FI66182C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -piperidinkinazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -piperidinkinazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66182C FI66182C FI752104A FI752104A FI66182C FI 66182 C FI66182 C FI 66182C FI 752104 A FI752104 A FI 752104A FI 752104 A FI752104 A FI 752104A FI 66182 C FI66182 C FI 66182C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- defined above
- groups
- reaction
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 13
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VIMMTIWARBDYNN-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylquinazoline Chemical class C1CCCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VIMMTIWARBDYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 2
- JLAVFTZVQXUQIR-UHFFFAOYSA-N CCCNC(=O)N(C)C1CCCN(C1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC Chemical compound CCCNC(=O)N(C)C1CCCN(C1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC JLAVFTZVQXUQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HESGBBLHGMTKGH-UHFFFAOYSA-N CNC1CCCN(C1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC Chemical compound CNC1CCCN(C1)C2=NC=NC3=CC(=C(C=C32)OC)OC HESGBBLHGMTKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- TVWATMRQKCTKAU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O TVWATMRQKCTKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBDBYGSGKMZPH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O POBDBYGSGKMZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBJPNBFNGLRY-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCC1NCC1=CC=CC=N1 SOYBJPNBFNGLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZPLJJYVMWODK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-piperidin-4-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C(=O)NC1CCNCC1 DZZPLJJYVMWODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RFEMCZOSGHYUKT-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)NC(NC1CCNCC1)=O Chemical compound Cl.C(CCC)NC(NC1CCNCC1)=O RFEMCZOSGHYUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000760663 Hololena curta Mu-agatoxin-Hc1a Proteins 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006631 isobutoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDRSWSDSOSFLI-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1CCNCC1 XWDRSWSDSOSFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical group ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- RCNZBCYHDKKNRV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)ON1CCCCC1 RCNZBCYHDKKNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
|«^Τ1 Γβ1 rt1.ICUULUTUSjULItAISU
3¾¾ C»1) utlAggningsskrift 6 61 ö 2
Vs^'—^ (51) K»Jt/fc*.a3 c 07 D 401/00 // C 07 D 239/94 SUOMI—FINLAND φ)9***λ+*~-9μ~*μ** 752104 (22) H«h>iwhpthi — AiwBImlngidu 22.07*75 (23) AttoplM—GIWtiMMtef 22.07.75 (41) TmNmMUmM — MWt aCiMNg 26.01.76
PmteRttl· ja ftklRirihiWtai ..________________________ -
Patent- och iaglf rrtyral—n ' ' AmMun«1*4oefc MdlXt^ p^^nd 31.05.84 (32)(33)(31) Fyydtty woHiiw leglrt prtortm 25-07.74 06.01.75 Englanti-England(GB) 32805/74, 416/75 (70 Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) John Christopher Danilewicz, Ash, Kent, Anthony Garth Evans, Sandwich, Kent, Allan Leslie Ham, Broadstairs, Kent, Colin Thomson, Sandwich,
Kent, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-piper idinokinatsoliini-johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av tera-peutiskt användbara 4-piperidinkinazolinderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tähän saakka tuntemattomien kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa johdannaisissa on substituoitu heterosyklinen ryhmä 4-asemassa ja joilla on terapeuttinen vaikutus.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat sydänstimulansseja, joista ensisijalle asetettava luokka valinnaisesti lisää sydänlihaskontraktion voimaa aiheuttamatta merkittävää sydämen lyöntitiheyden kasvua. Yhdisteet ovat hyödyllisiä parannettaessa tai hoidettaessa ennaltaehkäisevästi sydänvikoja, kuten verentungoksesta johtuvaa toimintavajavuutta, angina pecto-rista, sydämen rytmihäiriöitä ja akuuttia sydämen toimintavajavuutta .
FI-patenttijulkaisusta 50412 tunnetaan kinatsoliinijohdan naisia, joilla on heterosyklinen ryhmä 4-asemassa. Substituentti 4-asemassa eroaa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen 2 661 82 yhdisteiden substituenteista, ja näillä tunnetuilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan hyödyllinen keuhkoputkia laajentava vaikutus, sileiden lihasten jännitystä alentava vaikutus ja antihypertensii-vinen vaikutus, mutta ei sydäntä stimuloivaa vaikutusta.
GB-patenttijulkaisusta 1 416 029 tunnetaan 4-substituoitu-ja kinatsoliineja, joilla on sydäntä stimuloiva vaikutus, mutta 4-substituentti on substituoitu aminoryhmä eikä se voi olla syklinen kuten keksinnön menetelmällä valmistettujen yhdisteiden 4-substituentti. Aminoryhmä on substituoitu alkyyliryhmällä, joka taas on substituoitu aromaattisella, heterosyklisellä ryhmällä, siis ei piperidinoryhmällä. Yhdisteillä on se suuri haittapuoli, että ne ovat munuaismyrkyllisiä.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-piperidinokinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on f-^v Vr1
(R2) ( A I B I I
' p
l^c -r Y
jossa R1 on vety tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkyyli- 2 2 ryhmä; (R ) tarkoittaa 1, 2 tai 3 substituenttia, R on vety, hydroksyyli- tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkoksiryhmä,
ja n on 1-3 tai kaksi substituenteista R tarkoittavat renkaan A
viereisiin asemiin liittynyttä metyleenidioksi- tai etyleeni- dioksiryhmää, ja Y on liittynyt renkaan C 3- tai 4- asemaan ja on (a) ryhmä, jonka kaava on -Z^-COR3, jossa Z3 on -CH~- tai -N-, R4 3 R on alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä, r8 jonka kaava on -N q , jossa R on vety tai aikyyli, ja Ry on vety, . . g 9 aikyyli tai aikyyli, joka on substituoitu lenyylillä, tai R ja R muodostavat yhdessä N-atomin kanssa, johon ne liittyvät, piperidino-ryhmän, tai R3 on aikyyli, joka on substituoitu hydroksyyli-,alkoksi-,fenyyli- 3 66182 3 tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmällä; tai R on alkenyylimetyyli-tai alkynyylimetyyliryhmä; alkoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, fenyyli-, 2-, 3- tai 4-pyridyyli-, alkoksi- tai hydroksyyliryhmällä; fenyyli-ryhmä; fenyylioksiryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, ja R4 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, alkoksi-, hydroksyyli-, karbetoksi-, fenyyli- tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmällä; tai R4 on alempi al-kenyylimetyyli- tai alempi alkynyylimetyyliryhmä; fenyyliryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, jotka fenyyli- ja 2-, 3- tai 4-pyri-dyyliryhmät voivat olla substituoituja alkyyli-, alkoksi-, hydroksyyli-, halogeeni- tai asetamidoryhmällä, ja kohdassa (a) mainitut alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja alkoksiryhmät ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät korkeintaan 6 hiiliatomia (b) ryhmä, jonka kaava on -N-S0oR , jossa R merkitsee samaa kuin • 4 2 3 edellä määritelty R tai ryhmää, jonka kaava on -NA , , ^ R6 7 jossa R on vetyatomi tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä ai- 6 4 kyyliryhmä, ja R merkitsee samaa kuin edellä määritelty R4, tai 6 7 R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, piperidinoryhmän, ^ 2 -r7 2 R? (c) ryhmä, jonka kaava on -Z -CO-N Ά tai -Z -CS-N ' , , ^ R6 ' R6 2 i fi 7 joissa Z merkitsee samaa kuin Z tai en -O-, ja r° ja r' merkitsevät o A "1 samaa kuin edellä, jolloin Z :n ollessa -N- R4 ja R' voivat yhdes- 1 4 R’ sä muodostaa -(CH2)3~ tai o-fenyleeniryhmän.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kinatsoliini, jonka kaava on 2 A^V"1
(B >n~f- { I
AN 111 i1 4 66182 1 2 1 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on helposti poistettavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on
H
/N
U~Y
2 jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R ja Y, jotka pystyvät syrjäyttämään poistuvan ryhmän Q3, suojataan ennen reaktiota ja joista suojaryhmä poistetaan reaktion jälkeen, tai (b) kun Y on -NR4CONHR6, -NR4CSNHR6, -OCONHR6 tai -OCSNHR6, joissa kaavoissa R4 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, kinatsoliini, jonka kaava on R1 N K 1 <R '«r- | 1 tai <R»n Ij A , A\ <4 A A / n
i J
r^H> 4 44
]· NHR* 4 · OH
k A... 4 12 4 joissa kaavoissa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, joiden kaavat ovat R^NCO tai R^NCS, joissa R3 merkitsee samaa kuin edellä, paitsi vetyä, tai natrium- tai kaliumsyanaatin tai -iso-syanaatin kanssa, jolloin sellaiset ryhmät R , R* ja Rb, jotka pystyvät reagoimaan isosyanaatti- tai isotiosyanaattiryhmän tai natrium- tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa, suojataan ennen reaktiota ja suojaryhmät poistetaan reaktion jälkeen, tai (c) kun Y on -NR4COR3, -NR4S02R5 tai NR4CONR6R7, joissa kaavoissa R3, R4 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi vetyä, kinatsoliini, jonka kaava on 5 66182 s*. r1
> T
4
---NHR
12 4 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happipitoisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Q2COR3, Q2S02R5, R6R7NCOQ2, (R3C0)20 tai O.
R3COO-N.^ VIII
a o C f. *7 joissa kaavoissa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 3 paitsi kun yhdiste on kaavan VIII mukainen esteri, jolloin R ei ole alempi alkoksi, substituoitu alempi alkoksi tai aryylioksi, 2 2 7 ja Q on kloori tai bromi; jolloin sellaiset ryhmät R -R , jotka pystyvät reagoimaan happipitoisen yhdisteen kanssa, tarvittaessa suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät reaktion jälkeen poistetaan, tai (d) kun Y on -NHCONR6R7, -NHCSNR6R7 tai -CH„CONR6R7, joissa kaa- 6 7 ^ voissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kinatsoliini, jonka kaava on R1 1 2 r'-zV , (R ’" f I I tai <R >η+ H 1
—I—NCO - NCS
IX ^ UI ^ X
2 Γ Rl
rUvJ
rC
---__ CH2COQj
XI
12 1 joissa kaavoissa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Q' 6 66182 on helposti poistettavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yh- 6 7 6 7 disteen kanssa, jonka kaava on R R NH, jossa R ja R merkitsevät 2 6 7 samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R , R ja R , jotka pystyvät reagoimaan isosyanaatti-, isotiosyanaatti- tai -CH2COQ - ryhmien kanssa, suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät reaktion jälkeen poistetaan, tai 4 3 4 (e) kun Y on -NR COR , jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, kinatsoliini, jonka kaava on / N \ ^ R1
,Λ· OCJ
/ XII
{ '1 4 4
________ NR COQ
12 4 4 jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Q on kloori- tai bromisubstituoitu alempi alkyyli, saatetaan reagoi- 8 9 8 9 maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R R NH, jossa R ja R mer- 2 4 kitsevät samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R ja R , 4 jotka voivat reagoida ryhmän Q kanssa, suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät poistetaan reaktion jälkeen, ja menetelmävaihtoehdoilla (a) - (e) saadut kaavan I raukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloiksi.
Mainituissa alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai alkoksi-ryhmissä on edullisesti neljä hiiliatomia.
"Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voivat olla erotettavissa fysikaalisilla menetelmillä, esim. fraktiokiteyttämällä tai kromato-grafoimalla vapaita emäksiä tai tarkoituksenmukaisia suoloja. Keksintö käsittää sekä raseemiset seokset että erotetut optisesti aktiiviset D- ja L-isomeerit.
