (4l,5 t) N-(Q-metansulfonyloxi- 2 propyl)-ftalimid, smp.: 129 - l32° C. 1 Exempel 26 Framställning av en blandning av l-IN-(2,6-dimetylfenyl)- metansulfcnamiddl-3-ftalimidobutan och 1-ftalimido-3-IQ: (2,6-dimetylfenyll-metansulfonamido]-butan 18 9 (90 mmol) N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonåmid lös- tes i 200 ml av en 0,5 n vattenlösning av natriumhydroxid och 14,4 ml (26 g, 0,12 mol) 1,3-dibromopropan tillsattes droppvis inom 4 timmar till den omrörda lösningen vid 90 - 950 C. Blandningen omrördes under ytterligare 1 timma vid samma temperatur, varefter den fick svalna och extrahera- des 3 gånger med 80 ml bensen varje gång. Bensenlösningar- na sammanfördes, tvättades 2 gånger med 100 ml 1 n natriumhydroxidlösning och sedan 3 gånger med 100 ml vat- ten varje gång, torkades över natriumsulfat och lösnings- medlet indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga mellan- produkten vägande 14,6 g omsattes vidare utan föregående rening.

En blandning av den oljiga mellanprodukten erhållehxenligt ovan, 200 ml torr dimetylformamid och 16,3 g (88 mmol) xaiiumftalimia ømraraaa via so - ss° c ansa: 1 tina.

Blandningen kyldes, hälldes på en 1 liter isvatten och fick stå under cirka 15 timmar. Den separerade kristallina sub- stansen frånfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och den resulterande orena substansen vägande 12 g omrördes i 30 ml isopropanol vid rumstemperatur under 0,5 timar. Den kristallina produkten frånfiltrerades, tvättades med is- kall isopropanol och torkades. Man erhöll 7,95 g (49,5 %) av en produkt som smälte vid 145 - 150° C. Denna produkt utgjorde en blandning cirka 90:10 av i-fn-(znä-aimaz-.yi- fenyl)-metansulfonamidq]-3-ftalimiddbutan och 1-fta1imido- 3-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-butan. 10 15 20 25 30 35 ,%?_ Exemggl 27 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-aminqprqpan Q “ och l-amino-2-(2,6-dimetylfenglamino)-propan.

Metod A) V 0,42 g (30 mmol) o-klorobensaldehyd blandades med 0,5 g (28 mmol) av en blandning cirka 2:5 av de två rubricerade föreningarna framställda såsom beskrivits i exempel ll och blandningen fick stå vid +50 C under 24 timmar. Blandningen löstes i 20 ml dietyleter, lösningen torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades. Den resulterande blandningen av isomera Schiff-baser underkas- tades preparativ tunnskiktskromatografi i syfte att sepa- rera de enskilda isomererna. En silikagelplatta preparerad med 2-procentig natriumvätekarbonatlösning påfördes som adsorbent och en blandning 2:1 av petroleumeter (kokpunkt 40 - l00° C) och dietyleter användes som elueringsmedel.

Följande substanser erhöllsz' l-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(0-klorobensylidenamido)° propan, Rf = 0,4 och 1-(o-klorobensylidenamido)-2-(2,6-dimetylfenylamino)- propan, Rf = 0,5.

De separerade isomererna behandlades i etanollösning vid rumstemperatur med en 20-procentig saltsyra för erhållande av de rena aminoföreningarna. \ Metod B) 2,0 g (ll,2 mmol) av en blandning cirka 2:5 av de två rubri- cerade föreningarna framstâllda såsom beskrivits i exempel ll löstes i 40 ml 1,2-dikloretan och 1,6 ml (1,l7 g, ll,6 mmol) trietylamin tillsattes. Blandningen kyldes till +5° C och 2,1 g (ll,l mol) p-toluensulfonsyraklorid tillsattes i , . fi] - . -. asæ....«..~.l.-l.iß.zxë«..n..f ' aâëä.. 10 15 20 25 30 35 460 eoz 54 små portioner inom cirka 20 minuter. Reaktionsblandningen omrördes vid 5 - l0° C under ytterligare 2 timar, tvätta- des sedan 3 gånger med 30 ml vatten varje gång torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet induns- tades vid reducerat tryck. 5 ml dietyleter sattes till den färglösa, honungsliknande återstoden vägande 3,32 q och blandningen fick stå över natten. Den separerade färglösa, kristallina substansen frånfiltrerades, tvättades med di- etyleter och torkades. Man erhöll 2,0 g (76,2 S beräknat för respektive isomer av aminblandningen) l-(p-toluensul- fonamido)-2-(2,6-dimetylfenylamino)-propan, smp.: 83 - 84° C. Produkten smälte vid 850 C efter omrkistallisation ur isopropanol.

Den eterhaltiga modervätskan erhållen i föregående steg in- dunstades och återstoden renades medelst kromatografi på 70 g silikagel. En blandning 8:1 av bensen och etylacetat användes som elueringsmedel. Fraktionerna, som innehöll en s substans med ett Rf-värde 0,37, sammanfördes, lösningsmed- let indunstades och den oljiga återstoden vägande 0,8 g finfördelades i 3 ml diisopropyleter för åstadkommande av kristallisation. Han erhöll 0,28 g (26,7 S, beräknat för respektive isomer av aminblandningen) l-(2,6-dimetylfenyl- amino)-2-(p-toluensulfonamido)-propan, smp.: 80 - 8l° C.

Diisopropyletermodervätskan erhållen i föregående steg in- dunstades partiellt och koncentratet fick stå några dagar.

På detta sätt erhölls 0.15 g (l4,3 S) av en isomerbland- ning. Denna produkt innehöll l-(2,6-dimetylfenylamino)-2- (p-toluensulfonamido)-propan och l-(p-toluensulfonamido)- 2-(2,6-dimetylfenylamino)-propan i ett förhållande cirka 5:2.

De enskilda p-toluensulfonylderivaten befriades från skydds- gruppen såsom beskrivits i exempel l för erhållande av 1- (2,6-dimetylfenylamino)-2-aminopropan och l-amino-2-(2,6- dimetylfenylamino)-propan som rena isomerer. 10 15 20 25 30 35 gt - . »_ ,. .w- n-gf.. n .yçëågrav . Jag, ssï“ Bxemggl 28 Framställning av l-ftalimido-2-(2,6-dimetylfenylamino)-* E! O Ban sn blandning av 1,25 nl (l,2l g, lo nal) 2,6-alnetyl-7“” anilin och 1,4 g (S mmol) N-II»-metansulfonyloxipropyl)- ftallnla hölls via lso - lss° c nnaer 2 tinnar under kva- veatmosfär. Blandningen kyldes, löstes i 20 ml kloroform, lösningen tvâttades 3 gånger med 10 ml 1 n saltsyra och 3 gånger med 10 ml vatten varje gång, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den mörkgula, tjocka, oljiga återstoden vägande 1,5 g finfördelades i 1,5 ml isopropanol för erhål- lande av 0,53 g (38 i) oreagerad N-(ß-metansulfonyloxi- propyl)-ftalimid som kristallin substans. Kristallerna frånfiltrerades och filtratet fick stå några dagar. Man er- höll 0,34 g (35,4 % beräknat för omvandlat ftalimidderivat) l+ftalimido-2-(2,6-dimetylfenylamino)-propan som färglösa nålar, snp.= loz - lo3° c.

Denna förening kunde överföras till l-amino-2-(2,6-di- metylfenylamino)-propan (kokpunkt: 108 - l10° C/53,3 Pa) såsom beskrivits i exempel ll.

