FI72713B - Analogifoerfarande foer framstaellning av ett alkylendiaminderivat med farmakologisk verkan. - Google Patents

Description

7271 3

Analogiamenetelmä farmakologisen vaikutuksen omaavan alkylee-nidiamiinijohdannaisen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av ett alkylendiaminderivat med farmakolo-gisk verkan

Keksintö koskee menetelmää farmakologisen vaikutuksen 5 omaavan alkyleenidiamiinijohdannaisen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet alkyleenidiamiini johdannaiset vastaavat yleistä kaavaa \—/ F" ?" ” tCH2>n “ Fc"N \ (i)

^_2 R R Rb R

A

jossa R^- ja kukin tarkoittaa halogeenia tai alempialkyyliryh-1 0 mää, R^ tarkoittaa vetyä, alempialkyyliryhmää, mahdollisesti 1-3 halogeenisubstituenttia sisältävästä alempialifaattises-ta karboksyylihaposta peräisin olevaa asyyliryhmää, bent-soyyliryhmää, alempialkoksikarbonyyliryhmää tai alempial-15 kaanisulfonyyliryhmää, R^ ja R·* kukin tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliryhmää, R^ ja R? kukin tarkoittaa vetyä, mahdollisesti hydroksi-tai halogeenisubstituentin sisältävää alempialkyyliryhmää, mahdollisesti di-(alempialkyyli)-amino-substituen-20 tin sisältävästä alemmasta alifaattisesta karboksyyli haposta peräisin olevaa asyyliryhmää, alempialkoksikarbonyyliryhmää, alempialkaanisulfonyyliryhmää tai p-to-lueenisulfonyyliryhmää, tai R^ ja R^ voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kans-25 sa atsiridin-l-yyli-ryhmän, piperatsinyyli-, 1,4-oksatsi- nyyli- tai piperidinyyliryhmän, tai ftalimidoryhmän, ja n on luku 0 tai 1, 2 7271 3 edellyttäen, että (i) ainakin toinen ryhmistä R4 ja on muu kuin vety, ja (ii) jos r! ja R^ kumpikin tarkoittavat metyyliryhmää, R3 ja r5 kumpikin tarkoittavat vetyä, R4 tarkoittaa metyy-5 li- tai etyyliryhmää, ja n on 0, ainakin toisen ryhmis tä R*> ja R7 on oltava muu kuin etyyliryhmä, tai edellä mainittujen yhdisteiden seoksen ja vastaavien N-oksidien ja vapaiden emästen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

10 Keksinnön puitteisiin kuuluvat myös edellä mainittujen yhdisteiden seokset, niiden optisesti aktiiviset muodot ja rasemaatit, lisäksi vastaavat N-oksidit ja vapaiden emästen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Sanonta "alempialkyyli" käytettynä yhdessä uusien keksin-15 non mukaisten yhdisteiden kanssa tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kun taas sanonta "halogeeni" tarkoittaa bromi-, kloori- ja fluoria tome ja.

Yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä R1 ja R^ voivat 20 kumpikin tarkoittaa esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli-, butyyli- tai amyyliryhmää, lisäksi fluori-, kloori- tai bromiatomia. Niinpä näissä yhdisteissä esiintyvä substituoitu fenyyliryhmä voi olla esim. 2,6-dimetyylifenyy-li-, 2,6-dietyylifenyyli-, 2-etyyli-6-metyylifenyyli-, 2-25 kloori-6-metyylifenyyli- tai 2,6-dikloorifenyyliryhmä. R3 voi tarkoittaa esim. vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, n-pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, amyyli-, metaanisulfonyyli-, etaanisulfonyyli-, formyyli-, asetyyli-, triklooriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, propionyyli-, bentsoyyli-, metoksikarbo-30 nyyli- tai etoksikarbonyyliryhmää, R4 ja R^ voivat kumpikin tarkoittaa esim. vetyatomia, tai metyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai amyyliryhmää. R^ ja R7 voivat kumpikin tarkoittaa esim. vetyatomia, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, amyyli-, 2-hydroksietyyli-, 3-35 hydroksi-n-propyyli-, hydroksi-isorpopyyli-, 2-kloorietyyli-, 3-kloori-n-propyyli-, kloori-isopropyyli-, metaanisulfonyy-

II

3 7271 3 li-, etaanisulfonyyli-, p-tolueenisulfonyyli-, formyyli-, asetyyli-, Ν,Ν-dimetyyliglysyyli-, N-N-dietyyliglysyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyliryhmää, tai ne voivat muodostaa, yhdessä viereisen typpiatomin kans-5 sa atsiridin-l-yyli-, piperidin-l-yyli-, piperatsin-l-yyli-, 1,4-oksatsin-4-yyli- tai ftalimidoryhmän.

Muutamat yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä on jo kuvattu kirjallisuudessa. Niinpä D.I.Darron et ai. [J.Med. Chem. 6, 705 (1963)] kuvasi sueraavia yhdisteitä aineina, 1 0 joilla on hypotensiivisia vaikutuksia: N-(2,6-dimetyylifenyy-li)-etyleenidiamiini, yhdiste, joka valmistetaan hydratsino-lysoimalla vastaava ftalimidoyhdiste, lisäksi N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-etyleenidiamiini ja N-etyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-etyleenidiamiini, joka on valmistettu pel-kistämällä vastaava N-formyyli- tai N-asetyyli-yhdiste li-tiumaluminiumhydridillä.

P.P.Koelzer ja K.H.Wehr [Arzneimittelforschung 8, 708 (1958)] mainitsevat l-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dietyy-liamino-etaanin ja l-[N-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido]-2-20 dietyyliamino-etaanin yhdisteinä, joilla on paikallisia anes-teettisia vaikutuksia.

Ruotsalaisessa patenttijulkaisussa 130 104 [Chem.Abstr.

45, 51831 (1951)] on kuvattu yhdisteitä, joilla on paikallisia anesteettisia vaikutuksia. Nämä yhdisteet vastaavat 25 yleistä kaavaa Ar-N()-R^-NR^-E^, jossa Ar on kaksi tai kolme alempialkyylisubstituenttia (mm. asemissa 2 ja 6) sisältävä fenyyliryhmä, R1 on vety tai alempialkyyliryhmä, R^ on alkyleeniryhmä ja R-* ja R4 kumpikin tarkoittavat vetyä tai alempialkyyliryhmää tai ne muodostavat, viereisen typpi-30 atomin kanssa, heterosyklisen ryhmän. Tässä viitteessä 4 7271 3 on kuvattu 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino- etaanin ja 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dietyyliamino- etaanin valmistusta: Nämä yhdisteet valmistetaan alkyloi- malla 2,6-dimetyyli-formanilidi 3-dietyyliamino-etyyliklori- 5 dilla tai β-dimetyyliamino-etyylikloridilla ja poistamalla formyyliryhmä saadusta tuotteesta happamella hydrolyysillä.

Edellämainitussa ruotsalaisessa patenttijulkaisussa kuvatut yhdisteet eroavat rakenteeltaan yleisen kaavan I mu- 2 kaisista uusista yhdisteistä, sillä R -alkyleeniketju, joka 10 tunnetuissa yhdisteissä yhdistää molemmat typpiatomit on 4 1.2- etyleeni- tai 1,1-propyleeniryhmä, kun taas -CH(R )-(CH2)(R5)-alkyleeniketju uusissa yhdisteissä ei voi olla 1.2- etyleeni tai 1,1-propyleeni.

A. Larizza ja A. Pellegrino (Gazz. Chim. Ital. 89, 15 2018, (1959)) ovat kuvanneet yleisen kaavan I mukaisia yh- 4 5 disteitä, joissa R ja R tarkoittavat vetyä ja n lukua 0. Näillä yhdisteillä on paikallisia anesteettisia vaikutuksia. l-dietyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaani ja l-dietyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-butaani mai-20 nittiin myös tässä viitteessä. Kaikki nämä yhdisteet valmistettiin 2,6-dimetyylianiliinista ja vastaavista halo-alkyyli-amiineista.

Mainittakoon, että edellä mainituissa viitteissä kuvatut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tämän keksinnön 25 suojapiirin ulkopuolella.

Edellä mainittujen yhdisteiden ohella on lukuisia N-aryyli-alkyleenidiamiinijohdannaisia kuvattu kirjallisuudessa, joissa yhdisteissä aromaattinen rengas on substituoimaton, monosubstituoitu tai disubstituoitu muissa asemissa kuin niis-30 sä jotka on mainittu yleisessä kaavassa I. Näistä tunnetuista yhdisteistä mainittakoon esim. l-amino-2-fenyyliamino-propaani, aine joka vaikuttaa sympaattiseen hermostoon (J.P. Fourneau: Bull. Soc. Chim. Ranska 1940, 603) ja l-(3-kloori-fenyyli-amino)-2-dietyyliamino-etaani, aine joka stimuloi 35 hengityskeskusta (J.P. Fourneau ja Y. Lestrange: Bull. Soc. Chim. Ranska 1947, 827). Lukuisia muita, rakenteellisesti li 5 7271 3 läheisiä yhdisteitä on myös selitetty kirjallisuudessa, joissa aromaattiseen renkaaseen kytkettyjen substituenttien asemat eroavat niistä jotka on mainittu uusille yhdisteille ilman, että näihin liittyy mikään biologinen vaikutus, (vrt.

5 esim. T. Ueda ja K. Ishizaki: Chem. Pharm. Bull. 1_5, 228 (1967); W.B. Wright et ai.: J. Org. Chem. ,26, 476 , 485, 4051 , 4057 (1966); julkaistu saksalainen patenttihakemus no. 2,205,745).

Ei yhdellekään edellämainituista yhdisteistä ole kir-10 jallisuudessa mainittu anti-arytmistä vaikutusta.

Nyt on todettu yllättäen, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia vaikutuksia, erityisesti ne poistavat sydänrytmihäiriöt, ts. niillä on anti-arytminen aktiviteetti.

15 Yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavin menetelmin: a) yhdiste, jonka yleinen kaava on R1 / (f V—N - CH - (CHp) - CH - X-L (II)

\=/ 15 & P

V

1 2 3 4 5 jossa R , R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja tarkoittaa halogeenia, alempaa alifaattista sulfonyyli-20 oksiryhmää tai aromaattista sulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on MNR6R7 (III) 6 7 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja M tarkoittaa vetyä tai alkalimetalliatomia; tai b) yhdiste, jonka yleinen kaava on _M - r5

_V

6 7271 3 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on /r6 X_ - CH - (CH_) - CH - N (V) 2 ,4 2 n , 5 7

R R ^R

jossa R^, R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja tarkoittaa halogeenia, alempaa alifaattista sulfonyyli-5 oksiryhmää tai aromaattista sulfonyylioksiryhmää; tai c) yhdiste, jonka yleinen kaava on i ** /—X XH\ K ?—V tVI) \s=^y 9 GH^ h5 jossa R·*", R^, R^, R^, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen 6 7 kanssa, jossa R , R ja M tarkoittavat samaa kuin edellä; 10 tai d) pelkistetään karbonyyliryhmä yhdisteessä, jonka yleinen kaava on e1 6

/—( X

W J3J 2 “ V

x 2 ir 12 3 S 6 7 jossa R , R , R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; 15 ja haluttaessa I! 7 7271 3 - saadun, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa 3 6 7 R ja/tai R ja/tai R/ tarkoittaa asyyli- tai sulfonyyliryh-mää, asyyli- ja/tai sulfonyyliryhmät, lohkaistaan pois, - saadun, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa 3 6 7 5 R ja/tai R ja/tai R tarkoittaa asyyliryhmää, asyyliryhmä pelkistetään, - saatu, yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan N-oksidikseen, - saatu, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ai- 3 6 7 10 nakin yksi ryhmistä R , R ja R tarkoittaa vetyä, asyloi-daan tai alkyloidaan, - yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, joka saadaan rakenteellisten ja/tai optisten isomeerien seoksen muodossa, käsitellään yksittäisten isomeerien erottamiseksi toisistaan, 15 - yleisen kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan happo- additiosuolakseen, ja/tai - yleisen kaavan I mukainen vapaa emäs vapautetaan suolastaan.

Menetelmä a) suoritetaan mieluimmin siten, että yleisen 20 kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 50 - 180°C:n lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa sopivan liuotinväliaineen, kuten asetonin, metyyli-etyyliketonin, dimetyyliformamidin, bentsee-nin tai sen homologin läsnäollessa, tai ilman sitä, mahdolli-25 sesti käyttämällä mukana katalyyttistä määrää akalimetalli-jodidia, kuten kaliumjodidia.

Mikäli lähtöaineena käytetään yleisen kaavan II mukais- 3 ta yhdistettä, jossa R on vety, tai alempialkyyliryhmä, toi-4 5 nen ryhmistä R ja R on vety ja toinen alempialkyyliryhmä, 30 ja n on 0, tämä yhdiste muuttuu väliaikaisesti vastaavaksi atsiridiniumioniksi reaktio-olosuhteissa. Koska atsiridiini-rengas voi avautua kahdella tavalla, saadaan lopputuotteena kahden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen seos. Nämä yhdis- 4 teet ovat rakenteellisia isomeerejä, joissa R on vety ja 5 4 35 R on alempialkyyliryhmä toisessa isomeerissä ja R on alem- 5 pialkyyliryhmä ja R on vety toisessa.

8 7271 3

Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet joita käytetään lähtöaineina edellä mainitussa menetelmässä, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 1 2

Yleisen kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R , R ja 3 5 R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syklisen eetterin kanssa, jonka yleinen kaava on (CH ) // ^ n>s\ R4 - CH CH - R5 (VIII)

O

4 5 jossa R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai halo-hydriinin kanssa, joka saadaan lohkaisemalla edellämainittu syklinen eetteri halogeenivedyllä, ja hydroksiryhmä saadus- 10 sa yleisen kaavan IX mukaisessa yhdisteessä R1 / (/ \\_N - CH - (CH0) - CH - OH (IX) \=/ E? & 20 r5

V

1 2 3 4 5 jossa R , R , R , R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, halogenoidaan tai sulfonyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla tarvittavan yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .

15 Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan myös val mistaa yleisen kaavan IV mukaisista yhdisteistä yhdessä ainoassa vaiheessa, saattamalla ne reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on X„ - CH - (CH.) - CH - X, (X) 2 , . 2 n , r 1

R R

II

4 5 9 7271 3 jossa R , R r n, ja tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia aineita. Yleisen kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat myös kaupallisesti saatavissa, tai ne voidaan 5 valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (vrt. esim.

M.A. Bambenek: Rec. Trav. Chim. £52, 97 (1963)).

Yleisen kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia aineita, tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (vrt. esim. S. Searles et ai.: J.

10 Am. Chem. Soc. 7_9, 948 (1957), L.F. Schmoyer and L.C. Case: Nature 187, 592 (1960)).

Yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (vrt. esim. M. Sletzinger et ai.: J.

15 Am. Chem. Soc. 74, 5619 (1952)).

Menetelmän b) erään edullisen suoritusmuodon mukaan 3 saatetaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R on vety tai alempialkyyli ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yh-20 disteen kanssa menetelmän a) yhteydessä mainituissa olosuhteissa .

3

Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R on edellä määritelty asyyli- tai sulfonyyliryhmä, voidaan saattaa reagoimaan yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden kans-25 sa, mieluimmin sopivassa liuotinväliaineessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai sen homologissa, 50 - 150°C:n lämpötilassa käyttämällä mukana yhtä ekvivalenttia metallihydridiä, kuten natriumhydridiä, laskettuna yleisen kaavan IV mukaisen lähtöaineen määrästä.

30 Mikäli lähtöaineena käytetään yleisen kaavan V mukais- 4 5 ta yhdistettä, jossa toinen ryhmistä R ja R on vety, ja toinen tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, n on luku 0 ja R^ 7 6 7

ja R ovat muu kuin asyyli tai sulfonyyliryhmä, tai -NR R

ryhmä on muu kuin ftalimido, tämä yhdiste muuttuu väliaikai- 35 sesti vastaavaksi atsiridiniumioniksi reaktio-olosuhteissa.

Koska atsiridiinirengas voi avautua kahdella tavalla, saa- 10 7271 3 daan lopputuotteena kahden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen seos. Nämä yhdisteet ovat rakenteellisia isomeerejä, 4 5 jolloin R on vety ja R on alempialkyyliryhmä toisessa iso- 4 5 meerissa ja R on alempialkyyliryhmä ja R on vety toisessa. 5 Yleisen kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnet tuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (vrt. esim. M. Sletzinger et ai.: J. Am. Chem. Soc.

74, 5619 (1952)).

Keksinnön menetelmä c) suoritetaan mieluimmin siten, 10 että yleisen kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 2-10 ekvivalentin kanssa yleisen kaavan III mukaista yhdistettä 100 - 200°C:n lämpötilassa, joko sopivassa liuotinväliaineessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dime-tyylisulfoksidissa, tai ilman liuotinta.

15 iMikäli lähtöaineena käytetään yleisen kaavan VI mu- 4 5 kaista yhdistettä, jossa toinen ryhmistä R ja R on vety ja toinen on alempialkyyliryhmä ja n on 0, tämä syklinen imiini voidaan avata kahdella tavalla ja lopputuotteena saadaan kahden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen seos.

20 Nämä yhdisteet ovat rakenteellisia isomeerejä, jolloin R^ on vety ja R~* on alempialkyyliryhmä toisessa isomeerissä, 4 5 ja R on alempialkyyliryhmä ja R on vety toisessa.

Yleisen kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunne-25 tuilla menetelmillä (vrt. esim. H.W. Heine et ai.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1173, 2503 (1954)).

Menetelmän d) erään edullisen suoritusmuodon mukaan yleisen kaavan VII mukainen yhdiste pelkistetään metalli-hydridillä, erityisesti kompleksisella metallihydridillä, 30 kuten litiumaluminiumhydridillä, eetteriliuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa 0 - 100°C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan VII mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla mene-35 telmillä (vrt. esim. E.W. Byrnes et ai.: J. Med. Chem. 22, 1171 (1979)).

11 7271 3 3 6

Yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R tai R^ on edellä määritelty sulfonyyliryhmä, voidaan desulfo-nyloida mieluimmin siten, että sulfonyyliyhdistettä käsitellään vedyllä joka on muodostettu in situ alifaattisesta 5 alkoholista (kuten n-butanolista, n-amyylialkoholista tai isoamyylialkoholista) ja alkalimetallista (kuten kaliumista tai natriumista) 100 - 150°C:n lämpötilassa.