66182
Ko. yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat muodostetaan happojen kanssa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin; tällaisia suoloja ovat esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, bisul-faatti, fosfaatti tai hapan fosfaatti, asetaatti, maleaatti, fuma-raatti, oksalaatti, laktaatti, tartraatti, sitraatti, glukonaatti, sakkaraatti ja p-tolueenisulfonaatti.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden sydäntä stimuloiva vaikutus näkyy niiden tehokkuudessa yhdessä tai useammassa seuraavista kokeista: (a) kontraktiovoiman lisäys eristetyssä, spontaanisti lyövässä marsun kaksoiseteispreparaatis-sa, (b) sydänlihaksen supistumiskyvyn lisäys (vasen sydänkammio dp/dtma^s ) nukutetulla koiralla, jonka vasempaan sydänkammioon on sijoitettu katetri, (c) sydänlihaksen supistumiskyvyn lisäys tajuissaan olevalla koiralla, jonka vasempaan sydänkammioon on sijoitettu muunnin.
Kokeessa (a) mitattiin positiivisesti inotrooppiset ja kronotrooppiset reaktiot eteisestä koeyhdisteeseen eri annoksilla ja niitä verrattiin isoprenaliinilla saatuihin reaktioihin. Vertailu saatujen annos-reaktiokäyrien välillä antaa voiman määrän verrattuna koeyhdisteen annosselektiivisyyteen.
Kokeessa (b) mitataan koeyhdisteen positiivinen inotroop-pinen vaikutus, kun se on annettu laskimoruiskeena nukutetulle koiralle ja sitä verrataan isoprenaliinin vaikutukseen. Näin saadaan inotrooppisen vaikutuksen voimakkuus, selektiivisyys voiman lisäykseen supistumistaajuuteen nähden ja koeyhdisteen positiivisen inotrooppisen vaikutuksen kestoaika samoin kuin sen ääreis-vaikutuksia, esim. vaikutus verenpaineeseen.
Kokeessa (c) mitataan koeyhdisteen positiivinen inotroop-pinen vaikutus sen jälkeen, kun se on annettu laskimoruiskeena tai suun kautta tajuissaan olevalle koiralle, jonka vasempaan sydänkammioon on sijoitettu muunnin ja vaikutusta verrataan isoprenaliinin vaikutukseen. Näin saadaan inotrooppisen vaikutuksen voima, selektiivisyys supistumisvoiman lisäykseen supistumistaajuuteen! nähden ja koeyhdisteen inotrooppisen vaikutuksen kestoaika.
Kokeiltaessa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä kokeessa a) saadaan taulukoissa I ja II ilmoitetut 8 661 82 tulokset, jotka osoittavat, että kaikki yhdisteet ovat aktiivisia sydänstimulansseja.
Koeprosessi ja -tulokset marsun kaksoiseteispreparaatilla
Kemiallisten yhdisteiden inotrooppinen aktiviteetti ja vaikutusselektiviteetti mittauksessa voimanopeuden funktiona saatiin seuraavasti:
Terveet, täysikasvuiset marsut tapettiin ja niiden sydämet siirrettiin nopeasti astiaan, jossa oli hapetettua Krebsin liuosta. Molemmat eteiset (kiinni toisissaan) irrotettiin, sidottiin toisesta päästä kannattimeen ja pantiin pystysuoraan 20 ml:n kylpyyn, joka sisälsi hyvin hapetettua Krebsin liuosta, jonka lämpötila oli 32°C. Eteisten toinen pää kiinnitettiin puuvillalangalla isometriseen jännitysmittariin. Spontaanisti lyöviin kaksoiseteisiin kohdistettiin pysyvä 1 g:n veto, minkä jälkeen eteiset saivat tasapainottua 1 tunnin ajan.
Isoprenaliinihydrokloridin suolaliuoksen annos-reaktio- -10 -7 käyrä määritettiin konsentraatioissa 5 x 10 - 1,28 x 10 M, jolloin voima (supistusvoima) ja syke rekisteröitiin isometrisen jännitysmittarin avulla ja "Devices”-(tavaramerkki) nopeusmittarilla ja -piirturilla. Liitteenä olevassa graafisessa esityksessä on isoprenaliinilla ja koeyhdisteellä saatu prosentuaalinen supistusvoiman lisäys nopeuden funktiona.
Koetulokset ilmaistaan sen jälkeen nopeussuhteena isopre-naliini:koeyhdiste tietyllä annetulla voimaniisäyksellä (supistus-voiman lisäykset), joka on pääasiassa 30 %, ja missä mahdollista, 50 % ja/tai 80 % maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voi-manlisäyksestä. Tämä nopeussuhde, joka selviää graafisesta esityksestä, on merkitty kulloinkin b^/a·^, b2/a2 ja b^/a^· Joissakin tapauksissa koeyhdiste aiheuttaa maksimaalisen voimanlisäyksen välillä 30 % ja 50 % sen voiman maksimaalisesta lisäyksestä, jonka iso-prenaliini aiheuttaa, missä tapauksessa on annettu ainoastaan 30 %:n nopeussuhde. Yhdessä tapauksessa, jossa koeyhdiste aiheuttaa maksimaalisen voimanlisäyksen välillä 50 % ja 80 % maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voimasta, on annettu vain vastaavat nopeus-suhteet 30 % ja 50 %. Kun koeyhdiste aiheuttaa maksimaalisen voimanlisäyksen, joka on alle 30 %, on tulokset ilmaistu prosenttiosuutena maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voimanlisäyksestä.
9 66182
Kuitenkin itse yhdisteet, joilla on alle 30 %:n voimanlisäys maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voimanlisäyksestä, ovat aktiivisia ja hyödyllisiä sydänstimulansseina.
Tämä koemenetelmä on erityisen tarkoituksenmukainen osoittamaan koeyhdisteen vaikutusselektiviteettiä, so. sen kykyä lisätä sydämen supistusvoimaa nopeudesta riippuen.
On erityisen toivottavaa, että sydänstimulanssi lisää voimaa ennen nopeutta, ja on siis erityisen toivottavaa, että arvot al' a2 a3 ovat pieniä. Mitä pienemmät arvot ovat, sitä suurem maksi tulevat suhteet b^/ai , ^2^a2 ^a b3^a3 sit^ suurempi on koeyhdisteen vaikutusselektiviteetti. Suhde ääretönosoittaa voiman lisäyksen ilman nopeuden lisäystä tai nopeuden laskua. Koe on myös sydäntä stimuloivan aktiviteetin mitta siinä suhteessa, että koetuloksia ei voida saavuttaa koeyhdisteelle, jolla ei ole mitään vaikutusta. On mainittava, että isoprenaliini on erittäin tehokas ja hyvin tunnettu sydänstimulanssi, joka on ei-selektiivi-nen siinä suhteessa, että mitä tahansa voimanlisäystä seuraa vastaava sydämen iskunopeuden lisäys.
Seuraavissa taulukoissa annetut tulokset saavutettiin tällä koemenetelmällä.
Taulukko I
Isoprenaliini:koeyhdiste-nopeussuhde annetulla prosenttiosuudella maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voiltani isäyksestä
Yhdiste esi- Kokeessa käytetty 30 % 50 % 80 % merkistä no väliaine 1 laim. HCl o® - - 2 Polyetyleeniglykoli oo - 4 laim. HCl ^ - - 5 Suolaliuos (0,9 %) * 7 laim. HCl ^ o= °° 16 Polyetyleeniglykoli <3° 17 laim. HCl 3,0 2,5 1,6 18 laim. HCl 0,9 1,2 1,8 44 Polyetyleeniglykoli ©o <>> 45 laim. HCl o° 47 laim. HCl 0,9 1,0 1,5 10 66182
Taulukko I (jatkoa)
Isoprenaliini:koeyhdiste-nopeussuhde annetuilla prosenttiosuudella maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voimanlisäyksestä
Yhdiste esi- Kokeessa käytetty 30 % 50 % 80 % merkistä no väliaine 48 Suolaliuos (0,9 %) 1,2 1,7 2,1 49 laim. HC1 ^ ^ - 50 Suolaliuos (0,9 %) <-> - 52 la im. HCl cjo <>- — 54 laim. NaOH '-50 70 laim. HCl 6,2 3,0 3,2 71 Polyetyleeniglykoli oo - 72 laim. HC1 oo » 76 laim. HCl o- 83 Suolaliuos (0,9 %) 1,0 1,0 1,1 84 Suolaliuos (0,9 %) 1,6 86 laim. HCl o° - 87 laim. HCl 4,4
Taulukko II
-5
Voimanlisäys annoksella 10 M prosentteina maksimaalisesta isoprenaliinin aiheuttamasta voimanlisäyksestä
Yhdiste esi- Kokeessa käytetty merkistä no väliaine 3 Suolaliuos (0,9 %) 19 % (alentunut nopeus) 6 laim. HCl 27 % (ei nopeuden muutosta) 46 laim. HCl 29 % (ei nopeuden muutosta) 51 Suolaliuos (0,9 %) 23 % (ei nopeuden muutosta) U 66182 Käytettäessä edellä mainituissa kokeissa (b) ja (c) keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä saadaan taulukoissa III ja IV annetut tulokset.
Koe nukutetulla tai tajuissaan olevalla koiralla Tässä kokeessa mitattiin beagle-koiran vasemman sydänkammion (LVP) paine katetrin avulla, joka sijoitetaan vasempaan kammioon vasemman kaulavaltimon kautta, jolloin ventrikuläärinen katetri on yhdistetty Bell-Howell-merkkiseen painemuuntimeen. "Devices"-4-kanava-lyhytpiirturia käytetään vasemman kammion paineen rekisteröimiseen ja käytössä on differentiaattori , joka ilmoittaa vasemman kammion paineen maksimaalisen nopeusmuutoksen koeyhdisteen antamisen jälkeen. Vasemman kammion paineen maksimaalinen nopeusmuutos (dp/dtmaks ) on sydämen supistumisvoiman maksimaalisen prosentuaalisen lisäyksen mitta. Kokeessa käytetty beagle-koira on joko tajuissaan tai nukutettu, ja nukutusaine on yleensä nembutaali annettuna laskimoon (30 mg/kg). Koeyhdiste annetaan yleensä ruiskeena tai infuusiona laskimoon tai mahdollisesti suun kautta.