Bxemgel 29 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-aminobutan 2,5 g (66 mmol) litiumaluminiumhydrid sattes i små portio- ner vid rumstemperatur till en lösning av 3,6 g (17,4 mmol) N-(2-aminobutyryl)-2,6-dimetylanilin i 40 ml torr di- etyleter och den resulterande blandningen fick koka under_ 3 timmar. Blandningen kyldes med is och 10 ml etylacetat, 10 ml vatten och slutligen 12 ml 5 n natriumhydroxidlös-' ning tillsattes droppvis. Eterfasen avdekanterades 7 och den tjocka, gelartade vattenfasen tvâttades 3 gånger med 25 ml dietyleter varje gång. Eterlösningarna samman-3 fördes, tvättades 3 gånger med 25 ml vatten varje gång, 10 15 20 25 30 n.,,..460h 6,03, g NV” *f ~ Ü' a" .-“-: ^ "NK torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmed-pwf let indunstades. Den gula, oljiga återstoden destillerades flßl vid reducerat tryck för erhâllane av 1,37 g l-(2,6-di- 'ï ïäf , metylfenylamino)-2-aminobutan, kokpunkt: 122 - l24° C/66,7«fv “ 1 Pa och 0,62 g oreagerad utgångssubstans, kokpunkt: 158 - r l72° C/66,7 Pa. Produkten erhölls i ett utbyte av 49 8, räknat på omvandlad utgångssubstans.

Produkten överfördes till hydrokloriden såsom beskrivits i exempel 1. Saltet smälte vid 240 - 24l° C efter omkristal- lisation ur isopropanol.

Utgångssubstansen, N-(2-aminobutyryl)-2,6-dimetylanilin kan framställas enligt metoden beskriven av E.W. Byrnes et al.

LI. nad. cnam. gg, 1111 uevsnj. 1:a annan mama att fram- ställa utgångsföreningen beskrives nedan. âflsejl Enamsfëllflifls QLN:lå-äremsbßfxrxll-å-á-Qiæetvlaailin En lösning av 85 g (0,37 mol) ti-bromobutyrylbromid i 100 ml bensen sattes droppvis inom 0,5 timmar till en lösning _ av 100 ml (l02,3 g, 0,845 mol) 2,6-dimetylanilin i 500 ml torr bensen. Blandningen kyldes med vatten för att hålla dess temperatur vid 25° C under tillsättandet. Därefter om- rördes blandningen vid rumstemperatur under 4 timmar. Fäll- ningen frånfiltrerades, tvättades med bensen och torkades.

Filtratet tvättades 3 gånger med 100 ml vatten varje gång, 3 gånger med 200 ml l n saltsyra och sedan återigen 3 gang-M er med 200 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reduce- rat tryck. Den fasta återstoden finfördelades i dietyleter för erhållande av 12,8 g av den orena produkten. 0 ~ Fällningen erhållen i föregående steg omrördes i 500 ml V 1,2-dikloroetan vid rumstemperatur under l timma och där- g, 10 15 20 25 30 35 i få «,,.='»,~.;.?.¿-§1~»,æ¿.»askar «.,_ f, -- ~ ' efter frånfiltrerades den olösliga 2,6-dimetylanilinhydro~Ü¿3 bromiden. Dikloroetanfiltratet tvättades med vatten, ut- spädd saltsyra och vatten på ovan beskrivet sätt, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades sedan ~ till en slutvolym av cirka 100 ml. 27,2 g ren N-(2-bromo- butyryl)-2,6-dimetylanilin avskildes ur koncentratet som en kr1s:a111n substans, smp.= 1ao - 19o° c (fraktion 'A'). nl- kloroetanfiltratet koncentrerade: ytterligare för erhållan- de av 5,35 g av en något förorenad produkt. Denna fraktion kombinerades med den orena produkten separerad ur bensenlös- ningen på ovan beskrivet sätt och omkristalliserades ur 12 ml 1,2-dikloroetan. Han erhöll 6,41 g ren N-(2-bromo- butyryl)-2,6-dimetylanilin (fraktion 'B'), smp.: 175 - l90° C. Det totala utbytet (fraktionerna 'A' + 'B') var 33,3 8. åtåLbl Éïšflåtšllfiíní4EV_N2lšfštâlåflåflflbätlfïtlfš'fi'ÉïE°EYla§1l12 En blandning av 20,0 g (74 mmol) N-(2-bromobutyry1)-2,6- dimetylanilin, 27,8 g (0,l5 mol) kaliumftalimid och 150 ml torr dimetylformamid omrördes vid 60° C under 2 timmar.

Blandningen kyldes, hälldes på 750 ml isvatten, den separe- rade kristallina substansen frånfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Den resulterande orena produkten vä- gande 35,7 g l'ÉI§s i 200 ml kloroform, lösningen tvättades 3 gånger med ššaäl 1 n natriumhydroxidlösning och 3 gånger med 50 ml vatten varje gång, torkades över vatten- rftt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck Man erhöll 17,7 g (7l,l %) N-(2-ftalimido- butyrylx-2,6-dimecylanilin, smp.= 195 - 19s° c. åts9_°l Erematëllflins ev_N:fšremlnsbafxrxll-2-á-àiæssylßailia En blandning av 17,7 g (52,6 mmol) N-(2-fta1imidobutyry1)- 2,6-dimetylanilin, 14,2 ml av en 85-procentig vattenlös- 10 15 20 25 30 35 ning av hydrazinhydrat och 250 ml etanol fick koka l timma, varefter blandningen bearbetades såsom beskrivits i exem- pe1 11. produkten f1nfarae1eaee 1 petre1eumeter.~uen er-fvï na11 9,45 g N-(2-eminebuuyryi)-2,6-a1mety1en111n. emp.=i 0 48 - 49° C. Produkten erhölls i ett utbyte av 87,1 8.

Hydrokloriden av föreningen smälte vid 213 - 2l4° C (den i litteraturen (se E.W. Byrnes et al... angiven ovan) upp- givna smältpunkten ligger vid 213,5 - 2l4,5° C).

Exeggel 30 Framställning av l-(2,6-dimetylfenylamino)-2-dimetylamino- butan Man förfor såsom beskrivits i exempel 29 med skillnaden att N-(2-dimetylaminobutyryl)-2,6-dimetylanilin användes som utgångssubstans. Den rubricerade föreningen erhölls i ett utbyte av 61 2, xexpunk:= 125 - 121° c/113 ve. ni- hydrokloriden av produkten smälte vid 158 - l60° C.