3 6

Yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R

7 tai R on edellä määritelty asyyliryhmä, voidaan deasyloi-10 da mieluimmin siten, että asyylijohdannainen saatetaan kosketukseen vahvan mineraalisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon kanssa, 80 - 150°C:n lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa liuotinväliaineessa, kuten alemmassa al-kanolissa (esim. etanolissa, propanolissa tai butanolissa) 15 tai etikkahapossa, tai reaktioväliaineena voidaan käyttää vahvan hapon ylimäärää.

6 7

Yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä -NR R

tarkoittaa dikarboksyylihapon imidistä johdettua tähdettä, 6 7 kuten ftalimidoryhmää (ts. R ja R muodostavat yhdessä 20 ftaloyyliryhmän) voidaan muuttaa vastaavaksi ei-suojatuksi johdannaiseksi siten, että suojattua johdannaista käsitellään 2-5 ekvivalentilla hydratsiinia alemmassa alkanolis-sa, kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa, 50 -100°C:n lämpötilassa. Tämä menetelmä on erityisen edulli- 25 nen ftaloyyliryhmän poistamiseksi.

3 6 7

Kun R ja R tai R tarkoittavat samantyyppisiä ryhmiä (esim. asyyliryhmiä), nämä suojaryhmät poistetaan mieluimmin yhdessä ainoassa vaiheessa, samoissa reaktio-olosuh- 3 6 7 teissä. Mikäli kuitenkin R ja R ja/tai R ovat luonteel- 3 30 taan erilaisia suojaryhmiä, esim. R on sulfonyyliryhmä ja Rd ja R muodostavat yhdessä ftaloyyliryhmän, on edullista lohkaista ensin ftaloyyliryhmä, kuten edellä on selitetty, ja sen jälkeen poistaa sulfonyyliryhmä erillisessä vaiheessa .

35 Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen asyyliryhmä, jos- 3 6 7 sa R ja/tai R tai R tarkoittaa edellämääriteltyä asyyli- 12 7271 3 ryhmää, voidaan pelkistää vastaavaksi hiilivetyryhmäksi, mieluimmin menetelmän d) yhteydessä selitetyissä reaktio-olosuhteissa .

Keksinnön mukaisissa menetelmissä saadaan yleisen kaa-5 van I mukaiset yhdisteet yleensä vapaina emäksinä. Nämä vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen, mieluimmin liuottmalla emäs sopivaan liuottimeen, kuten metano-liin, isopropanoliin, dietyylietteeriin tai niiden seoksiin, ja sekoittamalla tämä liuos valitun hapon liuoksen kanssa.

10 Suolat voidaan erottaa joko suoraan suodattamalla tai poistamalla liuotin osittain tai kokonaan.

Yleisen kaavan I mukaiset vapaat emäkset voidaan vapauttaa suoloistaan mieluimmin siten, että suola liuotetaan sopivaan liuottimeen, kuten veteen, metanoliin, etanoliin 15 tai niiden seokseen, liuos tehdään alkaliseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla, tai ammoniumhydroksidiliuoksella, ja vapautunut emäs uutetaan reaktioseoksessa kloroformilla tai bentseenillä.

Jos yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan iso-20 meerien seoksina, yksittäiset isomeerit voidaan erottaa seoksistaan tavanomaisin menetelmin. Niinpä voidaan esim. isomeerien suolat saattaa fraktioivalle kiteytykselle alttiiksi, tai isomeerit voidaan erottaa pylväskromatografoi-6 7 maila. Kun R ja R tarkoittavat vetyä kussakin isomeeris-25 sa, isomeerit voidaan erottaa toisistaan johdannaistensa kautta siten, että ensin asyloidaan isomeeriseos sopivalla asyylikloridilla, kuten p-tolueenisulfonyylikloridilla, tai muutetaan Schiffin emäkseksi sopivalla karbonyyliyhdisteel-lä, kuten bentsaldehydillä tai o-kloori-bentsaldehydillä.

30 Asyylijohdannaisten tai Schiff-emästen isomeerinen seos saatetaan sitten tavalliselle erotusmenetelmälle, kuten kiteytykselle, kerroskromatografoinnille tai pylväskromato-grafoinnille alttiiksi ja muodostuneet puhtaat isomeerit muutetaan takaisin vapaiksi lähtöamiineiksi. Tässä vaihees-35 sa sulfonyloidut johdannaiset voidaan desulfonyloida kuten edellä on selitetty käsittelemällä niitä metallisella natri-

II

7271 3 13 umilla tai kaliumilla alemmassa alkanolissa, kun taas Schiffin emäkset voidaan muuttaa vapaiksi amiineiksi käsittelemällä niitä vesipitoisella mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla, alemmassa alkanolissa 5 huoneen lämpötilassa.

5 S

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tai R on muu kuin vety, sisältävät asymmetrisen hiiliatomin joten ne voivat esiintyä optisesti aktiivisten isomeerien ja rase-maattien muodossa. Näiden yhdisteiden puhtaat optisesti 10 aktiiviset isomeerit voidaan erottaa vastaavista isomeeri-seoksista mieluimmin seuraavalla tavalla. Isomeerien seosta (esim. rasemaattien) käsitellään 0,5 - 1,0 mooliekviva-lentilla tavallista optisesti aktiivista happoa, kuten D-viinihappoa, 0,0-dibentsoyyli-D-viinihappoa, O,0-dibentsoyy-15 li-D-viinihappo-semidimetyyliamidia tai tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, toisen optisesti aktiivisen isomeerin suola erotetaan, ja emäliuoksia käsitellään toisen isomeerin saamiseksi joko vapaana emäksenä tai sen suolana, riippuen käytetyn hapon määrästä. Ensimmäisessä vaiheessa erotetun 20 optisesti aktiivisen hapon suola voidaan kiteyttää uudestaan yhdessä tai useammassa vaiheessa optisesti puhtaan aineen valmistamiseksi; kuitenkin riippuen käytetystä happo-määrästä, voidaan saada myös suoraan optisesti puhdas yhdiste. Mikä tahansa suola voidaan muuttaa vastaavaksi va-25 paaksi, optisesti puhtaaksi emäkseksi kuten edellä on selitetty, minkä jälkeen emäs haluttaessa voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kuten edellä mainittiin, on yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita anti-arytmisia vaikutuksia.

30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-arytminen vaiku tus tutkittiin seuraavin menetelmin: 1. Akonitiini-indusoitu arytmia hiiressä Arytmia indusoitiin koirashiiressä, joiden paino oli 20 - 25 g, käsittelemällä niitä jatkuvasti nopeudella 0,2 35 ml/min. infuusiolla joka sisälsi 5 pg/kg akonitiiniä. Tes-tiyhdisteet annettiin eläimille joko intraperitoneaalisesti 14 7271 3 15 minuuttia, tai oraalisesti 60 minuuttia ennen infuusion aloittamista. Määritettiin arytmian alkamisajankohta ja viivästysprosentti laskettiin vertaamalla kontrolleilla saatuihin arvoihin, joita oli esikäsitelty vain 0,9 %:11a nat-5 riumkloridiliuoksella (B. Vargaftig ja J.L. Coignet: European J. of Pharmacol. 6^, 49-55 (1969); N.K. Dadkar ja B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-301 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Molcslaw ja S.J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).

10 Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2.

Vertailuaineina käytettiin 1-(2,6-dimetyylifenoksi)-2-aminopropaani-hydrokloridia ja N-(dietyyliamino-asetyyli)- 2,6-dimetyylianiliini-hydrokloridia. ED^^-arvot tarkoittavat annoksia, jotka viivästävät arytmian ilmenemisen 50%:11a. 15 ED5o“ ia LD5o“arvot laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmän mukaisesti (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9_6, 99-113 (1949) ) .

tl 7271 3 15

•H

-μ co (1) cn Ή Γ-H ο Ο 00 Γ0 <Ν rö m m νο rH (ν rtf Q Q ^ *· ** CU W ro :<Τ5 §

X +j X -H

X P tji C CU O a: · X 0t in \ 0i ^ cn m in ld x (0 Q tn · X ro en ro m X P |_d E X i—I i—I i—I i—I i—!

•H X C G

0 -h ra erd ero

x P

ra Ή erO :ra

en 0) ero -H

en +j EE o o o o o m md m oo m m μπ •H cn 0 Ή CN CN DM CN CN I—I rH i—I r-H rH X i—1 rH I—t a -H M :ra -UT! a» Ή

Cl) XJ rH d) X >1 at -h

Λί X I dP

ai en <u e cu e X CU e e

C g ro (U

0) (0 HOC

C en -H jC -H

-h en Og in r^ m h ·» cn e— ή cn cn ^ ococn cd o r·"

Ecu £ **.».**. - r r r - r r - -- r - ^ H ro ro G X roe^rorocNrHcDcooocNr^- r·^ ido>d

Ai X -Hroen rococo h ra r· rn > <r x oo cn h id n

-p -p g *r ) erO X <—I 1—I X

ateu -P ro > + + + + ++ + + ++ + + + + -f + + +

-P C >i cn -H

G Jh -H -H

C O (0 E >

<D

en :r0 a: en en en aten o M · ιηοιηοιηιηοιηοιηοο ldoo m o o 4-t-H e \ 04 h nnn h H ne H1 cn in o m in o (N in o aSPCCn· r-H rH 1 i AC -h ro E -h

•H -H I —N

(0 Xl -—- CU I

> I -H α Ή I I

1 ero — X -H I Ό O I I I -Hl (0 en -h >i i ro ·η i e ·η o ή i i-h -h -h en en i -—- ap -η at <—ι h h <—ι p en i-h -h Cp cd E -rH AC O <U X £ X >iC E >113 O >iC tp to X dp O P £ CU -H -H dp r0 (0 Cp dp CU >i(0 X ro >iH COX en-H ro C (0 I C X en C (0 (U ft

ShiH CU >i ro rO rH 4J (U Q<H CD-H l (U a SO

ro CU MHXat I X P X O X Ό m X O -HP

IX -H I X O e CU -H p ro -P I ·· -H P X CP

•H -P i—I -P *P £ r0 d> i—I Οι Ί > i—I Ή CN X Ot I I

xcn >1 e (IJ Xl"- >iO dp £ dp O X CD X

e ero >i ro X Ex >idC>iii!a >iCO -OO

< AI X ro P rö x x 4J χ x χ ro x X x X m C x cuOitu x >iO cuETteuOiOeuEP — xp

·· E O > X >i X ErOXEOCEreJO lEO

X *P p — >iU P XIPXP X I X CNtOr—1

O a dp CU O OniOOPiC ΌηιΛ IIX

O CU 10 X X E X I I X I I X I I O 0X0

Ai X ID Cd CU X AC IDrrMlDr^O ID r^ H CXP

Ai en " x x x Ό O - O O - O x -ΟΌ x >iO

at x cn E ti Ό 1 p (ncpoigpcncUh E dp >1

X Ό — rO O '—" co Ό x Ό x o — X XJ O C JC

O Xl I I X I " dp I E >1 1 E X I E X I <U x ro >1 X cn AI 2CNO X ιΟ ai (N re) X O O X X Ti

Hl __._ 7271 3 16 Ο Ο Γ" m in - Q Q m

W

tn 0 χ · n \ di σ> -^r Q tn · + i—i

hd £ *G i—I i—I

:cd

M

:cd :cd :cd -G

S £ g -g oo co m m mmMn n>Mn noidin m

,Λί !fd »—ί rH r—) ι—I f—I rH rH ι—I rH r—I I—I ι-Η ι—I rH I—I

G I—I ι—I CL) 1 OP Q) £

a> £ c £ m <u Ή T3 G

G ,£ -G oo oo m r~ not-rrooMOcooo oooo O £ ' ' ' ^ ~ ^ G Λί >1 ID CN ΙΟ ^ M\|COH fOO'ffD OtOMO 00 cd £ -P cm^cnjio rl nro h ^rO'S' '»con r-

*H Cd (0 rH I—I rH Ο*] ι—I ι—I rH

£ "i ι :rd + + + + + + + ++ + + + + + + + + <d >

>1 CO -G G *G *G

cd £ > co tn 0 · omoin oinom omoin omom o G\di H Min n Hoimn Goimn iHoiinn m C tr> · id £ ·η <d ι

•m II I I no I

I I -G Ο Ή *G I -G I I I Ή

I O G I — G H Cd rH -G rH -G -H,—^ C

-G G -G VO 0 -G >i-G -Η >ιβ >1 G d 0 d h -g d ι g d >i£G >1 (d >1 <d ι g cd >1 £ -G -G -G -G G td 0 G id G fd ID G a >i cd G G £ G dl-GG a) + Q) +> - £ 0

+ I 0 0 fd 0 GG^ + G + G njrdG

0)<NrGOIrH -G >i o -G X3 -G + —- I Oj

£ I ,V rH -G Λί rH |>i G H I rl I I .—* I

Ir-^OAJrHO >i + TG >1 0 *G >iO-G 2 -GO

Ό O G I >iG tl) >1 a) >i >i G Ό >iGd I + C

I C Td no tGtd 0 + £ .£ +1 -G -G + -G -G -G >1-G -G

•G -G β >,J) (U -G -G d) £ G Φ £ G G >,gd

G £ jG I 0) G tn £T)T3 £ id 0 £ iD O >i G cd -G

O CG I OO + I I -Gil -G I fG -G I rH >, <D -G G

Ol-Gi i-GrH d cm -G Ό η) λ; 'Ό m x |)GH o

0) rH-GCO-GC” lie I I O I I O <D-G>,G

+> JirliecHiiJH ιο^ιβ ID —. G iO-^G £ +

CO I >i fd -G >i (d O <G " Ο Ό 'OTd I >i + O

•G CM >1 ft £ >1 ft G (M C ft (NC>1 (M C >1 2>id)G

Tl —' £ O cd + O + — -go — -G .£ '—' G G '— + £ TG

X I d) G I d) G O I £ G I £ -G I £ -G Jd)-G>,

>i p—l+l Cl r-l £ Pj £ ι—Ifdd '—I cd TD ·—I cd 'CD rG £ TD +J

II

7271 3 17 :β Ρ :ο3 :β IfÖ ·Η Ε 6 β ·ρ t'» οοοοσιΐΝ o r~~ og ο :π3 ro γ-ΙγΗγ-ηγμ γμγΗγμϊν

β A

>—ι φ :(0 Ή A 4-> I ΰΡ ι—ι tn φ •η φ β βω φ β β Α ·Ρ £ β φ Ή ι—I ι—I Ά β 4-> β Α Α -Η α β ΟΕο οοοο σοοο β ρ β α >ι *· ' 00 β β -Ρ og ι— .—ι ^ a· ro αο cm Α α β tn •'Τ οι -rr οο γμ r" ro ro οο β :β Ε -ο:β + + + + + + + + + -Ρ 4J (0 > β Α tp tn Ή (Λ O Ρ Α ·Η ο -ρ (0 Ε > •Η β β Α -Ρ Ά ω ο φ Α Ο Α · Ο οοοο οοοο -Ρ>1 β \ Ο Ο ΟΟΟΟ ΟΟΟΟ

β A β Ο · <—I 1—I ι—I '—I '—I >—I ι—f ι—Ιι—I

λ; -ρ (0 ε α β tn ι β O I -h -p ι >. ω ι ιι β ι

β ·Η >1 o -rl I o o I -H O

CD ro β β (D β A I β Α -ρ Ρ β β β φ tn β β I Α β Α β Α τ> Α β β A | β β ΟΡ-p E ro-Ρ >1 Ε φ a-Hin ft β β ο Ό β β β Α

•Ρ β Ο Ή ·· o -Ρ ·Ρ ο ·Ρ ·Ρ 4-> β I

Ai-P Ρ >ι<Ν Ρ I β E Α Ρ Α β I ·Η -Ρ 4-> Q, >1 &| -Ρ Λ β Α! Ο >ι A Α β β φ Ι-Ρβ| βΙ I I ι I >1 I rp β -ρ β οφ-ηο β ο<νγμα; -ρ ο >1 β β βΕΟβ β β Ι—Ο Φ β >1 Dj β β ·Ρ ·Ρ β ·Ρ Dj -ρ I Ρ Ε -Ρ -Ρ Ο Φ 6 Ό E Ο Ε Ο cm A -ρ Ε Φ Ρ β :β β|ββ Ρ β β I >ι Ά β E Dj α: φ ι ο ·ρ ι α, ι ρ ο β ι ι -ρ ι

β tn (Ν cm ι ro Εβί <n cm ό O

4-1 ·Ρ I (N ·Ρ I β -Ρ -Ρ 1 I I β βρ — — ρ —. ο — ι ε β ^ — ο ·ρ a α οιοο β ο·ρββ ο ο «· ε Ρ·Ρ β (Ν Ρ β ·Ρ β ι—I I β β β CN β

β Α ·Ρ I Α! ·Ρ ε Α >11—I Dj ·Ρ ·Ρ I I

> ε ο ο ε β ε >1 ο ε ε-'φ™ 1 :β β β Ρ β I β ββΡ β β-ΡβΙ β tn ι ·ρ χ! ι ·ρ ι Φ -ro CU ι ι '—ι ·ρ >— •Ρ tn Ρ £ >1 -Ρ ι—I -Ρ Α I ·Ρ ·Ρ ·Ρ £ρ β ·Ρ Ε-Ρ Α β A Α >1 A I β —. ΗΟ Η >ιβ Mjj Α ΪΡ >1 I Ρ >ι Ρρ !Ρ ·Ρ·ΡΟ ί>(Ρ !>ι 4-) Α Α Φ >1Ρ >ιΡβ >t 4-> >1 Ή Ό β ΪΡ Ρ >ι φ-ΡΟβ Ρ-Η β|β φ β >ιΑ Α βΟβ βββ-Ρ βφ φβ-ΡΦ £ Φ >ιΡ £ ΦγΡΦ β Α φ β I 4-1 Ρ·πβ Ρ ·Ρ Α 4-4 Ο β Ρ A Ρ I Ρ Α β

•Ρ ·Ρ ·Ρ β *Ρ ΤΟ ·Ρ φ ι—II A Ο Α Ο Φ *Ρ 1—I

4-J tn α β β ι—ι ι rp E A α ΉΡι-ρ β > ι—ι ·ρ β ;β Cp A Dj >1A VO Α ΪΡ A | Ο Α >1 ΤΟ >( -Η -Ρ -- CP β

<Α opti O CpTS - "Ο ΙΡΆ Ο ρ Cp tn CP Cp CPA E CPA

A A p 4-1 ·Η (Ν ·Ρ 4-1 ·Ρ I β >ι Ο -Ρ .β -Ρ ·Ρ β ·Ρ Α Ρ ·· Φρα,ΦΡ'-ΡΦΡ·Η>,βφφ·ΡΦΡ·Ρ'ΦΦΦ cm ε ο ι εοιοΕοΡΑΦ(ηΕΓΦεοΉ·ρε> •Ρ ι—I ·Ρ ι—I Ν ι—I *Ρ ι—I ΟΙ Α I ·Ρ I Ρ Ρ Cp Ρ -Ρ Ο Φ ΟΑ Ο ΟΑ I Α Όϋ Ο-Ρ I Η ΌΡ Οϋ NO Ο A Α ΙΟβίΟΟΟΙΟΑβΑ·· I β I 0 -Ρ rH I ·Ρ

A tn νο Α ·Ρ νο Ρ βΡ νορ Αβι—Ιι—I νοβ νο Ρ ΦΑ VDO

β -ρ ·* Ό Ε ‘β ρβ *· Ό I β CP 'β - Ό ·ρ Ο *· ·Η

Α β5 rj>,rö Μ>1 £>ιΝ>ιΜα>ιβ η&η>ιβΡ cnM

3 Α —' A I -Ά flA'-'A'-'O-PA^O'-'A'-'O^-'O

β Cp I -ρ ·Ρ I ·Ρ I -Ρ I -Ρ I Ρ φ o I Ρ I ·Ρ I >ι I Α

£j ATJArPOAOAAACLjEfiACLiAOZAAA

7271 3

1 O

2. Ouabain-indusoitu arytmia koirissa Kumpaakin sukupuolta olevia nukutettuja koiria käsiteltiin antamalla laskimoon infuusio, jossa oli 60 yg/kg ouabain'ia arytmian aikaansaamiseksi, ja arytminen tila 5 ylläpidettiin antamalla ouabain-annos joka oli alkuannosta 60 kertaa pienempi. Tällä tavalla aikaansaatiin ventriku-laarinen takykardia tai takyarytmia joka kesti 180 minuuttia kauemmin. Yhdisteitä testattiin tämän ajanjakson aikana. Määritettiin ajanjakso kunnes normaali sinusrytmi palo lautui, ja kun yhdisteellä oli suojaava vaikutus, joka kesti yli 30 minuuttia, tätä pidettiin täydellisenä suojaus-vaikutuksena. Kokeet suoritettiin oleellisesti Piascik et ai'in menetelmän mukaisesti (Can. J. of Physiol, and Pharmacol. 57, 1350-1358 (1979)).