Tällä tavalla saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko III
Yhdiste esi- Nukutettu tai Kokeessa käy- Annos Sydämen kokoonpuristumis- merkistä no tajuissaan tetty väliaine mg/kg kyvyn (supistumiskyvyn) maksimaalinen lisäys, % 2 tajuissaan suolaliuos(0,9%) 1 100 2 nukutettu " " 1,5 100 3 tajuissaan " " 2 50-74 3 nukutettu " " 1 100 4 " laini. HC1 2,5 100 5 " suolaliuos(0,9%) 0,25 100 5 tajuissaan " " 1 100 6 nukutettu laim. HCl 2 100 11 tajuissaan laim. HC1+^ 0,10 24-49 11 " laim. HCl+) 0,125 50-74 12 mikutettu suolaliuos(0,9%) 2,5 100 14 tajuissaan laim. HC1 1 100 14 nukutettu laim. HCl 1 100 15 " laim. PCI 1 75-99 17 tajuissaan laim. HC1+^ 0,25 50-74 22 " laim. HCl+) 0,25 1-24 24 nukutettu laim. HCl 1 100 12
Taulukko III (jatkoa) 661 82
Yhdiste esi- Uikutettu tai Kokeessa käy- Annos Sydämen kckoonpuristumis- merkistä no tajuissaan tetty väliaine rag/kg kyvyn (supistumiskyvyn) maksimaalinen lisäys, % 25 tajuissaan la im. HC1+^ 0,25 50-74 28 " laini. HC1+^ 0,125 25-49 30 " laim. HC1+^ 0,125 1-24 31 " laim. HC1+^ 0,125 1-24 32 " laim. HC1+* 0,125 25-49 33 " laim. HCl+) 0,125 1-24 44 " laim. HC1+* 0,125 25-49 45 nukutettu laim. HC1 1 100 45 tajuissaan laim. HCl 2 75-99 46 nukutettu laim. HCl 1 100 46 tajuissaan laim. HC1 2 100 47 nukutettu laim. HC1 0,5 100 48 " suolaliuos(0,9%) 2,5 25-49 49 " laim. HCl 0,5 100 53 tajuissaan N/10 NaOH+^ 0,25 25-49 57 " suolaliuos(0,9%J^ 0,125 25-49 57 " " 0,25 100 58 " " 0,25 25-49 59 " laim. HCl+) 0,125 25-49 60 " laim. HCl+) 0,125 50-74 61 " laim. BC1+* 0,125 50-74 62 " laim. HCl+) 0,00125 75 69 " laim. HCl+) 0,25 25-49 70 nukutettu laim. HCl 1 50-74 71 " laim. HCl 0,5 100 72 " laim. HCl 1 100 73 tajuissaan laim. HC1+^ 0,125 50-74 77 " suolaliuos (0,9%^ 0,25 1-24 86 " laim. HCl+) 0,25 25-49 -merkityissä kokeissa yhdiste annettiin infuusiona, muissa kokeissa ruiskeena.
Seuraavat yhdisteet annettiin suun kautta (kapselina) tajuissaan olevalle koiralle: 13 661 82
Taulukko IV
Yhdiste esi- Annos Sydämen kckocnpuristumiskyvyn merkistä no mg/kg (supi stuuiskyvyn) maksimaalinen lisäys, % 1 10 50 1 20 80 1 28 100
Taulukoissa III ja IV olevat arvot näyttävät selvästi, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat voimakkaita sydänstimulansseja.
Kokeissa (a), (b) ja (c) saatujen tulosten perusteella edul- liseksi ovat osoittautuneet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa (R )n on 6,7-dialkoksi, jossa kullakin alkoksiryhmissä on korkeintaan 2 1 6 hiiliatomia, edullisesti (R ) on 6,7-dimetoksi. R on edullisesti vetyatomi.
Edullisia ryhmiä Y ovat seuraavat: 3 3 -CH-COR , jossa R on alkyyliryhmä tai alkoksiryhmä, jossa on kor- ^ 4 3 3 keintaan 6 hiiliatomia, -NR COR , jossa R on C^-Cg-alkyyliryhmä, C^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoitu amino- tai C^-Cg-alkoksi-ryhmällä, C^-Cg-alkoksiryhmä, C-^-Cg-alkoksiryhmä, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, fenoksiryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyli- 4 ryhmä, ja R on vetyatomi, C,-Cc-alkyyliryhmä tai C,-C,-alkyyli- l o i o c .4 ryhmä, joka on substituoitu hydroksyyliryhmällä, -N-SO-R , jossa R on I 4 Δ 5 vetyatomi tai C^-Cg-alkyyliryhmä ja R on C^-Cg-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, jonka kaava on jf-R6, jossa R6 on R7 7 C^-Cg-alkyyliryhmä, ja R on vetyatomi tai C^-Cg-alkyyliryhmä, R7 6 7 -CHoC0N , jossa R on C,-C^-alkyyliryhmä, ja R on vetyatomi, 2 Γ7^ R6 1 6 ^-''K 4
-N-CON^ g , jossa R on vetyatomi, C^-Cg-alkyyliryhmä, C^-Cg-R4 ^ R
alkyyliryhmä, C^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoitu 2-, 3- tai 4-pyridyyli-, fenyyli-, amino- tai hydroksyyliryhmällä, tai 2-, 3-tai 4-pyridyyliryhmä, R^ on vetyatomi, C-^-Cg-alkyyliryhmä, C^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoitu hydroksyyli-, karbetoksi- tai 14 661 82 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmällä, alkenyyli-metyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia alkenyyliryhmässä, alkynyyli-metyyli-ryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia alkynyyliryhmässä, fe- 7 nyyliryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, ja R on vetyatomi 4 7 tai C,-Cg-alkyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä o-feny-® 6 7 leeniryhmän, tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -(CH9)_-, 7 z b ^ R 6 -0-C0N<7 c · jossa R on vetyatomi, C.-C,-alkyyliryhmä tai _ \ R6 16 R7 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä ja r' on vetyatomi, ja -N-CS-N r,
4 6 R4 ^ R
jossa R4 on vetyatomi tai C^-Cg-alkyyliryhmä, Rö on C^-Cg-alkyyli- ryhmä ja R7 on vetyatomi.
Y on edullisimmin ryhmä, joka on valittu seuraavista: 4 -N-CO-iCj-Cg-alkyyli) tai -N-CO(C^-Cg-alkoksi) , jossa R on vety-I 4 I 4
R4 R
atomi tai C.-Cg-alkyyliryhmä, -OCONH-(C^-Cg-alkyyli),-N-CONH-(C^-Cg-
I 4 R
alkyyli) , jossa R4 on vetyatomi, -Cg-alkyyliryhmä tai C^Cg-alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu 2-, 3- tai 4 pyridyyliryhmälläj-NSC^NH- (C^-Cg- R4 alkyyli), jossa R4 on vetyatomi tai C^-Cg-alkyyliryhmä ja -N-S02-(2-, 3- tai 4-pyridyyli) , jossa R4 on vetyatomi tai C-^-Cg- K, alkyyliryhmä.
Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat:
CH3°XjO
^3° (HA) 0
Y
15 661 82 jossa Y on: (a) -NHCONHCCS^) 3^3» so. 4- /4- (3-n-butyyli-ureido)-piperidiini/- 6.7- dimetoksi-kinatsoliini (b) -N(CH^).CONH(CH2)· so* 4-/I-metyyli-3-n-propyyli-ureido)- piperidiini7-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (c) -NHCOOCI^CH^» so. 4-/4-(etoksikarbonyyliamino)-piperidiini/- 6.7- dimetoksi-kinatsoliini (d) -0.CONHCI^CH^1 so. 4-/J·»(etyylikarbamoyylioksi)-piperidiini/- 6.7- dimetoksi-kinatsoliini (e) -N (CH^) ·SO2NH (CHj) t so. 4-/4-(jN-metyyli-N- (n-propyylisulfa- moyyli)-amino]-piperidiini/-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (f) -N(CH^)·COOC^CH^ r so. 4-/4-(N-metyyli-N-etoksikarbonyyliamino)- piperidiini/-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (g) -NHCOOCH2.CH(CH^)2· so. 4-/4-(iso-butoksikarbonyyliamino)-pipe- ridiint7-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (h) -NHC00(CH2)2CH3r so. 4-/4-(n-propoksikarbonyyliamino)-piperi- diini/-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (i) -N(Et).COOEt, so. 4-/4-(N-etyyli-N-etoksikarbonyyliamino)-pi- peridiini7“6,7-dimetoksi-kinatsoliini (j) -N.CONHiCHj) 3CH31 so. 4-/3- 3-n-butyyli-l (2-pyrid-4-yyli- CH2CH2.(4-pyridyyfiFli)‘ureldo -Piperidiini7-6,7-dimetoksi- kinatsoliini (k) -N.CONHCHg/ so. 4-/4-(3-metyyli-l-n-propyyli-ureido)-piperi- v diini/-6,7-dimetoksi-kinatsoliini ICW2/2^h3 (l) -NCONHfCl·^) so. 4-/4-(1,3-di-n-butyyli-ureido)-piperi- (CH2)3CH3 diin47“6,7-dimetoksi-kinatsoliini (m) -OCONHiCt^)2CH3· so* 4-/3-(n-propyylikarbamoyylioksi)-pipe- ridiini7~6,7-dimetoksi-kinatsoliini (n) -NHS02NH(CH2) 2^3 / so. 4-/3-(n-(n-propyylisulfamoyyli)amino]- piperidiin^6,7-dimetoksi-kinatsoliini (0) -NHSO2·(3-pyridyyli), so. 4-/3-(3-pyridiinisulfoniamido)-pipe- ridiini/-6,7-dimetoksi-kinatsoliini (p) -N-SO2·(3-pyridyyli), so. 4-/3-(N-metyyli-3-pyridiinisulfoni- CH^ amido)-piperidiini7-6,7-dimetoksi-kinatso liini (q) -NCOiCI^) 2^3 » 80 * (N-metyylibutyyriamido) -piperidiini7~ CH^ 6,7-dimetoksi-kinatsoliini (r) -NHCO (CH2) 2CH3 · so* 4-/4- (butyyriamido) -piperidiini.7-6,7-dime toksi-kinatsoliini 16 661 82
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottamalla huomioon antotapa ja farmaseuttinen normaalikäytäntö. Ne voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi laskimoruiskeena, lihasruiskeena tai ihonalaisruiskeena. Parenteraalisesti annettaessa niitä on parasta käyttää steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita liuonneita aineita, esimerkiksi niin paljon suoloja tai glukoosia, että liuos saadaan isotoniseksi.
Annettaessa ihmiselle sydänhäiriöiden kuten sydämen toimin-tavajavuuden parantamiseksi tai ennalta ehkäiseksi oletetaan, että kaikkein aktiivisimpien suun kautta annettavien annosten teho on alueella n. 20-1000 mg päivässä jaettuna 2-4 päivittäiseen annokseen, kun kyseessä on täysikasvuinen keskiarvopotilas (70 kg). Laskimoruiskeena annettavat annokset ovat alueella 1-300 mg yhtä annosta kohden tarpeen mukaan, esimerkiksi akuutin toimintavajavuu-den hoidossa. Tyypillisesti täysikasvuiselle potilaalle annettu yksittäinen tabletti tai kapseli sisältää n. 5-500 mg aktiivista yhdistettä tarkoituksenmukaisessa farmaseuttisesti hyväksyttävässä apuaineessa tai tarkoituksenmukaisessa farmaseuttisessa kantajassa.
(A) Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla sopivasti substituoitu kaavan II mukainen kinatsoliini reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. on edullisesti kloori tai bromi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetyyliformaraidissa kuumentamalla palautusjäähdyttäen esimerkiksi 75-150°C:ssa yhden tai useamman tunnin ajan, yleensä 1-8 tuntia. Kun Q on kloori, bromi tai jodi, on edullista, että läsnä on emästä kuten trietyyliamiinia tai ylimäärä kaavan IV mu·1 kaista reagenssia. Substituenttiryhmät R :ssa ja Y:ssä, jotka pystyvät korvaamaan poistuvan ryhmän CT, lukuunottamatta ryhmää / \ kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, so. hydroksyyli-, primaariset amino- ja sekundaariset aminoryhmät, on yleensä suojattava ennen 66182 reaktiota tavanomaisin menetelmin, jolloin suojaryhmät poistetaan reaktion jälkeen tavanomaisin menetelmin. Läsnä olevat hydroksyyli-ryhmät voidaan tarvittaessa suojata esim. bentsyyliryhmällä, joka ryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen hydrogenolyysillä. Primaariset tai sekundaariset aminoryhmät voidaan tarvittaessa suojata esim. bentsyyli- tai tert-butoksikarbonyyliryhmällä, jotka ryhmät voidaan poistaa reaktion jälkeen vastaavasti hydrogenoimalla tai miedolla happohydrolyysillä.