Utgångssubstansen N-(2-dimetylaminobutyryl)-2,6-dimetyl- anilin, kunde framställas på följande sätt: En blandning av 7,7 g (28,5 mmol) N-(2-bromobutyryl)-2,§- dimetylanilin, 70 ml etanol och 20 ml 33-procentig aimetyleminiasning uppheuzeaee 1 en bomb vid 100 - 11o° c under 6 timmar. Blandningen kyldes, späddes med 150 ml dietyleter och 40 ml vatten, faserna separerades och vat- » tenfasen extraherades 2 gånger med 25 ml dietyleter varje gång. Eterlösningarna sammanfördes, tvâttades 3 gånger med A 35 ml lN saltsyra varje gång, de vattenhaltiga syralösningarna sammanfördes. gjordes alkaliska (pH = 9) med koncentrerad amoniak och extraherades 3 gånger med 40 ml 1,2-dikloretan varje gång. Dikloretanlösningarna sammanfördes, tvättades 3 gånger med 20 ml vatten, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet in- dunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden vä- 10 15 20 25 30 35 gande 7,1 g finfördelaes 1 diisopropyleter för erhållande , av 4,1 g oren produkt, som onkristalliserades ur etyl-§a“ï:¿1d acetat. Man erhöll 3.2 g (47,9 1) ren N-(2-dimetylanino-.¿;" hunyryn-z.s- Exegggl 31 framställning av 1- Lu- (2 , s-aimeryuenyi) -bensamiaokz- dietylaminopropan En blandning av 6,0 9 120 mmoll l-[Ü-(2,6-dimety1fenyl)- bensamido]-2-kloropropan och 10,3 ml (7,3 g, 0,1 mol) di- etylamin upphettades vid l60° C under 12 timmar i en stål- bomb. Blandningen kyldes och bearbetades såsom beskrivits i exempel 16. Den resulterande oljiga, orena basen vägande 5,0 g löstes i 30 ml diisopropyleter, lösningen fick stå under 1 dag och det olösliga materialet frånfiltrerades därefter. Filtratet indunstades vid reducerat tryck. Man erhöll 4,35 q (64 sy 1-[fi-(2.G-aimecylfenyi)-bensam1aq]- 2-dietylaminopropan som en gul olja. l-[§-(2,6-dimetylfenyl)-toluensulfonamido]-2-dimetylamino- propan kunde framställas på liknande sätt. 0,5 9 l-[N-(2,6-dimetylfenyl'-bensamido]-2-diety1amino- propan löstes i 2 ml isopropanol, 1 ml av en 10 viktprocen- tig lösning av saltsyra i isopropanol tillsattes och lös- ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Återstoden fin- fördelades i 5 ml etylacetat för åstadkomande av kristal- lisation. Den resulterande hydrokloriden smält vid 173 - 174° c.

Utgångssubstansen, 1- N-(2,6-dimetylfenyl)-bensamido -2- kloropropan, framställdes enligt följande: âfisfui ~ .flrsmäfiëllflifls 2v._1:E1i-i216:<1imsfx1.f.°my:bsfl§_a!aiá°l-2: arspaflel i i 10 15 20 25 30 35 ~ _ ¿§«>ß?.'~fy=¿ê'l~ , . ~.= ïfíß' ~' » '11 ~ 460 .ens 100 ml av en 2 n natriumhydroxidlösning sattes droppvis under iskylning och kraftig omröring till en sus- pension av 21,6 g (0,1 mol) 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2- propanolhydroklorid i 100 ml bensen och därefter tillsattes droppvis 12,2 ml (l4,6 g, 0,1 mol) bensoylklorid till blandningen vid rumstemperatur. Den resulterande bland- ningen omrördes vid rustemperatur under S timmar och fick sedan stå över natten. Vattenfasen avskildes, bensenfasen tvättades 2 gånger med 50 ml vatten, två gånger med l n saltsyra och därefter 3 gånger med 50 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmed- let indunstades vid reducerat tryck. Man erhöll 26,6 g (94 %) 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-bensamido]-2-propanol som en vu., kristanm substans, supa 121 - 122° c. âtsabl zrgmsëllnlns 2v_1;Ia-12lß;d_i_mstx1.f_=my;bsn§aæ1s=>2-z- š12f2Pš°2ê§ 4,65 ml (7,7 g, 65 mmol) tionylklorid/sattes droppvis vid rumstemperatur till_en lösning av 14,2 g (50 mmol) l{fi- (2,6-dimetylfenyl)-bensamido]-2-propanol i 100 ml torr bensen och blandningen fick sedan koka under 45 minuter.

Lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och 30 ml bensen fråndestillerades från återstoden i syfte att av- lägsna spåren av tionylklorid. Den senare operatione uppre- pades. Den fasta återstoden finfördelades i n-hexan och den erhållna kristallina produkten frânfiltrerades, tvätta- des med n-hexan och torkades. Man erhöll 14,3 g (95 0) 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-bensamido]-2-kloropropan som en vit, kristallin substans, smp.: 106 - 1090 C.

Exempel 32 Framställning av l-etylamino-2-(2,6-dimetylfenylamino)- EIOEaD 10 15 20 25 30 35 En blandning av 0,3 g (1,2 mmol) 1-(N-etylacetamido)-2-if“lå (2,6-dimetylfenylamino)-propan och 5 ml av en 20-procentig,} saltsyralösning fick koka under 3 timmar. Lösningsnedletc-i indunstades och återstoden löstes i 30 ml vatten. Lös- ' ningen tvättades 5 gånger med 5 ml kloroform varje gång och därefter indunstades lösningsmedlet. återstoden fick kristallisera ur en blandning av kloroform och dietyleter för erhållande av 0,14 g (S6 8) l-etylamino-2-(2,6-dimetyl- fem-laminat-pmpana1nyarox1or1a. smp.= 1ss - 1s1° c.

Utgångssubstansen, l-(N-etylacetamido)-2-(2,6-dimetylfenyl- amino)-propan, framställdes enligt följande: 1-etylamino-2-propanol diacetylerades enligt metoden beskri- ven av W.J. Bailey och C.N. Bird Eg. Org. Chem. 23, 996 (l958)], och estergruppen 1 produkten hydrolyserades sedan till fri hydroxylgrupp i en 10-procentig lösning av ka- liumhydroxid i etanol vid rumstemperatur. Resulterande 1-(N-etylacetamido)-2-propanol, kokpunkt: 100 - 100° Cl- 53,3 Pa klorerades såsom beskrivits i steg b) i exempel 31 underkokning av blandningen under 3 timmar och resulterande 1-(N-etylacetamido)-2-kloropropan, kokpunkt: 102 - l10° Cl- 53,3 Pa (6,0 g, 36,7 mmol) omsattes med 9,3 ml (9,1 g, 75 mmol) 2,6-dimetylanilin under 3 timmar vid 140 - l4S° C under kväveatmósfär under omröring. Blandningen kyldes, lös- tes i 40 ml 10-procentig saltsyralösning och lösningen gjordes alkalisk (pH = 9) med koncentrerad amoniak.

Den alkaliska blandningen extraherades 3 gånger med 30 ml kloroform varje gång. Kloroformlösningarna kombinerades, tvättades 3 gånger med 30 ml vatten varje gång, torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades. Den oljiga återstoden destillerades vid reducerat tryck. Först utvanns överskottet av 2,6-dimetylanilin (4,6 g, 98 I av överskottet, kokpunkt: 52 - 62° C/53,3 Pa) och därefter fråndestillerades den orena 1-(N-etylacetamido)-2-(2,6-di- metylfenylamino)-propanen vid 120 - 140° C/53,3 Pa. Den resulterande orena produkten vägande 1,9 g (21 %) renades lïsoswm ”i 10 15 20 25 30 35 . .w ag-:vswg *g »fflz- ;- ~Qflffi“ medelst kromatografi på 00 g silikagel med användning av, 52 en blandning 1:2 av bensen och etylacetat som eluerings- medel. En ren produkt erhölls, som smälte vid S8 - 60° C.*~ Exegggl 33 Framställning av l-dietylamino-2-(2,6-dimetylfenylamino)- EIOEäXI En lösning av 0,2 g (0,8 mmol) l-(N-etylacetamido)-2- (2,6-dimetylfenylamino)-propan framställd såsom beskrivits i exempel 31, i 5 ml torr dietyleter sattes droppvis under 10 minuter till en kraftigt omrörd suspension av 0,2 g li- tiumaluminiumhydrid i 10 ml torr dietyleter vid rumstempe- ratur. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 3 timar och upparbetades sedan såsom be- skrives i exempel 29. Man erhölls 0,14 g (74 1) 1-dietyl- amino-2-(2,6-dimetylfenylamino)-propan.

