DD155614A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins - Google Patents

Abstract

Substituierte N-Phenylaethylendiaminderivate koennen technisch einfach und sicher hergestellt werden, indem man entsprechend substituiertes Anilin, wasserfreies Aluminiumchlorid und fluessiges Aethylenimin in der angegebenen Reihenfolge und im etwa aequimolaren Mengenverhaeltnis in einem inerten organischen Loesungsmittel wie z.B. Benzol oder Toluol bei Temperaturen von 30 bis 80 Grad C umsetzt.

Description

M- 22δ463

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herateilung von Derivaten des H-Phenyläthylendiamina

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten dea U-Phenyläthylendiamina der allgemeinen Formel

E¹

-HH-CH₉-CHo-BHr

E*

12 3 worin R , R und R , die gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Hitro bedeuten, wobei wenigatena einer

12 3 der Reate R , R und R-^ kein Wasaeratoff ist, die wertvolle Zwischenprodukte flir die Syntheae von Arzneimitteln darstellen·

no ππ -in cn , on;,

-2- 226463

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Die Herstellung von U-Phenyläthylendiamin und seinen im Phenylrest substituierten Derivaten ist auf verschiedenen Y/egen beschrieben worden. So gelangt man zu E-Phenyläthylendiamin durch Hydrierung von Anilinoacetonitril an Uickel/Kieselgur im Autoklaven (US-Patent 2 067 291 /"19337), durch Hydrierung von E-Phenyl-N* ,IT'-dibenzyläthylendiamin an Palladium in Essigsäure (DRP 550 762 /"19307), neben Bis-(2-anilinoäthyl)-amin durch zweitägiges Behandeln von IT-(2-chloräthyl)-anilin mit flüssigem Ammoniak (Chem. Ber. 7O_-1 979, 986, /"19377), beim Erhitzen von N-/"ß-Oxyäthyl7-H-phenylguanidin-hydrochlorid mit konzentrierter Salzsäure auf 180 ⁰C (DRP 446 547) oder durch Umsetzung von Anilin mit B-Bronäthylphthalimid und anschließende Spaltung des dabei entstandenen ^(2-Anilinoäthyl)-phthaliinids durch Erhitzen mit wäßriger Salzsäure auf 130 ⁰C (Pourneau, de !estrange, Bull· Soc. Chim. Prance 827 - 839).

Im Phenylrest substituierte Derivate des TT-Phenyläthylendiamins können auch durch Umsetzung von 2-Bromäthylaminhydrochlorid mit der doppelten molaren Menge Anilin bzw* substituiertem Anilin (J.Hed.Chem. «Jj. 852-857 /"19667) oder durch Umsetzung von substituiertem Anilin mit ß-Bromäthylphthalimid und anschließende Spaltung des dabei entstandenen lT-(2-(subst·) Anilinoäthyl)-phthalimids durch Erhitzen mit wäßriger Salzsäure auf 130 ⁰C (Pourneau, de Lestrange) hergestellt werden· H-(o-Toluyl)-äthylendiamin kann aus o-Toluidin und Äthanolamin erhalten werden (J«Pharm.Soc· Japan 75, 1318 - 1321 /"195^7).

2264 63

N-(4-Chlorphenyl)-athylendiamin ist durch Reduktion von 4-Chloranilinohydroxajnsäure oder von 4-Chlorphenylaminoacetonitril mit Lithiunaluminiumhydrid zugänglich (Arch. Pharm. (Weinheim), 303^ 933 - 938 /f197O7). zu U-(2-N it ro phenyl)- und N-(4-lIitro phenyl)-athylendiamin gelangt man durch Umsetzung von 2- bzw· 4-Uitrochlorbenzol mit Athylendiamin in Gegenwart von CuCl₂ (J· Org. Chem· 10, 283 - 285 £"19457)·

Die meisten bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von im phenylreat substituierten Derivaten des N-Phenyläthylendiamins beruhen in der letzten oder einer der vorangegangenen Reaktionsstufen auf der Umsetzung von Anilinderivaten mit Halogenalky!verbindungen unter Abspaltung von Halogenwasserstoffsäuren oder Y/asser. Zu den hierfür erforderlichen Reaktionsbedingungen gehören lange Reaktionszeiten, höhere Reaktionstemperaturen und zum Teil auch ein Überschuß des Anilinderivates zum Abfangen frei werdender Säure_e Die Umsetzung von Athylendiamin mit Hitrochlorbenzolderivaten iat nicht allgemein anwendbar und ermöglicht lediglich die Herstellung von 2- bzw· 4-flitrophenyläthylendiainin.