15 Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Il 7271 3 19

:G

G

:G :G :G -H

SS 'i 'T H in n mvo-if hui muirionf m ^ m r>oj

13 3 p i—1 r—I p »-H r—1 rH i—| i—1 i—I rH i—I p r—I

P >1 X :G

X X 3 H

CD i—I iH CD

P CD G -P

X -G G (3 G CO G 42

G :G G U2 -H

x ω x rj

•H W G

i—i G -H 4-i · m ie σι ro in us m in in ^ i_o r" p o m co in Q *1—i g G S ----- - - - - - - - - - - -----.

P (0 P OCNNPO O H σι (N Γ' O H in CO O O O CO LT> P

CO (0 XXX· tH Ή

X -H -H x <S) G

-PS UI (0 CD -H

0 3 O Ή x s

•n -H

G

CO -P CO CQ

en e •h 1 e

M P CD

•H H G en :c0 ro

O G P G G P

X g ή 4-> :G en 4-i p G :G 42 inm^cycLD m in in ^ h imnioNui p m in ·*3> in G Ή CD G S 3 P I—I r-H 1—I I—I 1—I i—I 1—l I—I r—C 1—I 1—l r—I p i—I i—f

0 42 03 42 G G \W W WW\ \ W W W\W

G P >iAC ϋ Q riHnf σι oopoocn o o p co uo p p m p ro

•h G :G G G G

S 42 D H H D

•H O X -p 4-) G

G G G G1 P a o 4C · in o o o o moooo in o o o o moooo

Pj £> «k < ^ «fc K *k ^ N. *k *k ·. ·* V V *. «k *k M. kk C iti C tT» · O H (N CO O H (N CO O H (N ^ 00 O H fN ^ 00

G H G S -H

m h I il PC G OI CM I no

G G G G I 10 I

XX -HP P P -—- P .

GO S -H '03 O 03 O

X G GG cn-H G >i CP

PC I -P I P P -G p G

GG <N G — O S -P SP

>1 IG P P G 03 GP

1 · -- > P X II 10

G > G *P ' > O P P -P i—I

P · P en >1 G PC P Λ!

S p p X -G -P GO >1 G >i O

P P 003 G >i >iG >i P

>i tr>- CP tn Λ G & G 03 P λ: G GP G I GO G >1

0 \ P PO IP Pp P G

1 00 G -P i—I O G P Oj P P

P S Λ ΡΛ GP P I P 03

PG >i O P P — > O >1 I

GOG >ip S P G >i G >i P

<C ro O P03 G P G PP PC

G >i P G P GS GG

·· S -G P G G SG S G

ro p | >rP G -P P P P

03 P >ii—li—I ΌΡ G G

O G I G P >ιΡ I >ιΡ I 42

X P cd G G >i G P >iT3 p I

42 tn - G -P4-lp - p P -o

G P (N ftd) 03GP cn cd G (NG

P Ό '-'OG — SG — SO — P

G 40 I G P I P > I P P I S

G >1 PQjCO 2 G w P G >; P G

Pi __ 20 7 2 7 1 3 3. Bariumkloridi-indusoitu arytmia hereillä olevissa jäniksissä 6 mg/kg bariumkloridia ruiskutettiin hereillä olevien jänisten korvalaskimoon, mikä aikaansai keskimäärin 20 mi-5 nuuttia kestävän arytmian. Testattavat yhdisteet annettiin laskimoon eläimille 3 minuuttia bariumkloridikäsittelyn jälkeen ja vaikutus tutkittiin. Positiivisena suojausvaikutuksina pidettiin sitä, että yhdisteet lakkauttivat arytmisen tilan ainakin kolmeksi minuutiksi. Kokeet suoritettiin 10 pääasiassa Papp'in ja Szekeres'in menetelmän mukaisesti (Acta Physiologica Academiae Scientiarum Hung., Tomus 32 (4), 365-375 (1967)).

Tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4 15 Vaikutus bariumkloridilla indusoituun arytmiaan hereillä olevissa jäniksissä annostettaessa yhdisteitä 2 mg/kg:n i.v.-annoksena suojaava vaikutus yhdiste - _____lukumäärä eläimiä 20 1-(2,6-dimetyylifenoksi)-2-amino-propaani- 4/10 hydrokloridi (vertailuaine) N-(dietyyliamino-asetyyli)-2,6-dimetyyli- 2/10 aniliini-hydrokloridi (vertailuaine) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dimetyyli- 5/10 25 amino-propaani-dihydrokloridi 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-3-amino- 5/10 butaani-dihydrokloridi I! 21 7271 3 4. Fibrillaatiokynnyksen määrittäminen nukutetuissa kissoissa

Kissojen rinnat avattiin kloraloosi-uretaani-nukutuk-sen alla ja bipolaarinen stimuloiva elektrodi kiinnitettiin 5 sydämeen, ja sydäntä stimuloitiin sähköisesti käyttäen 20 Hz'in taajuutta ja jatkuvasti voimistuvaa virtaa voitiin todeta fibrillolepatusta. Tätä virranvoimakkuutta pidettiin eläimen fibrillaatiokynnyksenä. Sen jälkeen annettiin testiyhdisteet ja määritettiin fibrillaatiokynnysarvojen 10 kasvu (vrt. Szekeres ja Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs; Academic Press, Budapest, 1971).

Tulokset on esitetty taulukossa 5.

7271 3 22 to 3 3 -P ^ σι oo o or-rHtocNootoooLncri to 3 v >. v «. v v v

to 44 CTlCNTy'^'OCNr'-O'iOOCMI^OOCNOOtOCN

-Η Ή ςΛ° rH Os) 00 rH 00 rH CN L/0 ,Η 140 Ο 3 + + + + + + ++ + + ++ + + + (Λ > to

•H

44 3 to (Τ' CO O 44 · to C'\> inooo mooo mooo inooo •H £h tT' * ^ v v s. s» s. ^ s. ^ ^ s, ^ ^ ^

3 3 6 -H OrHCN^r O H OJ OHOI^1 OH IN

4-) 0) 44 3 44 :3

3 P

3 :3 :3

:3 -H

3 6 6 3 3 -h to to r~ m 3 λ; :3

-P 3 H

-p ι-n <y 3 •P Ή 6

3 I

O I -H

O -H I I—I

4> 3 Ή >i

P 3 Ή >ι I

3 3 >1 -P O

to (¾ >i 0 3

>i 0 -P — 6 -H

3 P 3d) -H 6 3 Qj 6 3 33 3

>ι I -H -H I I

44 0 3 3 N 00

O 3 I 3 I I

•H *H r-H -»-s. .—.

3 g ' -Η 0 Ή 0 3 3 cn 3 3 33 3

3 1-^ I -P -Η -Η -H

rH (N (1) --- P gp g -H 13 -HO) 3 0 3

Ή .—* *H t—! t> l I—I I

P *H 3 !>ι r -H X Ή

43 3 3 >i Ή O rH -H

•Η 44 r-I -P-H >i P >i33

Μη O -H 0) 33 >i33 >i*H

33 to -H 3 >i 3 P

3 dJ-P 3 P 033 30 3 tPp I O ‘P-H *P Ή -P -HO O'—I -H 33 -H 44

3 rH> 3 Pi 1 f I rHO

^ -H o >1-H >1 P

-H >1 6 P >|3 >i33 3 4-) -H 333 4-) 3 -Pin > 0)33 -H >i d) 3 0)33

6 Ή H 43 6 a 6 -H

·· -HP >i I -HO -H 33 13 330 >i-H 33 p 331

<D I Ή -P 3 Idi I -H

0 -P to 44 d)-H ID I tOC

X 3 ' O -H-H 'O - 3 44 -H (N P 33Ή CN 3 0)3 3 33 '—* 33 -H ^r-H '— 4-) Ή 43 I >1 I £3 I g 13 3 >1 rH 43 23 H « rH 43 3

HI I____—J

II

23 7271 3 5. Eristetyssä sydämessä suoritetut sähköfysiologiset kokeet

Kumpaakin sukupuolta olevien, 1 - 2 kg painavien jänisten sydämet poistettiin, oikea ja vasen aurikkeli ja oi-5 kean ventrikkelin segmentti preparoitiin ja pantiin ravinto-liuosta sisältävään astiaan. Bipolaariset platinaelektro-dit (stimuloiva elektrodi ja lyijyelektrodi) sijoitettiin elinliuskoille ja määritettiin sähköinen stimulointikynnys ja impulssin johtonopeus. Tehokas refraktorinen (ärsytyksiä 10 vastaanottamaton) vaihe määritettiin maksimaalisen syöttö-taajuuden perusteella. Tulokset luettiin oskilloskoopin näyttöruudusta (vrt. Szekeres ja Papp: Experimental Cardiac Arrhytmias; Academic Press, Budapest, 1971).

Tulokset on lueteltu taulukossa 6.

24 7271 3 I cV° VD ti° τΤ

Is 3 " ! s » O -r-1 Ή I ή -ro 3 + 3 + 3 in ^ 1

Ή CM

CD 3 o <*> lo I ä° m

Al 3 +> 3 :3

^ 3 ^ « oo n I oo n M

C ·Η * 2 ϊ M og rH :(0 <D ^ C Μ ·Η O + 3 I + 3 :(0 <d +-> a> a) (0 4-> £ £ C 4-1 M > c I 3 :(0 CL) 3 A! Ό > .L c I 3

>i J rH

3 3 C 3 3 O I

φ (D *H Ö3 c\° «~h dP r- £ c ^ i35 15 I ω 3 -h ;n 3 S, II vo n Ό

to O 2 p 1-1 I -H

A 2 -3 E + 3 +C CD

•H 2 4-) >1 I A!

C ® « A O

:3 I Λ!

ΓΗ I o\° VD o\° VD

0,- I n 3 +J 3 ^ II CN ||

>| csj I C

£ ίο + 3 + 3

44 -H I

CD Ή -H I :r0

4-1 0) 3 Μ -H

to A $ 3 3 I (0

•Η A j*? 5 (fl cY1 LD c»P VD -H

Μ -H 3 (0 CD I :3

CD M 0 M 2 m (N II O II M

3-^(44-^0 oo ) CN :3 4-> 3 S S 5+J +3 +3 :3 0) 4J H ^ I g

CO 3 I 3 -H

-V CL) '—j £ I A

3 CO -3 3

-3 3 § .¾ § I CD

3 > og O CO O' cA° VD A

A Ή Η ΛΙ I

H :q 3 >i VD II 04 II 4-) 3 -3 § S ro I 00 3 > i§ '5 & +3 +3 > ^ m him I o

II

I 4-)

3 I -H O

•H (N TO I >

tn I -H M

O —Mill 3 rH Ή Ο -Η Ο ·Η O tl) H I H C 3 4-1 -Η A λ; ή >ι·Η -H 3

3 Ο0\ I >.ΕΜ rH

>ι 3 M tn 330 Ή

vh CD Ό £ I CD -H rH CD

:0 Ή >, VH rH Αί 4-)

Α ·Η 3 (Ν I ·Η >( Ο CD

-3 rH ι rH Sh M 3 :3 >ί-Η — | >ι+3 Ή CO >1 3 CD >1 CD >1 4-)3 3 I 4-1 £ d vd

·· CD 3 *rl Φ *H *H

VO £ Dj 3 I £33 3 CD -H o 3 -H I I 3 O 4-) ΌΜιΗΙΌγμ-Η 3

AC 3 I Dj -H 113 O

A -H VD | 3 | VD — 3 rH x 3 Ό '044 ' o 3 \ 3

rH X (N c M | 04 3 Dj tn rH

3 >1 '-'•H CD H o ε 3 3 I £ > I I £ M 3 0H rH 3 ’—' rH 3 Dj 04 En

I____I_I

25 7271 3 6. Kardiovaskulaaristen vaikutusten tutkiminen a) Inotrooppisten vaikutusten tutkjjn^nen_nuku-tetuissa_kissoissa_

Kissoja nukutettiin kloraloosi-uretaanilla, kanyyli 5 sijoitettiin reisivaltimoon ja kanyyli kytkettiin Statham P 23 Dp-paineilmaisimen välityksellä Hellige-mittauslaittee-seen, missä mitattiin valtimon verenpaine ja pulssinopeus. Eläimille annettiin tekohengitystä, niiden rinta avattiin ja jännityksenmittauslaite suturoitiin sydämeen. Jännityk-10 senmittauslaite yhdistettiin Hellige-mittauslaitteeseen ja mitattiin vaihtelut sydämen supistusvoimassa. Testiyhdis-teet annettiin eläimille laskimoon kanyylin kautta.

Tulokset on lueteltu taulukossa 7.

b) Systeemiseen_j a pulmonaariseen_verenkiertoon_koh- 15 distuvien vaikutusten tutkiminen_hereillä olevissa kissoissa

Kissoja nukutettiin pentobarbitaalilla ja kanyylejä sijoitettiin carotis-valtimoon ja kaulalaskimon kautta keuhkovaltimoon. Toinen kanyyli sijoitettiin kaulalaskimoon 20 testiyhdisteen annostamista varten. Kanyylit täytettiin hepariinilla verenhyytymisen estämiseksi. Sen jälkeen haavat suturoitiin ja kanyylit johdettiin eläimen niskan ympärille sijoitetun siteen alapuolelta. Kolme päivää tämän leikkauksen jälkeen mitattiin systeeminen valtimoverenpaine, 25 keuhkovaltimoverenpaine ja pulssinopeus hereillä olevissa eläimissä Hellige-mittauslaitteella, joka oli yhdistetty kanyyleihin Statham P 23 Db-tyyppisen paineensiirtolaitteen kautta.

Tulokset on lueteltu taulukossa 8.