Exemggl 34 Framstâllning av 1-(N-metylformamido)-2-(2,6-dimetylfenyl- amino)-grogan Man förfor såsom beskrivits i metod C) i exempel 14 med skillnaden att 2,6-dimetylanilin och l-(N-metylformamido)- 2-kloropropan användes som utgångsföreningar. Den rubrice- rade föreningen erhölls i utbyte av 22 S, kokpunkt: l55 - 1ss° c/so va, smp.= 69,5 - 72° c.

Exemgel 35 Framställning av 1-(2-kloro-6-metylfenylamino)-2-dimetyl- aminopropan och l-dimetylamino-2-(2-kloro-6-metylfenyl- amino)-grogan En blandning av 10,1 9 (46,3 mmol) l-(2-kloro-6-metylfenyl- amino)-Zekloropropan, 100 ml etanol och 32 ml 33-procentig vattenlösning av dimetylamin upphettades vid l80° C under 6 timmar i en bomb såsom beskrivits i exempel 14. metod A). 10 15 20 25 30 35 Man erhöll 7,6 g av slutprodukten. som utgjorde en bland- ning av cirka 1:4 av de två rubricerade föreningarna.ÜUt-31 byts: 12 1, k°xpunx:= 1oa - 11o° c/53.3 va. “ '" 1" 7,4 g av isomerblandningen erhållen såsom beskrivits ovan löstes i 100 ml etylacetat och 12 ml av en ll viktprocentig lösning av saltsyra i isopropanol tillsattes. Lösningen fick stå i 2 dagar. 3,9 g ren l-dimetylamino-2-(2-kloro-6- metylfenylamino)-propan separerade ur lösningen som en kristallin substans, smp.: 148 - lS0° C.

Lösningsmedlet indunstades från filtratet vid reducerat tryck och återstoden underkastades kromatografi såsom be- skrivits i metod A) i exempel 14 för erhållande av de två rubricerade föreningarna i rent tillstånd.

Exempel 36 _ Framställning av l-(2,6-diklorofenylamino)-2-dimetylamino- propan och l-dimetylamino-2-(2,6-diklorofenylamino)-propan Metod A) En blandning av 3,5 g (l4,7 ml) l-(2,6-diklorofeny1- amino)-2-kloropropan, 35 ml etanol och 10 ml av en 33-pro- centig dimetylaminlösning upphettades vid l80° C under 6 timmar såsom beskrivits i metod A) i exempel 14 under bildning av 1,9 g av en produkt, som utgjorde en blandning cirka 15:85 av de två rubricerade föreningarna. utbyte; 52,3 s, xoxpunxt= 117 - 11a° c/93.3 va. 1,8 g av ovan erhållna isomerblandning löstes i 20 ml etyl- acetat, 2,7 ml av en ll viktprocentig lösning av saltsyra i i isopropanol tillsattes och blandningen fick stå några timmar. 1,4 g l-dimetylamino-2-(2,6-diklorofenylamino)- propanhydroklorid separade ur blandningen, smp.: 173 - 114° c.

-, “ De i filtratet kvarvarande två isomererna separades från ï._ varandra medelst kroatografi såsom beskrivits i metod Aiwr i exempel 14. 1 5 Utgångssubstansen, 1-(2,6-diklorofenylamino)-2-kloropropan, framställdes enligt följande: âæaü Ersmstëllflina ev;1:(2-E-Qiälersisflxlemiflefi:2:Pz°2fl2°;hrfls9: 10 519r¿a 10 g (0,33 mol) natriumhydrid (en 85-procentig dispersion i mineralolja) sattes i små portioner vid rumstemperatur till en lösning av 60 g (0,32 mol) 2,6-dikloroformanilid 15 i 600 ml torr dimetylformamid. Blandningen upphettades till so - 9s° c, 45 ml (a1,3 9. 0.64 mal) 1,2-prøpylenoxia t111- sattes droppvis inom 2 timar och blandningen omrördes nn- der ytterligare l timma vid samma temperatur. Blandningen kyldes, hälldes på 2 liter isvatten och extraherades 3 20 gånger med 300 ml kloroform varje gång. Kloroformlösningar- na sammanfördes, tvättades 3 gånger med 300 ml vatten var- je gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden vägande 63,9 g löstes i 100 ml isopropanol och 25 en ll viktprocentig lösning av saltsyra i isopropanol (100 ml) tillsattes. Blandningen fick stå över natten. Ef- terföljande dag frånfiltrerades den separerade kristallina produkten, tvättades med isopropanol och torkades. Man er- höll 48,7 g produkt. Modervätskan koncentrerades och den 30 separerade substansen frånfiltrerades. Denna fraktion,-som vägde 13,35 g, sammanfördes med den första fraktionen och produkten omkristalliserades ur 140 ml isopropanol. Man er- höll 53¿3 g (64,9 8) 1-(2,6-diklorofenylamino)-2-propanol- nydroxlogia, smp.= 135 - 131° c. 1 35 10 15 20 25 30 35 šfisabl. i .

Efsflëfišliflifls 9.1: iå-á-áiëlsfefsflxleflifle!z2zfl=l°s°zfsreß 3,4 ml (5,6 g, 47 mmol) tionylklorid sattes droppvis inom 0,5 timmar till en omrörd suspension av 10 9 (39 mmoll av saltet erhållet såsom beskrivet i steg a) i 100 ml torr bensen vid rumstemperatur. Blandningen fick koka under 2 timmar, kyldes sedan till S0° C och ytterligare 3,4 ml tionylklorid tillsattes. Blandningen fick på nytt koka i l timma, varefter ytterligare 3,4 ml tionylklorid tillsat- tes och kokningen fortsattes i 1 timma. Blandningen kyldes, 25 ml vatten tillsattes droppvis och blandningen upparbe- tades därefter såsom beskrivits i steg a) i exempel ll.

Man erhöll 7,3 g l-(2,6-diklorofenylamino)-2-kloropropan, x°xpunxt= 118 - 1zo° c/so pa.

Metod B) En blandning av 5,0 g (l6,8 mmol) 1-(2,6-diklorofenylamino)- 2-metansulfonyloxipropan, 50 ml etanol och 23 ml av en 33- procentig dimetylaminlösning upphettades vid l00° C under 5 timmar i en bomb. Reaktionsblandningen upparbetades såsom beskrivits i metod A) i exempel 14 för erhållande av 0,65 g (l5,7 1) av produkten, som innehöll de två rubrice- rade föreningarna i ett förhållande av cirka lS:85 och 2,0 g (58,8 1) 1-(2,6-diklorofenyl)-2-metylaziridin, kok- punx:= 92° c/93,3 vs.

När 1-(2,6-diklorofenyl)-2-metylaziridin omsattes med di- metylamin såsom beskrivits i metod A) i exempel 36 erhölls en blandning innehållande de två rubricerade föreningarna i ett förhållande av cirka 15:85.

Utgångssubstansen, l-(2,6-diklorofenylamino)-2-metansul- fonyloxipropan, framställdes på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 _. .__ ,.- ^ »- fisæßïgfic, 460 eoaÄ j ” s,o g (19,s mnoi) 1-(2,6-a1x1arofeny1am1n°)-2-pr°pano1- >~¿ hydroklorid sattes i små portioner till S0 ml torr pyridiníl och därefter tillsattes arappvis 3,1 m1 (4,6 g, 40 mmai) metansulfonylklorid inom 0,5 timmar till blandningen vid 150 C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l tim- ma, varefter ytterligare 0,8 ml (1,2 g, 10 mmol) metansul- fonylklorid tillsattes och omröringen fortsattes under l' timma. Blandningen hälldes sedan på 100 ml isvatten och den vattenhaltiga blandningen extraherades 3 gånger med 70 ml 1.2-dikloroetan varje gång. Dikloroetanlösningarna samanfördes, tvättades 3 gånger med 50 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Man erhöll 5,52 g (79.5 8) oxipropan som en-mörkgul olja. Denna substans kunde använ- 1-(2,6-diklorofenylamino)-2-metansulfonyl- das i efterföljande reaktionssteg utan föregående rening.