Tuote eristetään ja puhdistetaan tyypillisesti haihduttamalla liuotin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös tehdään emäksiseksi emäksellä, kuten vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja tuote uutetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten esim. kloroformiin. Orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen jää raakatuote jäljelle jäännöksenä, joka joko muutetaan suolaksi ja puhdistetaan sen jälkeen tai kiteytetään uudelleen vapaana emäksenä.
(B) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -NR4CONHR6, -NR4CSNHR6, -OCONHR6 tai -OCSNHR8, jossa R4 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan V tai VI
mukainen yhdiste reagoimaan joko isosyanaatin R8NCO tai isotio-6 6 syanaatin R NCS kanssa, jolloin R on edellä määritelty, kuitenkin muu kuin vety, tai valmistettaessa yhdisteitä, joissa R8 on H, natrium- tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa hapon läsnäollessa. Kaavan V mukaisen yhdisteen reagoidessa, happo voidaan lisätä käyttämällä kaavan V mukaisen yhdisteen happoadditio-suolaa lähtöaineena.
Ryhmät, jotka pystyvät reagoimaan isosyanaatti- tai isotio-syanaattiryhmien kanssa tai syanaatin tai tiosyaanatin kanssa, tietysti lukuunottamatta ryhmää -NH- renkaan C -NHR4:ssä on tarvittaessa suojattava tavanomaisin suojaryhmin ennen reaktiota, jolloin suojaryhmät on poistettava tavanomaisin menetelmin reaktion jälkeen. Suojattavia ryhmiä ovat esim. hydroksyyli-, primaariset amino- ja sekundaariset aminoryhmät, jotka ryhmät voivat sisältyä R^-, R4- tai R8-ryhmään.
(C) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on joko -NR4COR3, -NR4SO-R5 tai NR4CONR6R7 ja R3-R5 ovat edellä määritel-6 tyjä ja R ja R ovat edellä määriteltyjä, mutta eivät vetyatomeja, voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste rea- ie 66182 maan vetypitoisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0>- QCOR3, Q2S02R5, R6R7NCOQ2, (R3CO)20 tai R3COON C I , jossa R3, R5, R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä tässä menetelmässä, 0=5- 3 3 / 3 lukuunottamatta R :a esterissä R COON\_ , jossa R on muu kuin O2 alkoksi, substituoitu alkoksi tai fenoksi, ja Q on kloori tai 2 7 bromi, jolloin ryhmät R -R :ssä, jotka voivat reagoida happipitoi-sen yhdisteen kanssa, tarvittaessa suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmä poistetaan reaktion jälkeen, minkä jälkeen saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa muutaman tunnin kuluessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa, emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Tuote eristetään ja puhdistetaan tyypillisesti kohdassa (A) kuvatulla tavalla.
6 7 (D) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -NHCONR R , -NHCSNR^R7 tai -CH^ONR^R7, jossa R^ ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla kaavan IX, X tai XI mukainen 6 7 yhdiste reagoimaan yhdisteen R R NH kanssa.
2 6 7
Substituentit R :ssa, R :ssa ja R :ssä, jotka pystyvät 3 reagoimaan -CH2C0Q :n, isosyanaatti- tai isotiosyanaattiryhmien, esim. primaariset tai sekundaariset aminoryhmät, kanssa, on tarvittaessa suojattava ennen reaktiota ja suojaryhmät poistettava reaktion jälkeen. Tuote eristetään ja puhdistetaan tyypillisesti kohdassa (A) kuvatulla tavalla.
4 3 (E) Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -NR COR , 3 joissa R on aminoryhmällä substituoitu alempi alkyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XII mukainen kinatsoliini reagoimaan 8 9 kaavan R R NH mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa parissa tunnissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. kloroformissa, emäksen kuten trietyyliamiinin
O Q
läsnäollessa tai käyttäen ylimäärin yhdistettä R R NH.
2 4
Substituenttiryhmät R :ssa ja R :ssa, jotka pystyvät kor- 4 vaarnaan ryhmän Q , esim. hydroksyyli-, primaariset ja sekundaari set aminoryhmät, on tarvittaessa suojattava ennen reaktiota ja suojaryhmät on poistettava reaktion jälkeen.
19 66182
Tuote eristetään ja puhdistetaan tyypillisesti kohdassa (A) kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa raakatuotteesta tai puhtaasta vapaasta emäksestä tavanomaisella menetelmällä antamalla vapaan emäksen reagoida hapon kanssa inertissä liuottimessa. Saostunut tuote otetaan talteen suodattamalla ja haluttaessa kiteytetään uudelleen.
Edellä mainituissa menetelmissä karbetoksi-substituoidut alemmat alkyyliryhmät voivat reagoida primaaristen ja sekundaaristen aminoryhmien kanssa, mikä on otettava huomioon, kun valmiste- 4 6 taan yhdisteitä, joissa R ja R sisältävät karbetoksiryhmän.
4-substituoidut kinatsoliinit, joita käytetään lähtöaineina edellä kuvatuissa menetelmissä, ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. GB-patenttijulkaisussa 1 199 768 tai edellä kuvatulla menetelmällä. Vastaavasti monet muut lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Monia niistä on kuvattu esimerkeissä. Keksinnön mukaista menetelmää selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, joissa lämpötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 4-Ok- (3-n-butyyliureido)piperidiinj7-6,7-dimetoksikinatsoliini 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (45 g), 4-(3-n-butyyli-ureido) piperidiini-monohydrokloridia (80 g) ja trietyyliamiinia (140 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (450 ml) 1 1/4 tuntia. Sen jälkeen seos konsentroitiin vakuumissa ja saatua kiinteätä ainetta sekoitettiin vedessä, joka tehtiin sitten emäksiseksi pH-arvoon 11 lisäämällä 5-m NaOH-liuosta. Suspensiota ravisteltiin kloroformin kanssa ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (^200^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista, öljymäistä, puolikiinteätä ainetta. Trituroimalla eetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 4—(4 — ^3-n-butyyli-ureidgT7piperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (37 g). Vähäiset epäpuhtaudet poistettiin laskemalla tuotteen kloroformi-liuos "Florisil"-valmisteella täytetyn lasikolonnin läpi ja eluoi-malla 10-prosenttisella isopropanolilla kloroformissa. Haihduttamisen jälkeen sopivat fraktiot konsentroitiin ja kiteytettiin uu- 20 661 82 delleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta tuotetta (21 g), sp. 204-5°C.
Analyysi: C20H29N5°3 e<*ellyttää c» 62,0; H, 7,5; N, 18,1;
Saatu: C, 62,1; H, 7,6; N, 18,3 %
Monomaleaatti-suolaa valmistettiin käsittelemällä vapaan emäksen alkoholiliuosta maleiinihapon alkoholiliuoksella. Saostunut suola kiteytettiin uudelleen (etanolista), sp. 195-197°C.
Käyttämällä esimerkin 1 menetelmää sopivasta 4-kloorikinat-soliinijohdannaisesta ja amiinista valmistettiin seuraavat yhdisteet, jotka eristettiin taulukossa mainitussa muodossa. Yhdisteiden sekä teoreettiset että saadut analyysiarvot ovat taulukossa 1, jossa saadut analyysiarvot ovat sulkeissa.
2i 6 618 2 vo (N ro vo vo vo rH ro oo cn cn « r- oo r~ cm m (Ti m cm <r oo vo r» oo rr ro « ro rsi τ Z -vr tt ro ro vo vo o o oo oo vovo «r r- vo
r—I rH rH f—I rH rH rt H pH H rH rH H H rHrH
<#> LD CT CM (N rH 00 CM CM «<00 Γ" CN rH LO CM CT
^ m H oo r- r- voin in vo o tr γόο •h vovo vovo vovo vovo r- r- oo r r- r- mm ω ^ m ro rH r- oo « ro cn cm «<«< r- oo r^vo
rj Orr Ot>- 00 rH VO rH CT O CM rH O I— rH <T
CU roro 00 Γ rH CM Γ" Γ' rH CN CN CN r~ VO m «· rt; mm mm vovo mm vovo vovo mm vovo
2 +J
•P -P
h s ou g P »ä U cr U ό «3 & 0 rH 0 >1 to Ä CM I VO £
H Q rH U CN u m g U U
c cn o ero rH go O
>ι Ο l co rH vo l O cn m il E o r~ cn m1 E o
" - U H rH > rH m -CM CN
W HO CM I -rj | rH H I l «g <xj co cm ό « Ό m cm e H m - r- H cm - -H o m·
5J U P CN H rH P rH -H P CN CM
O O I -P 0 -PO
(Tl rH VO -P - rH - -P rH
rH & · ^ CM ^ ^ ^ ^ V \ >1 JÖ >1 >1 >1 \ Ό·6β<3·0<3·^·5'0 \ ΗΟδίΟΟζβιΟιο \-r\ ) s Ί-- r\ I i» \_J S U'| O ffi C-HN1 N· ro «· ro «-Ν' N*
D
ro ro ro ro S s s s ro co ro ro / - . . | < ί ί f s <f s
ro ro M
•H cm ro «< m vo r-· oo cr ja___ 22 661 82
Esimerkki 10 A.
4-(4-oksopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (30 g), 4-piperidiini-etyleeniketaalihydrokloridia (25 g), trietyyliamiinja (35 g) ja etanolia (250 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin natriumkarbonaatin vesiliuosta ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljy. öljy liuotettiin 1,5-m HClrään (200 ml) ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi (^200^, 10 % liuos) ja uutettiin kloroformilla. Kuivattu kloroformiuute haihdutettiin, jolloin saatiin 4-(4-oksopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (37,6 g), sp. 176-178°C.
B.
4-/4-(2-pyridyylimetyyliamlno)piperidiinj7~6,7-dimetoksikinatsolii-nin valmistus 4-(4-oksopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (2,9 g) ja 2-aminometyylipyridiiniä (1,19 g) keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan bentseenissä (50 ml) Dean-Stark-laitteella varuste-sa kolvissa. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin etanolia (50 ml) ja sitten hitaasti ja sekoittaen natriumboorihydridiä (0,76 g). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin ylimäärin etikkahappoa. Seos kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 5-m natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros haihdutettiin, saatua keltaista öljyä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteä tuote. Uudel-leenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 4-/4“(2-pyridyylimetyy-liamino)piperidiino7~6,7-dimetoksikinatsoliinia (2 mg), sp. 151-155°C.
C.
4-/3-{3-n-butyyli-l-(2-pyridyyllmetyyli)ureidojpiperidiini7-6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus n-butyyli-isosyanaattia (1 g) lisättiin hitaasti sekoittaen edellä kohdassa A valmistetun 4-/J-(2-pyridyylimetyyliamino)piperi-diini/-6,7-dimetoksikinatsoliinin (1,4 g) liuokseen kuivassa kloroformissa, minkä jälkeen seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin saa- 23 661 82 tiin keltaista öljyä, joka kiteytyi trituroitaessa eetterin kanssa. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista antoi tulokseksi 4-/4- £3-n-butyyli-1-(2-pyridyylimetyyli)ureidojpiperidiinij-ö,7-dimetoksi-kinatsoliinia (1,2 g) vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 162-164°C. Analyysi: ^gH^N^O^ edellyttää C, 65,25; H, 7,2; N, 17,6;
Saatu: C, 65,2; H, 7,2; N, 17,4 %.