26 7271 3 - 1 —I <a -- U) U2 Ή o

UI

ra tn tn -p un 32 •H o Ln O tn i i ta ä o σ\ ui o \ \ tn . X co tn tn ^(TvtNoot^-Ln-^ontn q q ι i •h q 3 (N m m in ,ρ n ·ρ ·ρ 3

3*ί P 3 ι ι ι ι t + + i > ,« E

g « CD N o o ta 1—1 tn en ° o tn tn en o tn q cm cm tn -h poooooooo h S-ll i •H CU PoOOOOOOOtO p Φ o o 3 ri n1—1 1—I f 1—I *—I *—I r-H r-H i—I <y\

+j ω a I—I i—I ι—I

ω -h -P 0) 5 o ^ c:"? m °° q . ploooootooLn^: neo s q q ^lololo i—ii—ii—ι cm g-P+jco cm •3 3 i i i i + + i i c -P 3C 3 + +

q S 5 o -P tn P

ta ω ^ E

2 tn tn tn g c5 c tn p <u o -p r-ι Ροοοοοοιηο α) ,£ cu tn O 3 ^r-o^Ln-^-crr-^q .£ g P cp cp iJ-i P-ι f-H f\j i—|i—| ,—| ,—I H H *H S 'd q| H t—| 10 ta Λί a a p a ^ P o -h e tn Jj e tn CU S SctaoOLnr^ooo+J q 3 o cn P CL! CTi C3 ^ MO MO H Π -cT H J) |ji 3 Π tn >£311111111 <a >£31 + g s e > g t ε C g E -h P s Φ -h an tn E -H o tn 0) ^jqpLnLnoooLnovD d) .p q q cm cm

Uj rH ·Η M rH Ovi r—j rH i—| O^i pH O φ »H ·Η H O O

3] rHH ^ ^ m ta >1 ta tn tj> tn tn en h oÄquaoooLnooo 022*0 o aa g ^ ^ ^ *.*·**·* q q jx. > s ·»

P § OritMLfi oritnin -n S H1 _^ rH iH

λ; i

O I -P O I -H

>1 CM Ό 44 CM T3 £ I -H O I Ή *-* Cl II P ~ P ι ι •P -HO -H O -H CU -H O Ή O Ή cu tn h 1—f q Ό 44 tn «η ,—ι q nq tn 3*C 3*C >ι·Η -H m 3*ί >ι·Ρ ·Η

32 00 >1 G M en 0 0 >1 ε M

P cp qraoP e p q ra o -P CU OJ <U -H >P -P CD T3 CL) -P Ή q m-i >, ph>i P 1+-1 >, iq ,-h ,y 32 -H 32 -H >1 o 32 -P 32 -P >1 o

•H Ή I H >1 t| -H I—Il 1—I >1 P

ta >ι·ρ— >1 -u ns ta >, -h —- >^ +j o > >1 C CD >1 CU >1 > >1 q <U >1 CD >, -p <a e u eq n ta q n

·· CU ta -H CU -H -H ·· cu (β -H CU -H -H

r" cu ε cu ra ε a3 ti oo <u ε cu <a ε "O Ό

-P -HOP -PII -P -H o P -H I I

O tn a p h tJcm-p o tn Tap-—lOCM-p

44 -H I a-H lie 44 -H I CU -P I I C

32 'O to 1 ra o—^ra 44 Ό o 1 ra o ra en

P 33 - O -P -Ota P 33 Ό P * O fl K

rp >i cm q q cMqcu *p >ί cMqptMqcu £ 3 -P CU —'-PO 3 ^ -P Cl) —'-PO g <a 1 ε > i ε p i ta 1 1 ε > 1 ε p h _ ή ta ^ h a a 1 h _I ή ο ή q cu se

II

7271 3 27

Edellisistä taulukoista ilmenee, että joillakin keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ylivoimainen anti-arytminen aktiviteetti verrattuina nykyisin käytettyihin anti-arytmi-siin lääkkeisiin. Uusilla yhdisteillä on lisäetuna se ettei 5 niillä ole ei-toivottuja verenkiertosivuvaikutuksia, joita yleensä esiintyy tunnettujen anti-arytmisten aineiden annos-tamisen yhteydessä; niinpä ne eivät aikaansaa paineenlaskua systeemissä verenkierrossa, paineennousua keuhkoverenkierrossa eikä niillä ole bradykardiaalisia sivuvaikutuksia.

10 Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää yhdisteinä arytmisten olotilojen poistamiseksi lämminverisissä, mukaanlukien ihmisessä. Tätä tarkoitusta varten yhdisteet voidaan antaa joko enteraalisesti tai parenteraali-sesti sopivien farmaseuttisten koostumusten, mieluimmin 15 tablettien, kapseleiden, päällystettyjen tablettien tai ruiskeiden muodossa.

Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiiviaineena ainakin yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen N-oksidia tai sen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, yhdessä yhden tai useamman tavanomaisen farmaseuttisen kantaja-aineen, laimen-nusaineen ja/tai lisäaineen kanssa. Haluttaessa voivat farmaseuttiset koostumukset sisältää myös muita biologisesti aktiivisia aineita, erityisesti muita anti-arytmisia ai-25 neita.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan yleensä antaa noin 1-10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina, jolloin 30 täsmällinen annos riippuu potilaan kehonpainosta, iästä ja yleisestä terveydentilasta.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seu-raavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.

28 . · vv i 7271 3

Esimerkki 1: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-amino-propaanin valmistus 6,1 g (0,27 g-atomia) metallista natriumia lisätään pienin annoksin, noin 2 tunnin sisällä, hämmennettyyn liuok-5 seen, jossa on 10,25 g (40 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyyli- fenyyli)-metaanisulfoniamidi)-2-amino-propaania 200 ml:ssa primääristä n-amyylialkoholia 130-135°C:n lämpötilassa, ja sen jälkeen seosta hämmennetään samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Seos jäähdytetään, lisätään 10 ml metanolia ti-10 poittain, minkä jälkeen se pestään 8 kertaa kulloinkin 50 ml :11a, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. öljy-mäinen jäännös, joka painaa 6,62 g (saanto: 93%) tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 5,6 g puhdasta l-(2,6-di-15 metyylifenyyli-amino)-2-amino-propaania; k.p. 105-107°C/ 80 Pa. Saanto: 78,5 %.

Vapaa emäs muutetaan hydrokloridikseen seuraavasti: 5,6 g edellä saatua vapaata emästä liuotetaan 30 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä, ja lisätään 12 ml 15 p/t-% iso-20 propanolista kloorivetyhappoliuosta ja 30 ml kuivaa dietyy-lieetteriä. Sakka suodatetaan pois, pestään dietyylieette-rillä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 5,9 g puhdasta dihydrokloridia; sul.p. 237-238°C.

Esimerkit 2-10: 25 Taulukossa 9 luetellut yleisen kaava I mukaiset yhdis- 3 teet, joissa R on vety, valmistetaan sopivista metaani-sulfonyyli-johdannaisista, kuten edellä on selitetty.

U

7271 3 29

•A

Tl X

•H X X X X X X XXX

S-ι o o o id r~ i—I ^ 00 0U ro r-~ cn 'i ro ro Γ'Γ'ΟΟ

r—10 CN rH i—I r—I CN CN (—I i—! *—I

AS · I I I I I I III

O Λ σι cn o cn in cn co cn m |q · CN ID i—I O* CO CN Γ^Γ-00

Ό 1—I CNfHi—li—ICM CN i—li—I i—I

>1 0 K m p~ ro ro ro % H ·> » *.

vo ro o o o vo ro o ro LO ^ CO CO VO LT) CO 00 rt \ \ \ \ \ \ \ \ \

Oi O VD (N CN VO CN

\ rH rH (N Γ"** rH i-H r—I i—H Γ0

O rH rH rH rH rH ^ rH rH i"H

COO I I I I I lii :α3·(Ν CN CO O O ^ vo o £* 0-i i—I (N VO i—I r—| rH rH Γ0

CU rH rH rH i—I i—| i—| i—I rH

s o o o o ή r-ι o o o

rH

o ^ m c r~ H; -H ro ro

PS KK cn^KKEEKE

υ u u

M

Cu Λ j»

Il ro r- κ m os u id ro E m ro ^ ro

OS KE CNOSEKKKKK

u υ e u u o

•H

Tl in rororororo roro -h PS KKKKKKEKKK μ

UUUUU UU O

I—I

-V

O

A

•^i ro ro ro T

PS EKKEEKKKKK >i

U U UK

H

M

m +j

cn ro ro ro ro K rororororoX

OS KEKE cn E E E E E X UUUUUCJOUOU

m

H ro ro ro ro K rororororo -H

E K E E E (N E K E K K Ό

UUOUUUUUOU -H

>-i

O

m c/fi dP i—I

•H O O AS

O AS cn .-I O

AS AS i-i AS S-l Tl 0 <D cn ro ^ m id t" oo cn o >,

Ή £ 1 I E

0 ·Η -H

(ΰ (Λ Ο ΤΙ

Β _ X

7271 3 30

Esimerkki 11: 1- (2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-amino-propaanin ja 1-amino- 2- (2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin seoksen valmistaminen 5 72,5 g (0,237 moolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)- 2-ftalimido-propaanin ja 1-ftalimido-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino) -propaanin noin 2:5-seosta liuotetaan 700 ml:aan etanolia 60 - 70°C:ssa, tähän lisätään 70 ml 85 %:sta vesipitoista hydratsiinihydraattiliuosta ja reaktioseosta keite-10 tään tunnin verran. Seuraavana päivänä erottunut ftalyyli-hydratisidi suodatetaan pois, pestään etanolilla ja liuotin poistetaan suodoksesta ja haihdutetaan alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 29,85 g (71%) isomeeristä seosta, joka sisältää ot-15 sikossa mainitut yhdisteet suhteessa noin 2:5; k.p. 109 -112°C/66,7 Pa.

Saatu vapaa emäs muutetaan dihydrokloridiksi kuten esimerkissä 1 on selitetty. Suola sulaa 213 - 216°C:ssa.

Lähtöftalimidoyhdisteiden isomeerinen seos valmiste-20 taan seuraavasti:

Vaihe a)j_ 1-^2^6-dimetyy_lif eny^l_i-amino) -2gkloori.-propaanin valmistaminen

Liuos, jossa on 18,0 ml (29,7 g, 0,25 moolia) tionyy-25 likloridia, 50 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisätään tipoittain 0,5 tunnin sisällä, suspensioon, jossa on 43,15 g (0,20 moolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-propanoli-hydroklori-dia 400 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Lisäys suoritetaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta keite-30 tään 3 tuntia, minkä jälkeen saatu liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja 50 ml vettä lisätään tipoittain seokseen enintään 20°C:n lämpötilassa. Sen jälkeen seokseen lisätään tipoittain väkevää vesipitoista ammoniakkia vesipitoisen faasin pH:n säätämiseksi arvoon 9. Faasit erotetaan 35 toisistaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti kulloinkin 100 ml:lla bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, pestään 31 7271 3 kolmesti kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 27,6g (70%) 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino-2-kloori-propaania; 5 k.p. 99-100°C/53,3 Pa.

Vaihe b)j_ 12X 6-dimetyylif enyy li- amino) -2^f taliin i do - pr opaa n in_ j a ft a li.mi/lo-^-j[2 j_6-dimetyylifenyyM-ami.no) -propaani.n_seok.sen valmistaminen 10 Seosta, jossa on 70 g (0,35 moolia) 1-(2,6-dimetyyli- fenyyli-amino)-2-kloori-propaania, joka on valmistettu kuten vaiheessa a) edellä on selitetty, 700 ml dimetyyliform-amidia, 130 g (0,7 moolia) kaliumftalimidia ja 3,3 g (20 moolia) kaliumjodidia hämmennetään 145 - 150°C:ssa 4 tuntia 15 ja sen jälkeen seos jäähdytetään ja kaadetaan kahteen litraan jäävettä. Erottunut keltainen öljymäinen aine jähmettyy seisottuaan muutamia tunteja. Kiinteä aine suodatetaan pois, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan isopropanolista. Saadaan 72,9 g (67,6%) haluttua isomee-20 rista seosta; sul.p. 90 - 98°C.

Esimerkit 12 ja 13: 3 6

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R ja 7 R tarkoittavat vetyä ja n on 0 ja jotka on lueteltu taulukossa 10, valmistetaan vastaavista isomeerisista ftalimidi-25 yhdisteistä kuten on selitetty esimerkissä 11. Lopputuotteet saadaan isomeerien seosten muodossa.

Taulukko 10

Esim. R1 R2 r4 r5 prosentti emäs monohydroklori-no isomeeriä k.p. di _C/Pa sul.p. °C_ 12 CH3 C2H5 H CH3 20 113-115/ 183-186 CH3 C2H5 CH3 H 80 93,3 13 CH3 Cl H CH3 50 109-112/ 178-182 CH3 Cl CH3 H 50 53,3 32 7 2 7 1 3 Lähtöftalimidoyhdisteet valmistetaan kuten esimerkin 11 vaiheissa a) ja b) on selitetty. Yhdisteiden fysikaaliset vakiot on lueteltu taulukossa 11.

Taulukko 11 5 Esim. ftalimidoyhdisteiden isomeeri- l-aryyliamino-2-kloori- no seos sul.p.C (hydrokloridi) propaani k.p. C/Pa 12 165 - 168 108 - 112/93,3 13 127 - 129 108 - 110/40

Esimerkki 14: 10 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dietyyli-amino-propaanin ja l-dietyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Menetelmä A

Seosta, jossa on 10,5 g (53 mmoolia) 1-(2,6-dimetyy-15 lifenyvli-amino)-2-kloori-propaania, valmistettu kuten esimerkin 11 vaiheessa a) on selitetty, 30 ml (21,3 g 0,29 moolia) dietyyliamiinia ja 0,5 g kaliumjodidia, kuumennetaan 180°C:ssa 7 tuntia teräspommissa. Seoksen annetaan jäähtyä, liuotetaan 200 ml:aan In vesipitoista kloorivetyhappoa ja 20 tämä liuos ravistellaan kolmesti kulloinkin 50 ml:11a eetteriä. Vesipitois-hapan faasi tehdään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla samalla jäällä jäähdyttäen ja alkalinen liuos uutetaan kolmesti kulloinkin 50 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti 25 kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 10,2 g (83,4%) isomeeristä seosta; seos sisältää molempia otsikkoyhdisteitä suhteessa noin 1:3. k.p. 105°C/ 26,6 Pa.

30 10,2 g edellä mainittua isomeeristä seosta kromatogra- foidaan 600 g piihappogeeliä sisältävässä pylväässä; eluent-tina käytetään bentseenin ja pyridiinin 6:l-seosta. Saadaan 7271 3 33 0,9 g puhdasta 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dietyyli-amino-propaania (R^ = 0,7 ohutlevykromatografoitaessa pii-happogeelillä käyttäen bentseenin ja pyridiinin 6:1 seosta; yhdisteen dihydrokloridi, valmistettu kuten esimerkissä 1 5 on selitetty, sulaa 112-120°C:ssa) ja 2,7 g puhdasta 1-di-etyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania (Rf = 0,6 ohutkerroskromatografoitaessa edellä mainitussa systeemissä; yhdisteen dihydrokloridi, valmistettu kuten esimerkissä 1 on selitetty, sulaa 150 - 154°C:ssa).

10 Menetelmä B

Seosta, jossa on 3,25 g (20 mmoolia) 1-(2,6-dimetyylif enyyli) -2-metyyli-atsiridiinia ja 10,3 ml (7,31 g, 0,1 moolia) dietyyliamiinia, kuumennetaan 180°C:ssa 7 tuntia teräspommissa. Seoksen annetaan jäähtyä, liuotetaan 100 15 ml:aan dietyylieetteriä, liuos pestään kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäi-nen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 2,7 g (57,8%) öljymäistä tuotetta, joka sisältää molempia otsi-20 kossa mainittuja yhdisteitä pienen määrän kanssa epäpuhtauksia. Tämä raaka seos kiehuu 110 - 120°C:ssa/66,7 Pa.

Raaka seos tislataan uudestaan, jolloin saadaan 1,8 g puhdasta tuotetta, joka kiehuu 112 - 114°C:ssa/66,7 Pa, joka sisältää molempia isomeerejä suhteessa noin 1:3.

25 Lähtöaine, 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-atsiri- diini, valmistetaan seuraavasti: 22,8 g (0,115 moolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)- 2-kloori-propaania, joka on valmistettu kuten on selitetty esimerkin 11 vaiheessa a), liuotetaan 300 ml:aan etanolia.

30 Lisätään 50 ml 10η vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja seosta keitetään tunnin verran. Seoksen annetaan jäähtyä, kaadetaan 500 ml:aan jäävettä ja saatu seos uutetaan kolmesti kulloinkin 100 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 100 ml:11a vettä, 35 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös tisla- 34 7 2 7 1 3 taan alennetussa paineessa. Saadaan 15,9 g (86,2%) 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-atsiridiinia; k.p. 70-74°C/40 Pa.

Menetelmä C

Seosta, jossa on 5,2 g (28 mmoolia) 1-dietyyliamino-5 2-kloori-propaani-hydrokloridia ja 10,4 ml (10,2 g, 84 moolia) 2,6-dimetyylianiliinia, kuumennetaan 140 - 145°C:ssa 3 tuntia typpiatmosfäärissä. Seoksen annetaan jäähtyä ja liuotetaan seokseen, jossa on 60 ml vettä ja 30 ml bentsee-niä. Kaksifaasinen seos tehdään alkaliseksi väkevällä vesi-10 pitoisella ammoniakilla, samalla jäällä jäähdyttäen. Faasit erotetaan toisistaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti kulloinkin 30 ml :11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin haihdu-15 tetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös, joka painaa 9,7 g, tislataan alennetussa paineessa. Reagoimaton 2,6-dimetyylianiliini saadaan ensimmäisenä fraktiona, k.p. 62-65°C/66,7 Pa, ja toisena fraktiona saadaan isomeerinen seos, joka sisältää molempia otsikkoyhdisteitä suhteessa 20 noin 3:10. Tällä tavalla saadaan 5,1 g (77,6%) isomeeristä seosta; k.p. 116-120°C/66,7 Pa.

Menetelmä D

Menetellään kuten edellä menetelmässä C on selitetty kuitenkin siten, että käytetään lähtöaineena 6,45 g (34,5 25 mmoolia) 2-dietyyliamino-l-kloori-propaani-hydrokloridia ja 13 ml (12,65 g, 104 mmoolia) 2,6-dimetyylianiliinia. Saadaan 4,9 g (60,5%) isomeeristä seosta, joka kiehuu 122-124°C:ssa/ 80 Pa, joka sisältää molempia otsikkoyhdisteitä suhteessa noin 1:3.

30 Esimerkki 15: l-amino-2-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-propaanin valmistaminen 2,5 ml 9%:sta hydratsiinihydraattia lisätään liuokseen, jossa on 3,0 g (9,3 mmoolia) 1-ftalimido-2-(N-metyyli-N-(2,6-35 dimetyylifenyyli)-amino)-propaania 30 ml:ssa etanolia ja seosta keitetään tunnin verran. Seuraavana päivänä seosta 35 7271 3 käsitellään kuten esimerkissä 11 on selitetty ja raakatuote tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 1,33 g (74,5%) 1- amino-2-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-propaania; k.p. 97-99°C/53,3 Pa. Tuotteen monohydrokloridi, joka 5 on valmistettu kuten esimerkissä 1 on selitetty, sulaa 158-160°C:ssa.

Lähtöaine, l-ftalimido-2-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli) -amino) -propaani , valmistetaan seuraavalla tavalla:

Vaihe a) i_ 10 l.-_[N-met^yI.i-N^(2,6-dimetyylifenyyli) -amino) -2-propano1 in valmistaminen

Seosta, jossa on 35,5 g (0,26 moolia) N-metyyli-2,6-dimetyyli-aniliinia, 300 ml vettä, 300 ml etanolia ja 21 ml (17,4 g, 0,3 moolia) 1,2-propyleenioksidia, keitetään 3 tun-15 tia. Etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, ja vesipitoinen jäännös uutetaan kolmesti kulloinkin 100 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja öljy-mäinen jäännös saatetaan kahdesti fraktioivalle tislauksel-20 le alttiiksi. Ensimmäisenä fraktiona saadaan 18,4 g (51,8%) N-metyyli-2,6-dimetyyli-aniliinia, joka kiehuu 62°C:ssa/ 120 Pa, ja sen jälkeen 8,1 g (33,4 %, laskettuna muutetusta lähtöaineesta) 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)- 2- propanolia; k.p. 102-106°C/120 Pa.