Exemggl 37 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(N-metyl- N-metoxikarbonyl)-aminopropan En blandning av 0,46 ml (0,S7 g, 6 mmol) metylkloro- formiat i 10 ml 1,2-dikloroetan sattes droppvis inom 0,5 timar till en lösning av 1,05 g (5,2 mmol) l-(2,6-di- metylfenylamino)-2-(metylamino)-propan och 0,81 ml (0,6 9, s,1 mmol) nrietylamin 1 20 mi 1.2-aixloroecan via s - 1o° c och blandningen omrördes under ytterligare 2 timar vid samma temperatur. Blandningen tvättades 2 gånger med 20 ml vatten varje gång, den organiska fasen torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck. Den oljiga återstoden renades medelst kromatografi på 40 g silikagel och en blandning 3:1 av bensen och etylacetat användes som elueringsmedel.

Man erhöll 0,95 Q (73,l 8) l-(2,6-dimetylfenylamino)-2- (N-metyl-N-metoxikarbonyl)-aminopropan som en oljig sub- stans. 10 15 20 25 30 35 Denna produkt överfördes i sin hydroklorid såsen bestri .L vits i exempel l, saltet smälte vid 168 -~l70?!C§vš V M H Exemggl 38 V 1 ik 0:3 0 0 A _ ^Å“&a ~.V ¿, Framställning av 1-(2,6-dietylfenylamino)-3-dinetylamino- butani Man förfor som beskrivits i exempel 1 med skillnaden att l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamidofl-3-dimetylamino- butan användes som utgângssubstans. Den rubricerade före- ningen mea kexpunxt via 122 - 1z4° c/53,3 pa ernoiis 1 ett utbyte av 55,5 1. Dihydrokloridmonohydratet av basen snäl- te via 115 - 111° c.

Utgångssubstansen, l-[N-(2,6-dimetylfenyl)~metansulfon- amiaol-3-aimecylaminøbuaan fram=:a11aes genøm att omsatta N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamid med 1.3-dibromopropan såsom beskrivits i exempel 26 och behandla den resulteran- de orena l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-3-brono- propanen med vattenhaltig dimetylamin såsom angivits i exempel 30 för framställning av utgångssubstansen. Före- ningen erhölls i ett utbyte av 28,5 %, dess hydroklorid smälte vid iss - 1as° c.

Exemgel 39 » Framställning av l-diisogrogzlamino-2-(2¿6-dimetxlfenxl- amino)~grogan ' l-(2,6-dimetylfenylamino)-2-kloropropan omsattes med diiso- propylamin såsom beskrivits i exempel 14 för erhållande av den orena rubricerade föreningen i ett utbyte av 20,4 8, kokpunk:= 124 - 12a° c[s3,3 va. nen orena basen överfördes till motsvarande hydroklorid såsom beskrivits 1 exempel l och saltet omkristalliserade ur en blandning 1:10 av iso- propanol och etylacetat för erhållande av det rena di- hyarøxioriamononyaracec nea snaicpunkt vid 165 - 1619 c.: leo 060307008" 10 15 20 25 30 35 M ' _ ,,= -, _ _» V , _. t .m-.Ü-f , N :___ _> , _ . , __,..~,..-.-«. -vmtønfof ».- _ f. ~ , _ . . - v ~~_ ~ 44,733, f .~ ¿ , » tig-J' 1 .g J., ägs' »- '” _ 1 ' ' ß Exegggl 40 8 Framställning av l-[N-(2,6-dimety1fenyl)-N-(etoxikarbony1)- amino]-2-dimetylaminopropan 0,78 ml (0,88 g, 8 mol) etylkloroformiat sattes till en blandning av 1,0 g (4,85 mmol) 1-(2,6-dimetylfenylamino)- 2-dimetylaminopropan framställd såsom beskrivet i exempel 8, 0,60 ml (0,51 g, 5 mmol) trietylamin och 20 ml l,2-di- kloroetan och reaktionsblandningen fick koka under 6 tim- mar. Blandningen tvâttades 3 gånger med 10 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden underkastades kolonnkromatografi på 20 g silika- gel och etylacetat användes som elueringsmedel. Man erhöll 0,91 g (67,4 %ï 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-N-etoxiarbonyl- amind]-2-dimetylaminopropan som en ljusgul, oljig substans.

Hydrokloriden av denna bas smälte vid 165 - l67° C.

Exemgel 41 _ Framställning av l-EN-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-ainol- 2-dimetylaminopropan En blandning av 1,5 g (7,3 mmol) l-(2,6-dimetylfenylamino)- 2-dimetylaminopropan framställd såsom beskrivet i exempel 8, 1,5 ml 99-procentig myrsyra och 1,5 ml 36-procentig formaldehydlösning fick koka under 6 timmar.

Blandningen kyldes, hälldes på 30 ml vatten, vattenlös- _ ningen gjordes alkalisk (PH I 9) med koncentrerad amoniak och extraherades 3 gånger med 10 ml bensen varje gång. Ben- senlösningarna sammanfördes, torkades över vattenfritt ka- liumkarbonat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. man ernan 1,58 g 198,8 a) 1-[n-mety1-n-(2,s-a1- metylfenyl)-amino]-2-dimetylaminopropan som en ljusgul ol- - ja, kokpunkt 102 - 1o4° c/133,3 va. ~ 10 15 20 25 30 35 -~ . _. " 3:» v. a _-~. ß-.mens-» ' f EXem2gl 42 1 Framställning av lïflk-(2,6-dimetylfenyl)-acetamido]-2-ÜÅju dimetylaminopropan V ' hl" sn bindning av 3,0 g 112,5 man i-Eu-(zß-ameuyifenyn- acetamido]-2-kloropropan och 9,4 ml av en 18-viktprocentig lösning av dimetylamin i etanol upphettades vid 60° C un- der 3 timmar i en bomb. Blandningen kyldes, blandades med 50 ml bensen och 10 ml vatten och den organiska fasen från- skildes. Vattenfasen extraherades 2 gånger med 10 ml ben- sen varje gång. Bensenlösningarna sammanfördes, torkades över vattenfritt mangesiumsulfat och lösningsmedlet induns- tades vid reducerat tryck. Han erhöll 2,8 9 (90,3 8) l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-acetamido]-2-dimetylaminopropan som en tjock, ljusgul olja, kokpunkt: 140 - l4l° C/120 Pa.

Hydrokloridmonohydratet av basen smälte vid 170 - l72° C.

Reaktionen kunde också utföras så att blandningen omrördes vid rumstemperatur under 48 timmar.

Genom att ta bort acetylgruppen i produkten erhölls en fö- rening identisk med produkten i exempel 8.