Esimerkki 11 A.
4-/4-(metyyliamino)-piperidiinj7-6,7-dimetoksikinatsoliiniase-taatin valmistus 4-(4-oksopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (14,35 g) ja metyyliamiinin etanoliliuosta (33-paino-%; 23,5 g) sekoitettiin yhdessä kuivassa etanolissa (150 ml) yön ajan. Sitten lisättiin hitaasti typpikehässä ja jäähdyttäen natriumboorihydridiä (2,0 g). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan , seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin varovasti etikkahappo-ylimäärällä. Vedellä suoritetun laimentamisen ja 5-m NaOH-lisäyksen jälkeen seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa öljy-mäistä tuotetta (10 g), joka kiteytyi trituroitaessa etyyliasetaatin ja eetterin seoksessa.
Uudelleenkiteytys asetonitriilistä ja sitten etyyliasetaatista antoi tulokseksi puhdasta 4-/3-(metyyliamino)piperidiini7- 6,7-dimetoksikinatsoliiniasetaattia, sp. 169-172°C.
Analyysi: ci6H22N4°2'C2H4°2 edellyttää C' 59,7; 7,2; N, 15,5;
Saatu C, 59,2; H, 7,5; N, 15,7 %.
B.
4-/3-(l-metyyli-3-n-propyyli-ureido)piperidiini?-6,7-dimetoksiki-natsoliinin valmistus 4-/4-(metyyliamino)piperidiini7“6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,7 g) liuotettiin kloroformiin (10 ml), ja liuosta käsiteltiin n-propyyli-isosyanaatilla (0,5 g). Oltuaan yön ajan huoneen lämpötilassa seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös muuttui kiinteäksi trituroitaessa etyyliasetaatin kanssa. Uudelleenkiteytys etanolista antoi tulokseksi puhdasta 4-/.4- {l-metyyli-3-n-propyyliureido^piperi-diini/“6,7-dimetoksikinatsoliinia (0,4 g), sp. 209-211°C.
66182 24
Analyysi: C2()H29N503, 1/4H20 edellyttää C, 61,3; H, 7,6; N, 17,9; Saatu: C, 61,3; H, 7.6; N, 17,4 %.
Käyttämällä esimerkkien 10 ja 11 mukaisia menetelmiä valmistettiin seuraavia yhdisteitä sopivista 4-piperidiinikinatsolii-neista ja sopivista isosyanaateista tai isotiosyanaateista ja eristettiin ilmoitetussa muodossa. Esimerkissä 18 käytettiin natrium-syanaattia. Tuotteiden sekä teoreettiset että saadut analyysiarvot ilmoitetaan taulukossa. Saadut arvot ovat suluissa.
66182 25 Γ I 7” ~ " ~ _ oooo oo o m (N σι un <t vo voro m cm ^roo vo cr
rH t" «3* rH f-· CM TT'» rH 00 Lii Π rH VO CT <T ID VO
^ «. % k ^ S *» »fc H k ^ ^ ^ v *> ^ ^ ·> dp z in rr roro oo σ\ σ\ <τ\ γ-^vd h o cn cn r^·
H H rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH CN (N H H H H
•rl (0 Ö O vo ovo ctoo rl r-~· oo cm vo o crrorMTfvor
H CT Γ~ «tfCOCNCnOOr-HOO HOI OHf HH HH
mpQ te «i ^ «. ^ h ^ h ·» «k «i ^ ^ s *«. ·*« »« c m in vovo r r r r-~ vovo r^-r vdlu min oo voin Γ" in om m oo m rH invo σι τ h h un vo <t rr m h n rH oo oo vo oi o erin voro cm o
k H U W KK KK KK KK KK KK KK
u unin H h o σι ή* 'T mm oo m m ή1 mm mm vovo vo m vovo vovo mm mm vovo
•H -H
# u U ti S 9- °oo 0U %
U O CT U O U JJ ° M U
>3 «NrHOOO O "M* O
>ι I | rr vo r- -g1 <n >1 ct m m rH rH (N o i x: vo
S O CT CM CM CM CN rnlrH
01 M rH I I I I * CN I
, k. :cd cn ή* m cn r-- \CJr--
^ ” E - - H rH CN O m rHO VO
w , äJU-r) -H CM CM CM OM CM TT rH
\_ ^ (. | I | | j | | il I
V-<V-) if I 1 | ι I I Ml \J e -a--- / \ 8,8 o, 11 | IM? f ? f f c*r1^ ^1* *3* *3* ^ J&£_ S" S" Λ li» -n Rm a ΐ s ί ti e j, if 5· l &-r Ψ a ^ O ® VH ^ gCN ^ <2 rn^1
'“tS ffitStCKSÖKKSCK
g γμ ro ^ m vo r*» co σ> o
•n rH rH rH rH rH rH rH rH <N
ä __ 26 661 82 vo γί σ\ σ\ pöh οο ο h· Sv r- S' νο r- o o γορο μλ Tfto m cn o
dP S 6 6 ^ ^ K H S *. K V ^ H
'ϊ·^! οο οο oo oo vo vo r-~ r~ n<xp t" 1 *“ rH rH pH rH rH i—I H H H H i—I I—t H rl
•H
tn en r- »3· <n m o (n vo oo en en ooh ms ro^j· <n rs ro ττ mm ro o r-'en C ^ K ^ ^ ^ ^ k. S ^ ^ ^ s (¾ t" r- vo r·» oooo voo nn oo oo p-r'· o m ro r- m m ^ o n m pi <o n h en m vo m oo m m r-~ oo vo r» vo oo m (J ^ * 6 6 k 6 kk kk k k k k r~k t~~ TjiTj· (N rs η·η (npi oooo cn (n vo vo vo vo vo vo mm vo vo vo vo vo vo jd <-> j_> o o u u u _ V 0000000 3 >1 00 T" (N H H H- 00 5 Jc <n r» h oo es en
0 'k rH rH iH Pv) »H rH rH
Jh X .¾ I I I I I » I
3 :ra vo m o en oo rH vo ea \ nt 6„U en h· o (N en
K \ .f® SOrHrHrHPMrHrHrH
f I i I il ! I
H 8 Ti / ' 01 § n § § * * SSSroioienJnjm u u m H I i i li i i (β·Η H* H* rj* *J< k3< H" rr P.3 *3 m H rT1 uf £j ΞΓ
£*U5r,§öJ
* I^iTC
"~U KWWWWKS
·§ rH (N Γ0 *31 m VO 1"
Oj PS CS PS iS <N PS PS
27 661 82 at όο tn vc co ot oo ro ^ at to ro •'r oo r- in vo^r oh o oo o ot ή· o 0P 2 **· >k « ^ s ^ »· ^ ^ * *- ^ »» m tn co co oooo oo r~ r- r-~ r~ r~ Γ"
' I—I i—I H f-1 rH H H rH rH rH rH i—I * I i—I
•iH (0 S _ rH H rH tn Tf Ot CO 00 00 Γ-~ 00 0O tn H® «tfin t" oo tn m m to r- ch oooo r~ f" M ^ ^ « % fc ^ «* ^ ^ ·* * G oo oo vovo p~ r~ r~ r·» r- r* r*· r** r~r~ oo oo oo r~ otin at ro n h co o <n ro
otin at oo ot <n ot <n oo o oo oo oo H
^ «» «. » % «» ^ ^ % % N »· ^ *»*>
Tt* roro r—f rH HH (Nro m lo cn ro
VDVO VDVD VOVO ν,β VO VO VO VO VO VO VO
H
ί 1 ou o° ou £ o° ου ου >inmooi^vomm L· in co oo o r» r» r»
rH CH rH CN rH rH rH
rH (Q I I I I I I I
pi bn trarHiNvo^rrcrtrr — EUinroooor^voi'' V I ^ 9)0 i—I (N I—I CN f—I r—I '—t y_z Is a : a > « » « » i F \-F\i r 1 i 1 1 f I 1 \_/ \ /38883888 / \ o aissssss \ // * h / \ | li
o o rt A
uu ^ >h rt S rt rt rt rt rt
<0 *n I I I I I I I
C ^ *gp ö 3 S3 ^ § co h n Ό 0 fc 0 ti ro ro •n ro ro bj, ro jC4 S )h 0 3s 1 δ * g ap ϊτ £ ®° -Γ1 aT ®° 3^ ®° o s 3·^ ^ C3 Ö I □ ro Ö G □ G Q ro S ro S ^ S R S <N S (N ® ffi ® ffi
p-^1 i-^r I-S p-if p-g^ p-s i-S
•§OOOtOrH<N^g< öjtNfNrororo^fn 28 661 82 vo o vo o m vo mm oo m o _ oo vo r'oo oo in r~ vo m ο <r io r- dp 23 ^ ^ ^ ^ ^ k k v ^ ^ ^ % ·» v vp vo vo vo vo vo oo oo r- oo r^* oo oo
* rl H rH rH Η H H H rH rH rH rH rH rH
*H 03 ^ o m ο σι σν σι oo m i» o> >h <j\ oh o oo m in r-~ <x> in in r~ r» m {ZJ v ^ k k h ^ ·* «. ^ ^ ^ ^ ^ if oooo Γ'Γ'* oo r» r- r~ r- r~ r-~ vo vo σίΓ» ττ oo cn m rH vo m cn oo oo oo
in m vo in o h ^ oo o <r o m rH
U - - ** ** - - - * ·.«. *. » mm <* mm h h mm rH m r- r- vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo min
H
S £! | £ Sj£ ou ou ou ou ou >i m Jh m CT Tr m t o xl vo •umin <T r- oo m
H ί>Ί i—I i—li—li—li—I CN
.3 1 ·£ 1 I I l I I
rtj rH loin «n m IN CN
E vo mmm cn r- oo rH
u) O rH \ rH rH rH rH i—I CN
~ |\ - H - - * 3 J>&!ili ii! \ -illlliil /+\ « a g g g g g g g vy~\_y s 1 / \ 1 || ^-\ ^ § "C ^ W ^ m 1 w w / \ SS? F f???? f \ rt ·Η ^ ^ Ί1 Tf rf t}> T}· ° o - .s mm F n cc m j>-t u o
H
H
& 3, 5.|q, „ %, „ * iAjfi ?Γ |· if §·· m I tfä efi s" S isisi f-B f-ίΤ l-ef* l-θ" 1-^ l-θ’
Gmvpn-oooorH
•Hmmmmm-^Tr a 29 661 82 Γ" H VO 00 Γ' oo ro m dt> z vo vo r- r·»
H H H H
rl
UI
^ oo ro m o
rH O' VO 04 «N
(rt ® * > * " c r* o» r~ HO Γ0 00 •*r *—i m 04 ^ ·*. *. *.
O o o σ\ (Τί vo vo LO LO
•H
ί f £ £ vn r—i H vo ro
^ «H OI
_ CO I I
"T M r-t en 2 E VO 04 rt x 3 8 u rt in “ \ i |: a 4 \ * L = i» I s r v\ j ^« lii.
H ·.....Ί Ρ-ί-
/\ ί li I I
o o || « g ro ro S S p 2
KHO Ψ Ψ I I
►m m Li ^t« O O (Ö -3
C -H
>i %j ro ro «V Sn * fB E* m* H{« K se • 04 ro § ä 30 661 82
Esimerkki 44 A.