Es ist auch bekannt, IJ-Phenyläthylendiamin durch Einleiten von Äthylenimin-Gas in ein Gemisch von Anilin und wasserfreiem Aluminiumchlorid in Tetralin oder Diphenyl bei 180 ⁰C (Coleman, Callen, J· Am· Chem. Soc· 68, 2006 £"19467) oder beim Erwärmen von Äthylenimin mit Anilin und Anilinhydrochlorid (Doklady, Akad. SSSR, 59, 489 Z"19487) herzustellen.

- 4 - 2264 63

Das von Coleman und Callen beschriebene Verfahren der Umsetzung von aliphatischen Aminen bzw· Anilin mit Athylenimin in Gegenwart von wasserfreiem AICI3 ist bisher noch nicht auf die Umsetzung mit substituierten aromatischen Aminen erweitert worden.

Nach dem bisherigen Kenntnisstand der Literatur sind für die Umsetzung von primären Aminen mit Äthylenimin unter den von Coleman und Callen ausgearbeiteten Bedingungen 180 ⁰C erforderlich· Ferner arbeitet dieses Verfahren mit einem Überschuß an Amin sowie mit gasförmigem Äthylenimin. Die hohe Reaktionstemperatur bedeutet hohen Energieaufwand, birgt die Gefahr der Bildung von Zersetzungsprodukten in sich und führt zu niedrigen Ausbeuten· Mit der Anwendung von gasförmigem Äthylenimin sind ein größerer apparativer Aufwand, Störungen im Reaktionsablauf und Gefahren verbunden·

Auch kann ein Teil der Verbindungen, z· B. Nitrophenyläthylendiamin-Derivate, nach diesem Verfahren nicht hergestellt werden. Es ist bekannt, daß beim Erhitzen von Hitrobenzol mit wasserfreiem AICI3 auf ca· 200 ⁰C Explosionen erfolgen können (Ber. dtsch. ehem. Ges. 25, 3522 ^"18927, ehem. Ing« Techn. 48^ 729 ^~197§7).

Selbst bei Temperaturen um 100 ⁰C in Toluol reagiert Nitrobenzol mit AlCIo unter Bildung von Chlorwasserstoff und einem Anilinderivat (Chem« Ber. _<53_A 1650 ^~192O7). Hach eigenen Beobachtungen setzen sich auch Eitroanilinderivate mit AICI3 in Toluol bereits bei Temperaturen unter 100 ⁰C unter Bildung dunkler Zersetzungsprodukte um. Außerdem neigen die Anlagerungsverbindungen einiger Anilinderivate mit AlCl₃ dazu, bei erhöhten Temperaturen einen zähen Bodenkörper zu bilden.

- 5 - 2264 63

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, substituierte U-Phenyläthylendiamin-Derivate durch ein technisch einfaches, sicheres und allgemein anwendbares Verfahren in guten Ausbeuten aus den entsprechenden Anilinderivaten, AICI3 und Äthylenimin herzustellen, wobei auch nitrosubstituierte U~phenyläthylendiamin-Derivate hergestellt werden können, deren Herstellung auf diesem Wege nicht möglich war und gegen deren Herstellung auf diesem Y/ege nach dem Stand der Technik ein bereits oben genanntes Vorurteil bestand»

!Ton Vorteil ist auch, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktionspartner im etwa äquimolaren Mengenverhältnis eingesetzt werden können· Das ist im Interesse einer hohen Ausbeute vor allem dann von Bedeutung, wenn schwer zugängliche, teure Anilinderivate umgesetzt werden sollen·

Es war auch nicht vorauszusehen, daß unter diesen Bedingungen reine Reaktionsprodukte in guter' Ausbeute erhalten werden, denn Coleman und Callen haben Amin und AICI3 gegenüber Äthylenimin im Überschuß eingesetzt, um die Bildung größerer Mengen schwer abzutrennender Polyamine zu vermeiden·

-6- 2264 63

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares, technisch einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von H-Phenyläthylendiamin-Derivaten der allgemeinen Formel I zu entwickeln, das die Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidet.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ein entsprechend substituiertes Anilin der allgemeinen Formel

E¹

R³

- BH₂ II

12 3

worin R , R und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit wasserfreiem Aluminiumchlorid und flüssigem Äthylenimin in der angegebenen Reihenfolge und im etwa äquimolaren Mengenverhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B· Benzol oder Toluol bei Temperaturen von 30 bis 80 ⁰C umsetzt.