Utgångssubstansen, l-få-i2,6-dimetylfenyl)-acetamido]-2- kloropropan, framställdes enligt följande: âtsgßl Efâmâfišllfliflfl EVJ: Qiïíëüdàflsfixlåeayl) :=s°&=!!1á°l'å' 2F9Pâ“91 En blandning av 20,5 g (0,l44 mol) l-(2,6-dimetylfenyl- amino)-2-propanol och 60 ml ättiksyraanhydrid omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter överskottet av ät- tiksyraanhydrid indunstades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden sattes till en lösning av 15 g natriumhydroxid i 150 ml etanol, blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 2 timar och hälldes sedan på 500 ml isvatten. Vatten- ,;_V, fligfiå , n * > '“ ' 'Y-L-fl Jr: - 10 15 20 25 30 35 ff * n lösningen extraherades 3 gånger med 100 ml kloroforn varjef gång. Kloroformlösningarna sammanfördes, tvättades 3 gång-to er med 100 ml vatten varje gång, torkades över vatten- in fritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid f reducerat tryck. nan ernzsn 24,1 q (sms s) 1-[n-(z,s-a1-[fWA metylfenyl)-acetamidofl-2-propanol, smp.: 64 - 67° C.v A §F29_äL , ïreflx-*Jšllflifls ev_1:l'§-i2_-.6:d_1.ßstx1i=ml1:asesaeieë-åz ëlersæwzae 6,5 ml (l0,76 g, 90,4 mmol) tionylklorid sattes droppvis under 20 minuter till en lösning av 20 9 (90,4 mol) l-[h- (2,6-dimetylfenyl)-acetamido]-2-propanoi i 200 ml bensen och blandningen fick koka tills gasutvecklingen avstanna- de (under cirka 0,25 timmar). Blandningen kyldes, lösnings- medlet indunstades vid reducerat tryck och den oljiga åter- stoden destillerades vid reducerat tryck. Man erhöll 11,15 g (aLS s) 1-[u-(2,s-a1meuy1feny1)-acesamaq-z- kloropropan, kokpunkt: 138 - l40° C/93,3 Pa, smp.: 41 - 42° c.

Exegel 43 'framställning av l-Ül- (LG-dimetylfenyl)-trifluoroacet- amidd]-2-dimetylaminopropan En blandning av l,0 g (4,8 mmol) l-(2,6-dimetylfenylamino)- 2-dimetylaminopropan framställd såsom beskrivits 1 exempel 8 och 5 ml trifluorättiksyraanhydrid fick stå vid rumstem- peratur under 5 timmar, varefter överskottet av trifluor- ättiksyraanhydrid indunstades vid reducerat tryck. Den ol- jiga återstoden löstes i 30 ml vatten, lösningen gjordes alkalisk (pH = 9) med koncentrerad ammoniak och extrahera- des 3 gånger med 10 ml kloroform varje gång. Kloroformlös- ningarna samanfördes, tvättades 2 gånger med 10 vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Den resul- 10 15 20 25 30 35 ¿fiVyy%à:j¶::t¶%išÉÉ3u terande oljiga substansen vägande 1,25 g löstes 1 2 ml.T“ 1 10 viktprocentig lösning av saltsyra i etanol och produkten“ utfälldes med 40 ml torr dietyleter. Den separerade glänsaš de, kristallina substansen frånfiltrerades. tvättades med aieuyleter een torxaaes. man erna11 1,2 g (14 ax 1-[n-(2,6-4 dimetylfenyl)-trifluoroacetamido]-2-dimetylaminopropanhydro- x1@:1a, smp.= 1so - 1s3° c.

Exempel 44 - 46 Nedan angivna föreningar framställdes med användning av motsvarande aminforeningar enligt förfarande i exempel 16. 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2- (1,4-oxazin-4-yl)-propan: utbyte: 83 8, smp.: 121 - 1za° c.

Exegggl 44: l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2- (piperidin-l-yU -propanz utbyte : S4 i , smp. : aa - a4° c.

Exempel 45: 1-[h-(2,6-aimetylfenylø-metansu1f°nam1aq]-2- (2-hydroxi-etylamino)-propan: utbyte: 77 %, smp.: 82 - 84° C Exempel 46: Exempel 47 - 49 Produkterna framställda enligt exempel 44 - 46 underkasta- des behandling på det sätt som beskrevs i exempel l för erhållande av följande föreningar: 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-(l.4-oxazin-4-yl)-1 propan: utbyte: 73 8, kokp.: 140 - l44° Cl- _ 26,6 va, a1nyarok1°z1aen smälte via 110 -_11s° c Exempel 47: 1-(2.G-dimetylfenyl-amino)-2-(piperidin-l-y1)- ä Exempel 48: propan: utbyte: 73 %, kokp.: 138 - l40° Cl- 10 15 20 25 30 35 4so1šfiš 1 93,3 ra. dihyaroxlørlaen smaiue via 11o.§í ¿fl§< 1-(2,6-dimetylfenyl-amino)-2-(2-hydroxiety1- äï amino)-propan; utbyte: 87 8, kokp.: l86° Cl- 1es,s pa, a1hyarcx1ør1aen smälte via 163 f 1sa° c. ' Exemgel 49: Exemgel 50 _ Pramställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(2-k1oroetyl- amino)-grogan 4 ml tionylklorid sattes till en suspension av 10,0 9 (35,1 mmol) 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(2-hydroxietylam1no)- propandihydroklorid framställd såsom beskrives i exempel 49 i 100 ml torr toluen och blandningen omrördes vid 80° C under 3 timmar och därefter vid l00° C under l tima. Bland- ningen kyldes, den separerade fällningen frånfiltrerades, tvättades med toluen och torkades. Han erhöll 10,1 g (92 %) 1-(2,6-d1mety1fenylamino)-2-(2-k1oroety1amino)- propandihydroklorid, smp.: 163 - 168° C.

Exemgel 51 Framställnin av l-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(aziridin-l- 21)-grogan Man förfor såsom beskrivits i exempel 1 med skillnaden att 1-CN-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2-(aziridinf1- yl)-propan användes som utgångssubstans. Den rubricerade föreningen erhölls i ett utbyte av 26 %, kokpunkt: 94° c/13,3 va. ' Utgångssubstansen, 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amido]-2-(aziridin-1-yl)-propan, framställdes enligt föl- jande: 10 15 20 25 30 35 §fis¶_@l - .

.Plramßëllflåfls avJzlë-.Qlfizdriflsfizlšeayli.vstanafllffldslzï- i 2-l2:1 :Pvafla 'w Den rubricerade föreningen framställdes såsom beskrivits i U" exempel 50 med skillnaden att l-[N-(2,6-dimetylfenyl)- metansulfonamid§]-2-(2-hydroxietylamino)-propan framställd i enlighet med exempel 46 användes som utgångssubstans. Pro- dukten erhölls i ett utbyte av 87 8. Dess hydroklorid smäl- te vid 1as - 19o° c. šfisab). framställning svJzfä-Blfizdimsfixlåearl1zmstaflfiulfsflædfl: å-lßaisiáin-l-zll-nrerefl 5,0 g (14 mmol) l-ffi-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamidq]- 2-(2-kloroetylamino)-propan framställd såsom beskrivits un- der steg a) ovan sattes till en blandning av 100 ml etanol och 10 ml av en 10 n vattenlösning av natriumhydr- oxid och reaktionsblandningen omrördes och fick koka under l timma. Blandningen kyldes,«hälldes på 300 ml vatten, och extraherades 3 gånger med S0 ml kloroform varje gång. Kloro- formlösningarna sammanfördes, tvättades 3 gånger med 20 ml vatten varje gång, torkades över magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet indunstades. Man erhöll 3,9 g (98 %) l-t¶- (2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-2-(aziridin-l-yl)- propan som en tjock, färglös olja.