4-Z4-aminopiperidiinjt7~‘6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinin (0,9 g), 4-(trifluori-asetyyliamino)piperidiinihydrokloridia (75-%:ista, 1,25 g), trie-tyyliamiinia (2,2 ml) ja etanolia (25 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen yhdessä noin 3/4 tuntia. Seos jäähdytettiin, konsentroitiin vakuumissa ja tehtiin sen jälkeen emäksiseksi 5-m natriumhydroksi-din vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin, etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen, 4-(4-trifluoriasetamido-piperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,5 g), sp. 217-220°C. Analyysi: ci7Hi9F3N4°3 edellyttää C, 50,7; H, 5,4; N, 13,9 Saatu: C, 50,8; H, 4,75; N, 13,9 %.
4-(4-trifluoriasetamidopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (59,5 g), 5-m natriumhydroksidiliuosta (250 ml) ja tetrahydro-furaania (500 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 1/2 tuntia. Ylin kerros dekantoitiin ja konsentroitiin, minkä jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin CHCl^tlla. Haihduttamalla kloroformi saatiin keltaista öljyä, josta eetterin kanssa trituroimal-la saatiin keltaisina kiteinä 4-(4-aminopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (42 g), sp. 133-135°C.
B.
4-/4- (etoksikarbonyyliamino)piperidiin:i7~6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus
Osan A mukaisesti valmistettua 4-/4-aminopiperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,4 g), etyyliklooriformiaattia (0,65 g) ja trietyyliamiinia (1,1 ml) sekoitettiin yhdessä kuivassa kloroformissa (30 ml) huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
Vakuumissa suoritetun konsentroinnin jälkeen jäännös suspen-doitiin veteen, tehtiin emäksiseksi 5-m natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljymäistä tuotetta.
Se liuotettiin etyyliasetaattiin ja muutettiin tartraatiksi lisäämällä viinihapon etanoliliuosta. Tartraatti liuotettiin kuumaan etanoliin ja pienen määrän epäpuhdasta ainetta annettiin kiteytyä erilleen. Suodos haihdutettiin kuiviin, tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidin vesiliuoksessa ja uutettiin kloroformilla. Haihdutta- 3i 66182 maila kuivattu kloroformiuute ja kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin 4-/2-(etoksikarbonyyliamino)piperidiini7-6,7-di-metoksikinatsoliinia (300 mg), sp. 179-181°C.
Analyysi: ci8H24N4°4 edellyttää C, 60,0; H, 6,7; N, 15,6;
Saatu: C, 60,1; J, 6,8; N, 15,1 %.
Esimerkin 44 mukaisella menetelmällä valmistettiin sopivasta 4-(4-aminopiperidiini)- tai 4-(4-alkyyliaminopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinista ja sopivasta klooriformiaatista (esimerkit 55-59 ja 63), asyylikloridista (esimerkit 46,50 ja 52), sulfo-nyylikloridista (esimerkit 48, 49, 54 ja 68), sulfamyylikloridista (esimerkit 47, 53, 62 ja 64), karbamyylikloridista (esimerkit 45 ja 51), anhydridistä (esimerkit 65 ja 67) ja pyrokarbonaatista (esimerkit 60, 61 ja 66, joissa on käytetty yhdistettä (EtO.CO)20) taulukossa 3 esitetyt yhdisteet, jotka eristettiin taulukossa 3 ilmoitetussa muodossa. Taulukossa 3 on ilmoitettu tuotteiden teoreettiset ja saadut analyysiarvot, saadut analyysiarvot ovat sulkeissa.
*> 32 661 82 «in o in HH noo H H o σι «« «"5 en σ\ _ en « tt r~ vo roro n vo η*ο h « vo rs ro # 2 * * - ' - - ' - k» k - kk kk oi oo r" r-» r-~ r-~ «n vo vo ro ro voin ιηιη inin
' HH HH HH HH HH HH HH HH HH
•H
01 ^ H ro oi r» ro oo oo on m rs ro h m rs in H „ oh «o m o· oi f'' ^f(M HH olo ro m ^rin m 33 k k k k kk kk kk kk kk kk kk e r- r-k in vo vo vo inin m m r^r~ r-~ r- vovo in ro hoi *3* r'- vo o ro oi *j* h oo oo r» oi h r- ,, h vo H n vo oi voro oih r~in «i Is vo oi m o*
ϋ ' ^ ^ ^ k ^ * * V V * H k H < h. s K
o oi *j*ro h H in in mvo co co inin ro ro r" voin vovo m in o* o* m in in m in in vovo -=r tr » h -h H jj 4j -P +5 Jj , -P O «U (ti u h 3 o (9o (3o -H fa in P « U ·ςρ
P H Ό H Ό (N
S % 7 £7 £7
P SJ o o So o (N T in o T CN
Ό O O O Ό0 O H (N H O (N (N
>i ro -o· Co in rs ^ rs oi \rs «C ® rs oo ars rs H in h *jjk H rs H E rs rs - h '""L ^ :¾ «ιηΛίοιήΛ^^Λ^ * \ E ,, rs ® H H rs H h in h \ so° -1 " -1 s" ~ a ö ^ s i-« A\~ li I « 111¾¾ 4 i M ^ 1 i ! } ! Il H ! O s t / \ Ji S 5 (ti H ST sl· 0* •vj' τΓ ^ t3<
*H
•H H ro t s 5 j i ? i j" jf f * STiiififsrli Z ~~r rs rs rs ^ g m oi i I I I ^ ^ T *f ^ "es ΚΚΚΚΜΚΕΠΚίΒ ·§ invork«oionrsro ^ sr^rks-^^inininin 661 82 33 in μ οο η μ m o h nro n vo vo oo von von rito Hi' <n <n oo en σι in \ «. « «I ^ ^ ^ ^ ^ <#> Z OO OO VO in HO OH H H ** M*
H H H H (—I i—I H ’—t H H i—I t—I *—I >—I
•H
« >. vo vo oo r- o n σι oo h r- m cm o o >, n ** n m· ** n n h in in h m o o H JiJ ·* >. ». >. ^ k s ^ « > v ·* ·» ro in in in in vovovovo in in vo in r- m coin m· ** m Γ' n oo σι σι mo mvo m in in vo o vo H oo in h cn o en in Q V ^ ^ ^ % *. V ^ « «»«k ^ ^ en en oo oo m vo oooo n n o o in in in in min in m in in ininvovo +3 iti u S 8°** ou ou ίυ
ro c vr n in +JO
U on m CJ m O ro vo O
-3 m-ι i h o h o ro en o >< h h I vo I n Uh m ±3 p ** en von o 'Ui**
M ft (N VO HM (N >i O H
ft I H I H I h CT I
:ro -h cm oo I h in EUC * vo * (T cm **
00 3) H H H H *m H
ffl -P -H H
ro « p -P » +> X g I» I S I S 2 2 i \ isöiaj 1 ia rVO" -M-- >< ^-0 Rs
/ \ 9 -H M
\ ro jjj Jj 1 1 | ! i ii j \ ^ftöTTri 7 roro g ro •hm·****'* ** **** n n e h S s ___ "00 i P % em
-Τ' pT* g CM
f ^ T t_t_^ T~e '"oi S3 SC K Ä S3 S3 S3 ·§ ** in vo m oo eno ^ininnin in in vo 661 82 34 CM® oj rH ro cn r~cn in^ ·« ro «no 91 oo in tn σι vo (NO cn o oo σι o o- θ' cn V *. V * * * ^ ^ ** V V «, *, «. k dP 2 ^ n *x>v0 ro ro ^ vo vo ro ro uom H rI rl rl »H »H rl H ι—I ι—I r-trH I—I r-H rH rl k
*H
δ, K o* vo o o> rH oo cn 04 σι co σι coin οογΗ ι—ι <N ro σι σι m in <n oo σι σι in vo void (ri JU ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ it ^ ^ c h n \p id ο· ο· ιο ιο o« O' void O' O' mm io oo O' ο- o- rH o ο- ιο σ\ η σι ττ r^r~ oo ιο oo cn 109 not o> ro co σι com U ^ ^ ^ ^ ^ ^ w *. > v ^ ^ tk
rl H 00 Tf (N (N OO 00 04 <N <X> CO -9·τΤ ΙΟ O
void m m io id rj> void mm void mm •k I f?u
Jj rP Λ-> rtu fi® „u JJ u u o0 o o qho q o q >1 04 σι 04 CIO O' 00 οχ! m o- io 0 9 oo oo m oo
^ rH rH rH S rH rH rH i—I
0} I I » *3 rH I I I I
:nj <n "ο* σι >ö o- m m co « E JJ o* m -H o- oo m oo
Hj (DO rHrHf—I R rH <—IrHi—I
^ O y . *. ^ Ik ^ * *. ^ *.
y*% I I I I I I ! a I
Y_)o agggggggg /-^ I if ! f I I I ! j , a ο | Φ ι ι ι ι » ι F r i-j^ my ^ ·9< -9· 'Τ ·9· -9- μ· ·9*
* * ® !ζ R
υ υ β ;3 >4 'Ό ΟΟ ΐί 5· $ € ,1 - C ί I s" eT85· ί ίΙ§ν§ ί^- “~ 1-5 g-tfjur jur |-ιΓ j-tr ί-tr Ίί KKECffiffiffiEffi •Η rH 04 CO <* m ID 0~ 00
JQlDlDlOlDlDlDlDlO
35 661 82
Esimerkki 69 4-/i-hydroksipiperidiini,7-6»7-dimetoksikinatsoliinia (2,9 g) ja 3-pyridyyli-isosyanaattia (1,3 g) 40 ml:ssa kuivaa dioksaania lämmitettiin 150°C:ssa, ruostumattomasta teräksestä valmistetussa pommissa 24 tuntia. Jäähtynyt seos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata, tahmeata, kiinteätä ainetta, joka trirutoi-tiin eetterin kanssa ja suodatettiin. Liukenematon jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 4-/4-(3-pyri-dyylikarbamoyylioksi)piperidiini7-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,4 g), sp. 180-183°C.
Analyysi: edellyttää: C, 61,6; H, 5,7; N, 17,1;
Saatu C, 61,3; H, 5,5; N, 17,5 %.
Käyttämällä esimerkin 69 mukaista menetelmää sopivasta 4-(4-hydroksipiperidiini)kinatsoliinista ja sopivasta isosyanaatista (tai natriumsyanaatista esimerkin 74 tapauksessa) valmistettiin seuraavat taulukossa 4 olevat yhdisteet, jotka eristettiin ilmoitetussa muodossa. Taulukossa ilmoitetaan tuotteiden teoreettiset ja saadut analyysiarvot saatujen analyysiarvojen ollessa sulkeissa.