Um die Gefahr einer unkontrollierbaren exothermen Reaktion durch überschüssiges AICI3 zu vermeiden, muß die angegebene Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner Anilinderivat, AICI3, Äthylenimin zum Reaktionsmedium unbedingt eingehalten werden. '

2 64 63

PtIr die Aufarbeitung dea Reaktionsgemisches gibt es nach an sich bekannten Methoden verschiedene Möglichkeiten. So kann man z. B· dem Reaktionsgemiach nach dem Versetzen mit Wasser Alkalilauge bis zur stark alkalischen Reaktion zufügen, das organische Lösungsmittel abtrennen und aus diesem durch fraktionierte Destillation eine Trennung zwischen nicht umgesetztem Anilinderivat und gebildetem N-Phenyläthylendiamin-Derivat vornehmen·

Andererseits kann man bestimmte substituierte Anilinderivate mit schwach basischen Eigenschaften, wie z. B· 2,6-Dichloranilin oder die Nitroanilin-Derivate, aus dem Reaktionsgemisch auch entfernen, indem man das in stark verdünnten sehwachen Säuren, wie z. B· 1 η Essigsäure, schwer lösliche Anilinderivat abtrennt und danach das in der wäßrigen Lösung befindliche U-phenyläthylendiamin-Derivat isoliert.

Ausfiihrungsbeispiele

Beispiel 1: N-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylendiamin

Zu einer Lösung von 129,6 g (0,8 Mol) 2.6-Diehloranilin in 400 ml wasserfreiem Toluol fügt man unter Rühren 107 g (0,8 Mol) .wasserfreies Aluminiumchlorid, erhitzt das Gemisch auf 80 ⁰C und tropft innerhalb 40 Minuten 34,4 g (0,8 Mol) Athylenimin hinzu. Danach läßt man das Gemisch noch 30 Minuten bei 80 ⁰C rühren. Nach dem Erkalten werden 800 ml V/asser zugetropft und bis zum Ablösen des am Kolbenrand haftenden niederschlages gerührt. Anschließend wird die Toluolphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten Toluollösungen erhält man nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels ca. 2§ g 2.6-Dichloranilin

2 2 64 63

zurück. Zu der wäßrigen Lösung werden 350 ml konzentrierte Natronlauge (ca. 45-prozentig) gegeben und das Gemisch mit insgesamt 400 ml Toluol extrahiert. Nach der Destillation des Toluole wird das N-(2.6-Dichlorphenyl)-äthylendiamin im Vakuum über eine 20 cm - Fdllkörperkolonne fraktioniert destilliert.

Siedepunkt: Kp_{0 01} 100 bis 101 ⁰C . n^²⁵ 1,5838 . Ausbeute; 110 g (67 % der Theorie).

Beispiel 2: iT-(2.6-Dimethylphenyl)-äthylendiamin

In eine Lösung von 72,6 g (0,6 Mol) 2.6-Dimethylanilin in 400 ml wasserfreiem Toluol trägt man langsam unter Kühlung 80,1 g (0,6 Hol) wasserfreies Aluminiumchlorid ein, wobei die Temperatur bis 35 ⁰C ansteigt. Anschließend läßt man zu diesem Gemisch innerhalb 1 Stunde bei Einhaltung einer Temperatur von 35 bis 40 ⁰C 25,8 g (0,6 Mol) A'thylenimin zutropfen. Das Gemisch wird danach noch 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und noch 1 Stunde auf 60 ⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man zu dem Gemisch unter Rühren langsam 250 ml Wasser und danach 250 ml konzentrierte Natronlauge (ca. 45 prozentig). Die Toluolphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 300 ml Toluol extrahiert und die vereinigten Toluollösungen destilliert. N-(2_β6-Dimethylphenyl)-äthylendiamin wird durch fraktionierte Destillation über eine 20 cm - Füllkörperkolonne gereinigt. Kp_{0 Q}r- 86 - 88 °C# ^⁵ 1,5492. Ausbeute: 75,2 g (76,2 % der*Theorie).

- 9- 2264

Beispiel 3:

Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(4-Methoxyphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,01 ¹¹° - ¹¹⁵ °^c» ^{Pp 59} " ⁶² °^c

N-(4-Bromphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,01 ¹¹⁵ - ¹¹⁸ °^C

N-(3-Fluorphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,01 ⁷⁵ * ^7T °^C» ¹¹D^{5 1}'⁵⁶⁰⁶

N-(2-Methylphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,05 ⁹² - 96 ⁰C, n²⁵ 1,5705

K-(2-Chlorphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,05 ⁹² * ⁹⁵ °^C» ¹³D^{5 1}'⁵⁸⁴⁸

K-(4-Chlorphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,01 ¹¹° * ¹¹⁴ °^C» ¹¹D^{5 1}'⁵⁹⁵⁸

N-(3-Methylphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,05 ¹⁰° * ¹⁰⁵ °^C

N-(2-Brom-4-methyl)-äthylendiamin,

^Kp0,01 ¹⁰° " ¹⁰² °^C» ⁿD⁵ 1,5958

N-(2-Methyl-3-chlor)-äthylendiamin ^Kp0,05 ¹⁰⁵ - ¹⁰⁹ °^C» ⁿD^{5 1}'⁵⁸⁵⁸

N-(2,4-Dichiorphenyl)-äthylendiamin, ^KpO,O5 ¹⁰⁸ " ¹¹° °^C» ¹¹D⁵ 1,5983

-ίο- 226463

N-(2,5-Dimethylphenyl) -äthylendiamin, ^Kp0,05 ⁹⁰ - ⁹³ °^C» ⁿD^{5 1}'⁵⁶¹⁴

N-(2.4,6-Trichlorphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,05 ¹⁰⁶ ~ ¹¹° °^C» ¹³D^{5 1}»5966

N-(2·6-Dichlor-4-methoxyphenyl)-äthylendiamin, ^Kp0,01 ¹⁰⁷ "" ¹¹² °^C' ⁿD^{5 1}'⁵⁷⁶³

Beispiel 4: N-(3-Uitrophenyl)-äthylendiamin

Zu einer Aufschlämmung von 41,4 g (0,3 Mol) 3-Hitroanilin in 200 ml Toluol fügt man unter Rühren und Kühlung 40 g (0,3 Mol) wasserfreies Aluminiuinchlorid, wobei die Temperatur bia 35 ⁰C ansteigt. Danach werden zu dem Gemisch innerhalb 30 Minuten 12,9 g (0,3 Mol) Äthyleniinin bei Einhaltung einer Temperatur von 35 bia 40 ⁰G zugetropft· Anschließend wird noch 8 Stunden bei 40 ⁰C gerührt· Each dem Erkalten werden nacheinander unter Kühlung 200 ml Wasser und 150 ml konzentrierte Natronlauge (ca· 45prozentig) zugefügt· Die phasen v/erden getrennt und die wäßrige noch zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert· Die vereinigten Toluolphasen werden im Vakuum zur Trockne einge·«· engt, der Rückstand mit 400 ml 1n Essigsäure zum Sieden erhitzt und das Gemisch über Nacht erkalten gelassen. Durch Absaugen gewinnt man 16 g 3-Nitroanilin zurück· Aus der essigsauren Lösung erhält man durch Zugabe von 150 ml konzentrierter Natronlauge, zweimaliges Extrahieren mit je 200 ml Toluol und Einengen im Vakuum 35,9 g (66,2 % der Theorie) N-(3-Nitrophenyl)-äthylendiamin·

-11- 226463

Beispiel 5:

Analog dem Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(2-Uitrophenyl)-äthylendiamin 05 ¹³⁵ - ¹³⁷ °^G» «D* ¹'⁶⁷⁸⁴

K-(4-Uitro phenyl) -äthylendiainin Pp 145 - 146 ⁰C

H-(2ο6-Dichlor-4-nitrophenyl)-äthylendiamin Pp 79 - 83 ⁰C

Claims (1)

1. - 12 - 2264b3

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Derivaten des H-Phenyl äthylendiamins der allgemeinen Formel

   E¹

   y HH-CH₂-CH₂-IiH₂, I

   V?

   12 3
   worin R , R und R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder nitro bedeuten und wobei wenig-

   12 3

   etens einer der Substituenten R , R , R kein Wasserstoff ist, durch Umsetzung von Äthylenimin mit Anilinderivaten der allgemeinen Formel

   E¹

   -BH₂, II

   R²^f=

   r>3

   12 3
   worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, dadurch gekennzeichnet, daß man substituiertes Anilin, wasserfreies Aluminiumchlorid und flüssiges Äthylenimin in der angegebenen Reihenfolge und im etwa äquimolaren Mengenverhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z· B· Benzol oder Toluol bei Temperaturen von 30 bis 80 ⁰C umsetzt.