Exemggl 52 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-2-(2-dietyl- aminoacetamido)-propan En lösning av 2,8 g dietylaminoacetylkloridhydroklorid i 10 ml torr kloroform sattes droppvis under 20 minuter till en blandning av 2,25 g (l2,7 mol) l-(2,6-dimetylfenyl- amino)-Zsaminopropan framställd såsom beskrivits i exempel 10 15 20 25 30 35 leo l " - ,' f- , 1, 4,2 m1 (a,oa 9, ao mmoi) tziauyiamln och zo mi cor: kio- roform vid 5 - l0° C och den resulterande blandningen om-_É f röres vid rumstemperatur under l timma. Därefter tillsat- tes en lösning av 20 mmol torr saltsyra i 10 ml isopropanol f och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck.

Den oljiga återstoden löstes i en tvåfasblandning av 80 ml bensen och 10 ml vatten, blandningen gjordes alkalisk med en 5 n vattenlösning av natriumhydroxid och bensenfasen frånskildes. Vattenfasen extraherades 2 gånger med 10 ml bensen varje gång. Bensenlösningarna sammanfördes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet induns- tades vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden underkas- tades kolonnkromatografi på silikagel med användning av en blandning 6:1 av bensen och pyridin som elueringsmedel.

Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanför- des, lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck och den resulterande oljiga produkten överfördes till dihydroklori- den såsom beskrivits i exempel l. Det färglösa, hygrosko- piska, kristallina saltet ed smältpunkt vid 7§ - 80° C erhölls i ett utbyte av 2l 8.

Exempel 53 Framställning av 1-(2,6-dimetylfenylamino)-3-aminobutan Man förfor såsom beskrivits i exempel l med skillnaden att l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfonamido]-3-aminobutan an- vändes som utgångssubstans. Den rubricerade föreningen er- hölls 1 ett utbyte av 84 2, x°xpunxt= 136 - 13a° c/133.3 Pa.

Dihydrokloriden av produkten smälte vid 225 - 2270 C.

Denna förening var identisk med huvudkomponenten i den iso- mera blandningen erhâllen enligt exempel 7.

Utgångssubstansen, 1-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amido]-3-aminobutan, framställdes enligt följande: 10 15 20 25 30 35 šfissßl šrsmsßållßlfls sv._1.-.C!-.l.2l6:.fl¿æfiz1.f.=eyl!.tßstseßsfllfeßz s efla1_¿21:3:bs°e°2°s@a 15,5 g (0,517 mol) av en 80-procentig natriumhydriddisper- sion innehållande 20 8 mineralolja sattes i små portioner under 0,5 timmar till en suspension av 100 g (0,5 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)-etansulfonamid i 800 ml torr xylen vid rumstemperatur och blandningen upphettades sedan till l30° C inom l tima. 102,5 ml (l84,5 g, 0,85 mol) l,3-di- bromobutan tillsattes droppvis under 3 timmar till bland- ningen vid 130 - l35° C och blandningen omröres vid samma temperatur i ytterligare 4 timar. Därefter kyldes blanda ningen, tvättades 2 gånger med 200 ml vatten, 2 gånger med 250 ml 1 n natriumhydroxidlösning, l gång med 200 ml vatten, 2 gånger med 200 ml 1 n saltsyralösning och slutligen 2 gånger med 200 ml vatten varje gång, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Man erhöll 109,65 g (66 S) oren l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon-_ amido]-3-bromobutan som en mörkgul olja. Denna substans kunde användas i efterföljande steg utan föregående rening.

Den orena produkten kristalliserades när den fick stå i flera dagar. Kristallerna smälte vid 66 - 68° C efter om- kristallisation ur isopropanol. §tå9_bl šramstëllflifls enl:fë-ihßzflimstxlieml! 3-ftalimidobutan Mellanprodukten erhållen såsom beskrivits i steg a) ovan omsattes med kaliumftalimid såsom beskrivits i andra styc- ket i exempel 26. Ren l-ffi-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amiaoj-s-fnanmiaøbucan med smänpunx: via 148 - 1s2° c er- hölls i ett utbyte av 58 8. Denna förening var identisk med 10 15 20 25 30 35 huvudkomponenten i den isomera blandningen framställd en-å f ligt exempel 26. šfisLf-'l Erswsßëllflifls enlzïä-lëfßzdißsfixläeavl)æteflsfllfïflsï:i â-emiflsbstsfl Mellanprodukten erhållen såsom beskrivits i steg b) ovan behandlades med hydrazin såsom beskrivits i exempel 23 för erhållande av ren l-[N-(2,6-dimetylfenyl)-metansulfon- amido]-3-aminobutan i ett utbyte av 99 Q. Hydrokloriden av produkten smälte vid 218 - 220° C under sönderdelning. Pro- dukten var identisk med huvudkomponenten i den isomera blandningen framställd enligt exempel 23.

Exemgel 54 Framställning av l-LN-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-amino]-2- dimetylaminopropan-N-oxid 7,5 ml av en 30-procentig vattenlösning av väteperoxid sat- tes droppvis under kylning med vatten till en lösning av 2,2 g (10 mmol) l-[N-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-aminq]-2- dimetylaminopropan i 2,5 ml ättiksyraanhydrid och bland- ningen upphettades sedan'pâ ångbad under 3 timmar. Bland- ningen kyldes, lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck, den oljiga återstoden löstes i 30 ml vatten, lös- ningen gjordes alkalisk med en S n vattenlösning av nat- riumhydroxid och blandningen skakades 3 gånger med 10 ml dietyleter varje gång i syfte att ta bort oreagerad ut- gångssubstans. Därefter extraherades vattenfasen 5 gånger med 30 ml kloroform varje gång, kloroformlösningarna sam- manfördes, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades vid reducerat tryck. Man er- höll 0,45 g (40 1, beräknat på omvandlad utgångssubstans) l-[N-metyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-amingfl-2-dimetylamino- propan-N-oxid som en gul olja. 10 15 20 25 30 Exemggl 55 Pramställning av tanletter Sammansättning på en tablett: l-(2,6-dimetylfenylamino)-2-d1metylam1no- propandihydroklorid 150 mg 'Elcema P 100' * 50 mg 'Elcema G 250' * 240 ng talk 7 mg magnesiumstearat 3 mg totalt 450 mg * mikrokristallin cellulosa, tillverkad av firman Degussa, Västtyskland. .

De enskilda komponenterna blandades med varandra 1 angiven ordning, blandningen homogeniserades och komprimerades där- efter direkt till tabletter. Hâllfastheten hos tabeltten var 5,5 kg.

Exeggel 56 Framställning av injlcerbara lösningar Sammansättning på en ampull: 1-(2,6-dimetylfenylamino)É2-dimetylamino- propandihydroklorld 150 mg natriumklorid ' 20 m9 vatten för injektlonsändamål q.s. ad 2 ml

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 4eo eo3w%h Patentkrav

1. l. Alkylendlaninderlvat ned den allnänna formeln l Rl f (lm (Czln 'S \R7 113 n* R R2 1 vilken 1 2 R och R bäda betecknar halogen eller lägre alkyl. R betecknar väte. lägre alkyl. en acylgrupp härrörande frän en lägre allfatlsk karboxylsyra eventuellt upp- bärande l-3 halogensubstltuenter. en bensoylgrupp. en lägre alkoxtkarbonylgrupp eller en lägre alkansulfonyl- QIUPP» R och RS vardera betecknar väte eller lägre alkyl. R och R7 vardera betecknar väte. en lägre altylgrupp eventuellt uppbärande en hydroxyl- eller halogensubstl- tuent. en acylgrupp härrdrande frän en lägre allfatlsk karboxylsyra eventuellt upphärande en dl-(lägre alkyl)- -anlnosubstltutent. en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en lägre alkan-sultonylgrupP. eller och R7 tlllsannans ned angränsande kväveaton bildar en azlrldln-l-yl-. en plperazlnyl-. en 1.4-oxazinyl-. en 'p1perld1nyl- eller en ftallnldogrupv. och n är 0 eller 1. under förutsättning att nlnst en av R4 och RS (1) är annat än väte och (ll) on RI och R: betecknar netyl. R3 och RS bäda betecknar väte. R. betecknar netyl eller etyl och n är noll. sä är nlnst en av Rs och R7 annat än etyl. 10 15 20 25 30 35 eller en blandning av dessa föreningar och motsvarande N- -oxider och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av' de fria baserna.