661 82 36 Γ" σι cm co vc m m In σι o oh
Hi-i <»o <xi cm in rr ho o dP *«**^^***»» - 2 «« 'fin inui mm *a·
^ HH rlrl rlrl HH rlrl i—IrH
in
δ ΟΡ'Γ'ΟΟΟΟι-ΗΐΟ^'ΟΟ O (N
H -r ·*τ cm ro o σι r- r~ i" r- oh (Π M «H ^ ^ cj lOiDr-r-r-ioioioinm r^-r- in in en m o go oo ho m h <tio oo o m o σι o\ h<Ti en r-~ S ^ S S * V *. K Ik U ooen h cm oh en σ> in h oo ininvoiovoioinininin ovo ou P in -M n
JÖ (M
S U U U U Λ U
p O O O O ro O
>i oo o\ r* o IN oo 9i cm io r** oo
^ Hi—li—Ir—I CM
53 I I I I H I
ag in f·- oo p io S σι (N vö ID -h oo
Su H H r-S H R (N
o o V- _L i* i 1 i 1 f ^ * l f VA’ 5 g f I g § > \_ /) ? ^ \ |j |l« 3j | | | | | | o o in S 4· tt 4* 4· 4· o 4 ro ro <ö d ^ u s s s| S- e >.3 g ro ro
S S
ro oi ro ro I* jf jf | | '"k a as a a: a a S o h (N co tt m •R r» r*· r-· r» i'» ___ 37 661 82
Esimerkki 76 4-/3-aminopiperidiini7-6>7-dimetoksikinatsoliinia (jota voidaan valmistaa esimerkin 44 osan A mukaisesti) (5,8 g), trietyyli-amiinia (14 ml) ja kloroformia (100 ml) lisättiin hitaasti fosgee-nin tolueeniliuokseen (48 ml 12 1/2-prosenttista (paino/tilavuus). Seosta sekoitettiin lisäyksen aikana huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen seos sai seistä yön yli. Sitten lisättiin hitaasti 1-amino-pentaania (5,23 g), minkä jälkeen seos sai seistä vielä 24 tuntia. Lisättiin 2-m suolahappoa (200 ml), orgaaninen faasi otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, öljy liuotettiin veteen, liuos tehtiin emäksiseksi 5-m NaOH-liuok-sella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka muuttui kiinteäksi sitä seisotettaessa petrolieetterissä. Kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 4-/4-(3-pentyyliureido)piperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,5 g), sp. 192-194°C.
Analyysi: ^21H31N5°3 edellyttää C, 62,8; H, 7,8; N, 17,4;
Saatu: C, 62,4; H, 8,0; N, 17,8 %.
Käyttämällä esimerkin 76 mukaista menetelmää 4-(4-amino-piperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinista, fosgeenista ja sopivasta amiinista valmistettiin seuraavat yhdisteet. Yhdisteet eristettiin taulukossa 5 ilmoitetussa muodossa ja taulukossa ilmoitetaan teoreettiset ja saadut analyysiarvot saatujen analyysiarvojen ollessa sulkeissa.
38 66182 n I—I cn ry vo r» m vo m m r- <h _ on oo in m m <n σ\ oooo ο σ\ dP JZ3 ** ^ * L «, * * ^ ^ ^ ii corn in f" vo σι oo oooo cor^
* H H H H H rH iH rl H H H H
*H
tn
VO 00 rH 00 nr^'t^r'OOrHOO
rH in vo vo tt (N o n< n r^oo m m frt 33 ^ ^ ^ % ·» «. k k s % «. ^ C VO vo vo vo r^r·** VOVO VO VO vo vo cnio> σν Γ* vo cri vo ^ cn om 4 vo co ro oo ir> σν <n <n tp η σ* m u ^ » ^ « h % « ^ \ ^ h. v ron ro n σ oo mm rH i-h oo σ m m m m mm vovo vo vo m m 2 o° ou u to m h o nj m o o Η -1 ^ & S> <-> σ'
Ό I I O O O iH
>1 CM vo in rH T* I
£ cm σν rr o h r- \ r-t rH rH CM CM 00
. s. W I I I rH
“ i,, H a " a ^ · \ ®ou 2 3 H H " i
)-* /ΤΛ o 1,:1 I I I I I
O^Olf I ! I I f <; ;> 1 a § 3 s s s s _y H--- c/ V, |i
il ? f ? I f I
(8 ·Η «S* ®* Tf Tji rT
si s § /V8®. ör, af g * I y I ϊ 11 H« tu 33 33 S 33 33 S r« oo σι o rH cm •h Γ" r-~ oo oo oo a 39 66182
Esimerkki 83 4-(4-aminopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (jota voidaan valmistaa esimerkin 44 osan A mukaisella menetelmällä (2,9 g) ja N-^3-(tertbutoksikarbonyyliamino)propionyylioksi7sukkiini-imidiä (2,9 g) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa kuivassa kloroformissa (40 ml). Seos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin natrium-karbonaatin vesiliuoksella (10 %, paino/til.), minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (^200^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Sen jälkeen tertbutoksikarbonyyliryhmä poistettiin liuottamalla jäännös metanoliin (40 ml) ja keittämällä palautusjäähdyttäen 4 tuntia 2-m HCl:n kanssa (12 ml). Seos haihdutetun kuiviin vakuumissa ja jäljelle jäännyt hydrokloridi tehtiin uudelleen emäksiseksi (5-m NaOH) ja uutettiin kloroformilla. Konsentroitu kloroformi-liuos laskettiin kolonnin läpi, joka oli täytetty "Florisil"-valmisteella (kloroformissa), minkä jälkeen eluoitiin kloroformi-metanoli-seoksella. Sopivat fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4-/4-(-aminopropioniamido)piperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliinia, joka liuotettiin etanoliin ja muutettiin dima-leaattisuolaksi käsittelemällä maleiinihapon isopropanoliliuoksella. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin puhdasta dimaleaat-tia (500 mg), sp. 166-170°C.
Analyysi: ^^Η^Ν,-Ο^. 2(^1^0^ edellyttää C, 52,8; H, 5,6; N, 11,8;
Saatu: C, 51,9; J, 5,6; N, 11,7 %.
Esimerkki 84
Noudattamalla esimerkin 83 menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineina 4-£4-aminopiperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliinia ja N-/2-(t-butoksikarbonyyliamino)isovaleryylioksi7sukkiini-imidiä ja käyttämällä viimeistä edellisessä vaiheessa maleiinihapon asemesta suolahappoa, saatiin 4-^4-(od-amino-iso-valeramido)piperidii-ni7-6,7-dimetoksikinatsoliinidihydroklorididihydraattia, sp.
218-222°C.
Analyysi: C20H29N5°3 edellYttää C, 48,38; H, 7,11; N, 14,11;
Saatu: C, 49,23; H, 6,86; N, 13,78 %.
Esimerkki 85
Noudattamalla esimerkin 83 menetelmää ja käyttämällä lähtöai neina N-(oi-metoksiasetyylioksi)sukkiini-imidiä ja 4-(4-aminopiperi- 40 661 82 diini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia valmistettiin 4-/4-( at-metoksiaset-amido)piperidiini7“6,7-dimetoksikinatsoliini, sp. 133-135°C.
Analyysi: C18H24N4°4 edellyttää C, 59,98; H, 6,71; N, 15,55;
Saatu: C, 59,77; H, 6,82; N, 15,15 %.
Esimerkki 86 4-^- (etoksikarbonyylimetyyli)piperidiini7-6,7-dimetoksiki-natsoliinia (jota voidaan valmistaa esimerkin 5 mukaisesti) (5 g) ja n-butyyliamiinia (10 ml) lämmitettiin yhdessä noin 78°C:ssa 22 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka eetteriin liuotettaessa kiteytyi valkeana kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 4-fA-(n-butyylikarbamoyylirnetyyli)piperidiini?-6,7-dimetoksikinatso-liinia (710 mg), sp. 142-144°C.
Analyysi: C2iH30N4°3 edellyttää C, 65,3; H, 7,8; N, 14,5;
Saatu: C, 64,9; H, 8,01; N, 14,25 %.
Esimerkki 87 A.
4-^-( oC -bromiasetamido)piperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus 4-(4-aminopiperidiini)-6,7-dimetoksikinatsoliinia (2,9 g) (jota voidaan valmistaa esimerkin 44 osan A mukaisella menetelmällä) ja trietyyliamiinia (1,5 g) käsiteltiin kuivassa kloroformissa (20 ml) «<, -bromiasetyylibromidin (2,3 g) kanssa, jolloin saatiin seosta, joka sisälsi 4-/^-(^-bromiasetamido)piperidiini7-6,7-dimetoksikinatsoliinia .
B.
4-/4-( x,-piperidiiniasetamido)piperidiini7~6,7-dimetoksikinatsolii-niditartraatin valmistus
Osassa A valmistettua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten lisättiin piperidiiniä (1,0 g). Kun seosta oli sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa sitä käsiteltiin natriumkarbonaattiliuoksen kanssa ja kloroformikerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, öljy liuotettiin isopropanoliin ja muutettiin ditartraatiksi antamalla sen reagoida viinihapon kanssa. Kiteyttä- 41 66182 raällä uudelleen etanolista saatiin {oC -piperidiiniasetamido) - piperidiini7~6,7-dimetoksikinatsoliiniditartraattia (1,35 g), sp. 138-141°C.