2 5 Va_ihe b) _l-_[N-metyyj.i^_N- (2,6-dimetyylifenyyli) -amino) -2-k].oor^-propaanin valmistaminen 3,1 ml (4,6 g, 40 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia lisätään tipoittain enintään 20°C:n lämpötilassa liuokseen, 30 jossa on 7,0 g (36,2 mmoolia) 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli ) -amino) -2-propanolia ja 5,45 ml (4,0 g, 40 mmoolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaani ja saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seos pestään kolmesti kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan vedet-35 tömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja öljy- 36 7 2 7 1 3 mainen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 6,9 g (90,2 %) 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)- 2-kloori-propaania; k.p. 116-118°C/133 Pa.

Vaihe c) j_ 5 1- f·t ai imi.do- 2. “XN-metyyli-N- (.2,6-dimetyylifenyyli) -amino) - propaanin ja_l- (N-metyyli-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -amino]_-f tai imi-do-propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 6,9 g (32,6 mmoolia) 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-2-kloori-propaania, valmis-10 tettu kuten vaiheessa b) on selitetty, 50 ml kuivaa dimetyy-liformamidia ja 12,0 g (65 mmoolia) kaliumftalimidia hämmennetään 145-150°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ja vesipitoinen seos uutetaan kolmesti kulloinkin 80 ml:11a dietyylieetteriä. Eetteriliuos pestään kolmesti 15 kulloinkin 30 ml:11a In vesipitoista natriumhydroksidiliuos-ta ja kolmesti kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saatu keltainen, siirappimainen jäännös, joka painaa 7,0 g, liuotetaan 10 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja liuos pide-20 tään +5°C:ssa viikon ajan. Saadaan 3,22 g (30,7%) keltaista kiteistä ainetta; sul.p. 70-72°C. NMR-spektrin perusteella tämä aine on l-ftalimido-2-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyy-lifenyyli)-amino)-propaani.

Di-isopropyylieetteri haihdutetaan emäliuoksesta alen-25 netussa paineessa ja öljymäinen jäännös puhdistetaan kroma-tografoimalla 200 g:11a piihappogeeliä. Eluointiaineena käytetään bentseenin ja etyyliasetaatin 8:l-seosta. Saadaan 3,4 g (32,4 %) keltaista, hunajamaista ainetta; tämä tuote on l-ftalimido-2-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-30 propaanin ja 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)- 2-ftalimido-propaanin noin 2:5-seos. Kokonaissaannos vaiheessa c) on 63,1 %.

Il 7271 3 37

Esimerkki 16; 1-fN-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-dietyyli-amino-propaanin valmistaminen

Seos, jossa on 15 g (45 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyyli-5 fenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaa-nia ja 45 ml (31,9 g, 0,44 moolia) dietyyliamiinia kuumennetaan 150°C:ssa 5 tuntia teräspommissa. Seos jäähdytetään, liuotetaan 300 ml:aan dietyylieetteriä, liuos pestään kolmesti kulloinkin 50 ml:11a vettä, ja uutetaan sitten kolmes-10 ti kulloinkin 70 ml:11a jääkylmää In kloorivetyhappoa. Hap-pamet liuokset yhdistetään, dietyylieetterijäännökset poistetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 9 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Seoksen annetaan seistä +5°C:ssa tunnin ajan. Erottunut ki-15 teinen aine suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 8,3 g (59,1%) 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido) -2-dietyyliamino-propaania vaalean beigevärise-nä kiteisenä aineena; sul.p. 58-60°C.

Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni-20 amido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaani, valmistetaan seuraavasti:

Menetelmä A:

Vai.he a) _1-_[n- (2,^-dimetyyli.fenyy 1 i_)_-metaanisulfoniam_ido) -2-propano-25 Iin valmistaminen 20 g (0,1 moolia) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaani-sulfoniamidia, joka on valmistettu kuten on selitetty julkaisussa M.A. Bambenek (Rec. Trav. Chim. 82^ 97 (1963)) vastaavalle p-tolueenisulfoniamidijohdannaiselle, sul.p. 128-30 129°C, liuotetaan 200 ml:aan 0,5n vesipitoista natriumhyd- roksidiliuosta samalla hämmentäen. Liuokseen lisätään 12,7 ml (10,6 g, 0,18 moolia) 1,2-propyleeni-oksidia tipoittain 80-85°C:ssa kolmen tunnin sisällä ja sen jälkeen seoksen annetaan seistä yli yön. Erottunut kiteinen aine suodatetaan 35 pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 19,4 g (75,5%) 38 7271 3 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-propano-iia; sul.p. 81-84°C. Uudelleenkiteytettynä di-isopropyyli-eetteristä tuote sulaa 85-87°C:ssa.

Vesipitoinen suodos uutetaan kolmesti kulloinkin 50 5 ml:11a dietyylieetteriä, eetteriliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan vielä 1,7 g tarvittavaaa tuotetta, jolloin kokonaissaannos on 83 %.

1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-10 propanoli voidaan myös valmistaa siten että l-kloori-2-pro-panolia käytetään 1,2-propyleeni-oksidin sijasta edellä mainitussa reaktiossa. Tuote saadaan 70 %:n saannolla. Vastaavasti voidaan valmistaa 1(-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-p-toluee-nisulfoniamido)-2-propanoli; sul.p. 114-115°C.

15 Vaihe b) JL”XNZ (2_, 6 -d ime t yy 1 ji. f enyy 1. i|_-me t a an is u 1 f: on i am_i do) ^.2-metaani-s^u 1 f onvy 1 ioks i - pr opaan in_va Imi s taruin en 31,4 ml (46,6 g, 0,4 moolia) metaanisulfonyylikloridia lisätään tipoittain tunnin sisällä liuokseen, jossa on 94,5 20 g (0,368 moolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido) -2-propanolia ja 55,3 ml (40,5 g, 0,4 moolia) trietyy-liamiinia 600 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Lisäyksen aikana seos jäähdytetään jäillä sen lämpötilan pitämiseksi 10 -12°C:ssa. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa vielä 4 25 tuntia ja pestään sitten kolmesti kulloinkin 100 ml:11a vettä. Dikloorietaaniliuos kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja paksu öljymäinen jäännös trituroidaan 120 ml:11a isopropanolia. Saadut kiteet suodatetaan pois, pestään jääkylmällä 30 isopropanolilla ja kuivataan. Saadaan 93,2 g (75,8 %) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-metaanisulfo-nyylioksi-propaania valkoisena kiteisenä aineena, joka sulaa 111-114°C:ssa.

Il 7271 3 39

Menetelmä B; 1,0 g natriumhydridin 80%:sta mineraaliöljydispersio-ta lisätään pieninä annoksina huoneen lämpötilassa seokseen, jossa on 6,0 g (30 mmoolia) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaa-5 nisulfoniamidia ja 100 ml kuivaa tolueenia, ja saatua seosta kuumennetaan 100°C:seen 0,5 tunnin sisällä. Seokseen lisätään 7,0 g (30 mmoolia) 1,2-bis(metaanisulfonyylioksi)-propaania 100-105°C:ssa tunnin sisällä ja reaktioseosta hämmennetään samassa lämpötilassa 5 tuntia. Seos jäähdytetään, 10 pestään kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kahdesti kulloinkin 25 ml:11a In vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja sen jälkeen kolmesti kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen jäännös, joka 15 painaa 5,9 g, trituroidaan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 4,4 g (44%) raakaa kiinteää tuotetta, sul.p. 70-80°C. Raakatuote kiteytetään uudestaan kahdesti isopropanolista, jolloin saadaan 1,85 g (18,5%) l-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaania, 20 sul.p. 117-120°C. Tämä yhdiste on identtinen menetelmän A mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Esimerkit 17-20: 1 2

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R ja 5 3 R tarkoittavat metyyliryhmää, R metaanisulfonyyliryhmää, 4 6 7 25 R on vety ja n on 0, kun taas ryhmien R ja R merkitykset on annettu taulukossa 12, valmistetaan käyttämällä sopivia amiineja, kuten esimerkissä 16 on selitetty.

40

Taulukko 12 7271 3

Esim. „6 _7 . o_

R R sul.p. C

no

17 CH3 H 251-253X

5 18 CH3 CH3 238-240X

19 NR^R^ = 1-piperatsinyyli 204-205XX

20 CH(CH3)2 H 58-60 (emäs) v wv hydrokloridi dihydrokloridi Esimerkki 21: 10 1- (~N- (2,6-dimetyylifenyyli) -metaanisulfoniamido) -2-amino- propaanin valmistaminen

Menetelmä A) 16,5 ml 99%:sta hydratsiinihydraattia lisätään liuokseen, jossa on 22,0 g (57 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyy-15 li)-metaanisulfoniamido)-2-ftalimido-propaania 500 ml:ssa etanolia noin 70°C:ssa ja saatua seosta keitetään tunnin verran. Seuraavana päivänä erottunut ftalyylihydratsidi suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan suodoksesta alennetussa paineessa. Raaka öljymäinen jäännös kiteytyy raa-20 vittaessa. Saadaan 14,6 g (100%) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli) -metaanisulfoniamido)-2-ftalimido-propaania melkein värittömänä kiteisenä aineena; sul.p. 106-109°C.

Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido) -2-ftalimido-propaani, valmistetaan seuraavasti; 25 33,3 g (0,19 moolia) kaliumftalimidia lisätään liuok seen, jossa on 30 g (89 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyy-li)-metaanisulfoniamido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaania 300 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia ja seosta hämmennetään 145-150°C:ssa tunnin verran. Seos jäähdytetään, kaa-30 detaan 800 ml:aan jäävettä ja vesipitoinen seos uutetaan kolmesti kulloinkin 200 ml;11a kloroformia. Kloroformiliu-os pestään kolmesti kulloinkin 50 ml:11a n-natriumhydroksi-diliuosta ja sen jälkeen kolmesti kulloinkin 100 mlrlla 41 7271 3 vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös trituroidaan 35 ml:n kanssa isopropanolia, erottunut kiteinen aine suodatetaan pois, pestään jääkylmällä isopropano-5 lilla ja kuivataan. Saadaan 22 g (64,1 %) 1-(n-(2,6-dime-tyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-ftalimido-propaania värittömänä kiteisenä aineena, sul.p. 124-127°C.

Menetelmä B)

Seosta, jossa on 1,0 g (3 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyy-10 lifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaania, 10 ml metanolia ja 5 ml väkevää vesipitoista ammoniakkia, kuumennetaan 110°C:ssa 6 tuntia teräspommissa. Seos jäähdytetään, laimennetaan 30 ml:11a vettä ja metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan kol-15 mesti kulloinkin 20 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan 3 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Saadaan 0,55 g 20 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-amino- propaania; sul.p. 106-109°C.

Esimerkit 22-24: 3

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 6 7 metaanisulfonyyliryhmä, R ja R tarkoittavat vetyä ryhmien 12 4 5 25 R , R , R , R ja n merkitykset on annettu taulukossa 13, valmistetaan sopivasta substituoiduista lähtöaineista esimerkin 21 menetelmän A) mukaisesti.

Taulukko 13 42 7271 3

Esim. R1 r2 r4 r1 n sul.p.°C

no 22 CH3 CH3 CH3 H 0 43-45 23 CH., CH, H CH 1 (90%) 3 3 3 öljy CH3 CH3 CH3 h 1 (10%) 24 C2H5 C2H5 H CH3 0 47-49

Esimerkin 24 tuotteiden valmistamiseksi käytettyjen välituotteiden fysikaaliset vakiot on lueteltu taulukossa 14.

Taulukko 14

Välituote sul.p.°C

N-(2,6-dietyylifenyyli)-metaanisulfoniamidi 66-69 1-(n-(2,6-dietyylifenyyli)-metaanisulfoni- 129-133 amido)-2-propanoli 1-(n-(2,6-dietyylifenyyli)-metaanisulfoni- 76-78 amido)-2-metaanisulfonyylioksi-propaani 1-(n-(2,6-dietyylifenyyli)-metaanisulfoni- 106-109 amido)-2-ftalimido-propaanix li

Huomautukset: *Nämä välituotteet valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 16 mainitut vastaavat homologit.

Tämä välituote valmistetaan esimerkissä 21 lähtöaineen valmistamiseksi selitetyn menetelmän mukaisesti.

7271 3 43

Esimerkki 25: 1- ftalimido-2-f N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido) -propaanin valmistaminen

Menetelmä A) 5 45,3 g (0,164 moolia) l-kloori-2-(n-(2,6-dimetyyli fenyyli) -metaanisulfoniamido) -propaania liuotetaan 700 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 61 g (0,33 moolia) kaliumftalimidia ja 1 g (6 mmoolia) kaliumjodidia ja seosta hämmennetään 140-145°C:ssa 7 tuntia. Reaktioseosta 10 käsitellään kuten esimerkissä 21 on selitetty lähtöaineen valmistamiseksi. Saatua 46,6 g raakaa hunajamaista ainetta trituroidaan 50 ml:n kanssa dietyylieetteriä, erottunut kiteinen aine suodatetaan pois, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 23,05 g kiteistä ainetta; sul.p. 155-15 160°C. Tämä aine puhdistetaan edelleen hämmentämällä se 50 ml:n kanssa dietyylieetteriä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kiteet suodatetaan pois, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 16,75 g (26,4 %) l-ftalimido-2-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-propaania; 20 sul.p. 188-190°C.

Eetteripitoiset emäliuokset väkevöidään ja erottuneet kiinteät aineet suodatetaan pois. Saadaan 10,6 g (27 %) 2- (n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-1-propee-nia; sul.p. 80-81°C.

25 Lähtöaine, l-kloori-2-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaa nisulfoniamido) -propaani, valmistetaan seuraavalla tavalla: 5,2 g natriumhydridin 80%:sta mineraaliöljydispersio-ta lisätään pieninä annoksina huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 31,5 g (0,158 moolia) N-(2,6-dimetyylifenyy-30 li)-metaanisulfoniamidia 400 ml:ssa kuivaa tolueenia. Saatua seosta kuumennetaan hitaasti noin tunnin sisällä 100°C: seen ja sen jälkeen seokseen lisätään tipoittaan 27,3 g (0,158 moolia) l-kloori-2-metaanisulfonyylioksi-propaania samassa lämpötilassa 0,5 tunnin sisällä. Reaktioseosta häm-35 mennetään 100-110°C:ssa 12 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään, pannaan jäähauteelle ja lisätään 100 ml vettä tipoit- 44 7271 3 tain. Vesipitoinen faasi erotetaan, tolueenifaasi pestään 100 ml:11a vettä, kahdesti 100 ml :11a In vesipitoista nat-riumhydroksidia ja lopuksi 100 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan 5 alennetussa paineessa. Paksu keltainen öljymäinen jäännös, joka painaa 33,9 g, tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 26,15 g l-kloori-2-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaani-sulfoniamido)-propaania heikosti opalisoivana öljynä; k.p. 150-154°C/26,6 Pa.

10 Vesipitoiset ja alkaliset pesuliuokset yhdistetään ja hapotetaan 20 %:sella kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Saadaan 11,4 g reagoimatonta N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaani-sulfoniamidia; sul.p. 126-128°C. Niinpä 1-klooripropaani-yhdiste saadaan 94 %:n saantona laskettuna muutetusta läh-15 töaineesta.

Menetelmä B) 0,15 g natriumhydridin 80 %:sta mineraaliöljydispersi-ota lisätään muutamia annoksina liuokseen, jossa on 1,0 g (5 mmoolia) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamidia 20 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, ja seos kuumennetaan 100-105°C: seen tunnin sisällä. Liuos, jossa on 1,4 g (5 mmoolia) N-(β-metaanisulfonyylioksi-propyyli)ftalimidia 15 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain seokseen 0,5 tunnin sisällä samassa lämpötilassa ja seosta hämmennetään sen jälkeen 100 -25 105°C:ssa 10 tuntia. Seos jäähdytetään, lisätään tipoittain 20 ml vettä, minkä jälkeen tolueenifaasi erotetaan, pestään kahdesti kulloinkin 10 ml:11a In vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta ja kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdute-30 taan alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös trituroidaan kuivan dietyylieetterin kanssa. Saadaan 0,46 g (23,8 %) raakaa 1-ftalimido-2-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisul-foniamido)-propaania. Raakaa tuotetta hämmennetään huoneen lämpötilassa 100 ml:ssa dietyylieetteriä tunnin ajan, jol-35 loin saadaan puhdistettu tuote, joka sulaa 196-198°C:ssa.

Il 7271 3 45 Lähtöaineena käytetty N-(β-metaanisulfonyylioksi-propyyli)-ftaliraidi valmistetaan seuraavasti: 5,55 g (30 mmoolia) kaliumftalimidia lisätään pieninä annoksina tunnin sisällä liuokseen, jossa on 7,0 g (30 mmoo-5 lia) 1,2-bis(metaanisulfonyylioksi)-propaania 70 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, joka on kuumennettu 100-105°C:seen. Seosta hämmennetään samassa lämpötilassa vielä 0,5 tuntia, ja sen jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan 350 ml:aan jää-vettä. Erottunut kiteinen aine suodatetaan pois, pestään 10 vedellä ja kuivataan. Tämä raakatuote, joka painaa 4,36 g (sul.p. 111-121°C) kiteytetään uudestaan 25 ml:sta isopropanolia, jolloin saadaan 3,53 g (41,5 %) N-(8-metaanisulfonyy-lioksi-propyyli)-ftalimidia; sul.p. 129-132°C.

Esimerkki 26: 15 1-[n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-ftalimido- butaanin ja l-ftalimido-3-fN-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaani-sulfoniamido]-butaanin seoksen valmistaminen 18 g (90 mmoolia) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisul-foniamidia liuotetaan 200 ml:aan 0,5n vesipitoista natrium-20 hydroksidiliuosta ja sen jälkeen siihen lisätään tipoittain 14,4 ml (26 g, 0,12 moolia) 1,3-dibromi-propaania tipoittain 4 tunnin sisällä hämmennettyyn liuokseen 90-95°C:ssa. Seosta hämmennetään vielä tunnin verran samassa lämpötilassa, sen jälkeen sen annetaan jäähtyä, ja se uutetaan kolmesti 25 kulloinkin 80 ml:11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, pestään kahdesti kulloinkin 100 ml:11a In natrium-hydroksidiliuosta ja sen jälkeen kolmesti kulloinkin 100 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen välituote, joka 30 painaa 14,6 g, saatetaan edelleen reagoimaan ilman puhdistamista.

Seosta, jossa on edellä mainitulla tavalla saatua öljymäistä välituotetta, 200 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 16,3 g (88 mmoolia) kaliumftalimidia hämmennetään 60-65°C: 35 ssa tunnin verran. Seos jäähdytetään, kaadetaan litraan 46 7271 3 jäävettä ja annetaan seistä noin 15 tuntia. Erottunut kiteinen aine suodatetaan pois, pestään vedellä, kuivataan ja saatu raaka tuote, joka painaa 12 g, hämmennetään 30 ml:n kanssa isopropanolia huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Ki-5 teinen tuote suodatetaan pois, pestään jääkylmällä isopro-panolilla ja kuivataan. Saadaan 7,95 g (49,5 %) tuotetta, joka sulaa 145-150°C:ssa. Tämä tuote on 1-(n-(2,6-dimetyy-lifenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-ftalimido-butaanin ja l-ftalimido-3-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniami-10 do)-butaanin noin 90:10-seos.

Esimerkki 27: 1- (2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-amino-propaanin ja 1-amino- 2- (2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Menetelmä A) 15 0,42 g (30 mmoolia) o-kloori-bentsaldehydiä sekoite taan 0,5 g:n kanssa (28 mmoolia) molempien otsikkoyhdistei-den noin 2:5-seosta, joka on valmistettu kuten esimerkissä 11 on selitetty, ja seoksen annetaan seistä +5°C:ssa 24 tuntia. Seos liuotetaan 20 ml:aan dietyylieetteriä, liuos kui-20 vataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Isomeeristen Schiff-emästen saatu seos saatetaan preparatiiviselle ohutkerroskromatografoinnille alttiiksi yksittäisten isomeerien erottamiseksi. Absorbenttina käytetään silikageelilevyä joka on valmistettu 2%:sella vesipi-25 toisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja eluointiainee-na käytetään dietyylieetterin ja petrolieetterin (k.p. 40-100°C) 2:l-seosta. Saadaan seuraavia aineita: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino) -2-(o-kloori-bentsylideeniamino)-propaani; Rf = 0,4, ja 1-(o-kloori-bentsylideeniamino)-2-(2,6-di-30 metyylifenyyli-amino)-propaani; = 0,5.

Erotettuja isomeerejä käsitellään etanolisessa liuoksessa huoneen lämpötilassa 20%:sella vesipitoisella kloori-vetyhapolla puhtaiden aminoyhdisteiden valmistamiseksi.

7271 3 47

Menetelmä B) 2,0 g (11,2 mmoolia) molempien otsikkoyhdisteiden noin 2:5-seosta, joka on valmistettu kuten esimerkissä 11 on selitetty, liuotetaan 40 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja siihen 5 lisätään 1,6 ml (1,17 g, 11,6 mmoolia) trietyyliamiinia.

Seos jäähdytetään +5°C:seen ja lisätään pieninä annoksina 2,1 g (11,1 mmoolia) p-tolueenisulfonihappokloridia noin 20 minuutin sisällä. Reaktioseosta hämmennetään 5-10°C:ssa vielä 2 tuntia, pestään sen jälkeen kolmesti kulloinkin 30 10 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. 5 ml dietyy-lieetteriä lisätään värittömään hunajamaiseen jäännökseen, joka painaa 3,32 g, ja seoksen annetaan seistä yön yli. Erottunut väritön kiteinen aine suodatetaan pois, pestään 15 dietyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 2,0 g (76,2 % laskettuna lähtöamiininiseoksen vastaavalle isomeerille) l-(p-tolueenisulfoniamido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania; sul.p. 83-84°C. Tuote sulaa 85°C:ssa uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen isopropanolista.

20 Edellisessä vaiheessa saatu eetteripitoinen emäliuos haihdutetaan, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla 70 g:lla piihappogeeliä. Eluoimisaineena käytetään bentsee-nin ja etyyliasetaatin 8:l-seosta. Fraktiot jotka sisältävät aineen jolla on R^-arvo 0,37, yhdistetään, liuotin haih-25 dutetaan ja öljymäinen jäännös, joka painaa 0,8 g, trituroi-daan 3 ml:11a di-isopropyylieetteriä kiteytyksen aikaansaamiseksi. Saadaan 0,28 g (26,7 %, laskettuna lähtöamiiniseoksen vastaavasta isomeeristä) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino- 2-(p-tolueenisulfoniamido)-propaania; sul.p. 80-81°C.

30 Edellisessä vaiheessa saatu di-isopropyylieetteriemä- liuos haihdutetaan osittain ja tiivisteen annetaan seistä muutamia päiviä. Tällä tavalla saadaan 0,15 g (14,3 %) isomeeristä seosta; tämä tuote sisältää 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino) -2- (p-tolueenisulfoniamido) -propaania ja 1-(p-to-35 lueenisulfoniamido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania suhteessa noin 5:2.

48 7271 3

Yksittäisistä p-tolueenisulfonyylijohdannaisista poistetaan suojaus esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino-2-amino-propaani ja l-amino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaani puhtaina 5 isomeereinä.

Esimerkki 28: l-ftalimido-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Seos, jossa on 1,24 ml (1,21 g, 10 mmoolia) 2,6-dime-10 tyyli-aniliinia ja 1,4 g (5 mmoolia) N-(β-metaanisulfonyyli-oksi-propyyli)-ftalimidia, pidetään 160-165°C:ssa 2 tuntia typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytetään, liuotetaan 20 ml:aan kloroformia, liuos pestään kolmesti kulloinkin 10 ml:11a In vesipitoista kloorivetyhappoa, kolmesti kulloinkin 10 ml:11a 15 vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Tummankeltainen, paksu, öljymäinen jäännös, joka painaa 1,5 g, trituroidaan 1.5 ml :11a isopropanolia, jolloin saadaan 0,53 g (38%) reagoimatonta N-(β-metaanisulfonyylioksi-propyyli)-ftalimidia 20 kiteisenä aineena. Kiteet suodatetaan pois ja suodoksen annetaan seistä muutamia päiviä. Saadaan 0,34 g (35,4 %, laskettu muutetusta ftalimidojohdannaisesta) 1-ftalimido-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania värittöminä neulasina; sul.p. 102-103°C.

25 Tämä yhdiste voidaan muuttaa l-amino-2-(2,6-dimetyy lifenyyli-amino) -propaaniksi (k.p. 108-110°C/53,3 Pa) kuten on selitetty esimerkissä 11.

Esimerkki 29: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-amino-butaanin valmistami-30 nen 2,5 g (66 mmoolia) litiumaluminiumhydridiä lisätään pieninä annoksina huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 3.6 g (17,4 mmoolia) N-(2-aminobutyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia 40 ml:ssa dietyylieetteriä, ja saatua seosta kei- li 49 7271 3 tetään 3 tuntia. Seos jäähdytetään jäillä ja lisätään 10 nil etyyliasetaattia, 10 ml vettä, lopuksi 12 ml 5n vesipitoista natriumhydroksidiliuosta tipoittain. Eetterifaasi dekantoidaan, ja paksu hyytelömäinen vesipitoinen faasi pes-5 tään kolmesti kulloinkin 25 ml :11a dietyylieetteriä. Eette-riliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 25 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Keltainen, öljymäinen jäännös tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1,37 g 1-(2,6-dimetyy-10 lifenyyli-amino)-2-amino-butaania, k.p. 122-124°C/66,7 Pa, ja 0,62 g reagoimatonta lähtöainetta, k.p. 158-172°C/66,7 Pa. Tuote saadaan 49%:n saantona laskettuna muutetulle lähtöaineelle .

Tuote muutetaan hydrokloridikseen kuten on selitetty 15 esimerkissä 1. Suola sulaa 240-241°C:ssa uudelleenkiteyttä-misen jälkeen isopropanolissa.

Lähtöaine, N-(2-amino-butyryyli)-2,6-dimetyyli-anilii-ni, voidaan valmistaa E.W. Byrnes et ai'in selittämän menetelmän mukaan (J. Med. Chem. 22:, 1171 (1979)). Toinen mene-20 telmä lähtöaineen valmistamiseksi selitetään jälempänä.

Vaihe a) N-J2-bromi-but yryy 1.i_)_—_2,6-dime tyyli- an il iin in valmistaminen

Liuos, jossa on 85 g (0,37 moolia) a-bromibutyryyli-bromidia 100 ml:ssa bentseeniä, lisätään tipoittain 0,5 tun-25 nin sisällä liuokseen, jossa on 100 ml (102,3 g, 0,845 moolia) 2,6-dimetyylianiliinia 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä.

Seos jäähdytetään vedellä sen lämpötilan pitämiseksi 25°C: ssa lisäyksen aikana. Sen jälkeen seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sakka suodatetaan pois, pestään 30 bentseenillä ja kuivataan. Suodos pestään kolmesti kulloinkin 100 ml:lla vettä, kolmesti kulloinkin 200 ml:11a In kloorivetyhappoa ja sitten uudestaan kolmesti kulloinkin 200 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiinteä 35 jäännös trituroidaan dietyylieetterillä, jolloin saadaan 50 7271 3 12,8 g raakaa tuotetta.

Edellisessä vaiheessa saatu sakka hämmennetään 500 ml:aan 1,2-dikloorietaania huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen liukenematon 2,6-dimetyylianiliinihydrobromi-5 di suodatetaan pois. Dikloorietaani-suodos pestään vedellä, vesipitoisella kloorivetyhapolla ja vedellä kuten edellä on selitetty, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään noin 100 ml:n lopputilavuuteen. 87,2 g puhdas ta N-(2-bromi-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia erottuu 10 konsentraatista kiteisenä aineena; sul.p. 180-190°C (fraktio "A"). Dikloorietaanisuodos väkevöidään edelleen, jolloin saadaan 5,35 g jokseenkin epäpuhdasta tuotetta. Tämä fraktio yhdistetään bentseeniliuoksesta edellä selitetyllä tavalla erotetun raa'an tuotteen kanssa ja kiteytetään uudes-15 taan 12 ml:sta 1,2-dikloorietaania. Saadaan 6,41 g puhdasta N-(2-bromi-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia (fraktio "B"); sul.p. 175-190°C. Kokonaissaannos (fraktiot "A" + "B") on 33,3%.

Vaihe b) 2 0 N-^^ftalimido-butyrYyl-i^-^, 6-dimetyyli-aniliinin valmista- minen

Seosta, jossa on 20,0 g (74 mmoolia) N-(2-bromi-buty-ryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia, 27,8 g (0,15 moolia) kalium-ftalimidia ja 150 ml kuivaa dimetyyliformamidia, hämmenne-25 tään 60°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytetään, kaadetaan 750 ml:aan jäävettä, erottunut kiteinen aine suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saatu raakatuote, joka painaa 35,7 g liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, liuos pestään kolmesti kulloinkin 50 ml:11a In vesipitoista natriumhydrok-30 sidiliuosta ja kolmesti kulloinkin 50 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 17,7 g (71,1 %) N-(2-ftalimido-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia; sul.p. 195 -196°C.

Il 51 v ·κ > 7271 3

Vaihe c) N-(2-amino-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinin valmistaminen Seosta, jossa on 17,7 g (52,6 mmoolia) N-(2-ftalimido-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia, 14,2 ml 85%:sta vesipi-5 toista hydratsiinihydraattiliuosta ja 250 ml etanolia, keitetään tunnin ajan ja sen jälkeen seosta käsitellään edelleen esimerkissä 11 selitetyllä tavalla. Tuote trituroidaan pet-rolieetterin kanssa. Saadaan 9,45 g N-(2-amino-butyryyli)- 2.6- dimetyyli-aniliinia; sul.p. 48-49°C. Tuote saadaan 10 87,1 %:n saantona. Yhdisteen hydrokloridi sulaa 213-214°C: ssa (kirjallisuudessa ilmoitettu sulamispiste (vrt. E.W. Byrnes et ai., loc. cit.) on 213,5-214,5°c).

Esimerkki 30; 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-butaanin 15 valmistaminen

Menetellään esimerkissä 29 selitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytetään N-(2-dimetyyliamino-butyryyli)- 2.6- dimetyyli-aniliinia. Otsikkoyhdiste saadaan 61%:n saantona; k.p. 125-127°C/113 Pa. Tuotteen dihydrokloridi sulaa 20 158-160°C:ssa.

Lähtöaine, N-(2-dimetyyliamino-butyryyli)-2,6-dimetyy-li-aniliini, voidaan valmistaa seuraavasti:

Seosta, jossa on 7,7 g (28,5 mmoolia) N-(2-bromi-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia, 70 ml etanolia, 20 ml 25 33%:sta vesipitoista dimetyyliamiiniliuosta, kuumennetaan pommissa 100-110°C:ssa 6 tuntia. Seos jäähdytetään, laimennetaan 150 ml:11a dietyylieetteriä ja 40 ml:11a vettä, faasit erotetaan, ja vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti kulloinkin 25 ml :11a dietyylieetteriä. Eetteriliuokset yhdis-30 tetään, pestään kolmesti kulloinkin 35 ml:11a In vesipitoista kloorivetyhappoa, vesipitoiset happamet liuokset yhdistetään, tehdään alkaliseksi (pH = 9) väkevällä vesipitoisella ammoniakilla, ja uutetaan kolmesti kulloinkin 40 ml:11a 1,2-dikloorietaania. Dikloorietaaniliuokset yhdistetään, 35 pestään kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan ve- 52 7271 3 dettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös, joka painaa 7,1 g, trituroidaan di-isopropyylieetterillä, jolloin saadaan 4,1 g raakaa tuotetta, joka sitten kiteytetään uudestaan 5 etyyliasetaatista. Saadaan 3,2 g (47,9 %) puhdasta N-(2-di-metyyliamino-butyryyli)-2,6-dimetyyli-aniliinia; sul.p. 155-157°C.

Esimerkki 31: 1-fN-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-dietyyliamino-10 propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 6,0 g (20 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli) -bentsamido) -2-kloori-propaania ja 10,3 ml (7,3 g, 0,1 moolia) dietyyliamiinia, kuumennetaan 160°C:ssa 12 tuntia teräspommissa. Seos jäähdytetään ja käsitellään edel-15 leen esimerkissä 16 selitetyllä tavalla. Saatu öljymäinen raaka emäs, joka painaa 5,0 g, liuotetaan 30 ml:aan di-iso-propyylieetteriä, liuoksen annetaan seistä päivän ja sen jälkeen liukenemattomat aineosat suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 4,35 g (64 %) 20 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-dietyyliamino- propaania keltaisena öljynä.

1-(n-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-tolueenisulfoniamido)-2-dimetyyliamino-propaani voidaan valmistaa vastaavalla tavalla .

25 0,5 g 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-dietyy- liamino-propaania liuotetaan 2 ml:aan isopropanolia, siihen lisätään 1 ml 10Ap/t-%:sta isopropanolista kloorivetyhappo-liuosta, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan 5 ml:11a etyyliasetaattia kiteytyksen 30 aikaansaamiseksi. Saatu hydrokloridi sulaa 173-174°C:ssa.

Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-kloori-propaani, valmistetaan seuraavalla tavalla: 7271 3 53

Vaihe a) (2 ,6-dimetvylifenyyli) -bentsamido) -2-propanolin valmis-taminen 100 ml 2n vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisä-5 tään tipoittain samalla jäällä jäähdyttäen ja voimakkaasti hämmentäen suspensioon, jossa on 21,6 g (0,1 moolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-propanoli-hydrokloridia 100 ml:ssa bentseeniä ja sen jälkeen seokseen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 12,2 ml (14,6 g, 0,1 moolia) bentsoyyli-10 kloridia. Saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja annetaan seistä yön yli. Vesipitoinen faasi erotetaan, bentseenifaasi pestään kahdesti kulloinkin 50 ml:11a vettä, kahdesti kulloinkin 50 ml :11a In kloorivetyhappoliu-osta ja sen jälkeen kolmesti kulloinkin 50 ml:11a vettä, 15 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 26,6 g (94%) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-propanolia valkoisena, kiteisenä aineena; sul.p. 121-122°C.

Vaihe b) 2 0 i;-XNz (2., ^-dime tyy 1 ä.f enyy liJ_-bents^amidoj_-_2 “isloor i-propaan_in valmistaminen 4,65 ml (7,7 g, 65 mmoolia) tionyylikloridia lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 14,2 g (50 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-pro-25 panolia 100 mltssa kuivaa bentseeniä ja seosta keitetään sitten 45 minuuttia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännöksestä tislataan pois 30 ml bentseeniä tio-nyylikloridijäännösten poistamiseksi. Tämä viime mainittu menettely toistetaan. Kiinteä jäännös trituroidaan sitten 30 n-heksaanilla, kiteinen tuote suodatetaan pois, pestään n-heksaanilla ja kuivataan. Saadaan 14,3 g (95%) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-bentsamido)-2-kloori-propaania valkoisena, kiteisenä aineena; sul.p. 106-109°C.

54

Esimerkki 32 : 7 2 7 1 3 l-etyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 0,3 g (1,2 mmoolia) 1-(N-etyyli-aset-5 amido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania ja 50 ml 20 %:sta vesipitoista kloorivetyhappoliuosta, keitetään kolme tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä. Liuos pestään viidesti kulloinkin 5 ml:11a kloroformia, ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös 10 kiteytetään kloroformin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 0,14 g (56%) l-etyyliamino-2-(2,6-dimetyylife-nyyli-amino)-propaani-dihydrokloridia; sul.p. 155-157°C.

Lähtöaine, 1-(N-etyyli-asetamido)-2-(2,6-dimetyylife-nyyli-amino)-propaani, valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 l-etyyliamino-2-propanoli diasetyloidaan menetelmän mukaan jonka ovat selittäneet W.J. Bailey ja C.N. Bird (J. Org. Chem. 2_3, 996 (1958)), ja sen jälkeen tuotteen esteri-ryhmä hydrolysoidaan vapaaksi hydroksiryhmäksi 10%:sessa etanolisessa kaliumhydroksidiliuoksessa huoneen lämpötilas-20 sa. Saatu 1-(N-etyyli-asetamido)-2-propanoli, k.p. 100 -110°C/53,3 Pa, kloorataan kuten esimerkin 31 vaiheessa b) on selitetty keittämällä seosta 3 tuntia, ja saatu 1-(N-etyyli-asetamido) -2-kloori-propaani , k.p. 102-110°C/53,3 Pa (6,0 g, 36,7 mmoolia), saatetaan reagoimaan 9,3 ml:n kanssa 25 (9,1 g, 75 mmoolia) 2,6-dimetyyli-aniliinia 3 tuntia 140 - 145°C:ssa typpiatmosfäärissä samalla hämmentäen. Seos jäähdytetään, liuotetaan 40 ml:aan 10%:sta vesipitoista kloorivetyhappoliuosta ja liuos tehdään alkaliseksi (pH = 9) väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Alkalinen seos uutetaan 30 kolmesti kulloinkin 30 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuok-set yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 30 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Öljymäinen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Ensin otetaan talteen 2,6-dimetyyli-aniliinin ylimäärä (4,6 g, 98% 35 ylimäärästä; k.p.52-62°C/53,3 Pa) ja sen jälkeen raaka 1-(N-etyyli-asetamido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaani

II

55 7271 3 tislautuu 120-140°C:ssa/53,3 Pa. Saatu raakatuote, joka painaa 9,9 g (21%), puhdistetaan kromatografoimalla 80g:lla piihappogeeliä; eluoimisaineena käytetään bentseenin ja etyyliasetaatin l:2-seosta. Saadaan puhdas tuote, joka su-5 laa 58-60°C:ssa.

Esimerkki 33: l-dietyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Liuos, jossa on 0,2 g (0,8 mmoolia) 1-(N-etyyli-aset-10 amido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania, valmistettu esimerkissä 31 selitetyllä tavalla, 5 ml:ssa kuivaa di-etyylieetteriä lisätään tipoittain 10 minuutin sisällä voimakkaasti hämmennettyyn suspensioon, jossa on 0,2 g litium-aluminiumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä huoneen 15 lämpötilassa. Saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja käsitellään edelleen kuten esimerkissä 29 on selitetty. Saadaan 0,14 g (74%) l-dietyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaania.

Esimerkki 34: 20 1-(N-metyyliformamido)-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaa nin valmistaminen

Menetellään kuten esimerkin 14 menetelmässä C) on selitetty sillä erotuksella että lähtöaineina käytetään 2,6-dimetyylianiliinia ja 1-(N-metyyliformamido)-2-kloori-propaa-25 nia. Otsikkoyhdiste saadaan 22%:n saantona; k.p. 155-165°C/ 80 Pa, sul.p. 69,5-72°C.

Esimerkki 35; 1-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-propaa-nin ja l-dimetyyliamino-2-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli-amino)-30 propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 10,1 g (46,3 mmoolia) l-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli-amino)-2-kloori-propaania, 100 ml etanolia ja 32 ml 33%:sta vesipitoista dimetyyliamiiniliuosta, kuu- 56 7271 3 mennetaan 180°C:ssa 6 tuntia pommissa kuten esimerkin 14 menetelmässä A) on selitetty. Saadaan 7,6 g lopputuotetta; tuote on molempien otsikkoyhdisteiden noin l:4-seos. Saanto 72%; k.p. 108-110°C/53,3 Pa.

5 7,4 g edellä mainitulla tavalla saatua isomeeriseosta liuotetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia ja lisätään 12 ml 11 p/t-%:sta isopropanolista kloorivetyhappoliuosta. Liuoksen annetaan seistä 2 päivää. 3,9 g puhdasta 1-dimetyyli-amino-2-(2-kloori-6-metyyli-fenyyli-amino)-propaania erottuu 10 liuoksesta kiteisenä aineena; sul.p. 148-150°C.

Liuotin haihdutetaan suodoksesta alennetussa paineessa ja jäännös saatetaan kromatografoinnille alttiiksi kuten esimerkin 14 menetelmässä A) on selitetty, jolloin saadaan molemmat otsikkoyhdisteet puhtaassa muodossa.

15 Esimerkki 36; 1-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-propaanin ja l-dimetyyliamino-2-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen

Menetelmä A) 20 Seosta, jossa on 3,5 g (14,7 mmoolia) 1-(2,6-dikloori fenyyli-amino) -2-kloori-propaania , 35 ml etanolia ja 10 ml 33%:sta vesipitoista dimetyyliamiiniliuosta, kuumennetaan 180°C:ssa 6 tuntia kuten esimerkin 14 menetelmässä A) on selitetty, jolloin saadaan 1,9 g tuotetta, joka on molempien 25 otsikkoyhdisteiden noin 15:85-seos. Saanto 52,3 %, k.p. 117-118°C/93,3 Pa.

1,8 g edellämainittua isomeeriseosta liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia, lisätään 2,7 ml 11 p/t-%:sta isopropanolista kloorivetyhappoliuosta ja seoksen annetaan 30 seistä muutamia tunteja. 1,4 g l-dimetyyliamino-2-(2,6-di-kloorifenyyli-amino)-propaani-hydrokloridia erottuu seoksesta; sul.p. 173-174°C.

Suodokseen jääneet molemmat isomeerit erotetaan toisistaan kromatografoimalla kuten esimerkin 14 menetelmässä A) 35 on selitetty.

Il 57 7 2 7 1 3 Lähtöaine, 1-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-2-kloori-propaani, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Vaihe a) l-J^ö-dikloorifenyylh-amino^-^-propanol j.-hydrokloridin val-5 mistaminen_ 10 g (0,33 moolia) natriumhydridiä (85%:nen dispersio mineraaliöljyssä) lisätään pieninä annoksina huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 60 g (0,32 moolia) 2,6-dikloori-formanilidia 600 mlsssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seos 10 kuumennetaan 90-95°C:seen, lisätään tipoittain siihen 2 tunnin sisällä 45 ml (37,3 g, 0,64 moolia) 1,2-propyleeni-oksi-dia ja seosta hämmennetään vielä tunnin ajan samassa lämpötilassa. Seos jäähdytetään, kaadetaan 2 litraan jäävettä ja uutetaan kolmesti kulloinkin 300 ml:11a kloroformia. Kloro-15 formiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 300 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös, joka painaa 63,9 g, liuotetaan 100 ml:aan isopropanolia ja lisätään 11 p/t-%:sta isopropanolista kloorivety-20 happoliuosta (100 ml). Seoksen annetaan seistä yön yli. Seuraavana päivänä erottunut kiteinen tuote suodatetaan pois, pestään isopropanolilla ja kuivataan. Saadaan 48,7 g tuotetta. Emäliuokset väkevöidään ja erottunut tuote suodatetaan pois. Tämä fraktio, joka painaa 13,35 g, yhdistetään 25 ensimmäisen fraktion kanssa ja tuote kiteytetään uudestaan 140 ml:sta isopropanolia. Saadaan 53,3 g (64,9%) l-(2,6-dikloorif enyyli-amino)-2-propanoli-hydrokloridia; sul.p. 135-13 7°C.

Vaihe b) 30 1-^^-dikloor j. f e nyyJLi-amino]_-2-kloori-propaanin_va Irvistämi nen 3,4 ml (5,6 g, 47 mmoolia) tionyylikloridia lisätään tipoittain 0,5 tunnin sisällä hämmennettyyn suspensioon, jossa on 10 g (39 mmoolia) vaiheessa a) saatua suolaa 100 35 ml:ssa kuivaa bentseeniä huoneen lämpötilassa. Seosta kei- 58 7 2 7 1 3 tetään kaksi tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään 50°C:seen ja lisätään vielä 3,4 ml tionyylikloridia. Seosta keitetään vielä kerran tunnin verran ja sen jälkeen lisätään vielä 3,4 ml tionyylikloridia ja keittämistä jatketaan tunnin ver-5 ran. Seos jäähdytetään, siihen lisätään 25 ml vettä tipoit-tain ja sen jälkeen seosta käsitellään kuten esimerkin 11 vaiheessa a) on selitetty. Saadaan 7,3 g l-(2,6-dikloori-fenyyli-amino)-2-kloori-propaania; k.p. 118-120°C/80 Pa.

Menetelmä B) 10 Seosta, jossa on 5,0 g (16,8 mmoolia) 1-(2,6-dikloori- fenyyli-amino)-2-metaanisulfonyylioksi-propaania, 50 ml etanolia ja 23 ml 33%:sta vesipitoista dimetyyliamiiniliuosta, kuumennetaan 100°C:ssa 5 tuntia pommissa. Reaktioseosta käsitellään sitten edelleen kuten esimerkin 14 menetelmässä 15 A) on selitetty, jolloin saadaan 0,65 g (15,7%) tuotetta, joka sisältää molempia otsikkoyhdisteitä suhteessa noin 15: 25, ja 2,0 g (58,8%) 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-atsi-ridiinia; k.p. 92°C/93,3 Pa.

Kun 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-atsiridiini saa-20 tetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa kuten esimerkin 36 menetelmässä A) on selitetty, saadaan molempia otsikko-yhdisteitä suhteessa noin 15:85 sisältävä seos.

Lähtöaine, 1-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-2-metaani-sulfonyylioksi-propaani, voidaan valmistaa seuraavalla ta-25 valla: 5,0 g (19,5 mmoolia) 1-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-2-propanoli-hydrokloridia lisätään pieninä annoksina 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä ja sen jälkeen lisätään tipoittain 3,1 ml (4,6 g, 40 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia 0,5 tunnin si-30 säilä seokseen 15°C:ssa. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin verran, sen jälkeen lisätään vielä 0,8 ml (1,2 g, 10 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia ja hämmentämistä jatketaan tunnin verran. Seos kaadetaan sitten 100 ml:aan jäävettä, ja vesipitoinen seos uutetaan kolmesti kul-35 loinkin 70 ml :11a 1,2-dikloorimetaania. Dikloorietaaniliu-okset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 50 ml:11a li 7271 3 59 vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5,52 g (79,5 %) 1-(2,6-dikloorifenyyli-amino)-2-metaanisulfonyyli-oksi-propaania tummankeltaisena öljynä; tätä tuotetta voi-5 daan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman puhdistamista.

Esimerkki 37: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(N-metyyli-N-metoksikarbo-nyyli)-amino-propaanin valmistaminen

Liuos, jossa on 0,46 ml (0,57 g, 6 mmoolia) metyyli-10 klooriformaattia 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaania lisätään ti-poittain 0,5 tunnin sisällä liuokseen, jossa on 1,05 g (5,2 mmoolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(metyyliamino)-propaania ja 0,81 ml (0,6 g, 5,7 mmoolia) trietyyliamiinia 20 mlrssa 1,2-dikloorietaania 5-10°C:ssa ja seosta hämmenne-15 tään vielä 2 tuntia samassa lämpötilassa. Seos pestään kahdesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla 40 g:11a piihappogeeliä; eluointiaineena 20 käytetään bentseenin ja etyyliasetaatin 3:l-seosta. Saadaan 0,95 g (73,1 %) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(N-metyyli-N-metoksikarbonyyli)-amino-propaania öljymäisenä aineena.

Tämä tuote muutetaan hydrokloridikseen kuten esimerkissä 1 on selitetty. Suola sulaa 168-170°C:ssa.

25 Esimerkki 38: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-3-dimetyyliamino-butaanin valmistaminen

Menetellään esimerkissä 1 selitetyllä tavalla sillä erotuksella että lähtöaineena käytetään 1-(n-(2,6-dimetyyli-30 fenyyli)-metaanisulfoniamido]-3-dimetyyliamino-butaania.

Otsikkoyhdiste, joka kiehuu 122-124°C:ssa/53,3 Pa, saadaan 55,5%:n saantona. Emäksen dihydrokloridi-monohydraatti sulaa 115-117°C:ssa.

60 7 2 7 1 3 Lähtöaine , 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni-amido)-3-dimetyyliamino-butaani, valmistetaan saattamalla N-(2,β-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamidi reagoimaan 1,3-dibromi-propaanin kanssa esimerkissä 26 selitetyllä tavalla 5 ja käsittelemällä saatua raakaa 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-bromi-propaania vesipitoisella dime-tyyliamiinilla kuten on selitetty esimerkissä 30 lähtöaineen valmistamiseksi. Yhdiste saadaan 28,5 %:n saantona; sen hydrokloridi sulaa 185-186°C:ssa.

10 Esimerkki 39: l-di-isopropyyliamino-2-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-propaanin valmistaminen 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-kloori-propaani saatetaan reagoimaan di-isopropyyliamiinin kanssa kuten esimer-15 kissä 14 on selitetty, jolloin raaka otsikkoyhdiste saadaan 20,4 %:n saantona; k.p. 124-128°C/53,3 Pa. Raaka emäs muutetaan hydrokloridikseen esimerkissä 1 selitetyllä tavalla ja suola kiteytetään uudestaan isopropanolin ja etyyliasetaatin 1:10-seoksesta, jolloin saadaan puhdas dihydrokloridi-20 monohydraatti, joka sulaa 165-167°C:ssa.

Esimerkki 40: 1- (~N- (2,6-dimetyylifenyyli) -N- (etoksikarbonyyli) -amino] -2-dimetyyliamino-propaanin valmistaminen 0,78 ml (0,88 g, 8 mmoolia) etyyliklooriformaattia 25 lisätään seokseen, jossa on 1,0 g (4,85 mmoolia) l-(2,6-di-metyylifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-propaania, joka on valmistettu esimerkissä 8 selitetyllä tavalla, 0,60 ml (0,51 g, 5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 ml 1,2-dikloori-etaania, ja reaktioseosta keitetään 6 tuntia. Seos pestään 30 kolmesti kulloinkin 10 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös saatetaan pylväskromatogra-foinnille alttiiksi käyttäen 20 g piihappogeeliä, ja eluoi-misaineena etyyliasetaattia. Saadaan 0,91 g (67,4%) 1-(n-35 (2,6-dimetyylifenyyli)-N-etoksikarbonyyliamino)-2-dimetyy- 61 7271 3 liamino-propaania vaaleankeltaisena öljymäisenä aineena. Tämän emäksen hydrokloridi sulaa 165-167°C:ssa.

Esimerkki 41; 1- fN-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-2-dimetyyli-5 amino-propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 1,5 g (7,3 mmoolia) esimerkissä 8 selitetyllä tavalla valmistettua 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-propaania, 1,5 ml 99 %:sta muurahaishappoa ja 1,5 ml 36 %:sta vesipitoista formaldehydiliu-10 osta, keitetään 6 tuntia. Seos jäähdytetään, kaadetaan 30 ml:aan vettä, vesipitoinen liuos tehdään alkaliseksi (pH = 9) väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan sitten kolmesti kulloinkin 10 ml:11a bentseeniä. Bentseeniliuok-set yhdistetään, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla 15 ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 1,58 g (98,8%) 1-fN-metyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)- 2- dimetyyliamino-propaania vaaleankeltaisena öljynä; k.p. 102-104°C/133,3 Pa.

Esimerkki 42: 20 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-2-dimetyyliamino- propaanin valmistaminen

Seosta, jossa on 3,0 g (12,5 mmoolia) 1-(n-(2,6-dime-tyylifenyyli)-asetamido)-2-kloori-propaania ja 9,4 ml 18 p/ t-%:sta etanolista dimetyyliamiiniliuosta, kuumennetaan 25 60°C:ssa 3 tuntia pommissa. Seos jäähdytetään, sekoitetaan 50 ml:n kanssa bentseeniä ja 10 ml:n kanssa vettä, ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti kulloinkin 10 ml :11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 30 liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 2,8 g (90,3%) 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-2-dimetyyliamino-propaania paksuna vaaleankeltaisena öljynä; k.p. 140-141°C/120 Pa. Emäksen hydrokloridi-monohydraatti sulaa 170-172°C:ssa.

62 7271 3

Reaktio voidaan suorittaa myös siten, että seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 48 tuntia.

Poistamalla tuotteen asetyyliryhmä saadaan esimerkin 8 tuotteen kanssa identtinen tuote.

5 Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-2- kloori-propaani, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Vaille a) 1-_[n- {2 ,6>-dimetyy 1 ifenyylij_-asetamido) ~2-propanolin valmistaminen 10 Seosta, jossa on 20,5 g (0,144 moolia) 1-(2,6-dimetyy- lifenyyli-amino)-2-propanolia ja 60 ml etikkahappoanhydri-diä, hämmennetään huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sen jälkeen ylimääräinen etikkahappoanhydridi haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös lisätään liuokseen, jossa on 15 15 g natriumhydroksidia 150 ml:ssa etanolia, seosta hämmen netään huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja kaadetaan sitten 500 ml:aan jäävettä. Vesipitoinen liuos uutetaan kolmesti kulloinkin 100 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 100 ml:11a vettä, 20 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 24,7 g (97,6%) 1—(n—(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-2-propanolia; sul.p. 64-67°C.

Vaihe b) 25 1~Xn- (;2,6-dimetyylifenyyli) -asetamido) -2-kloori-propaanin valmistaminen 6,5 ml (10,76 g, 90,4 mmoolia) tionyylikloridia lisätään tipoittain 20 minuutin sisällä liuokseen, jossa on 20 g (90,4 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-30 2-propanolia 200 ml:ssa bentseeniä ja seosta keitetään kunnes kaasun kehittyminen lakkaa (noin 0,25 tuntia). Seos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 17,75 g (81,9%) 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-asetamido)-2-35 kloori-propaania; k.p. 138-140°C/93,3 Pa, sul.p. 41-42°C.

Il 7271 3 63

Esimerkki 43: 1-[N-(2,6-dimetyylifenyyli)-trifluoriasetamido)-2-dimetyy-liamino-propaanin valmistaminen

Seoksen, jossa on 1,0 g (4,8 mmoolia) 1-(2,6-dimetyy-5 lifenyyli-amino)-2-dimetyyliamino-propaania, joka on valmistettu esimerkissä 8 selitetyllä tavalla, ja 5 ml trifluo-rietikkahappoanhydridiä, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 5 tuntia, ja sen jälkeen trifluorietikkahappoanhydridi-ylimäärä haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen 10 jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä, liuos tehdään alkalisek-si (pH = 9) väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan kolmesti kulloinkin 10 ml:11a kloroformia. Kloroformi-liuokset yhdistetään, pestään kahdesti kulloinkin 10 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuo-15 tin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen aine, joka painaa 1,25 g, liuotetaan 2 ml:aan 10 p/t-%:sta etanolista kloorivetyhappoliuosta, ja tuote saostetaan 40 ml :11a kuivaa dietyylieetteriä. Erottunut kiiltävä kiteinen aine suodatetaan pois, pestään dietyylieetterillä ja 20 kuivataan. Saadaan 1,2 g (74%) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-trifluoriasetamido)-2-dimetyyliamino-propaani-hydrokloridia, sul.p. 150-153°C.

Esimerkit 44-46: Jälempänä luetellut yhdisteet valmistetaan käyttämäl-25 lä sopivia amiiniyhdisteitä esimerkin 16 menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 44: 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni-amido)-2-(1,4-oksatsin-4-yyli)-propaani; saanto: 83 %, sul.p. 127-128°C.

30 Esimerkki 45: 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni- amido)-2-(piperidin-l-yyli)-propaani; saanto: 54 %, sul.p. 83-84°C.

Esimerkki 46: 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni-amido)-2-(2-hydroksi-etyyliamino)-propaani; 35 saanto: 77 %, sul.p. 82-84°C.

7271 3 64

Esimerkit 47-49:

Esimerkkien 44-46 mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käsitellään esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 5 Esimerkki 47: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(1, 4-oksat- sin-4-yyli)-propaani; saanto: 73 %, k.p. 140-144°C/26,6 Pa, dihydrokloridi sulaa 170 -175°C:ssa.

Esimerkki 48: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(piperidin-10 1-yyli)-propaani; saanto: 73 %, k.p. 138 - 140°C/93,3 Pa, dihydrokloridi sulaa 170 -174°C:ssa.

Esimerkki 49: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(2-hydroksi-etyyli-amino)-propaani; saanto: 87 %, k.p.

15 186°C/186,6 Pa, dihydrokloridi sulaa 163 - 168°C:ssa.

Esimerkki 50: 1- (2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(2-kloori-etyyliamino)-propaanin valmistaminen 20 4 ml tionyylikloridia lisätään suspensioon, jossa on 10,0 g (35,1 mmoolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(2-hydroksietyyliamino)-propaani-dihydrokloridia, joka on valmistettu kuten esimerkissä 49 on selitetty, 100 ml:ssa kuivaa tolueenia ja seosta hämmennetään 80°C:ssa 3 tuntia ja 25 sen jälkeen 100°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytetään, erottunut sakka suodatetaan pois, pestään tolueenilla ja kuivataan. Saadaan 10,1 g (92%) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)- 2- (2-kloori-etyyliamino)-propaani-dihydrokloridia; sul.p. 163-168°C.

30 Esimerkki 51: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(atsiridin-l-yylj)-propaanin valmistaminen

Menetellään esimerkissä 1 selitetyllä tavalla sillä erotuksella että lähtöaineena käytetään 1-(n-(2,6-dimetyy- 65 7271 3 lifenyyli)-metaanisulfoniamido)-2-(atsiridin-l-yyli)-propaania. Otsikkoyhdiste saadaan 26 %:n saantona; k.p. 94°C/ 13,3 Pa.

Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoni-5 amido)-2-(atsiridin-l-yyli)-propaani, valmistetaan seuraaval-la tavalla:

Vai. h e a) _1-_[n- (2,6-dimetyylif enyyli) -metaanisulfoniamido) -2- (^-kloo-ri-etyyl^am in o j_-pr o p aa n in y a _lmi s t am in en 10 Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkissä 50 selitetyl lä tavalla sillä erotuksella että lähtöaineena käytetään esimerkin 46 mukaisesti valmistettua 1-(n-(2,6-dimetyylife-nyyli)-metaanisulfoniamido]-2-(2-hydroksi-etyyliamino)-propaania. Tuote saadaan 87 %:n saantona; sen hydrokloridi 15 sulaa 185-190°C:ssa

Vaihe b) 1-jN- (2,6-dimetyylifenyylij_-metaanisulfoniamido)^2-(atsiri-din-JL-yyM^-propaanin valmistaminen 5,0 g (14 mmoolia) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaa-20 nisulfoniamido)-2-(2-kloori-etyyliamino)-propaania, valmistettu kuten edellä vaiheessa a) on selitetty, lisätään seokseen, jossa on 100 ml etanolia ja 10 ml 10η vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, ja reaktioseosta hämmennetään ja keitetään tunnin ajan. Seos jäähdytetään, kaadetaan 300 25 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti kulloinkin 50 ml:11a kloroformia. Kloroformiliuokset yhdistetään, pestään kolmesti kulloinkin 20 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 3,9 g (98%) 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli) -metaanisulfoniamido) -2-(atsiridin-l-yyli)-30 propaania paksuna värittömänä öljynä.

Esimerkki 52: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-(2-dietyyliamino-asetamido)-propaanin valmistaminen

Liuos, jossa on 2,8 g dietyyliamino-asetyylikloridi-35 hydrokloridia 10 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisätään tipoit- 7271 3 66 tain 20 minuutin sisällä seokseen, jossa on 2,25 g (12,7 mmoolia) 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-2-amino-propaania, joka on valmistettu esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, 4,2 ml (3,08 g, 30 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 ml kuivaa 5 kloroformia, 5-10°C:ssa ja saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 20 mmoolia kuivaa kloorivetyhappoa ja 10 ml isopropanolia ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa.

Öljymäinen jäännös liuotetaan kaksifaasiseokseen, 10 jossa on 80 ml bentseeniä ja 10 ml vettä, seos tehdään al-kaliseksi 5n vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja bentseenifaasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan kahdesti kulloinkin 10 ml :11a bentseeniä. Bentseeniliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuo-15 tin haihdutetaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös saatetaan pylväskromatografoinnille alttiiksi piihappogee-lillä, käyttäen eluointiaineena bentseenin ja pyridiinin 6:l-seosta. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään, liuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja muodostu-20 nut öljymäinen tuote muutetaan dihydrokloridiksi esimerkissä 1 selitetyllä tavalla. Saadaan väritön, hygroskooppinen, kiteinen suola, joka sulaa 75-80°C:ssa, 21 %:n saantona.

Esimerkki 53: 1-(2,6-dimetyylifenyyli-amino)-3-amino-butaanin valmistami-2 5 nen

Menetellään esimerkissä 1 selitetyllä tavalla sillä erotuksella että lähtöaineena käytetään 1-(n-(2,6-dimetyy-lifenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-amino-butaania. Otsikko-yhdiste saadaan 84 %:n saantona; k.p. 136-138°C/133,3 Pa.

30 Tuotteen dihydrokloridi sulaa 225-227°C:ssa.

Tämä yhdiste on identtinen esimerkin 7 mukaisesti saadun isomeerisen seoksen pääkomponentin kanssa.

Lähtöaine, 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido) -3-amido-butaani , valmistetaan seuraavalla tavalla: 7271 3 67

Vaihe a) 1-_[n- (2,6-dimetyylifgnyyli) -metaanisulfoniamido) -2-bromi--b u t a a n i. n_ va lm ig t am_i n en 15,5 g (0,517 moolia) 80%:sta natriumhydrididispersi-5 ota, joka sisältää 20 % mineraaliöljyä, lisätään pieninä annoksina 0,5 tunnin sisällä suspensioon, jossa on 100 g (0,5 moolia) N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamidia 800 ml:ssa kuivaaa ksyleeniä huoneen lämpötilassa, ja seosta kuumennetaan sen jälkeen 130°C:een tunnin sisällä. Se-10 okseen lisätään tipoittain 3 tunnin sisällä 102,5 ml (184,5 g, 0,85 moolia) 1,3-dibromi-butaania 130-135°C:ssa, ja seosta hämmennetään samassa lämpötilassa vielä 4 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään, pestään kahdesti kulloinkin 200 ml:11a vettä, kahdesti kulloinkin 250 ml :11a In vesipitois-15 ta natriumhydroksidiliuosta, kerran 200 ml:11a vettä, kahdesti kulloinkin 200 ml:11a In vesipitoista kloorivetyhappo-liuosta ja lopuksi kahdesti kulloinkin 200 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 109,65 g (66%) raa-20 kaa 1-(N-(2,6-dimetyylifenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-bro-mi-butaania tummankeltaisena öljynä; tätä yhdistettä voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa ilman puhdistamista.

Raaka tuote kiteytyy seisottuaan useita päiviä. Kiteet sulavat 66-68°C:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-25 propanolista.

Va_ihe b) 1—_[Nz (2,6—dimetyylif enyyji) -metaanisulfoniamidol-3—f taliini— do-butaanin valmistaminen

Edellä vaiheessa a) kuvatulla tavalla saatu välituote 30 saatetaan reagoimaan kaliumftalimidin kanssa esimerkin 26 kappaleessa 2 selitetyllä tavalla. Puhdas 1-(n-(2,6-dimetyylifenyyli) -metaanisulfoniamido)-3-ftalimido-butaani, joka sulaa 148-152°C:ssa saadaan 58%:n saantona. Tämä yhdiste on identtinen esimerkin 26 mukaisesti valmistetun iso-35 meeriseoksen pääkomponentin kanssa.

7271 3 68

Vaihe c) (2 > JS-dime tyyli f enyyj.ij_-metaanisulfoniamido) ~3-amino-butaanin_vaIrailtaminen

Edellä vaiheessa b) selitetyllä tavalla saatua väli-5 tuotetta käsitellään hydratsiinilla esimerkissä 23 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan puhdas 1-(n-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-metaanisulfoniamido)-3-amino-butaani 99%:n saannolla. Tuotteen hydrokloridi sulaa 218-220°C:ssa hajoten. Tuote on identtinen esimerkin 23 mukaisesti valmistetun 10 isomeeriseoksen pääkomponentin kanssa.

Esimerkki 54: 1- (~N-metyyli-N- (2,6-dimetyylifenyyli) -amino) -2-dimetyyli-amino-propaani-N-oksidin valmistaminen 7,5 ml 30%:sta vesipitoista vetyperoksidiliuosta li-15 sätään tipoittain samalla vedellä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 2,2 g (10 rrvmoolia) 1-(N-metyyli-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-amino)-2-dimetyyliamino-propaania 2,5 ml:ssa etik-kahappoanhydridiä, ja seosta kuumennetaan sitten höyryhau-teella 3 tuntia. Seos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan 20 alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä, liuos tehdään alkaliseksi 5n vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja seos ravistellaan kolmesti kulloinkin 10 ml:11a dietyylieetteriä reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi. Sen jälkeen vesifaasi uutetaan vii-25 desti kulloinkin 30 ml :11a kloroformia, kloroformiliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan , 0,45 g (40%, laskettuna muutetulle lähtöaineelle) 1-(N-me- tyyli-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-amino)-2-dimetyyliamino-30 propaani-N-oksidia, keltaisena öljynä.

Claims (3)

7271 3 69 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä farmakologisen vaikutuksen omaavan alkylee-nidiamiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on R1 , //—^ R6 \=J 13 2 n / 5 ^R7 5 jossa R^ ja R2 kukin tarkoittaa halogeenia tai alempialkyyliryh-mää, R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliryhmää, mahdollisesti 1-3 halogeenisubstituenttia sisältävästä alempialifaattises-10 ta karboksyylihaposta peräisin olevaa asyyliryhmää, bent- soyyliryhmää, alempialkoksikarbonyyliryhmää tai alempial-kaanisulfonyyliryhmää, R4 ja R5 kukin tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliryhmää, R^ ja R7 kukin tarkoittaa vetyä, mahdollisesti hydroksi- 15 tai halogeenisubstituentin sisältävää alempialkyyliryh mää, mahdollisesti di-(alempialkyyli)-amino-substituen-tin sisältävästä alemmasta alifaattisesta karboksyylihaposta peräisin olevaa asyyliryhmää, alempialkoksikarbonyyliryhmää, alempialkaanisulfonyyliryhmää tai p-to-20 lueenisulfonyyliryhmää, tai ja R7 voivat muodostaa yhdessä viereisen typpiatomin kanssa atsiridin-l-yyli-ryhmän, piperatsinyyli-, 1,4-ok-satsinyyli- tai piperidinyyliryhmän, tai ftalimidoryh-män, ja 25. on luku 0 tai 1, edellyttäen, että (i) ainakin toinen ryhmistä R4 ja R^ on muu kuin vety, ja (ii) jos r! ja R2 kumpikin tarkoittavat metyyliryhmää, R2 70 7271 3 ja kumpikin tarkoittavat vetyä, R4 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, ja n on 0, ainakin toisen ryhmistä R^ ja R7 on oltava muu kuin etyyliryhmä, tai edellä mainittujen yhdisteiden seoksen ja vastaavien N-5 oksidien ja vapaiden emästen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on <fj> N - CH - (CH2)n - CH - ^ (II) Λ 2 R3 R jossa R1, R2, R^, R4, R5 ja n tarkoittavat samaa kuin edel-10 lä, ja Χχ tarkoittaa halogeenia, alempaa alifaattista sulfo-nyylioksiryhmää tai aromaattista sulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on MNR6R7 (III) jossa R^ ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja M tarkoittaa vetyä tai alkalimetalliatomia; tai 15 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on R1 3 \J-NH " R (IV) ' R^ jossa rI, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 7271 3 71 X2 - CH - (CH2)n - CH - N (V) R4 R5 R7 jossa R4, R^, R®, R7 ja n tarkoitavat samaa kuin edellä ja X2 tarkoittaa halogeenia, alempaa alifaattista sulfonyyliok-siryhmää tai aromaattista sulfonyylioksiryhmää, tai c) yhdiste, jonka yleinen kaava on i r4 / R1 I <7—/ CH \\-(CH,) (VI) =/ \ κ 2 n \ 2 CH R L* 5 jossa r! , R^, r3 t r4 f r5 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R6, R7 ja M tarkoittavat samaa kuin edellä; tai d) pelkistetään karbonyyliryhmä yhdisteessä, jonka ylei-1 0 nen kaava on wr1 0~Γ3Τ 7 <VII) \r2 R3 O R5 R jossa r1, R^, R^, R^, r6 r r? ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa - saadusta, yleisen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, 15 jossa R^ ja/tai R® ja/tai R7 tarkoittavat asyyli- tai sulfo-nyyliryhmää, lohkaistan pois asyyli- ja/tai sulfonyyliryh-mät, tai - saadussa yleisen kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa r3 ja/tai R® ja/tai R7 tarkoittaa asyyliryhmää, pel- 7271 3 72 kistetään asyyliryhmä, - saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan N-oksidikseen, - saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste/ jossa aina- 5 kin yksi ryhmistä ja R^ tarkoittaa vetyä, asyloidaan tai alkyloidaan, - yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on saatu rakenteellisten ja/tai optisten isomeerien muodossa, käsitellään yksittäisten isomeerien erottamiseksi toisistaan, 10. yleisen kaavan (I) mukainen vapaa emäs muutetaan happo- additiosuolakseen ja/tai - yleisen kaavan (I) mukainen vapaa emäs vapautetaan suolastaan .

1. Analogiförfarande för framställning av ett alkylendi- aminderivat med farmakologisk verkan och med den allmänna formeln r1 c. 0R6 - N - CH - (CH-) - CH - (I) 13 ]A I 5 XR7 r2 RJ TC Rb R R1 och R2 vardera betecknar halogen eller en lagalkylgrupp, R^ betecknar väte, en lagalkylgrupp, en acylgrupp härröran-20 de frän en lägre alifatisk karboxylsyra eventuellt upp- bärande 1-3 halogensubstituenter, en bensoylgrupp, en lagalkoxikarbonylgrupp eller en lagalkylsulfonylgrupp, R4 och R^ vardera betecknar väte eller en lagalkylgrupp, R^ och R? vardera betecknar väte, en lagalkylgrupp eventuellt

2 S uppbarande en hydroxyl- eller halogensubstituent, acyl härrörande fran en lägre alifatisk karboxylsyra eventuellt uppbärande en di-(lagalkyD-aminosubstituent, en 73 7271 3 lagalkoxikarbonylgrupp, eller en lägalkansulfonylgrupp eller en p-toluensulfongrupp, eller r6 och R7 tillsammans med angränsande kväveatom kan bilda en aziridin-l-yl-grupp, eller en piperazinyl-, 1,4-oxazi-5 nyl- eller piperidinylgrupp, eller en ftalimidogrupp, n är talet 0 eller 1, med förutsättningen att (i) atminstone en av grupperna R* och R^ är annat än väte, och 10 (ii) om r! och R^ bäda betecknar en metylgrupp, R^ och R^ betecknar bada väte, R^ betecknar metyl eller etyl och n är 0 sa maste minst en av grupperna R6 och R7 vara annat än en etylgrupp, eller en blandning av nämnda föreningar och motsvarande N-15 oxider och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de fria baserna, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln .'K1 2 3 4 V_/-V - ?H - ,CH2>n - fH - X1 (ID Λ 2 R3 R< ^ R vilken R^, R^, R^, R^, R5 och n har ovan angiven innebörd, 2 och Xi betecknar halogen, en lägre alifatisk sulfonyloxigrupp 20 eller en aromatisk sulfonyloxigrupp, omsättes med en förening med den allmänna formeln

3 MNR6r7 (III) 4 i vilken R^ och R7 har ovan angiven innebörd och M betecknar väte eller en alkalimetallatom, eller 5 b) en förening med den allmänna formeln 74 7 2 7 1 3 R1 _/ NH " r3 (IV) R2 i vilken R1, R2 och R3 har ovan angiven innebörd, omsättes-med en förening med den allmänna formeln X2 - CH - (CH2)n - CH - (V) R4 R5 R7 i vilken R4, R^ , R^, R7 och n har ovan angiven innebörd och X2 betecknar halogen, en lägre alifatisk sulfonyloxigrupp 5 eller en aromatisk sulfonyloxigrupp, eller c) en forening med den allmänna formeln 1 r4 /* 1 ff~\ /CH\ V ')-N (CH,) (VI) W \ / 2 n \ 2 CH R i* i vilken R^-, R2, R3, R4, R3 och n har ovan angiven betydel-se, omsättes med en forening med den allmänna formeln (III), i vilken R^, R7 och M har ovan angiven innebörd, eller 10 d) karbonylgruppen i en forening med den allmänna formeln ,r1 6 \_/ f ” if “ |CH2^ n " P ' HC <νιϊ) II i vilken R^, R2, r3 f r6^ R7 n ^ar ovan angiven bety- delse, underkastas reduktion, och, om sä önskas,