2. Akylendianinderivat_enligt'krav 1. k ä n n e t e c k - n a t av att det utgöres av L-(2.6-dinetylfenylanino)-2- -dinetylaminopropandihydroklorid.

3. Alkylendianinderivat enligt krav l. k ä n n e t e c k - n a t av att det utgiven av l-(2,6-dimetylfenylamino)-3- -aminobutandihydroklorid.

4. Parnceutisk komposition med framför allt anti-arytmi- verkan. k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller minst en förening enligt krav 1 med den allnånna formeln ' R R6 N - CH - (Cfl ) - CH - N (I) -13 '4 zn 's 1:7 2 R R R R i vilken RI och R2 bäda betecknar halogen eller lägre alkyl. R3 betecknar väte. lägre alkyl. en acylgrupp härrörande från en lägre alifatisk karboxylsyra eventuellt upp- bärande l-3 halogensubstituenter. en bensoylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en lägre alkansulfonyl- 9I“PP@ R och RS vardera betecknar väte eller lägre alkyl. R och R? vardera betecknar väte. en lägre alkylgrupp eventuellt uppbärande en hydroxyl- eller halogensubsti- tuent. en acylgrupp härrörande frän en lägre alitatisk karboxylsyra eventuellt uppbärande en di-(lägre alkyl)- -aminosubetitutent. en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en lägre alkan-sulfonylgrflPP. eller R och R7 tillsanmans med angränsande kväveaton bildar en aziridin-1-yl-. en piperazinyl-. en 1.4-oxazinyl-. en 'yra-b Äïdzf; , _..», , . .ïk ' 4so eos piperidinyl- eller en ftalimidogruPP. och n är 0 eller l. under förutsättning att 5 *flv 4 s (i) ninst en av R och R är annat än väte och (n) om nl acura: beteckna: nazyl. 1:3 aan ns bana betecknar väte. R' betecknar metyl eller etyl och n är noll, sä är minst en av Rs och R7 annat än etyl. 10 eller en blandning av dessa föreningar och motsvarande N- -oxider och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de fria baserna eventuellt tillsammans ned annan biologiskt verksan substans och/eller en farmaceutisk bärare. utspäd- 1S ningsmedel och/eller tillsats. S. förfarande för framställning av ett alkylendiaminderivat enligt krav l med den allmänna formeln zo ' i nl ïl- ('28 - (CH2)n - f!! - N/ (I) n: 1:3 1:4 115 R 25 i vilken RI och R2 vardera betecknar halogen eller lägre alkyl. R3 betecknar väte. lägre alkyl. en acylgrupp härrörande frän en lägre alifatisk karboxylsyra eventuellt upp- 30 bärande 1-3_halogensubstituenter, en bensoylgruPP. en lägre alkoxikarbonylgrupp eller en lägre alkan-sulfonyl- grupp. R och RS vardera betecknar väte eller lägre alkyl. R och R7 vardera betecknar väte. lägre alkyl eventuellt 35 uppbärande en hydroxyl~. eller halogensubstituent. acyl härrórande frän en lägre alifatisk karboxylsyra even- tuellt uppbärande en di-(lägrepalkyl)-aminosubstituent. en lägre alkoxikarbonylgruPP. Gller en lägre alkan- -sulfonylgrupp. eller 10 15 20 25 30 35 och R7 tillsannans ned angränsande kvaveton bildarÉení;¿ aziridin-1-yl-. en piperazinyl-. en 1.4-oxazinyl-,~en¿æ:Äg ,.1 piperidinyl eller en ftaliIidogtflPP. och n är 0 eller 1. » H _ _= . . ned förnjfattningen att ninst en av R' och 85 är annat än väte och on RI och R2 båda betecknar letyl. R3 och RS bada väte. R. betecknar netyl eller etyl och n ar noll sa naste ninst en av 36 och R? vara annat än etyl. (1) (11) eller en blandning av dessa föreningar och notsvarande N- -oxider och farnnceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de fria baserna. k ä n n e t e c k n a t av att a) en förening ned den allnånna forneln ll - CH - (CH2)n ° $H - X1 (II) i vilken RI. 82. R3. R4. RS och n har ovan angiven innebörd och X1 betecknar halogen. en lägre allfatisk anl- fonylorigrupp eller en aronatisk sn1fonylgrflPP. onsättes ned en förening ned den alllånna forleln Ill 6 7 HR R (III) 1 vuxen 1:6 och m7 nu ovan angiven xnnebom och n oe- tecknar väte eller en alkalinetallaton. eller 10 15 20 25 30 35 ä 4eoâeo¿w b) en förening med den allmänna formeln IV R1_ NH - 123 uv) R2 1 vilken RI. R2 och Ra har ovan angiven innebörd. om- sättes med en förening med den allmänna formeln V 6 R _ _ - n - C N'/I (V) X2 ca (cflzln | \\ 7 4 5 R R R i vilken R4. RS. Rs. R7 och n har ovan angiven inne- börd och X2 betecknar halogen. en lägre alifatisk sulfonyl- oxigrupp eller en aromatisk snlfonyloxigrupp. c) en förening med den allmänna formeln VI 4 R nl l /°“\ N _ (CH2)n (VI) \fH/ \ 2 R |5 R i vilken RI. R2. Ra. R4. RS och n har ovan angiven betydelse. omsatte: med en förening med den allmänna formeln lll. i vilken Rs. R? och I har ovan angiven innebörd. eller 10 15 20 25 30 35 .feàlzé- afijf' »ng-iqfwïf~fz~àñíâan~efiàáï w ~'i~-.=~'°*' ' \ V ~'-.»» å; _: rf. ' " d) karboi&lgruppen igen förening med den allmänna forneln vill “ _ _, 1 R nfi N ' C ' (CH Û _ CH - N (VII, 13 || 2” IS \R1 R2 R O R i vilken R1. R2. R3. RS. Ra. R? och n har ovan angiven betydelse. underkastas redukion. och varefter on sä önskas - acyl- och/eller sulfonylgruppen(erna) hos en resulterande förening ned den allmänna formeln I. i vilken R3 och/eller Rs och/eller R7 betecknar en acyl- eller sulfonylgrupp. avspjälkas. - acylgruppen i en resulterande förening med den allmänna formeln I. i vilken 83 och/eller Rs och/eller R? be- tecknar en acylgrupp. underkastas reduktion. - en resulterande förening ned den allmänna formeln I över- föres till motsvarande N-oxid. - en resulterande förening med den allmänna forneln I. i »vilken ninst en av Ra. Rs och H7 betecknar väte. under- kastas acylering eller alkylering. - en förening ned den allnänna forneln I erhällen son en blandning av struktur- och/eller optiska isomerer. behandlas för separering av de enskilda isomererna frän varandra. - en fri bas med den allmänna formeln I överföres till sitt syraadditionssalt och/eller - en fri bas ned en allmänna formeln I frigöres frän sitt“ salt. A