Analyysi: C22H31N5®3 * ^C4H6°6 e<*ellyttää C, 50,5; H, 6,1; N, 9,8; Saatu: C, 50,9; H, 6,3; N, 9,9 %.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-piperidino-kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on *v~00Tv , jossa on vety tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkyyli- 2. ryhmä; (R ) tarkoittaa 1, 2 tai 3 substituenttia, R on vety, hydroksyyli- tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkoksiryhmä, 2 ja n on 1-3 tai kaksi substituenteista R tarkoittavat renkaan A viereisiin asemiin liittynyttä metyleenidioksi- tai etyleeni- dioksiryhmää, ja Y on liittynyt renkaan C 3- tai 4-asemaan ja on 13 1 (a) ryhmä, jonka kaava on -Z -COR , jossa Z on -CH_- tai -N-, k4 3 R on alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä, R8 / 8 jonka kaava on -N , jossa R on vety tai alkyyli, XR9 o ja R on vety, alkyyli tai alkyyli, joka on substituoitu fenyylil-8 9 lä, tai R ja R muodostavat yhdessä N-atomin kanssa, johon ne 3 liittyvät, piperidinoryhmän, tai R on alkyyli, joka on substituoitu hydroksyyli-, alkoksi-, fenyyli- tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryh- 3 mällä; tai R on alkenyylimetyyli- tai alkynyylimetyyliryhmä; alkoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, fenyyli-, 2-, 3- tai 4-pyridyyli-, alkoksi- tai hyd-roksyyliryhmällä; fenyyliryhmä; fenyylioksiryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, ja R4 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, alkoksi-, hydroksyyli-, karbetoksi-, fenyyli- tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryh-mällä; tai R on alempi alkenyylimetyyli- tai alempi alkynyylimetyyliryhmä; 43 661 82 fenyyliryhmä tai 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä, jotka fenyyli- ja 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmät voivat olla substituoituja alkyyli-, al-koksi-, hydroksyyli-, halogeeni- tai asetamidoryhmällä, ja kohdassa (a) mainitut alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja alkoksiryhmät ovat suoria tai haarautuneita ja sisältävät korkeintaan 6 hiiliatomia, (b) ryhmä, jonka kaava on -N-SO-R , jossa R merkitsee samaa kuin k4 R7 3 edellä määritelty R tai ryhmää, jonka kaava on -N · XR6 7 jossa R on vetyatomi tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä, ja R6 merkitsee samaa kuin edellä määritelty R4, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, piperidinoryhmän, 7 7 tai R R 2 2 (c) ryhmä, jonka kaava on -Z -CO-N tai -Z -CS-N , XR6 XR« 2 16 7 joissa Z merkitsee samaa kuin Z tai on -O-, ja R ja R merkitsevät 2 4 7' samaa kuin edellä, jolloin Z :n ollessa -N- R ja R voivat yhdes- R4 sä muodostaa ta* o-fenyleeniryhmän,t u n n e t- t u siitä, että (A) kinatsoliini, jonka kaava on ,r2,"-UCJ 111 Q1 12. 1 jossa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on helposti poistettavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on o-' 44 66182 o jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R ja Y, jotka pystyvät syrjäyttämään poistuvan ryhmän Q^, suojataan ennen reaktiota ja joista suojaryhmä poistetaan reaktion jälkeen, tai (B) kun Y on -NR4CONHR6, -NR4CSNHR6, -OCONHR6 tai -OCSNHR6, joissa 4 6 kaavoissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kinatsoliini, jonka kaava on R1 R1 /v. /Nv/ N R »'»n-fT T tai JR. ^ | ^ NHR4 f -1- OH 12 4 joissa kaavoissa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, joiden kaavat ovat R NCO tai R NCS, joissa R° merkitsee samaa kuin edellä, paitsi vetyä, tai natrium- tai kaliumsyanaatin tai -isosyanaatin kanssa, jolloin sellaiset ryhmät R^, R4 ja R®, jotka pystyvät reagoimaan isosyanaatti- tai isotiosyanaattiryhmän tai natrium- tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa, suojataan ennen reaktiota ja suojaryhmät poistetaan reaktion jälkeen, tai (C) kun Y on -NR4COR3, -NR4S0oR5 tai NR4CONR6R7, joissa kaavoissa 3 4 5 ^ 6 7 R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, paitsi vetyä, kinatsoliini, jonka kaava on N R1 '2'· CjC T jl — NHR4 45 661 82 1 2 4 . jossa R , R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happipitoisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Q1COR2, Q1S02R5, R6R7NCOQ1, (R2C0)20 tai 0 i >__ RCOO-N | VIII o*'
3 S 6 7 joissa kaavoissa R , R , R° ja R/ merkitsevät samaa kuin edellä, 3 paitsi kun yhdiste on kaavan VIII mukainen esteri, jolloin R ei ole alempi alkoksi, substituoitu alempi alkoksi tai aryylioksi, 2 2 7 ja Q on kloori tai bromi; jolloin sellaiset ryhmät R -R , jotka pystyvät reagoimaan happipitoisen yhdisteen kanssa, tarvittaessa suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät reaktion jälkeen poistetaan , tai (D) kun Y on -NHCONR6R7, -NHCSNR6R7 tai -CH9CONR6R7, joissa kaa- 6 7 ^ voissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kinatsoliini, jonka kaava on rfV Ytai «R2>n- I T k * IX NCO [^^J— NCS tai 2 jfvv ,R ’"-OU ch2C0Q2 XI 12. 3 joissa kaavoissa R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Q on helposti poistettavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yh- 6 7 6 7 disteen kanssa, jonka kaava on R R NH, jossa R ja R merkitsevät 6 7 2 samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R , R ja R , jotka 46 661 82 pystyvät reagoimaan isosyanaatti-, isotiosyanaatti- tai -CH2COQ - ryhmien kanssa, suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät reaktion jälkeen poistetaan, tai 4 3 4 (E) kun Y on -NR COR , jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja 3 R on alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu edellä määritellyllä aminoryhmällä, kinatsoliini, jonka kaava on ^wr1 («2>n-{^ TJi N X3CI ( ^— nr4coq4
4. J . jossa R , R , R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Q4 on kloori- tai bromisubstituoitu alempi alkyyli, saatetaan reagoi- O Q O Q maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R R NH, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin sellaiset ryhmät R2 ja R4, 4 jotka voivat reagoida ryhmän Q kanssa, suojataan ennen reaktiota, ja suojaryhmät poistetaan reaktion jälkeen, ja menetelmävaihtoehdoilla (A) - (E) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-/3-(3-n-butyy-liureido)piperidinq7-6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliini saatetaan reagoimaan 4-(3-n-butyyliureido)piperidiinin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-/3-(1-metyyli- 3-n-propyyliureido)piperidinq7_6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-/3-(metyyliamino)piperidino7- 6,7-dimetoksikinatsoliini saatetaan reagoimaan n-propyyli-isosya-naatin kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3280574 | 1974-07-25 | ||
| GB3280574 | 1974-07-25 | ||
| GB41675*[A GB1460389A (en) | 1974-07-25 | 1975-01-06 | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
| GB41675 | 1975-01-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752104A FI752104A (fi) | 1976-01-26 |
| FI66182B FI66182B (fi) | 1984-05-31 |
| FI66182C true FI66182C (fi) | 1984-09-10 |
Family
ID=26235904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752104A FI66182C (fi) | 1974-07-25 | 1975-07-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -piperidinkinazolinderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001422A (fi) |
| JP (1) | JPS5527062B2 (fi) |
| AR (7) | AR216046A1 (fi) |
| BG (2) | BG27086A3 (fi) |
| CA (1) | CA1060445A (fi) |
| CH (2) | CH611616A5 (fi) |
| DD (1) | DD119046A5 (fi) |
| DE (1) | DE2530894C2 (fi) |
| DK (1) | DK138800B (fi) |
| FI (1) | FI66182C (fi) |
| FR (1) | FR2279406A1 (fi) |
| GB (1) | GB1460389A (fi) |
| HK (1) | HK61879A (fi) |
| IE (1) | IE41838B1 (fi) |
| IL (1) | IL47625A (fi) |
| KE (1) | KE2988A (fi) |
| LU (1) | LU73072A1 (fi) |
| MY (1) | MY8000108A (fi) |
| NL (1) | NL159982C (fi) |
| PH (1) | PH14190A (fi) |
| RO (3) | RO69296A (fi) |
| SE (1) | SE420921B (fi) |
| YU (3) | YU37155B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN148482B (fi) | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| CA1086735A (en) * | 1977-11-03 | 1980-09-30 | John C. Danilewicz | Piperidino-quinazolines |
| US4370328A (en) * | 1977-11-03 | 1983-01-25 | Pfizer Inc. | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines |
| US4489075A (en) * | 1982-05-15 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants |
| JPS61215389A (ja) * | 1985-03-20 | 1986-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 |
| US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| FR2802206B1 (fr) * | 1999-12-14 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament |
| PE20030417A1 (es) * | 2001-09-13 | 2003-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| WO2004024710A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain |
| TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| KR20070024639A (ko) * | 2004-06-24 | 2007-03-02 | 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 | 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도 |
| US20060009491A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| JP2008504280A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | インサイト・コーポレイション | ２−メチルプロパンアミドおよびその医薬としての使用 |
| NZ551603A (en) * | 2004-06-24 | 2010-11-26 | Incyte Corp | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
| US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
| MX2007001540A (es) * | 2004-08-10 | 2007-04-23 | Incyte Corp | Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos. |
| US7825244B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
| US8071768B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
| WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
| CA2649677A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | Incyte Corporation | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
| CA2652375A1 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | Heterocyclic inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same |
| EP1903038A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
| EP1903037A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| PE20212306A1 (es) * | 2019-02-01 | 2021-12-10 | Univ Leland Stanford Junior | Inhibidores de enpp1 y metodos para modular una respuesta inmunitaria |
| CN113924092A (zh) * | 2019-03-19 | 2022-01-11 | 斯汀格瑞治疗股份有限公司 | 喹啉和喹唑啉化合物以及其使用方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156973A (en) * | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3637701A (en) * | 1969-03-03 | 1972-01-25 | Sandoz Ag | Certain nitrate derivatives of 4-aminoquinazolines |
| DE2121031A1 (en) * | 1971-04-29 | 1972-11-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors |
| BE793371A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation etmedicaments contenant ces |
| US3819628A (en) * | 1972-07-31 | 1974-06-25 | Sandoz Ag | 2-phenyl-4-substituted amino-quinazolines and nitrates thereof |
| US3838127A (en) * | 1972-10-19 | 1974-09-24 | Sandoz Ag | 4-(4-(hydroxyalkyl)-1-piperazino)-quinazoline benzoates |
| GB1417029A (en) * | 1973-03-07 | 1975-12-10 | Pfizer Ltd | Quinazoline-derived amines |
-
1975
- 1975-01-06 GB GB41675*[A patent/GB1460389A/en not_active Expired
- 1975-07-02 IL IL47625A patent/IL47625A/xx unknown
- 1975-07-08 PH PH17358A patent/PH14190A/en unknown
- 1975-07-10 DE DE2530894A patent/DE2530894C2/de not_active Expired
- 1975-07-15 SE SE7508101A patent/SE420921B/xx unknown
- 1975-07-15 CA CA231,570A patent/CA1060445A/en not_active Expired
- 1975-07-17 BG BG7530568A patent/BG27086A3/xx unknown
- 1975-07-17 BG BG7735524A patent/BG27744A3/xx unknown
- 1975-07-19 RO RO7582903A patent/RO69296A/ro unknown
- 1975-07-19 RO RO7589560A patent/RO71840A/ro unknown
- 1975-07-19 RO RO7589559A patent/RO71841A/ro unknown
- 1975-07-21 YU YU1842/75A patent/YU37155B/xx unknown
- 1975-07-21 JP JP8911975A patent/JPS5527062B2/ja not_active Expired
- 1975-07-21 AR AR259676A patent/AR216046A1/es active
- 1975-07-21 DD DD187385A patent/DD119046A5/xx unknown
- 1975-07-22 FI FI752104A patent/FI66182C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 CH CH711378A patent/CH611616A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 CH CH759692A patent/CH608803A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 FR FR7523218A patent/FR2279406A1/fr active Granted
- 1975-07-24 DK DK337175AA patent/DK138800B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-24 US US05/598,723 patent/US4001422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-24 IE IE1658/75A patent/IE41838B1/en unknown
- 1975-07-24 NL NL7508824.A patent/NL159982C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-25 LU LU73072A patent/LU73072A1/xx unknown
-
1976
- 1976-01-01 AR AR263450A patent/AR207895A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263451A patent/AR212447A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263448A patent/AR213407A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263449A patent/AR214050A1/es active
- 1976-05-31 AR AR263447A patent/AR214049A1/es active
-
1977
- 1977-03-01 AR AR266723A patent/AR215882A1/es active
-
1979
- 1979-08-30 HK HK618/79A patent/HK61879A/xx unknown
- 1979-09-05 KE KE2988A patent/KE2988A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY1980108A patent/MY8000108A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-14 YU YU01241/81A patent/YU124181A/xx unknown
- 1981-05-14 YU YU01242/81A patent/YU124281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -piperidinkinazolinderivat | |
| CH618425A5 (fi) | ||
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| US4510156A (en) | Bisindolyl alkylene ureas lipid absorption-inhibiting agents and their use thereas | |
| IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
| US3894040A (en) | 2,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo(1,2-D)(1,4)benzodiazepine-5,6-dicarboxylic acid esters | |
| DE3781174T2 (de) | Verwendung von aromatischen diaminen fuer die behandlung von angina pectoris und diamine dafuer. | |
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| US4987130A (en) | Substituted amine derivatives, their production and use | |
| US3850922A (en) | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides | |
| US3819633A (en) | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity | |
| US3428642A (en) | Carbamates and thiocarbamates and the process of preparation and therapeutic applications thereof | |
| US3919242A (en) | 1-(Benzodioxanylalkylene)piperidines | |
| US4018767A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US3845123A (en) | Phenoxypropanolamine therapeutic agents | |
| EP0123700A1 (de) | Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0832079B1 (en) | Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US2878279A (en) | Process of making bis-carbamic acid ester compounds | |
| US3936449A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US2553994A (en) | Pyridine therapeutic compounds | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| US3301862A (en) | Nu-cyclopropyl, amides of 4-phenyl piperidino-alkanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |