DE3207813A1 - Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZ£DES
PATENTANWALT
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AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
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TELEPHON: DACHAU 0B1 31/4371 TELEX: 527537 bepat d
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aparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
(VIA Bayerische Landeabenk
P 1 541
zur Patentanmeldung
ALKALOIDA VEGYESZETI GYAR
Tiszavasvari, Ungarn
betreffend
Alkylendiaminderivate^ Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Alkylendiaminderivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit antiarrhythmischer
Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Herzrhythmusstörungen.
Einige Alkylendiaminderivate sind aus dem Fachschrifttum bekannt. So wurden von D. I. Darron und Mitarbeitern
(J. Med. Cheia. 6 [1963], 705) die folgenden Verbindungen mit blutdrucksenkender
Wirkung beschrieben: N-(2,6-Dimethylphenyl)-äthyTendiamin wurde xfürch die Hydrazinolyse des
entsprechenden Phthalimidoderivaties hergestellt, während
N-Methyl-N'=-(2,6-dimethylphenyl)-ethylendiamin und
N-lthyl-N'-(2,6-dimethylphenyl)-äthylendiamin durch die Reduktion des entsprechenden N-Formyl- beziehungsweise
N-Acetylderivates mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten wurden.
Von P. P. Koelzer und K. H. Wehr (Arzneimittelforschung
8 [1958], 7O8) wurden 1-[2',6l-(Dimethyl)-phenylamino]-2-
_^[,diäthylamino4>-äthaii-und —1-{n-[2' ^'"-{Dimethyl)-phenyl·]«v' ·-- —
-acetamido^-2-[diäthylamino]-äthan als Lokaianästhetica erwähnt.
,.: . Di«,allgemeine "E<fcpmel-der-nach der schwedischen Patentschrift 130 104 (Chemical Abstracts 4£ [1951]: 5 183Ο hergestellten Verbindungen, deren lokalanästhetische Wirkung
erwähnt ist, ist
Ar-N-R2-N O ,
E1
worin Ar für einen durch 2 oder 3 niedere Alkylreste (unter anderem auch in den 2t6-Steilungen) substituierten Arylrest
- 15 -
3207313
steht, Ryj Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
Rq «inen 1,2-lthylen- oder 1,1-rPropylenrest darstellt
und R-T und R^ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest
stehen oder R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen. In dieser Druckschrift ist die Herstellung von
1-(2',6l-Dimethylphenylamino)-2-(dimethylamino)-äthan und
1-(2',6'-Dimethylphenylamino)-2-(diäthylamino)-äthan beschrieben:
Es wird 2,6-Dimethylformanilid mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid
beziehungsweise ß-Dimethylaminoäthylehloridalkyliert,
worauf- die Formylgruppe durch saure -Hydrolyse entfernt wird.
Von A. Larizza und A. Pellegrino (Gazz. Chim. Ital.,
2 018) wurden Äthylendiaminderivate mit einem 2,6-Dimethylphenylsubstituenten am einen Stickstoffatom
und ohne Substituenten an der Äthylenbrücke mit lokalanästhetischer
Wirkung sowie ferner 1-[Diäthylamino]-2- ·*-[2' ,-6'-(dimethyl)-phenylaHino]-propan und 1-[Diäthyramino]-
-2-[2',6'-(dimethyl)-phenylamino]-butan beschrieben. Alle
diese Verbindungen wurden ausgehend von 2,6-Dimethyianilin und den entsprechenden. Halogenalkylaminen hergestellt.
Außer in den oben angegebenen Schrifttumssteilen ist
in weiterem Fachschrifttum die Herstellung von zahlreichen Verbindungen mit ähnlicher Struktur, bei denen jedoch die
'Substituenten-des aoromatieehen Ringes sich nicht in den '
2,6-Stellungen befinden beziehungsweise deren aromatischer Ring nur 1 oder keinen Substituenten hat, beschrieben. So
wurden zum Beispiel das auf das sympathische Nervensystem wirkende i-Amino-2-(phenylamino)-propan (J. P. Fourneau,
Bull. Soc. Chim. France, 194-0, 603) und das das Atmungszentrum anregende 1- {[3 '-(Chlor) -phenyl] -amino] ^-[diät hy 1 amino]-ätheucr (J. P. Fourneau und Y. Lestrange, Bull.
Soc * Chim. Franee* 1947, 827) beschrieben. Ferner sind ' '
weitere Verbindungen, bei denen die Substituenten des aromatischen Ringes sich nicht in den 2,6-Stellungen be-
- 16 -
finden, von denen keine biologiechen Wirkungen erwähnt eind,
aus dem Fachschrifttum bekannt (siehe zum Beispiel T. Ueda und K. Ishizaki, Chem. Pharm. Bull., Jj? [1967]t 228;
W. B. Wright und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 26 [1966], 476, 485, 4 051 und 4 057; deutsche Offenlegungsschrift
2 205 745).
Im Fachschrifttum ist aber für keine der in ihm beschriebenen genannten Verbindungen eine antiarrhythmische
Wirkung erwähnt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologisfche Wirkungen aufweisende neue Alkylendiaminderivate,
ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise erreicht.
. . Es, wurde nämlich nun ,überraschenderweise festgestelltf
daß die im folgenden festgelegten Alkyl en.di aminder i ν ate überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen
Herzrhythmusstörungen, haben, das heißt überlegen antiarrhythmisch wirken. · · - -- - -
Gegenstand der Erfindung sind daher Alkylendiaminderivate
der allgemeinen Formel
H H
I I /-R6
C —/c \— C —N I ,
λ ι
yj und Ro unabhängig voneinander für Alkylreste
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) beziehungsweise Halogenatome
stehen, ·
, Wasserstoff, einen Alkylrest mit
Λ bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen3
gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatom(e)
substituierten, Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit .,r 1 bis 5 KohLenstoffatomCen) oder
Acylrest einer ..-aromatischen Carbonsäure^
einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen von einer aliphatischen Sulfonsäure
mit 1 bis 5. Kohlenstoffatom(en) oder
einer aromatischen Sulfonsäure abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest
bedeutet,
h und Er unabhängig voneinander Wasserstoff
beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom^en) darstellen,
fi und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff,
gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe beziehungsweise
Halogen substituierte, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls
durch eine Aminogruppe beziehungsweise einen Mono- bezie-
.. .„ ..*,., . ~ hungsweise Dialkylaminorest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil
beziehungsweise in Jedem Alkyl-
teil substituierte, Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise
Acylreste von aromatischen Carbonsäuren, Alkoxycarbonylreste
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder von aliphatischen Sulfonsäuren
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder aromatischen Sulfonsäuren abgeleitete Kohlenwasserstoffsulfonylresbe
stehen oder
Rc und Rr7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, insbesondere
ein weiteres Stickstoffatom
und/oder ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom, aufweisenden und/oder
methyl- oder äthylsubstituierten, heterocyclischen Rest mit 3 ^i-3 7 Ringgliedern
oder einen Rest eines ringförmigen Imides einer Dicarbonsäure darstellen und
η ' 0 oder 1 ist',
mit den weiteren Maßgaben, daß, a) falls
R^ und R2 beide für Methylreste
stehen,
- 19 -
mindestens 1 von
und Rr von Wasserstoff verschieden ist,
b) falls
und R2 beide für Methylreste
stehen,
R-, und Rc beide Wasserstoff bedeuten,
R^, einen Methyl- oder Äthylrest darstellt
und
η O ist, . mindestens 1 von
und R1-, von einem
Äthylrest verschieden ist,
ihre N-Oxyde und ihre Saureadditionssalze einschließ- ■
lieh der optisch aktiven Antipoden sowie Gemische dieser Verbindungen.
Von den aus J, Med«. Chem. 6 [1963], 705 und Arzneimit
telf orechung 8> [1958], 708 bekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate durch die obige weitere Maßgabe a). Von den Verbindungen
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der schwedischen Patentschrift I30 104 unterscheiden sich
die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate darin, daß sie im Gegensatz zu den .ersteren überhaupt keine die beiden
Stickstoffatome verbindende 1,1-Propylenbrücke aufweisen
können und auf Grund der obigen weiteren Maßgabe a) in ihnen dann keine 1,2-Äthylenbrücke vorliegen kann, wenn
das eine Stickstoffatom durch einen 2,6-Dimethylphenylrest
substituiert ist. Von den in Gazz..Chim. Ital., 8£ [1959],
2 018 genannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate durch die obigen
weiteren Maßgaben a) und Jb). Noch weiter entfernt sind die '
erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate von -denen der übrigen genannt6ö~ Druckschriften,"indem sie am Phenylsubstituenten
des einen Stickstoffatomes zwingend in den 2,6- -Stellungen die festgelegten Substituenten aufweisen.
Die Alkylreste in den erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten,
auch insoweit sie Teile von anderen Resten bilden, können geradkettig oder verzweigt sein.
Beispiele für Halogenatome, welche in den erfindungsgemäßen Alkyl endiaminderivaten vorliegen können, sind Chlor-,
Brom- und Fluoratome. - ■ ^-
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R,j
und/oder E2 und/oder E, und/oder R^ und/oder Sr und/oder7 Rg
und/oder R1-, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher
beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3»
ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e) , für welches beziehungsweise welche R^
und/oder Ro stehen kann beziehungsweise können, Chlor
und/oder JBronr-insbesondere Chlor,- ist beziehungsweise "Sind:
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
- 21 -
ι JCi ra.T ι r ι
Acylrest(e) der aliphatischen Carbonsäure (η) , für den 'beziehungsweise
die R, und/oder Rg und/oder R7 stehen kann
"beziehungsweise können, ein solcher "beziehungsweise solche
mit 1 "bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist
beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Acylrest(e) der aromatischen Carbonsäure(n) für den beziehungsweise
die B.-Z und/oder Rg und/oder Rr7 stehen kann
beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche von-Ben*©!- und/oder »Naphthalincarbonsäuren ist bezieh '
hungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweisedie
Halogenatom(e) , durch welches beziehungsweise welche der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, für
den Rx stehen kann, substituiert sein kann, Fluor und/oder
Chlor, insbesondere Fluor.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxycarbonylrest(e), für den beziehungsweise die R,
und/oder Rg und/oder R1-, stehen kann beziehungsweise kön-
-neaf ein-solcher beziehungsweise solche mit 2 Mb 4, insbesondere
2 oder 3» ganz besonders 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- -Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die "
von einer aliphatischen Sulfonsäure abgeleitete(n) Kohlenwasserst off sulfonylrest(e) , für den beziehungsweise die
R,r und/oder Rg und/oder Bn stehen kann beziehungsweise
können, ein solcher beziehungsweise solche mit .1 bis 2I-,
insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatomen) ist beziehungsweise sind.
- — Weiterhin -ist -es- ^bevorzugt ν daß ■ der beziehungsweise
die von einer aromatischen Sulfonsäure abgeleitete(n) Kohlenwasserstoffsulfonylrest(e), für den beziehungsweise
- 22 -
die E, und/oder Eg und/oder E„ stehen kann beziehungsweise
können, ein solcher beziehungsweise solche von, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),
insbesondere Methylrest, substituierten, Benzol- und/oder Naphthalinsulfonsäuren ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise
welche der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise
die Eg und/oder Rn stehen kann beziehungsweise
können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom, insbesondere Chlor.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Mono- beziehungsweise Dialkylaminorest(e)j durchweichen'
beziehungsweise welche der beziehungsweise die Acylrest(e), für den beziehungsweise die Eg und/oder E„ stehen kann beziehungsweise
können, substituiert sein kann beziehungsweisekönnen*
ein solcher beziehungsweise solche mit - ^ 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise
in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind.
, , Ferner .ist- es-bevorzugt* daß der heterocyclische Rest', *-
den Rg und E1-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 3, 5 oder 6, insbesondere 6, Einggliedern ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Best, den Rg und Er7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenenfalls methyl- oder'äthylsubstituierter, Piperazinyl-: !
rest oder ein Oxazinyl-, Piperidyl- oder Aziridylrest ist.
Vorzugsweise ist der Best des ringförmigen Imides der Dicaa&bon«Stt3?e, -den-Rg -und -Sw zusammen ~mit'*dem ■Stickstoff-""
atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein
solcher des ringförmigen Imides einer aliphatischen
- 23 -
Dicarbonsäure mit 2 bis 6, insbesondere 3 oder 4, Kohlenstoffatomen
oder einer aromatischen Dicarbonsäure. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der Rest des ringförmigen
Imides der Dicarbonsäure, den Re und R0 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher des ringförmigen Imides einer
Benzol- oder Naphthalindicarbonsäure, insbesondere von
Phthalimid, ist.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),
für welche Ry. und/oder R« und/oder R, und/oder
R^ und/oder Rc und/oder Rg und/oder R„ stehen kann beziehungsweise
kennen, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl- und n-Pentylreste.
Beispiele für Halogenatome, für welche R^ und/oder Rg
stehen kann beziehungsweise können, sind Chlor-, Brom- und Pluoratome.
So kann der in den erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I am einen Stickstoffatom vorliegende substituierte Phenylrest beispielsweise ein
2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2-Äthyl-6-methylphenyl-,
^-Chlor-e-methylphenyl- oder 2,6-Dichlorphenylrest
sein.
Beispiele für von aliphatischen Sulfonsäuren abgeleitete
Kohlenwasserstoffsulfonylreste, für welche R, und/oder Rg
und/oder R« stehen kann beziehungsweise können, sind
Methansulfonyl- und Äthansulfonylreste.
Beispiele für von aromatischen Sulfonsäuren abgeleitete Kohlenwasserstoffsulfonylreste, für welche R^ und/oder Rg
und/oder Rn stehen kann beziehungsweise können, sind
Benzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylreste.
Beispiele für, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen-
- 24 -
atom(e) substituierte, Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), für die R5* stehen
kann, sind Formyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl~
und Propiönylreste.
Beispiele für, gegebenenfalls durch eine Aminogruppe beziehungsweise einen Mono- beziehungsweise Dialkylaminorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise
in Jedem Alkylteil substituierte, Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen),
für die Rg und/oder R„ stehen kann beziehungsweise können, sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Glycyl-,
Ν,Ν-Dimethylglycyl- und Ν,Ν-Pj.äthylglycylreste.
. ■ y
Ein Beispiel für Acylreste von aromatischen Carbonsäuren, für welche R* und/oder Rg und/oder Ry stehen kann
beziehungsweise können, ist der Benzoylrest.
Beispiele für Alkoxycarbonylreste, für welche R*
und/oder Rg und/oder R„ stehen kann beziehungsweise können,
sind Methoxycarbonyl- und Ithoxycarbonylreste.
Beispiele für durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), für welche Rg
und/oder Rr7 stehen kann beziehungsweise können, sind
2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxy-n-propyl- und 3-Hydroxyisopropylreste.
Beispiele für durch Halogen substituierte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom^en), für welche Rg und/oder R„
stehen kann beziehungsweise können, sind 2-Chloräthyl-,
3-Chlor-n-propyl- und 3-Chlorisopropylreste.
Beispiele für heterocyclische Reste, welche Rg und R„
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, sind Piperidin-i-yl-,. Piperazin-
-i-yl-j 4-Methylpiperazin-i-yl-, 1,4-0xazin-4-yl-,
- 25 -
1,4-Thiazin-4—yl-,, Aziridin-1-yl- und Azetidin-1-ylreste.
Besonders bevorzugte erfindungεgemäße Verbindungen sind
1-[2' ,6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylamino]-propan
und 1-[2' t6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[aBiino]-butan sowie
ihre Dihydrochloride.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
a) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel
II ,
worin TS.^ , R2 » R3 ♦ R4 » R5 1^ n w*e oben
festgelegt sind, und X^ für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff
sulfonyloxyrest steht, mit Aminen beziehungsweise Alkalimetallamiden der allgemeinen
Formel
^6
M-N III ,
M-N III ,
E7
worin Rg und R„ wie oben festgelegt sind und
Il Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet,
umgesetzt werden oder
- 26 -
b) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel
IV ,
worin E^ , Bg und E, wie oben festgelegt sind,
ϊΐ Aminderivaten,. der allgemeinen Formel
worin E^, , E^ , B, , E„ und η wie oben festgelegt
sind und Xg für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff
sulfonyloxyrest steht, umgesetzt werden oder
c) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R, für Wasserstoff
steht, N-(Phenyl)-aziridin- beziehungsweise N-(Phenyl)-azetidinderivate der allgemeinen
Formel
worin E^ , R2 , R* , Rc und η wie oben festgelegt
sind, mit Aminen der allgemeinen For-
mel III, in welcher M für Wasserstoff steht,
umgesetzt werden . oder
d) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Forael I, bei welchen R^, für Wasserstoff
steht, die Carbonylgruppe von Alkylenaminamidderivaten der allgemeinen Formel
worin R^ , R2 , R* , Sc , Rg , En und η wie
oben festgelegt sind, reduziert wird,
worauf in an sich bekannter Weise
A) gegebenenfalls von den erhaltenen erfindungsge-., ... „ , „.,,aäßen^Alkylendiaainderivaten der allgemeinen
- 28 -
Formel I, bei welchen IU und/oder Bg und/oder Rn
für [einen] Kohlenwasserstoffsulfonylrest(e) und/oder Acylrest(e) steht beziehungsweise
stehen, der beziehungsweise eine beziehungsweise [die] Kohlenwasserstoffsulfonylrest(e) und/oder
Acylrest(e) abgespalten wird beziehungsweise werden
und/oder
B) gegebenenfalls an den erhaltenen erfindungsgeniäßen
Alkyl endi aminder i vat en der allgemeinen Formel I, bei welchen E, und/oder Bg und/oder B„
für.,^ einen] Acylrest^e) steht beziehungsweise
stehen, der beziehungsweise eine beziehungsweise [die] Acylrest(e) reduziert wird beziehungsweise
werden ν
und/oder
C) gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I
zu den entsprechenden N-Oxyden umgesetzt werden
und/οder
D) gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäBen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen mindestens 1 von B^ , Eg und E1,
Wasserstoff bedeutet, acyliert und/oder alkyliert werden
und/oder
E) gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I,
bei welchen Rg und/oder Er7 für [einen] durch
eine Hydroxygruppe substituiertefn] Alkylrest(e) steht beziehungsweise stehen, zum Überführen der
genannten Hydroxygruppe in Halogen halogeniert werden
und/oder - 29 -
F) gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäßen
-. = - Alkylendiaminderivate der aligemeinen Formel'1 "' '
in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäßen
Säureadditionssalze der Alkylen- : . diaminderivate der allgemeinen Formel I in die
freien Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze
überführt werden
und/oder
G) gegebenenfalls eine Trennung beziehungsweise Spaltung der erhaltenen Gemische und/oder Racemate
von Strukturisomeren und/oder optischen' Isomeren ' *"
der erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren
Säureadditionssalzen beziehungsweise ein Mischen
- - beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden
Isomere vorgenommen wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II in Lösungsmitteln,
zum Beispiel Aceton^ Methyläthylketojx, Dimethylformamid, Benzol und/oder deren Homologen oder ohne Lösungsmittel
bei Temperaturen von 50 und 180°Cj"gegebenenfalls in "
Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkalimetalljodiden, zum Beispiel Kaliumiodid, mit den Aminen beziehungsweise
Alkalimetallamiden der allgemeinen Formel HE umgesetzt.
Es ist zu bemerken, daß, falls im als Ausgangsverbindung
verwendeten Phenylaminderivat der allgemeinen Formel II
R, für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atom( en) steht, eines von R2, und Rc Wasserstoff bedeutet
und das andere einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom( en) darstellt und η O ist, unter diesen
Reaktionsbedingungen aus dem Phenylaminderivat der
- 30 -
allgemeinen Formel II vorübergehend ein entsprechendes
Aziridiniumion entsteht und daraus durch die mögliche Ring-
spaltung in 2 Richtungen ein Gemisch von 2 verschiedenen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, welche
Strukturisomere, von denen im einen Isomer R^ für Wasserstoff
steht und Rr einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen)
bedeutet und im anderen Isomer R^ für einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht und R1- Wasserstoff
bedeutet, sind, erhalten wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenylaminderivate
der allgemeinen Formel IV, bei welchen R, für Wasserstoff
oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en)
steht, unter den Bedingungen der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den Aminderivaten der allgemeinen
Formel V umgesetzt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der
Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV, bei welchen R, für einen Acylrest oder einen Kohlenwasserstoffsulfonylrest
steht, in Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, Dimethylformamid, Benzol und/oder deren Homologen, bei
Temperaturen von 50 bis 15O0C :ih Gegenwart von"Metallhydriden,
zum Beispiel Natriumhydrid, in äquivalenten Mengen, bezogen auf die'als Ausgangsverbindungen eingesetzten
Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV, mit den Aminderivaten der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Es ist zu bemerken, daß, falls im als Ausgangsverbindung verwendeten Aminder1vat der allgemeinen Formel V
Rg und Rr7 von den angegebenen Acyl- beziehungsweise Kohlenwasserstoff
sulfonylresten verschieden sind beziehungsweise Rg und Rr7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, vom Phthalimidorest verschieden sind sowie gleichzeitig η 0 ist und eines von R^ und Hr für
- 31 _
Wasserstoff steht und das andere einen Alkylrest mit
Λ bis 5 Kohlenstoffatom(en) "bedeutet, unter diesen Reaktionsbedingungen aus dem Aminderivat der allgemeinen Formel V
vorübergehend ein entsprechendes Aziridiniumion entsteht und durch dessen Ringspaltung, die in 2 Richtungen erfolgt,
ein Gemisch von 2 verschiedenen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I, welche Strukturisomere, von denen im einen Isomer R^, für Wasserstoff steht und Hr
einen Alkylrest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet
und im anderen Isomer R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatom(en) steht und R,- Wasserstoff bedeutet, sind,
erhalten wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungaform der-Va- riante
c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
ET-(Phenyl)-aziridin- beziehungsweise N-(Phenyl)-azetidinderivate
der allgemeinen Formel VI in Lösungsmitteln, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und/oder Dimethylsulfoxyd,
oder ohne Lösungsmittel bei !Temperaturen von 100 bis 2000C mit den Aminen der allgemeinen Formel III
mit der Bedeutung von M =» Wasserstoff in Mengen von
2 bis 10 Äquivalenten umgesetzt.-
Es ist zu bemerken, daß,j falls im als Ausgangsverbindung
verwendeten N-(Phenyl)-aziridin- beziehungsweise N-(Phenyl)-azetidinderivat der-allgemeinen Formel VI eines
von R^ und Rr für Wasserstoff und das andere für einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht sowie
η 0 ist, bei dieser Umsetzung durch die in 2 Richtungen erfolgende öffnung des betreffenden ringförmigen Imines
ein Gemisch von 2 verschiedenen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, welche Strukturisomere, von denen
im einen Isomer R^, für Wasserstoff steht und Rr einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
im anderen Isomer R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atom( en) steht und Rc Wasserstoff bedeutet, sind, erhalten wird.
- 32 -
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Alkylenaminamidderivate
der allgemeinen Formel VII in Lösungsmitteln vom Äthertyp, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran
und/oder Dioxan, bei Temperaturen von O bis 10O0C mit
Metallhydriden, vorteilhaft komplexen Metallhydriden, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.
Das von den erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I, bei welchen B, und/oder Rg und/oder R7 für [einen] Kohlenwasserstoffsulfonylrest(e)
steht beziehungsweise stehen, gegebenenfalls erfolgende Abspalten des beziehungsweise der Kohlenwasserstoff sulfonylreste[s] [gemäß dem ,Gegebenenfallsmerkmal A)J
kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß diese Verbindungen in aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel
n-Butanol, nJPentylalkohol und/oder Isoamylalkohol, bei
Temperaturen von 100 bis 1500C mit Wasserstoff, der mit
Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium oder Kalium, in situ erzeugt worden ist, umgesetzt werden.
Das von den erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I, bei welchen R, und/oder
Rg und/oder R1-? für [einen] Acylrest(e) steht beziehungsweise
stehen, gegebenenfalls erfolgende Abspalten des beziehungsweise der Acylreste[s] {gemäß dem Gegebenenfallsmerkmal A)J
kann vorteilhaft in der Weise durchgeführt werden, daß diese Verbindungen mit starken Mineralsäuren, zum Beispiel
Salzsäure und/oder Schwefelsäure, in Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, zum Beispiel Äthanol, Propanol und/oder
Butanol, und/oder Essigsäure, und/oder mit einem Überschuß
der verwendeten Säure als Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 bis 1500C behandelt werden.
Von den erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg und En
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden
- 33 -
sind, den Rest eines ringförmigen Imides einer Dicarbonsäure,
zum Beispiel einen Phthalimidrest, darstellen, also Rg und Rn zusammen einen Acylrest einer Dicarbonsäure, zum
Beispiel einen Phthaloylrest, bedeuten, wird gegebenenfalls dieser Acylrest vorteilhaft in der' Weise abgespalten, daß
diese Verbindungen in niederen Alkanolen, zum Beispiel Methanol, Äthanol und/oder Propanol, bei Temperaturen von
50 bis 10O0C mit 2 bis 5 Äquivalenten Hydrazin, bezogen
auf die genannten Alkylendiaminderivate, umgesetzt werden.
Es ist zu bemerken, daß» falls 2 oder 3 von E, , Rg
und Rr7 identische abzuspaltende Reste, zum Beispiel Acylre.ste,
bedeuten, diese vorteilhaft in derselben Umsetzung in 1 Stufe abgespalten werden. Wenn dagegen 2 oder 3 von
R, , Rg und R„ für voneinander abweichende abzuspaltende
Reste stehen, dann wird deren Abspalten zweckmäßig in getrennten Reaktionsstufen durchgeführt. Wenn zum Beispiel
R, einen Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeutet und Rg
und Rr, zusammen einen Phthaloylrest darstellen, dann wird
zweckmäßig in der Weise vorgegangen, daß zuerst der Phthaloylrest und dann in einer anderen Reaktionsstufe der
Kohlenwasserstoffsulfonylrest abgespalten werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Reduzieren des beziehungsweise eines beziehungsweise [der] Acylreste[s] der
erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der
allgemeinen Formel I, bei welchen R* und/oder Rg und/oder
Ro für [einen] Acylrest(e) steht beziehungsweise stehen,
zum beziehungsweise zu den entsprechenden Kohlenwasserstoffrest(en)
{gemäß dem Gegebenenfallsmerkmal B)| wird "
vorteilhaft unter den .für. die Variante d) des erfindungsge mäßen Verfahrens dargelegten Bedingungen durchgeführt.
Das gegebenenfalls erfolgende Acylieren der erhaltenen Alkylendiaminderivate .der allgemeinen Formel I, bei .
welchen mindestens 1 von R* , Rg und Ry Wasserstoff
bedeutet £gemäß dem Gegebenenfallsmerkmal D)^ , umfaßt
auch das Einführen von Alkoxycarbonylresten.
So stellen erfindungsgemäße Alkylendiaminderivate der
allgemeinen Formel I auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivaten
der allgemeinen Formel I dar.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I im
allgemeinen in Form von Basen erhalten. Deren gegebenenfalls erfolgendes Überführen in Säureadditionssalze
[gemäß dem ersten Gegebenenfallsmerkmal F)] wird zweckmäßig in derrrWeise vorgenommen, daß die erfindungsgemäßen
Alkylendiaminderivatbasen der allgemeinen Formel I in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Isopropanol und/oder
Diethylether, gelöst werden und dann den Lösungen Lösungen der entsprechenden Säuren in passenden Lösungsmitteln zugesetzt
werden. Die erfindungsgemäßen Salze können durch direktes Filtrieren oder gegebenenfalls durch teilweises
oder vollständiges Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden.
Das gegebene.nfa.lls erip.lgen,de überführen der erhaltenen
Säureadditionssalze der Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I in die freien Alkylendiaminderivate der
allgemeinen Formel I (Freisetzen der freien Basen) [gemäß dem zweiten Gegebenenfallsmerkmal F)] wird zweckmäßig in
der Weise durchgeführt, daß die ersteren in Wasser, Methanol oder Äthanol oder Gemischen derselben gelöst werden,
die Lösungen, zum Beispiel mit wäßrigen Natriumhydroxyd- oder Ammoniumhydroxydlösungen, alkalisch gemacht
werden und die freigesetzten erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivatbasen durch Ausschütteln mit Chloroform oder
Benzol isoliert werden.
Das Trennen der Isomere der erfindungsgemäßen Alkylen-
- 35 -
diaminderivate der allgemeinen Formel I [nach dem Gegebenenfallsmerkmal
G) ] kann nach üblichen Verfahrensweisen
durchgeführt werden.
Eine geeignete Verfahrensweise ist zum Beispiel die fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze
dieser Verbindungen oder die säulenchromatographische Trennung. Zur Trennung der Isomere der erfindungsgemäßen
Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Eg und Ε« für Wasserstoff stehen, kann auch die
Derivatbildungsverfahrensweise angewandt werden, bei welcher die Gemische der Isomere der erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivafee
der allgemeinen Formel I mit Säurechloriden, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurechlorid, acyliert oder mit
Carbonylverbindungen, zum Beispiel Benzaldehyd oder o-Chlorbenzaldehyd, zu Schiffschen Basen umgesetzt werden,
dann die Acylderivate, zum Beispiel Kohlenwasserstoffsulfonylderivate,
beziehungsweise Schiffschen Basen nach ,üblichen yjerfahr.ensweisen,, ,zum Beispiel durch Kristallisation
beziehungsweise Schicht- beziehungsweise Säulenchromatographie, getrennt werden und danach diese getrennten Derivate der reinen Isomere in der Weise zu den
.reinen .Is_Qmea?e.ii. der „gewünschten freien erfindungsgemäßen
Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, daß von den Acylderivaten, wie Kohlenwasserstoffsulfonylderivaten,
der Acylrest, wie Kohlenwasserstoffsulfonylr_ej3_t.r.JDLach
einer obigen betreffenden Verfahrensweise in niederen Alkanolen mit metallischem Natrium oder
Kalium abgespalten wird, beziehungsweise, insofern als Schiffsche Basen vorliegen, diese in niederen Alkanolen
bei Baumtemperatur mit wäßrigen Mineralsäuren zum Beispiel Salzsäure und/oder Schwefelsäure, behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen.
„Formel JL, bei...weichen E^ oder E^ von Wasserstoff
verschieden ist, weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, weswegen sie in 2 optisch aktiven Formen und in
- 36 -
einer racemischen Form vorliegen. Zur Trennung der optischen Isomere solcher Alkylendiaminderivate wird vorteilhaft in
der Weise vorgegangen, daß die racemischen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I in Lösungsmitteln, zum
Beispiel Methanol, Äthanol, Äthylacetat und/oder Aceton,
mit optisch aktiven Säuren, zum Beispiel d-Weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäurehalb-
-[(dimethyl)-amid], Thiazolidin-4-carbonsäure oder anderen
üblichen optisch aktiven Säuren in Mengen von 0,5 bis 1,0 Mol, bezogen auf das Jeweilige Alkylendiaminderivat
der allgemeinen Formel I, behandelt werden und so je nach
der verwendeten Säure entweder unmittelbar rein oder nach, gegebenenfalls mehrmaligem, Umkristallisieren das betreffende
Salz des einen optischen Isomere des betreffenden Alkylendiaminderivates der allgemeinen Formel I erhalten
wird und das andere optische Isomer durch das Aufarbeiten der Mutterlaugen, und zwar Je nach der Menge der
verwendeten Säure entweder in Basenform oder in Salzform gewonnen wird. Aus den so gewonnenen Salzen können dann wie
oben beschrieben die optisch aktiven Basen erhalten werden, aus denen gegebenenfalls mit therapeutisch brauchbaren
Säuren Säureadditionssalz hergestellt werden können.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen
Formel II können in der Weise hergestellt worden sein, daß Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV mit ringförmigen
Äthern der allgemeinen Formel
H /„ \ H
- Rc VIII
,worin ,9^.,,. ..Rc. UEKi ft.me „oben festgelegt sind, oder-mit —
durch mit Halogenwasserstoffsäuren erfolgende öffnung von solchen ringförmigen Äthern heretellbaren Halogenhydrinen
- 37 -
zu Pbenyl-(oxyamin)-derivaten der allgemeinen Formel
IX ,
worin R^ , Eg , R* , R^. , Ec und η wie oben festgelegt
■ sind,, umgesetzt werden *ind.-in-den letzteren durch, in an sich
bekannter Weise erfolgendes Halogenieren oder Kohlenwasserstoffs'ulfonieren
die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest ersetzt
wird.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Auegangsverbindungen verwendbaren Phenyl aminderiv ate der allgemeinen
Formel II -können ausgehend von Phenylaminderivaten der ~
allgemeinen Formel IV auch in 1 Stufe in der Weise hergestellt worden sein, daß Phenylaminderivate der allgemeinen
Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H H
worin R^ , Rr und η wie oben festgelegt sind und X^ und X
unabhängig voneinander für Halogenatome beziehungsweise ·
aliphätische beziehungsweise aromatische Kohlenwasserstoff
sulfonyloxyreste stehen, umgesetzt werden.
ν -Die - im erfimdungsg-emäßen -Verfahren als Ausgangsverbindüngen
verwendbaren Amine beziehungsweise Alkalimetallamide der allgemeinen Formel III sind handelsübliche
- 38 -
- 38 - 3 2 O 7 8 Ί
Produkte und die ebenfalls im erfindungsgemäßen Verfahren
als Ausgangsverbindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV sind zum Teil ebenfalls handelsüblich
und zum Teil aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel
M. A. Bambanek, Rec. Trav. Chim., 82 [1963], 97).
Die zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Aus gangs ν erbindungen verwendbaren Phenylaminderivate
der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen verwendbaren ringförmigen Äther der allgemeinen Formel VIII
sind handelsüblich oder durch bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispieles. Searles und Mitarbeiter,
J. Am. Chem* Soc. 22. [1957]; 948,.und L. F. Schmoyer und
L. C. Case, Nature, 18£ [1960], 592).
Die zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs ν erbindungen verwendbaren Phenylaminderivate
der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel X sind handelsübliche
Produkte oder durch bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel M. Sletzinger und Mitarbeiter,
J. Am. Chem. Soc. 21 [1952], 5 619).
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen
verwendbaren Aminderivate der allgemeinen Formel V sind aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch bekannte
Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel' M. Sletzinger und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 2Ji
[1952], 5 619).
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren N-(Phenyl)-aziridin- beziehungsweise
N-(Phenyl)-azetidinderivate der allgemeinen Formel VI sind aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch bekannte
Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel H. W. Heine und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. £6 [1954], 1 173 und 2 503).
- 39 -
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen
verwendbaren Alkylenaminamidderivate der allgemeinen Formel VII sind aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch
bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel E. V. Byrnes und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 22 [1979],
1
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e),
gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen
Träger-, Füll- und/oder Geschmacksstoff (en)
und/oder oberflächenaktiven Stoff(en) und/oder sonstigen
Zusatz- und/jEfder HilfsstoffOen) und/oder 1 oder mehr
anderen Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung, enthalten, vorgesehen. Sie können vorteilhaft als andere Verbindungen)
gleicher Wirkungsrichtung, welche sie "zusammen mit 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) enthalten
können, 1 oder mehr nach der beziehungsweise den obigen weiteren Maßgabe(n) a) und/oder b) ausgenommene, vorzugsweise
1-[Diäthylaminö]-2-[2·,6'-(dimethyl)-phenylamino]-
-propan und/oder 1 oder mehr Salz(e) desselben, insbesondere zusammen mit 1-[2· ,6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[diäthylamino}-propan
und/oder 1 oder mehr Salz(en) desselben als erfindungsgemäße Verbindung(en), enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt eine wertvolle antiarrhythmische Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Herzrhythmusstörungen.
Zum Nachweis der antiarrhythmischen Wirkung wurden die folgenden Versuche durchgeführt.
Als Vergleichssubstanzen wurde(n) bei allen Untersuchungen die anerkannt gut wirksame(n) bekannte(n) Verbindungen)
1-[2' ,6l-(Dimethyl)-pheno3cy]-2-[amino]-propanhydrochlorid
jvergleichssubstanz AJj und/öder N-(Diäthylaminoacetyl)-[2,6-(dimethyl)-anilin]-hydrochlorid
- 40 -
[Vergleichssubstanz B j gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt.
A) Aconitinarrhythmie an Mäusen
Es wurde an männlichen Mäusen mit Körpergewichten von
20 bis 25 g mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion mit einer Geschwindigkeit 0,2 cur/Minute und einer
Konzentration 5 jug/kg eine Arrhythmie hervorgerufen. Das
zu untersuchende Material wurde intraperitoneal (durch Injektion in die Bauchhöhle) 15 Minuten vor dem Beginn
der Infusion beziehungsweise peroral (durch den Mund) 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Es
wurde der Zeitpunkt des Auftretens der Arrhythmie beziehungsweise die Verzögerung ihres Auftretens im Vergleich
zu den mit einer 0,9%-igen Natriumchloridlösung vorbehandelten
Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren gemessen (B. Vargaftig und J. L. Coignet, European J. of
Pharmacology, 6 [1969], 49 bis 55; N. K. Dadkar und B. K. Bhattacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 212 [1974],
297 "bis 301; D. U. Nwagwu, T. L. Molcslaw und S. J. Stohs,
Arch. int. Pharmacodyn., 229 [1977], 219 bis 226.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. Bei der Berechnung der
ED,-Q-Werte wurde die Verzögerung der Zeit des Auftretens
der Arrhythmie um 50% als Schutzwirkung zugrundegelegt. Die
EDcq- und LDcQ-Werte wurden nach der Verfahrensweise von
Litchfield und Wilcoxon berechnet (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99 bis 113).
- 41 -
- 41 Tabelle 1
Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie
an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung
an narkotisierten Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung
| Bei | Bezeichnung | Intra- | Verzögerung | Zahl | Intraperi- | Therapeu | |
| Verbindung | spiel | perlto- | des Auftre | der | tonealer | tischer | |
| Nr. | neale | tens der | Tiere | LD50-Wert | Index | ||
| Gemisch von 1-[2·,6·-(Dimethyl)-phenyl | Dosis | Arrhythmie | in | LD50-Wert | |||
| amino ]-2-[amino]-propandihydrochlorid und | in | in | mg/kg | EDcn-Wert | |||
| 11 | 1 -[Amino]-2-[2 ·, 6»-(dimethyl) -phenylamino]- | mg/kg | % | ||||
| -propandihydrochlorid im Gewichtsverhält | |||||||
| nis von etwa 2 : 5 | 25 | + 30,2 | 16 | ||||
| 1-[2',6·-(Dimethyl)-phenylamino]-2- | 50 | + 72,2 | 17 | 156 | 4,22 | ||
| .1 | -[amino]-propandihydrochlorid | 100 | +147,4 | 16 | |||
| 25 | + 17,0 | 15 | |||||
| 50 | + 87,3 | 18 | 135 | ||||
| 100 | +124,2 | 15 | |||||
| - 42 - |
- 42 Fortsetzung der Tabelle 1
Verbindung
Beispiel Nr.
Bezeichnung
Intraperito-
Verzögerung
des Auftre-
des Auftre-
neale j tens der
Dosis
in mg/kg
Arrhythmie
in
in
Zahl
der
Tiere
Intraperi-
tonealer
LD50-Wert
in mg/kg
Therapeutischer Index LD50-Wert
ED50-Wert
1-[Amino]-2-[2',6»-(dimethyl)-phenylamino]
-propandihydrochlor id
25
50
100
+ 16,6
+ 60,0
+126,7
+ 60,0
+126,7
15 17 15
155
Gemisch von 1-[2'-(Chlor)-6'-(methyl)-
-phenylamino]-2-[amino]-propanhydrochlorid
und 1-[Amino]-2-[2·-(Chlor)-6'-(methyl)-
-phenylamino]-propanhydrochlorid im Gewicht sverhaitnis von etwa 1:1
10
25
50
75
+ 26,8
+ 42,8
+126,5
+164,7
+ 42,8
+126,5
+164,7
18 18 15 15
119
1-[2·,6·-(Dirnethyl)-phenylamino]-2-
-[dimethylamino]-propandihydrochlorid
10 25 50 75
+ 17,2
+ 72,7
+138 ,,3
+211,9
+ 72,7
+138 ,,3
+211,9
15 15 17 15
114
5,7
- 43 Fortsetzung der Tabelle 1
| • - | Intra- | Verzögerung | Zahl | 13 | Intraperi- | i | Therapeu | t | 3,68 | |
| Bezeichnung | perito- | des Auftre | der | 17 | tonealer | tischer | j | |||
| Verbindung | neale | tens der | Tiere | 17 | LD50-Wert | Index | ||||
| Dosis | Arrhythmie | ■ · | 15. | in | LDcQ-Wert | _ hui. _ | ||||
| Bei | in | in | 13 | mg/kg | EDcQ-Wert | |||||
| spiel | 1 -[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2- | mg/kg | % | 12 | ||||||
| Nr. | -[amino]-butandihydrochlorid | 10 | + 3,0 | 14 | ||||||
| 25 | + 40,8 | 5 | ||||||||
| 50 | +104,0 | • 20 | ||||||||
| 29 | 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3- | 75 | +149,0 | 20 | ||||||
| -[amino]-butandihydrochlorid | 10 | 0 | 20 | |||||||
| 25 | + 48,0 | 20 | ||||||||
| 50 | + 87,0 | 16- | ||||||||
| 53 | 1-[2·,6'-(Dimethyl)-phenoxy]-2- | 75 | +135,0 | |||||||
| -[amino]-propanhydrochlorid | 5 | + 3,5 | ||||||||
| Ver- | 10 | + 7,7 | ||||||||
| gleichs- | 25 | + 33,3 | 114 | |||||||
| sub- | 50 | + 83,1 | ||||||||
| sfcaiz | 75 | +162,4 | ||||||||
| A | ||||||||||
GO K) CD
- 44 Fortsetzung der Tabelle 1
OJ O OO
| Bezeichnung | Intra- | Verzögerung | Zahl | Intraperi- | Therapeu | |
| Verbindung | perito- | des Auftre | der | tonealer | tischer : | |
| neale | tens der | Tiere | LDt-Q-Wert | Index ; | ||
| Bei | Dosis | Arrhythmie | in | LD50-Wert | ||
| spiel | N-(Diäthylaminoacetyl)-[2,6-(dimethyl)- | in | in | mg/kg | EDcQ-Wert | |
| Nr. | -anilin]-hydrochlorid | mg/kg | % | |||
| Ver- | 5 | + 1 | ||||
| gleJcas- sub- |
10 | + 16,2 | 20 | 132 | 4.13 | |
| s tanz B |
25 40 |
+ 33,7 + 70,1 |
||||
- 45 Tabelle 2
Untersuchtang der antiarrhythmischen Wirkung bei Aconitinarrhythmie
an narkotisierten Mäusen bei peroraler Verabreichung
an narkotisierten Mäusen bei peroraler Verabreichung
| Ve] Bei spiel Nr. |
rbindung Bezeichnung |
Perorale Dosis in mg/kg |
Verzögerung des Auftre tens der Arrhythmie in % |
Zahl der Tiere |
| 11 | Gemisch von 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]- -propandihydrochlorid und 1-[Amino]-2-[2',6'-(dimethyl)- -phenylamino]-propandihydrochlorid im Gewichtsverhältnis von etwa 2:5 |
100 | + 42,0 1 |
37 |
| 2 | 1-[Amino]-2-[2',6'-(dimethyl)-phenylamino]-propandihydro chlorid |
1.00 | + 41,0 | 18 |
| 53 | 1 -[2',6'-(Dimethyl)-phenylaminoJ-3-[amino]-butandihydro- chlorid |
100 | + 84,0 | 19 |
GO K) CD
- 46 Portsetzung der Tabelle 2
| Ver Bei spiel Nr. |
bindung Bezeichnung I ' ■ I |
Perorale Dosis in mg/kg |
Verzögerung des Auftre tens der Arrhythmie ■in % |
Zahl der Tiere |
| 8 | 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylamino]- -propandihydrochlorid |
100 | + 74,0 | 20 |
| Ver- gleüis- sub- s tanz A |
1-[21,6'-(Dimethyl)-phenoxy]-2-[amino]-propanhydrochlorid | 100 | + 82,0 | 20 |
| Ver- glachs- sub- s tanz B |
N-(Diäthylaminoacetyl)-[2,6-(dimethyl)-anilin]-hydrochlorid | 100 · | + 38,0 | 22 |
GO hO CD
OO
((H
I '
I '
f t« (
Itl«
t * t *
B) Ouabainarrhythmie an Hunden
Eg wurde an durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg des Natriumsalzes von 5-lthyl-5-(1'-methylbutyl)-
-barbitur säure [Pentobarbital-Na] narkotisierten Hunden
beiderlei Geschlechtes zuerst mit einer intravenösen Ouabsdninfusion
in einer Dosis von 60 yug/kg eine Arrhythmie hervorgerufen,
die dann mit einer Ouabaindosis, welche 60-mal kleiner als die" anfängliche Ouabaindosis war, aufrechterhalten
wurde. Die so entstandene ventrikuläre Tachytairdiebez&sbungsweiss
Tachyarrhythmie hieUb länger als 180 Minuten an. Dieser
Zeitraum wurde zur Untersuchung der Antiarrhythmica genutzt. Es wurde der Zeitraum, während dessen der durch das
zu untersuchende Material wiederhergestellte normale Sinusrhythmus andauerte, gemessen und es wurde als vollkommene
Schutzwirkung zugrundegelegt, wenn das betreffende Material auch noch nach mehr als 30 Minuten eine Schutzwirkung hatte.
Die Versuche wurden im wesentlichen nach der in 1979 beschriebenen Verfahrensweise von Piascik und Mitarbeitern (Canadian J. of Physiology and Pharmacology 57 [1979]j
1 350 bis 1 358) durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle .3 zusammengestellt. ·
- 48 Tabelle 5
Untersuchung der Wirkungen an einem Ouabainarrhythmiemodell
an narkotisierten Hunden
| Verl Bei spiel Nr. |
dihydrochlorid | i | Intrave nöse Dosis in mg/kg |
Zahl der Tiere mit vollkommener Aufhebung der Tachyarrhyth- mie/Zahl der un tersuchten Tiere |
Durchs chni teilweise der Tachy in Minuten |
ttsdauer der α Aufhebung arrhythmie Zahl der Tiere η |
| 0,5 | 0/15 | 0,4 | 15 | |||
| 1 | 1,0 | 0/15 | 1,5 | 15 | ||
| bindung Bezeichnung |
1-[2f ,6<-(Diniethyl)-phenylami- | 2,0 | 4/15 | 5,7 | 11 | |
| no] -5- [ amino] -butandihydro- chlorid |
4,0 | 5/12 | 6,4 | 9 | ||
| 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylami- | 8,0 | 5/9 | 10,0 | 4 | ||
| 8 ; no]-2-[dimethylamino]-propan- | 0,5 | 1/16 | . 0,5 | 15 | ||
| 1,0 | 1/15 | 0,8 | 14 | |||
| 2,0 4,0 |
2/15 7/14 |
5,7 5,4 |
15 · 7 |
|||
| 8,0 | 5/5 | 6,5 | 2 | |||
| - 49 - | ||||||
| 55 |
O OO CO
!Fortsetzung der Tabelle 3
| Verl Bei spiel Nr. |
bindung ' Bezeichnung |
Intrave nöse Dosis, in • mg/kg |
Zahl der Tiere mit vollkanmener Aufhebung der Tachyarrhyth- mie/Zahl der un ter suchten Tiere |
Durdischni teilweise der Tachy in Minute-n |
ttsdauer der η Aufhebung arrhythmie Zahl der Tiere η |
| 0,5 | 1/15 | 0,5 | 14 | ||
| Ver- gleLchs- sub- |
1-[2· ,G'~(Dimethyl)-phenoxy]- -2-[ amino ] -propanhydrochlo- |
1,0 | 1/15 | 2,6 | 14 |
| stanz | rid | 2,0 | 3/14 | 2,9 | 11 |
| ! A | 4,0 | 4/9 | 1,4 | 5 | |
| Ver | 8,0 | 2/5 | 10,3 | 3 | |
| gleich st aub - s tan ζ |
!!-(Diäthylaminoacetyl) -[2,6- -(dimethyl)-anilin]-hydro- chlorid |
0,5 | 0/15 | 0,5 | 15 |
| B | 1,0 | 0/15 | 1,6 | 16 | |
| 2,0 | 1/15 | 2,5 | 14 | ||
| 4,0 | 3/14 | 2,5 | 11 | ||
| 8,0 · | 2/11 | ■7,5 | 9 |
OO NJ CD
-50 -
- 50 -
C) Bariumchloridarrhythmie an wachen Kaninchen
Es wurden in die Ohrvenen von wachen Kaninchen 6 mg/kg Bariumchlorid gespritzt, die eine Arrhythmie mit einer
durchschnittlichen Zeitdauer von 20 Minuten hervorriefen. Die zu untersuchenden Materialien wurden 3 Minuten vor dem
Einspritzen des Bariumchlorides den damit arrhythmisch zu machenden Tieren intravenös verabreicht und es wurde die
Wirkung beobachtet. Als Schutzwirkung wurde zugrundegelegt, wenn ein Material die Arrhythmie mindestens 3 Minuten
aufhob. Diese Verfahrensweise deckt sich im wesentlichen mit der Verfahrensweise von Papp und Szekeres
(Acta Physiologica Acedemiae Scientiarum Hung., Tomus 32Q] {1967}, 365 bis 375).
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
- 51 -
- 51 Tabelle 4-
Bariumchloridarrhythmie "bei einer intravenösen Dosis von 2 mg/kg des zu
untersuchenden Materiales an wachen Kaninchen
untersuchenden Materiales an wachen Kaninchen
| Verb: Bei spiel Nr. |
Lndung Bezeichnung |
Zahl der Tiere mit ScbutzwirkuQg/Zah.1 der untersuchtaa Tiere |
| 8 | 1-[2·,6·-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[di- methylamino]-propandihydrochlorid |
5/10 j |
| 53 | ί~[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3- -[amino]-butandihydrochlorid |
. 5/10 j |
| Vergleichs— substanz A |
1-[2',6'-(Dimethyl)-phenoxy]-2-[amino]- -propanhydrochlorid |
V10 |
| VeqgLsädis^ substanz B |
N-(Diäthylaminoacetyl)-[2,6-(dimethyl)- -anilin]-hydrochlorid |
2/10 1 |
GO CD CO CO
- 52 -
D) Messung der Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwelle an narkotisierten Katzen
Es wurde an das Herz von Katzen, deren Brustkorb unter einer Chloralose/Urethan-Narkose geöffnet wurde, eine bipolare
Elektrode genäht, mit welcher bei steigender Stromstärke elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz gegeben
wurden, bis sich im Herz das Fibrilloflattern beziehungsweise
Flimmerflattern einstellte. Diese Stromstärke
wurde als Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwelle
des Tieres zugrundegelegt und es wurde untersucht, wie stark erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise die
genannten bekannten Antiarrhythmica diesen Wert erhöhen
(Szekeres und Papp, Experimental Cardiac Arrhythmias and
Antiarrhythmic Drugs, Akademiai Kiad6, Budapest, 1971).
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt. v
- 55 -
Untersuchung der Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die
Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwelle von narkotisierten Katzen
Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwelle von narkotisierten Katzen
| Verb Bei spiel Nr. |
! | indung Bezeichnung |
Zahl der Tiere η |
Intravenöse Dosis in mg/kg |
Erhöhung der Fibrillations- bezLehungsweise FHm- merschwelle in % |
| • 8 | 0,5 | +8,6 | |||
| 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]- -2-[dimethylamino]-propandihydro- chlorid |
7 | 1,0 | +12,2 | ||
| 2,0 | +27,0 | ||||
| .4.0 | +55,9 j |
| 1 | 1-[2' ,6'-(Dimethyl)-phenylamino]- | 5 | 0,5 | +2,5 | |
| 53 | -3-[amino]-butandihydrochlorid | Γ 1,0 | +5,0 | ||
| I | 2,0 | +16,5 | |||
| 4,0 | +52,9 | ||||
GJ NJ CD
- 54 Fortsetzung der Tabelle 5
| Verb: Bei spiel I Nr. |
Lndung Bezeichnung |
Zahl der Tiere η |
Intravenöse Dosis in mg/kg, |
Erhöhung der Fibrillations- beziehuDgsweise Flim merschwelle . in |
| Ver gleichs- |
1-[2!,6'-(Dimethyl)-phenoxy]-2- | 6 | 0,5 | +9,4- |
| substanz | -[amino]-pr opanhydrο chlorid | 6 | 1,0 | + 12,9 |
| A. | 2,0 | +24,8 | ||
| Ver | 4,0 | +34,0 | ||
| gleichs- substanz B |
N-(Diäthylaminoacetyl-[2,6-(di- methyl)-anilin]-hydrochlorid |
0,5 | 0 | |
| 1,0 I | + 2,0 | |||
| 2,0 | +17,7 | |||
| 4,0 | •+39,1 |
CO O OO CO
- 55
E) Elektrophysiologische Messungen an isoliertem Herz
Es wurden der rechte und linke Herzlappen beziehungsweise
ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Kaninchen
"beiderlei Geschlechtes mit Gewichten von 1 bis 2 kg präpariert und in ein eine Nährlösung enthaltendes
Organbad gelegt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und
reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reizschwelle und die Reizleitungsgeschwindigkeit sowie mit
Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive refraktäre Periode gemessen. Die zu untersuchenden Verbindungen
wurden in Konzentrationen von 2 mg/ciir verabreicht.
Die Ergebnisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskopes abgelesen (Szekeres and Papp: Experimental
Cardiac Arrhythmias, Akademiai Kiado, Budapest,
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
- 56 -
- 56 Tabelle 6
| Verb indung | Bezeichnung | Linker Herzlappen | Änderung der effek tiven re- fraktären Periode |
■+32% η = 5 |
Änderung der Lei tungs- zeit |
Rechte Herzkammer ' | Änderung der effek tiven re- frakfcären Periode |
Änderung ! der ; Lei- i tungs- zeit ; |
| Bei spiel Kr. |
1-[2' ,6'-(Dimethyl)-phe- nylamino] -2-[dimethylami- no] -pr opandihydrochlorid |
Änderung der elek trischen : Reiz- : schwelle |
I +52% ; +20% η = 6 : η = 6 |
+12% η = 6 |
Änderung der elek trischen Reiz schwelle |
+18% η = 5 |
I l +12%. j η = 4 j |
|
| 8 | 1-[2',6'-(Dimethyl)- -phenoxy]-2-[amino]-pro- panhydrο chior id |
+ 36% η - 7 |
+24% η = 6 |
+6% η = 7 |
+28% η = 5 |
ί Ί ί + 11% η = 6 |
||
| Ver- gleichs- ubstaaz A |
+14% η = 10 |
Bemerkung:
Die in der obigen Tabelle 6-stehenden Angaben sind Durchschnittswerte.
η = Anzahl der Messungen.
η = Anzahl der Messungen.
« C I <
- 57 -
F) Untersuchung von KreislaufWirkungen
a) Untersuchung der inotropischen Wirkung
an narkotisierten Katzen
an narkotisierten Katzen
Es wurden Katzen mit Chloralose/Urethan narkotisiert
und eine Kanüle in die Arteria femoralis eingeführt, mit welcher durch ein Druckaufnahmegerät vom Typ Statham
P 23 Dt» an einem Registriergerät vom Typ Hellige der arterielle Blutdruck und die Pulsfrequenz gemessen wurden. Die Tiere wurden künstlich beatmet und nach dem öffnen
des Brustkorbes wurde an die linke Herzhälfte ein Spannungsmesser (strain gage) genäht, der Kontraktionen registrierte, und mit dessen Hilfe wurden am Registriergerät die Änderungen der myokardialen Kontraktionskraft gemessen.
P 23 Dt» an einem Registriergerät vom Typ Hellige der arterielle Blutdruck und die Pulsfrequenz gemessen wurden. Die Tiere wurden künstlich beatmet und nach dem öffnen
des Brustkorbes wurde an die linke Herzhälfte ein Spannungsmesser (strain gage) genäht, der Kontraktionen registrierte, und mit dessen Hilfe wurden am Registriergerät die Änderungen der myokardialen Kontraktionskraft gemessen.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden über eine Venenkanüle dosiert.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle 7 zusammengestellt.
b) Untersuchung der Wirkungen auf den großen und kleinen Blutkreislauf an wachen Katzen
Es wurden Katzen mit 5~Ä" thyl-5~( 1 '-methyrbutyl)-barbitursäure
[Pentobarbital] narkotisiert und eine Kanüle wurde in die Arteria carotis und über die Vena jugularis in
die Arteria pulmonalis geführt. Zur Dosierung der Jeweiligen zu untersuchenden Substanz wurde eine Kanüle in die
Vena jugularis gestochen. Die Kanülen wurden mit Heparin gefüllt, um die Blutgerinnung zu verhindern. Dann wurden
die Wunden zugenäht und die Kanülen unter dem Verband um den Hals der Katzen geführt. 3 Tage nach der Operation
wurden mit der Einschaltung eines Druckaufnahmegerätes vom Typ Statham P 23 Db an einem Registriergerät vom Typ Hellige
der arterielle Druck des großen Blutkreislaufes und der des kleinen Blutkreislaufs sowie die Pulszahl des jeweiligen wa~
chen Tieres gemessen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.
- 59 -
Untersuchung der auf die Herzmuskelkraft ausgeübten Wirkung an narkotisierten Katzen
K) O OO CO
| Ve Bei spiel Nr.- |
»rbindung Bezeichnung |
I | Ijatravmö- se Dosis in mg/kg |
Mittlerer arteriel ler Blutdruck in mm Hg |
Inde- rung |
Plus zahl/Minut e | Ände rung |
Kontr ahierb arke it in % |
Ände rung |
| 1-[2',6»-(Dimethyl)-phe- nylamino] -2-[dimethy,lani- no]-propandihydrochlorid |
iirsprüag- licher Wert |
-7 | liPsprÜDg- licher Wert |
+ 10 | ursprüng- licher- Wert |
-5 | |||
| 8 | 0,5 | 110 | -10 | 140 | +15 | 100 | +4/-6 | ||
| !I 1-[2' ,6'-(Dimethyl)- -phenoxy] -2-[ amino ]- -propanhydro Chlorid |
1,0 | 95 | -30 | 140 | ±10 | 100 | +1Ö/r5 | ||
| Ver- gleädbs— substanz |
r 2,0 | 110 | -40 | 175 | ; -25 | 100 | -33 | ||
| A | 5,0 | 106 | -45 | 140 | -40 | 100- | -29 | ||
| 0,5 | 115 | -40 | 170 | -50 | 100 | -32 | |||
| .1,0 | 125 | -60 | 200 | -50 | 100 | -38 | |||
| 2,0 | 110 | -65 | 140 | -50 | 100 | -57 | |||
| 5,0 | 110 | 150 | 100 |
- 60 Tabelle 8
Untersuohung der Wirkungen auf den kleinen und den großen Blutkreislauf
an wachen Katzen
| Verbindung | Bei | Bezeichnung | Hhtravenö- | Mittlerer arteriel | Ände | Mittlerer arteriel | Ände | Plus zahl/Minute | Ände | -9 |
| spiel | se Dosis | ler Blutdruck . | rung | ler Blutdruck . | rung | rung | ||||
| Nr. | in | im großen Blut-^ | im kleinen Blut | |||||||
| mg/kg | Kreislauf | kreislauf | • | |||||||
| in | in | -66 | ||||||||
| mm Hg | +2 | mm Hg | +2,8 | |||||||
| ursprüng | urspriing- | ursprüng- | ||||||||
| 1-[2',6'-(Dimethyl)- | licher | 1icher | licher | |||||||
| -phenylamino]-2-[di | Wert | Wert | Wert | |||||||
| me thylamino]-propan- | -39 | +6 | ||||||||
| 8 | dihydrochlorid | 190 | ||||||||
| . 1,0 | 102 | 13 | bis | |||||||
| Ver | 1-[2',6'-(Dimethyl)- | 200 | ||||||||
| gleichs— | -phenoxy]-2-[amino]- | |||||||||
| substanz | -propanhydrochlorid | 190 | ||||||||
| A | 1,0 | 102 | 13 | bis | ||||||
| 200 | ||||||||||
- 61 -
Aus den obigen Tabellen geht hervor, daß die antiarrhythmische
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung der handelsüblichen Vergleichssubstanzen an
Größe und Länge bei weitem übertrifft und gleichzeitig die
ersteren keine für die bekannten Antiarrhythmica im allgemeinen typischen nachteiligen Nebenwirkungen auf den
Kreislauf ausüben; so werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf,
kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf und keine'Bradykardie
herbeigeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie
bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können . in Form.von enteral (über den Magen- und Darmtrakt) zu
verabreichenden Zubereitungsformen, vorteilhaft Tabletten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral (unter Umgehung des
Magen- und Darmtraktes) zu verabreichenden Zubereitungsformen, vorteilhaft Injektionslösungen, vorliegen und verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Vorteil bei Menschen und Säugetieren zum Beseitigen von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden.
- 62 -
Die zweckmäßige tägliche Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen beträgt im allgemeinen 1 bis 10 mg/kg, wobei aber die in der Therapie angewandte Dosis vom Körpergewicht,
Alter und Zustand des behandelten Individiums abhängt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1-[2',6'-(Dirnethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan
Es wurden einer Lösung von 10,25 g (4-0 Millimol) wie im
weiter unten folgenden Beispiel 21 beschrieben hergestelltem 1-[n-[2',6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-2-
-[annno] -propan in 200 cm* primärem n-Pentylalkohol während etwa
2 Stunden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von 130 bis 135°C in kleinen Portionen 6,1 g
(0,27 Grammatom) Natriummetall zugesetzt und dann wurde das Gemisch noch -π Stunde bei derselben Temperatur weitergerührt.
Dann wurde es abgekühlt, es wurden 10 cnr Methanol
χ zugetropft, danach wurde das Gemisch 8-mal mit je 50 cur
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene öl (6,62 g, Ausbeute: 93% der Theorie) wurde unter vermindertem
Druck destilliert. So wurden 5»6 g (78,5% der Theorie)
reines 1-[2(,6'-(Dimethy1)-phenylamino]-2-[amino]-propan
mit einem Siedepunkt von 105 "bis 107°0/80 Pa erhalten.
Aus diesem konnte das 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-
-2-[amino]-propandihydrochlorid wie folgt hergestellt werden:
- 63 -
Es wurden 5»6 g wie vorstehend beschrieben hergestelltes
1-[2' ,6l-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan in
30 cnr wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einem Gemisch von 12 cnr isopropanolischer Chlorwasserstofflösung
•χ.
ζ
mit einer Konzentration von 15 g/100 cnr und von 30 cnr
wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen,
getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. So wurden insgesamt 5»9 g reines 1-[2*,6l-(Dimethyl)-phenylamino]-2-
-[aminoj-propandihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 2380C erhalten.
Es wurde wie im'Beispiel 1 beschrieben vorgegangen und
ausgehend von den entsprechenden N-Methansulf onylderivaten
wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, bei welchen R* Wasserstoff ist, hergestellt.
- 64- -
| - | R2 | CH3 H . |
H CH3 |
R6 | 1V | η | 0 | Siedepunkt der Base CoC/Pa) |
punkt des Salzaäure- aalzes (0C) |
3207813 | ■ | « < t * • C « i t * t < t < < * (Ct' t |
|
| Nummer des Beispiels |
CH3 CH3 |
CH3 CH3 |
H | CH3 | H CH3 |
H H |
0 0 |
1 1 |
112-114/ /66,7 110/53,3 |
229-230* 169-170* |
I | ■ 4 « « V < 4 < < · t * |
|
| 2. 3. |
CH3 | CH3 | H | CH3 | C2H5 | O2H5 | 0 | 0 ö |
122-126/ /40 |
110-120* | * t < € « < * |
||
| 4/ | CH3 | CH3- | H | CH3 | β l-Piparazinyl | 0 | 168-172/ /80 |
142-146** | • K · ff « < t A * *■ 4 < r t « C |
||||
| ' 5. | 2H5 | C2H5 | H CH3 |
CH3 H |
H | H | 110-114/ /80 |
235^237* | |||||
| 6. C | CH3 CH3 |
CH3 CH3 |
H H |
CH3 CH3 |
H H |
H H |
110^112/ /66,7 |
229-231* | |||||
| 7. 90 Gkw.-?6 10 Gev.-$ |
CH3 CH3 |
CH3 CH3 |
CH3 | H | CH3 H C-(CH |
j)2 H | 114-116/ /53,3 116-117/ /80 |
173-174* 172-174* |
|||||
| 8. • 9. |
CH3 | CH3 | CH3 | CH3 | 130-132/ /93,3 |
185-188* | |||||||
| 10. | •65- | ||||||||||||
| * χ 2 HCl | |||||||||||||
| **x 3 HCl | |||||||||||||
- 65 Beispiel 11
Gemisch von 1-[2',6-(Dimethyl)-phenylamino]- -2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2'^'-(dimethyl
)-phenylamino]-propan
Stufe 1
Gemisch von 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-
-2-[phfiialimido]-propan und 1-[Phthalimido]-2- -[21,6'-(dimethyl)-phenylamino]-propan
Es wurden 70 g (0,35 Mol) 1-[2',6'(Dimethyl)-phenyl-·
amino]-2-[chlor]-propan in 700 cm Dimethylformamid mit
130 g (0,7 Mol) PhthalLmidkalium und 3,3 g (20 Millimol)
Kaliumiodid 4- Stunden lang bei einer Temperatur von 145 bis
150°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde das Gemisch abgekühlt und in 2 1·Eiswasser eingegossen. Das
abgeschiedene gelbe ölige Material erstarrte nach einigen Stunden langem Stehen. Dann wurde es abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. So wurden 72,9 g (67,6% der Theorie) des Gemisches
von 1-[2' ,6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[phtiialimido]-propan
und 1-[Phtha3imido]-2-[2' ,6'-(dimethyl)-phenylamino]-propan
im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 mit einem Schmelzpunkt
von 90 bis 980C erhalten.
Stufe 2
Gemisch von 1-[2',6-(Dimethyl)-phenylamino]-
-2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2'^'-(dimethyl
)-phenylamino]-propan
Es wurden 72,5 g (0,237 Mol), eines Gemisches von 1-[2' ,6l-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[phtiialimido]-propon und
1-[Phthalimido]-2-[2',6'-(dimethyl)-phenylamino]-propan im
Gewiditsverhattois von etwa 2 : 5 in 700 cmr Äthanol bei einer
Temperatur von 60 bis '700C gelöst, der Lösung wurden 70 cnr
einer 80%-igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugesetzt und
das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Am folgenden Tag wurde das abgeschiedene Phthaloylhydrazid abfiltriert
und mit Äthanol gewaschen und dann wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert.
Nach der Destillation des als Rückstand verbliebenen Öles unter vermindertem Druck wurden 29»85 g (71% der Theorie) des
Gemisches von 1-[2',6-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]- -propan und 1-[Amino]-2-[2',6'-(dimethyl)-phenylamino]-
-propan im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 in Form eines
blaßgelben Öles mit einem Siedepunkt von 109 bis 112°0/66,7 Pa
erhalten.
Aus dem so erhaltenen Gemisch von 1-[2',6~(Dimethyl)-
-phenylamino]-2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2',6'-(dimethyl)
-phenylamino]-propan wurde wie im Beispiel 1 beschrieben das entsprechende Gemisch von 1-[2'16l-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propandihydrochlorid
und 1-[Amino]-2-[2',6·- -(dimethyl)-phenylamino]-propandihydrochlorid im Gewichtsverhältnis
von etwa 2 : 5 mit einem Schmelzpunkt von 213 "bis
2160C hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2',6'-(Dimethyl)-
-phenylamino]-2-[chlor]-propan ist wie folgt beschrieben hergestellt
worden:
Es wurde einer Suspension von 4-3,15 g (0,20 Mol) 1-[2' ,6'-(DiJEethyl)-phenylamino]-propan-2-olhycLrochlorid in
4-00 ciir wasserfreiem Benzol in einem Stickstoffstrom bei
1 ·5
Raumtemperatur während ~k Stunde eine Lösung von 18,0 cnr
- 67 -
(29,7 g; 0,25 Mol) Thionylchlorid in 50 cm^ wasserfreiem
Benzol zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur
gekühlt und bei einer Temperatur unter 2O0C wurden
50 cnr Wasser zugetropft, worauf der pH-Wert des wäßrigen Teiles durch Zutropfen von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung
auf 9 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, der wäßrige Teil wurde 2-mal mit je 100 cnr Benzol
ausgeschüttelt, die vereinigten benzolischen Teile wurden 3-mal mit je 100 cm* Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das als Rückstand erhaltene, öl nach dem Abdestillier en des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. So
wurden 27,6 g (70% der Theorie) 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[chlor]-propan
mit einem Siedepunkt von 99 Dis 1OO°C/53,3 Pa erhalten.
Es wurde wie im Beispiel 11 beschrieben vorgegangen.. Von den Isomergemischen der entsprechenden Phthalimidoverbindungen
ausgehend wurden die folgenden Isomergemisehe
der Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R, , Rg und Rr7 für Wasserstoff stehen und η 0 ist,
hergestellt.
- 68 -
α ο
•Η Ο
CD
CD "Ö CQ CD
Cd -H PQ CO
Pt Ph •Η \ O
O
UN
OJ
| I | CQ | |
| •H | CD | |
| CQ | CD | H |
| CD | PP | CD |
| d | •H | |
| P. | ||
| CO | ||
KN CQ KD CO Ή CO
ν- ,Q ν-
| KN | CJ\ | CQ | KN | |
| CQ | O | •H | UN | |
| •H | V,^ | V | ■Ο | ■\ |
| ,Q | UN | OJ | ||
| V | ||||
CO
KN
W
O
| UN | UN |
| W | {Ti |
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| O | O |
KN KN
W W
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OJ
co
CQ CM •H CO rQ v-
KN
UN.
KN
H O
KN KN
S 8
KN
V"
Die Ausgangsverbindungen sind wie im Beispiel 11 beschrieben hergestellt worden.
| Nr. | Gemisch der isomeren | 1-[2· t6'-(disubstttuier-· |
| des | Phthalimidoausgangs- | tes) Phenylamino]-2- |
| Bei | verbindungen | -[chlor]-propan |
| spieles | Monohydrο chlor id | Siede |
| Schmelzpunkt | punkt· | |
| in | in | |
| 0C | °C/Pa | |
| 12 | 165 bis 168 | 108 bia 112/93,3 |
| 13 | 127 bis 129 | 108 bis 110/40 |
-.70 -
!•j 216-Dimethyl-ph6pyl-amino)-2-diäthyl-amiPo-propan
upd l-Diäthyl-amiDo-2-( 2,6-dimethyl-phepyl-amipo)-propan
Methode A)
10,5 g ( 53.Millimol) des pach Punkt a) dea Beispiels
erhaltenen l-( 2,6-Dimethyl-phenyl-amipo)-2-chlor-propaoa
werdep mit 30 ml (21,3 gjO,29 Mol) Diäthyl-amin upd
0,5 g Kalium-jodid in einer Stahlbombe 7 Stunden lang
auf eine Temperatur von 180 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch in 200 ml 1 normaler wäßriger Sa] zsäurelösung
gelöst und dreimal mit 50 ml Diäthyl-äther
ausgeschüttelt· Dana wird der saure wäßrige Teil unter Eiskühlung mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung
alkalisch gemacht, dreimal mit 50 ml Qitorodbrm ausgeschüttelt,
die chloroformischen Teile werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Das Rückstandöl (Gewicht:
10,2 g, Ausbeute: 83,4 %) ist das Gemisch der im Titel genannten zwei Verbindungen im Gewichtsverhältnis 1 : 3,
das bei vermindertem Druck (26,6 Pa) bei 105°C siedet.
10,2 g des obigen Gemisches werden auf einer mit 600 g Silicagel gefüllten Säule chrqmatograpniert,
als Eluent wird das Gemisch von Benaol und Pyridin im Volumverhältais "von 6:1 verwendet. So werden 0,9. g reines
1 -( 2,6-Dime thyl-phenyl-amino )-2-diäthyl-amino-propan
(Rf-Wert bei Dünoschichtchromatographie auf
einer SiIicagelplatte, - in einem Gemisch von Benzol und
Pyridin im Volunrverhältnis von 6:1: 0,7; der Schmelzpunkt
des wie in Beispiel 1 gewonnenen DinydrocJalorids: 112-120 0C) und 2,7 g reines l-Diäthyl-amino-2-(2,6-
-dimethyl-phenyl--aTQi.no )-propan (R .-Wert im obigen
System: 0,6; der Schmelzpunkt des wie in Beispiel 1 gewonnenen Dihydrochlorids: 150-154· 0C) gewonnen.
Methode B)
Das Gemisch von 3,25 g (20 Millimol) 1-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-2-methyl-aziridin und 10,3 nil (7,31 g; 0,1 Mol)
Diäthyl-amin wird in einer Stahlbombe 7 Stunden
lang auf eine Temperatur von 160 0C erwärmt. Fach dem
Abkühlen wird das Gemisch in 100 ml Diäthyl-ä-cher gelöst,
die Lösung wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, dann wird das restliche öl bei vermindertem Druck destilliert.
So werden die im Titel genannten Verbindungen und auch wenig andere Verunreinigungen enthaltendes Produkt
erhalten (Gewicht: 2,7 gi Ausbeute: 57,ö %; Siedepunkt:
110-120 °C/66,7 Pa). Nach erneuter Destillation (Siede-
- 72 -
punkt: 112-114 C/66,7 Pa) werden 1,8 g reines Produkt
erhalten, worin das' Gewichtsverhältnis der im Titel genannten zwei Verbindungen etwa 1:3 beträgt.
Das aus Ausgangssubstanz verwendete 1-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-2-methyl-aziridin wird wie folgt Hergestellt:
22,8 g (0,115 Mol) des in Beispiel 11, Punkt a) gewonnenen
1-(2 f6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-chIor-propans
werden in 200 ml Äthanol gelöst, der Lösung werden 50 ml
10 normale wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen
wird es auf ,500 ml Eiswasser gegossen, dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, die organischen
Teile werden dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei'vermindertem Druck abdestilliert, das
restliche öl wird ebenfalls bei vermindertem Druck destilliert.
So werden 15,9 g 1-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-
-aziridin erhalten} Ausbeute: ö6,2 %\
Siedepunkt: 70-74 °C/40 Pa.
Methode C)
Das Gemisch von 5t2 g (28 Millimol) 1-Diäthyl-amino-
-2-chlor-propan-hydrocnlorid und 10,4 ml (10,2 g; 84 Millimol)
2,6-Dimethyl-anilin wird in einer Stickstoifatmosphäre
3 Stunden lang auf eine Temperatur von 14U-145 0C
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 60 ml
Wasser und J>0 ml Benzol gelöst, das Zweiphasengemisch
- 73 -
wird unter Eiskühl en mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung
aäMüsdi ganacht, die Phasm werden getrennt,
der wäßrige Teil wird noch zweimal mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt, dann werden die vereinigten
benzolischen Teile dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel, wird bei vermindertem Druck abdestilliert,
das restliche öl wird auca bei vermindertem Druck destilliert (Gewicht: 9»7 g)· Als erste Fraktion vrixn das unveränderte
2,6-Dimethyl-anilin erhalten (Siedepunkt:
62-65 °C/66,5 Pa\ als zweite Fraktion das Gemisch der
zwei im Titel genannten Verbdndingao. im Gewiditsvechäliiiis von
etwa 3:10 (Gewicht: 5,1 g^ Ausbeute: 77,6 %;
Siedepunkt: 116-120 °C/66,7 Pa.. .
Methode P)
Es wird wie bei Methode C) vorgegangen, mit
dem Unterschied, daß man von 6,45 6 (34,5 Millimol)
2-Diäthyl-amino-l-chlor-propan-hydrochlorid und 13 ml
(12,65 g, 104 Millimol) 2,6-Dimethyl-anilin ausgeht.
Das Produkt (4,9 g - Ausbeute: 60,5 %'» Siedepunkt:
122-124 °C/80 Pa) ist das Gemiscn der beiden im Titel genannten ^erbindungen im Gewichtsvei±iaLtnLs van etwa 1:3·
1 -Amino-2-/U-me thyl-N~( 2 f 6-d imethv 1-phenyl VaminoT^-
•propan
Der mit 30 ml Äthanol hergestellten Lösung von 3,0 g
(9,3 Millimol) l-Phtüalimido-2-)(/Ii-methyl-.N-(2,6-dimethyl-
-phenyl )-amino_/-propan werden 2,5 ml 90 v'o-iges Hydrazin-
- 74 -
hydrat zugesetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde lafng 'gekocht.
Am folgenden Tag wird das Gemisch wie in Beispiel verarbeitet und das Rohprodukt bei vermindertem Druck abdestilliert.
So werden 1,33 S (Ausbeute: 74,5 %) der im
Titel genannten Verbindung erhalten^ Siedepunkt: 97-99 °C/53,3 Pa. Der Schmelzpunkt des wie
in Beispiel 1 gewonnenen Monohydrochlorids beträgt: 158-160 0C.
Das als Aus gangs sub stanz verwendete l-Phthalimido-2-
-/ίΓ-methyl-N-(2ϊ6-dimethyl-phenyl)-amjL·nD7-propan wird
folgenderweise hergestellt:
Schritt a)
1_^N-Methyl-IT-(2,6-dimethyl-pnen7l )-amlno/~2-propanol
Das Gemisch von 35,5 g (0,26 Mol) N-Methyl-2,6-dimethyl-
-anilin, 300 ml Wasser, 300 ml Äthanol und 21. ml (17„4 g;
0,3 Mol) 1,2-Propylen-oxyd wird 3 Stunden lang erhitzt.
Dann wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert, das restliche wäßrige Gemisch wird dreimal mit
100. ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
wird abdestilliert und das restliche öl bei vermindertem Druck zweimal fraktioniert destilliert. In
Form von Vorlauf werden 18,4 g (51 ,ö %) N-Methyl-2,6-
-dimethyl-anilin (Siedepunkt: 62 °C/120 Pa) zurückgewonnen,
dann erhält man ö,1 g der im Titel genannten Verbindung (Siedepunkt: 102-106 0CyI^O Pa) als Haupti'raktion;
die Ausbeute auf die umgesetzte Ausgangssubstanz
- 75 -
Schritt b)
1 -^N-Me thy l-N-( 2,6-dimethyl-phenyl )-amino7-2-chlor-
-propan
Zu der mit 50 ml 1,2-Dicnlor-äthan hergestellten Lösung
von 7,0 g (36,2 Millimol) 1-£l-Hethyl-li-(2,6-dimethyl-phenyl
)-amino7-2-propanol und 5»45 ial (4,0 g; 40
Millimol) Triäthylamin weiden bei einer Temperatur unter +20 0C 3,1 ml (4,6 g; 40 Millimol) Methansulf ο nsäure—
Chlorid hinzugetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es dreimal
mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert,
und das restliche öl wird bei vermindertem Druck destilliert.
So werden 6,9 δ (Ausbeute: $0,2 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten,
Siedepunkt: 116-118 °C/133 Pa.
Siedepunkt: 116-118 °C/133 Pa.
Schritt c)
1-Phthalimido-2-^IT-methyl--N-(2,6-dimethyl-pheriyl)-
-amino_7-propan und 1-</jN-Methyl-ir-(2,6-dimethyl-phenyl)-
-amino7-2-pht hai imid o-prop an
Das in Schritt b) erhaltene 1-/N-Methyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-amino7-2-chlor-propan
(6,9 g; 32,6 Millimol) wird in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit
12,0 g (65 Millimol) Phthalimidkalium 2 Stunden lang
bei einer Temperatur von 145-150 °C gerührt, nach dem Abkühlen wird es auf 200 ml Siswasser gegossen, das wäßri-
- 76 -
ge Gemisch wild dreimal mit 80 ml Diät Jay lather aue geschüttelt,
die ätherische Lösung wird dreimal mit 30 ml 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung,
dann dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird abdestilliert· Der als Rückstand gewonnene gelbe, sirupartige Stoff (Gewicht: 7,0 g) wird in 10 ml Diisopropyl-äther
gelöst, aus der Lösung werden bei einer Temperatur von +5 0C in einer Woche 3,22 g gelber kristalliner
Stoff abgeschieden; Ausbeute: 30,7 %i
Schmelzpunkt: 70-72 0G. Nach der NMR-Untersuchung ist
das Produkt l-Phthalimido-2-^N-methyl-N-(2,6-dimethyl-
-phenyl)-amino7r-propan· · -
Von der diisopropylätherischen Mutterlauge wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert,
das restliche öl wird durch Chromatographie auf 200 g Silicagel gereinigt; als Eluent wird das Gemisch von
Benzol und Äthyl-acetat im Volumverhältnis-8:1 verwendet. '
Wenn man wie oben vorgeht, wird das Gemisch von 1-Phthalimido-2-^N-methyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)- - .
-ami no/-propan und 1 -^N-Me thyl- N-( 2,6-dime thy 1-phenyl)-
-aiainq7-2-phthalimido~propan im Gewichts-veifcältnis-von -etwa
2:5 in Form, eines gelben, harzartigen Stoffes erhalten;
Gewicht: 3,4· g (Ausbeute: 32,4 %). Die Bruttoausbeute
des Schrittes c) beträgt 63fl %·
- 77 -
1 -/jf-( 216-Dimethyl-phenYl )-me thansulf onami
T-diäthyl-amino-nrooan
Dae Gemisch von 15 g (4-5 Hillimol) l-^F-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-methansulfonaioido/-niethansvLLfonyloxy-propaa
und A-5 ml (31,9 g; 0,44 Mol) Diäthylamin wird in einer
Stahlbombe 5 Stunden lang auf eine Temperatur von
150 0C erwärmt· Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in
300 ml Diäthyl-äther gelöst, die Lösung wird dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, dann dreimal mit 70 ml
eiskalter 1 normaler Salzsäure ausgeschüttelt· Aus dem Salzsäureteil wild der gelöste Diäthyl-äther bei vermindertem Druck ausgetrieben, dann wird mit konzentrierter
wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und das Gemisch 1 Stunde lang bei einer
Temperatur von +5 0C stehengelassen. Der ausgeschiedene
kristalline Stoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und. getrocknet. So werden 8,3 g der im Titel genannten
Verbindung in Form, eines schwachbeigefarbenen, kristallinen Stoffes gewonnen·, Ausbeute: 59,1 %;
Schmelzpunkt: 58-6O °C·
Das als Aus gangs sub stanz verwendete 1-/F-(2,6-Dimethyl-phenyl
)-me thansuJfonamido7-2-me chans ulfonyloxy-
-propan wird wie folgt hergestellt:
Methode A Schritt a)
1-/TT-(2,6-Dimet;hyl-phenyl)-methansulfonamido/-2-
. - 78 -
-propanol . ·
In 200 ml 0,5 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung
werden unter Rüiiren 20 g (0,1 Mol) N-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-methansulfonamid gelöst, das analog zur Herstellung des entsprechenden p-Toluol-sulfonamids nach
der Methode von M. A. Bambenek ^Rec. Trav. Chim. 82,
97 (1963^7 hergestellt wird·, Schmelzpunkt: 128-129 °C-,
zu der Lösung werden bei einer Temperatur von 80-85 0C
innerhalb von 3 Stunden 12,7 ml (10,6 g; 0,18 Mol) 1,2-Propylen-oxid. getropft dann wird das Gemisch über
Nacht stehengelassen. Am folgenden Tag wird der abgeschiedene kristalline Stoff filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. So werden 19*4- S (Ausbeute: 75i5 %)
der im Titel genannten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt: 81-84· 0C. Durch die Umkristallisierung des Produkts
aus Diisopropyl-äther wird sein Schmelzpunkt auf
85-8? 0C erhöht.
Das wäßrige Filtrat wird dreimal mit 50 iul Diäthyl-
-äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
da3 Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert· So weiden weitere 1,7 g des im Titel genannten Produkts
erhalten^ die Bruttoausbeute beträgt: 83 %·
Die im Titel genannte Verbindung kann mit der obigen
Methode auch so hergestellt werden, daß anstelle
von 1,2-Propylen-oxid i-Chlor-2-propanol verwendet
- 79 -
- 79 -wird^ Ausbeute der Reaktion: 70 %. Ähni ich kann daä1 Ή^
-(2l6-Dimethyl-phenyl)-p-toluol-sulfonamido7~2-propanol
hergestellt werden^ Schmelzpunkt: 114-115 °C·
Schritt b)
1 -£N-( 216-Dimethyl-pheny 1 )-me thansull"onamido/-2-nie thans
ul fο nyloxy-propan
Zu der mit 600 ml 1,2-Dichlor-äthanhergestellten Lösung
von 94,5 g (0,368 Mol) 1-/F-(2,6-Dimethyl-phenyl)-
-methansulfonamidoT-2-propanol und 55$3 1^l (40,5 g; 0,4 Mol)
Triäthyl-amin werden unter Kühlen mit Eis bei einer Temperatur
von 10-12 0C innerhalb 1 Stunde 31,4 ml (46,6 g; 0,4 Mi)
Methansulfonsäurechlorid getropft υτνΐ das Gemisch wird
• weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt» Dann wird es dreimal mit .100 ml Wasser ausgeschüttelt, der Dichloräthanteil
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das restliche zähe öl mit 120 ml Isopropanol
verrieben· Das sich herauskristallis ierende Produkt wird
abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. So werden in Form eines weißen, kristallinen Stoffes
93,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten·, Ausbeute: 75,8%-, Schmelzpunkt: 111-114 0C.
Methode B
Die Ausgangsverbindung von Beispiel 16 kann auch wie folgt hergestellt werden:
Dem Gemisch von 6,0 g (30 Millimolj N-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-metnansulfonaniid und 100 ml wasserfreiem Toluol
- 80 -
wild, in kleinen Teilen bei Raumtemperatur 1,0 g 80 %-ige,
mit Mineralöl hergestellte Natriumhydriddispersion zugesetzt und das Gemisch eine halbe Stunde lang auf eine
temperatur von 100 0C erwärmt. Dann werden bei einer Temperatur von 100-105 0C innerhalb einer Stunde 7,0 g
(30 Millimol) 1,2-bis-Methansurfonyloxy-propan zugesetzt,
und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt» Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
dreimal mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit_25 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und schließlich dreimal mit
30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wird bei verminderten Druck abdestilliert· Durch das Verreiben des öligen Rückstands
(Gewicht: 5*9 g) mit Diäthyl-äther werden 4,4 g festes
Rohprodukt gewonnen^ Ausbeute: 44 %\ Schmelzpunkt;
, zweimalige
70-80 C. Durch das'Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropanol werden 1,85 g (Ausbeute 18,5 %) eines Produktes gewonnen, das mit dear nach Methode A) gewonnenen Verbindung identisch istj Schmelzpunkt: 117-120 °C·
70-80 C. Durch das'Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropanol werden 1,85 g (Ausbeute 18,5 %) eines Produktes gewonnen, das mit dear nach Methode A) gewonnenen Verbindung identisch istj Schmelzpunkt: 117-120 °C·
Beispiele 17-20
E9 wird wie in Beispiel 16 vorgegangen, und
unter Verwendung der entsprechenden Amine werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten,
worin R1 .,,· Rg und Rt für eine Methyl gruppe stehen t
Rj eine Methansulfonylgruppe ist, R^ Wasserstoff bedeutet und η 0 ist:
- 81 -
| 3207813 | *6 | - 81 - | :. |
| Nummer des Beispiels |
CH5 | *7 | Schmelzpunkt (0C) |
| 17 | CHj | H | 251-253* |
| NR6E7 * | CHj | 230-240* | |
| 19 | CH/CH3/2 | 1-Piperazinyl | 204-205** |
| 20 | H | 58-60 (Base) | |
| * liydrbchloria. | |||
| 3BE | |||
Dihydrochlorid
1_^j-.[2' ,6'-(Dime'thyi)-p]ienyl]-metliansulf onamido] -2-[amino]-propan
Methode A)
Methode A)
. Der mit 500 ml Äthanol hergestellten Lösung 70η
22,0 g {37 Millimol) 1-£l-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methan-
-sulfonamido^-2-phthalimido-propan - die Temperatur
der Lösung beträgt etwa 70 0C - werden 16,5 nd- 98 %-iges
Hydrazinhydrat zugesetzt, das Gemisch wird 1 Stunde lang
gekocht. Am folgenden Tag wird das abgeschiedene Phthalyl-
-hydrazid filtriert und von dem Eiltrat das Lösungsmittel.
bei vermindertem Druck abdestilliert. Der als Rückstand
gewonnene ölige Stoff kristallisiert sich auf Kratzen heraus. So werden in Form eines fast farblosen, kristallinen
Stoffes 14,6 g (Ausbeute: 100 %) der im Titel genannten
Verbindung gewonnen·,
Schmelzpunkt: 106-109 0C, ■
Schmelzpunkt: 106-109 0C, ■
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-/}?-(2,6-Di-
- 82 -
me t hy 1-phenyl )-me t ha nsul f ο namid o^-S-pht hai imido -ρ rop an
frn'Tm folgenderweise hergestellt werden:
Der mit 300 ml wasserfreiem Dimethyl-fonaanLLd
hergestellten Lösung von 30 g (89 Millimol) 1-^N~(2,6-
-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido7-2-methansulfonylosy-propan
werden 33,3 g (0,19 Mol) Phthalimidkalium
zugesetzt; das Gemisch wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 145-150 0C gerührt· Nach dem. Abkühlen wird'
das Gemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt· Die chloroformhaltige
Lösung wird dreimal mit 50 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, dann dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ab— "
destilliert. Das restliche öl wird mit 35 ml Isopropanol verrieben, das kristalline Produkt abfiltriert, mit eiskaltem
Isopropanpl gewaschen und getrocknet. So werden
in Form eines farblosen kristallinen Stoffes 22 g (Ausbeute: 64,1 %) des gewünschten Produkts erhalten;
Schmelzpunkt: 124-12? 0C.
Methode B)
Es wurde ein Gemisch von 1,0 g (3 Millimol) 1-{n-[2',6·-
-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-2-[methansulfonyloxy]-propan,
10 cm* Methanol und 5 cm* konzentrierter wäßriger
Ammoniumhydroxydlösung in einer Stahlbombe 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde das Gemisch mit 30 cmr Wasser verdünnt, das Methanol
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das
als Rückstand verbliebene Gemisch wurde 3-mal mit je
- 83 -
20 cnr Chloroform
ausgeschüttelt. Die chloroformhaltige Lösung wurde 3-mal mit je 20 cm Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des Rückstandes
mit 3 cm5 Diisopropyläther wurde als Produkt 0,55 g
1-{n-[2· ,6'-(DimethyD-phenyl]-methansulfonamido} -2-[amino]-
-propan mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 109°C erhalten.
Beispiele 22-24
Man. geht genau wie in. Beispiel 21, Methode A) vor,
verwendet die entsprechend substituierten Ausgangssubstanzen und stellt so die folgenden Verbindungen der allgemeinen.
Formel I her, worin R, eine Methansulfonylgruppe
| bedeutet und | R6 und | R? für | Wasserstoff | R1. | stehen: | Schmelz punkt ( C^ |
| Nummer des Beispiels |
E1 | R2 | R4 | H | η | 43-45 |
| 22 | CH3 | CH3 | CH3 | CH3 | 0 | (90 Gew.-%) öl |
| 23 | CH3 | CH3 | H | H | 1 | (10 Gew.-%) |
| CH, P |
CH, | CH3 | CH3 | 1 | 47-49 | |
| 24 | C2H | C2IL | H | 0 | ||
Zur Herstellung des Produkts von Beispiel 24 werden folgende Zwischenprodukte verwendet:
Name des Zwischenprodukts SahaaeTgiTXinkbC
°.G)
N-(2,6-Diäthyl-phenyl )-methansulf onamid* 66-69
1-/S-(2,6-Diäthyl-pheny1)-metnans ulion-
129-133 amido/-2-propanol
1 -/Έ-( 2,6-Diäthyl-phenyl )-methansul±"onamido/-2-methansulfonyloxy-propanÄ
' '
- 84- - Name des Zwischenprodukts 1-£N*-(2,6-Diäthyl-phenyl )methansulf on-
' ■ « 106-109
amido/-2-phthal imido-propan
Anmerkung:
Ä Diese Intermediäre werden wie die Homologe nach.
Beispiel 16 hergestellt.
Diese Zwischenprodukte werden analog zu der Ausgangsverbindung von Beispiel 21 hergestellt.
Beispiel 25 .
l-PhtallmTcio-2- [N-(2,6-dimethyl-ph9nyl)-nethan-
sulfonamido]-.orop'an
Methode A)
. 4-5,3 g (0,164 Mol) 1-Chlor-2-/S'-(2t6-dijaethyl-phenyl)-
-methansulfoneisdioT^propan werden in 700 ml wasserfreiem
Dimethyl-formamid gelöst, 61 g (0,33 Mol) Phthalimid-
-kalium und 1 g (6 Millimol) Kaliumjodid zugesetzt, dann
wird das Gemisch 7 Stunden lang bei einer Temperatur von
140-145 0C gerührt. Das fertige Reaktionsgemisch wird ]
wie bei der Herstellung des in Beispiel 21 verwendeten ■ Ausgangsstoffes verarbeitet. Die als Rohprodukt erhaltenen
46,6 g des gelben, harzartigen Stoffes werden mit '.
50 ml Diäthyl-äther verrieben, das sich herauskristallisierende
Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyl-äther gewaschen und getrocknet· Dieser Niederschlag (Gewicht:
23fO5 6» Schmelzpunkt: 155-160 0C) wird zur weiteren
Reinigung mit 50 ml Diäthyl-äther bei Raumtemperatur ' eine halbe Stunde lang gerührt, dann wird der kristalline
Stoff abfiltriert, mit Diäthyl-äther gewaschen und
- 85 getrocknet» So werden 16,75 S (Ausbeute: 26,4%) der1
im Titel genannten Verbindung erhaltenj
Schmelzpunkt: 188-190 0C.
Aus den ätherischen Mutterlaugen können
durch partielles Einengen und Filtrieren 10,6 g (Ausbeute: 27 %) 2-^-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido7-
-1-propen gsv/onnen werden·, Schmelzpunkt 80-81 0C.
Das äl3 Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-2-£iF-
-(2,6-dimethyl-phenyl)-niethansulfonamido7~propan wird
wie folgt hergestellt:
Der mit 400 ml wasserfreiem Toluol hergestellten
Suspension von 31,5 g (0,158 Mol) H-(2,6-Dimethyl-phenyl)-
-methansulfonamid werden bei Raumtemperatur in kleinen Teilen 5,2 g 80 %-ige, mit Mineralöl hergestellte Natrium.-hydriddispersion
zugesetzt; das Gemisch wird langsam, etwa in einer Stunde auf 100 0C erwärmt^ und bei dieser Tempera^·
tür werden in einer halben Stunde 27,3 g (0,158 Mol) 4-Chlor-2-methansulfonylox7-propan dazugetropf t. Das
Gemisch wird 12 Stunden lang bei.einer Temperatur von 100-110 0C gerührt, nach dem.Abkühlen wird es im Eisbad
gerührt, und dabei werden 100 ml Wasser dazugeträufelt· Dann wird der wäßrige Teil abgetrennt, der Toluolteil
wird mit 100 ml Wasser, dann zweimal mit 100 ml 1 normaler wäßriger NatriumhydroxidlÖsung und schließlich mit
100 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet »n^ das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert. Die als Rückstand gewonnenen 33,9 g
- 86 -
des gelben, zähflüssigen öla werden bei vermindertem
Druck destilliert·, so werden 26,15 g des gewünschten Produkts in Form eines leicht opaleszenten Öls· gewonnen,
Siedepunkt: 150-154 °C/26,6 Pa.
Durch die Vereinigung der wäßrigen und alkalischen Waschflüssigkeiten und das Ansäuern mit 20 %-iger Salzsäure
(pH-Wert = 2) werden 11,4 g unverändertes rr-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamid zurückerhalten·,
Schmelzpunkt: 126-128 0C.
Die Ausbeute beträgt auf das umgesetzte N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamid
bezogen 94· %·
Methode B)
Der mit 20 ml wasserfreiem Toluol hergestellten Lösung
von 1,0 g (5 Milllmol) N-C 2,6-Dimathyl-phenyl)-methansulfonamid
werden in einigen Teilen 0,15. g 80 %-igea
ITatriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wird eine
Stunde lang auf eine Temperatur von 100-1Ό5 0C erwärmt·
Dann wird bei derselben Temperatur in einer halben Stunde eine mi* *5 ml Toluol hergestellte Lösung von 1,4 g
(5 Mlllimol) N-Cß-Methansulfonyloxy-propyD-phthalimid
zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden lang bei einer Temperatur von 100-105 0C gerührt. Nach dem Abkühlen
werden 20 ml Wasser in das Gemisch getropft, dann wird der toluolische Teil abgetrennt, zweimal mit
10 ml 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung,
dann dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über waaaer-
- 87 -
freiem Magneaiumaulfat getrocknet, und daa Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abdeatilliert. Durch daa
Verreiben daa reatlichen festen Stoffea mit waaaerfreiem
Diäthyl-äther werden 0,46 g dea im Titel genannten Rohprodukta
erhalten (Auabeute: 23,8 %), daa mit 100 ml
..Diäthyl-äther bei Raumtemperatur eine Stunde lang unter
Rühren gereinigt wird. Der Schmelzpunkt dea gereinigten Produkte beträgt 196-198 0C.
Daa ala Auagangaverbindung verwendete N-(ß-methanaulfonyloxy-propyl)-phthalimid
wird wie folgt hergeatellt:
Der mit 70 ml waaaerfreiem Dimethy1-formamid hergeatellten
Löaung von 7,0 g ( 30 Millimol) 1,2-bia-Methan- aulfonyloxy-propan
werden bei einer Temperatur von 100-105 0C in einer Stunde in kleinen Portionen
5,55 g (30 Millimol) Phthalimid-kalium zugesetzt} dann wird daa Gemiach eine weitere halbe Stunde lang bei
deraelben Temperatur gerührt. Dann wird aie abgekühlt,
auf 350 ml Biawaaaer gegoaaen, und daa aich herauakriatalliaierende
Produkt wird abfiltriert, mit Waaaer gewaachen und getrocknet. Daa ao erhaltene Rohprodukt mit
einem Gewicht von 4,36 g (Schmelzpunkt: 111-121 0C) wird
aua 25 ml Iaopropanol umkriatalliaiert. Auabeute: 3,53 g (41,5 %>t Schmelzpunkt: 129-132 0C.
- 88 -
Gemisch von l-[N-< 2,6-DimethyJ,-phenyl)--metb.ansulfonamidol -3-phthalimido-butan und 1-Phthalimido-
-3-[N-( 2,6-dimethyl-phenyl)-methanaulfonamidoI »butan
18 g ( 90 Millimol) N-( 2,6-Dimethyl-phenyl)~metb.anaulfonamid
werden in 200 ml 0,5 normaler wäßriger Natrium- -hydroxidlöaung gelöat. 14,4 ml (26 g, 0,12 Mol) 1,3-
-Dibrom-propan werden unter Rlihxen innerhalb von 4
Stunden bei einer Temperatur von 9.0-95 0C in die löaung
getropft. Dann wird daa Gemisch noch 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt und nach dem Abkühlen
dreimal mit 80 ml Benzol ausgeschüttelt· Die Benzolteile werden zweimal mit 100 ml 1 normaler wäßriger
Natriumhydroxidlöaung, dann dreimal mit 100 ml Waaaer
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und daa Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdeatilliert.
Daa ala Rückstand gewonnene ölige Zwischenprodukt
(Gewicht! 14,6 g) wird ohne Reinigen wie folgt weiter
umgesetzt:
Daa obige ölige Zwischenprodukt wird in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 16,3 g ( 88 Millimol)
Phthalimid-kalium eine Stunde lang bei einer Temperatur von 60-65 0C verrührt. Dann wird daa Gemisch
abgekühlt und auf 1 Liter Eiswaaser gegossen. Nach etwa 15 Stunden Stehen wird der auageschisdnokriatallina
Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann nach dem Trocknen (Gewicht: 12 g) mit 30 ml Isopropanol
- 89 -
eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann
wird das krlatalllne Produkt abfiltriflrt, mit βlakaltem
Iaopropanol gewaachen und getrocknet. So werden 7,95 g
(Auabeute: 49,5 %) dea Produktea erhalten-, Schmelzpunkt:
145-150 0C, daa ein Gemiach von l-CN-( 2,6-Dimethyl-
-phenyl)-methanaulfonamido] -3-phthalimido-butan und
l-Phthalimido-3-[N-( 2,6-dimethyl-phenyl)-methanaulfonamidol-butan
im Gewicntsvernältnis von "etwa 90:10 ist.
Beiapial 27
l-< 2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-amlno-propan und
-l-Amlno-2-4 2,6-dimethyl-phanyl-amlno)-propan
Methode A)
Dem Gemiach der beiden im Titel genannten Verbindungen im Gewich.tsverhältnis von etwa 2:5 (.0,5 S; 28 Millimol)
- daa nie in.Beiapiel 11 hergeatellt wird - werden
bei einer Temperatur.von +5 °C 0,42 g ( 30 Millimol) o-Chlor-benzaldehyd zugeaetzt, und daa Gemiach wird 24
Stunden lang bei einer-Temperatur von +5 0C atehengelaaaen.
Dann wird ea in 20 ml Diäthyl-äther gelöat, Über
waaaerfreiem Magneaiumaulfat getrocknet, und daa Löaungamittel
wird abdeatilliert. Daa Gemiach der ao erhaltenen
sehen
Schiff/Baaen wird durch . . präparatlve DUnn-
Schiff/Baaen wird durch . . präparatlve DUnn-
achichtchromatographie in aeine Beatandteile getrennt;
auf einer mit 2 %-iger wäßriger Uatriumbicarbonatlösung
hergestellten Silicagelplatte, wobei ala Bluent daa Gemiach von Petxoläther
(Siedepunkt: 40-1000C) uodDiätiyl-ä-tiier im Volmverhältnis
-90 -
von 2:1 verwendet wird.
l-( 2,6-Dimethyl-phenyl~amino)-2-( o-ohlor-benziliden-amino)-
-propan: Rf = 0,4;
l-( o-Chlor-benziliden-amino)-2-( 2,6-dimethyl-phenyl-amino)-
-propan: Rf » 0,5.
Duroh die gesonderte Behandlung dar getrennten Schiff9chen
Basen in äthanolrachör Lösung mit 20 %-iger wäßriger
Salzsäurelösung werden die im Titel genannten reinen Isomere erhalten.
Methode B)
Das Gemisch der im Titel genannten zwei Verbindungen im
Gewichtsverhältnis von etwa.2:5 (2,0 g; 11,2 Millimol),' das
wie in Beispiel 11 hergestellt wird, wird in 40 ml 1,2-Dichlor-äthan gelöst, 1,6 ml (1,17 gj 11,6 Millimol)
Triäthyl-amin werden zugesetzt, dann werden bei einer Temperatur von +5 0C innerhalb von etwa 20 Minuten in kleinen
Portionen 2,1 g ( 11,1 Millimol) p-Toluol-sulfonsäure-Chlorid
zugesetzt. Daa Gemisch wird weitere 2 Stunden lang bei einer Temperatur von +5-10 0C gerührt, dann
dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird
bei vermindertem Druck abdeatilliert. Dem als Rückstand gewonnenen farblosen, harzartigen Stoff mit einem Gewicht
von 3,32 g werden 5 ml Diäthyl-äther zugesetzt und das
Ganze wird über Nacht stehengelassen. Der ausgeschiedene
farblose kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. So werden 2,0 g l-( p-Toluol-
- 91 -
-aulfon'amido)-2-( 2,6-dimethyl-phenyl-amino)-propan gewonnen;
Schmelzpunkt: 83-84 °C; die Auabeute die im Auagangagemiaoh vorhandene entaprechende Aminkomponente
bezogen: 76,2 %. Durch die Umkriatalliaierung aua
laopropyl-äther erhöht aich der Schmelzpunkt dea Produktea
auf 85 0C.
Von der obigen ätherischen Mutterlauge wird
daa Lösungsmittel abdeatilliert, und der Rückstand wird
durch Chromatographie auf 70 g Silicagel gereinigt} ala
Eluent wird daa Gemiach von Benzol und Athyl-*acetat jmVolutoverhältnia
von 8:1 verwendet. Die daa Produkt mit einem Rf-Wert von 0,37 enthaltenden Fraktionen werden vereinigt,
daa Löaungamittel wird abdeatilliert, und der ölige Rilckatand mit einem Gewicht von 0,8 g wird durch Verreiben
mit 3 ml Diiaopropyl-äijher kriatalliaiert. So werden
0,28 g (Auabeute auf die im Auagangagemiach vorhandene
entaprechende Aminkomponente berechnet: 26,7 %) 1-4 2,6- -Dimathyl-phenyl-amino)-2-4 p-toluol-sulfonamido)-propan
erhalten; Schmelzpunkt: 80-81 °C.
Aua' der diiaopropylatherischen Mutterlauge dea
obigen Produktea können durch weiteres partielles Einengen
.. und einige Tage Stehen weitere 0,15 g (Auabeute: 14,3 %) dea Produktea abgetrennt werden, daa. ein Gemiach
von l-< 2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-€-( p-toluol-aulfonamido)-propan
und l-( p-Toluol-äulfonamido)-2-( 2,6-diir.ethyl-phenyl-amino)-propan
im Gewicht-sverhältnis von
etwa 5:2 ist.
■ - 92 -
Durch Abspalten der p-Toluol-aulfonyl-gruppe von den*
getrennten p-Toluol-aulfonyl-derivaten, daa wie in Baiapiel
1 beachrieben erfolgt, werden die im Titel genannten
reinen Diamine erhalten.
Beiaplel 28
l-Phthalimido-2-( 216-dimethy 1-phepyl-amino)-propan
Daa Gemiach von 1,24 ml (1,21 g; 10 Millimpl) 2,6-Dimethyl-anilin
und 1,4 g (5 Millimol) N-( ß-Methansulf onyloxy-propyl)-phthalimid
wird in einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden lang bei einer Temperatur von 160-165 0C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird daa Gemiach in 20 ml Chloroform
gelöst; die Lösung *ird dreimal mit IO ml 1 normaler
wäarigsr Salzsäure, dann dreimal mit 10 ml Waaaer gewaachen,
über wasserfreiem Magneaiumaulfat getrocknet,
und daa Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdeatilliert. Durch das Verreiben des restlichen dunkelgelben Öls (Gewicht: 1,5 g) mit 1,5 ml Iaopropanol kristallisieren
aich, 0,53 g der unveränderten Ausgangsverbindung
N-( 3-Methanaulfonyloxy-propyl)-phthalimid heraus (Ausbeute der Rückgewinnung: 38 %). Ea wird abfiltriert;
aua dem Piltrat kristallisieren aich nach einigen Tagen Stehen in Form von farblosen Nadeln 0,34 g
der im Titel genannten Verbindung heraus} Schmelzpunkt: 102-103 0C; Ausbeute auf daa umgesetzte Phthalimidderivat
berechnet: 35,4 %.
Ausgehend von dem oben erhaltenen Produkt wird mit
dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren l-Amino-2-
- 93 -
_ 93 - 3207-8 5 3
- ( 2,6-dimethyl-phenyl-amino)-propan erhalten;
Siedepunkt: 108-110 °C/53,3 Pa.
Beispiel 29 1-[ 2', 6 ·-( Dimethyl)-phenylamino ]-2-[ amino ]-but an
Es wurden einer Lösung von 3,6 g (17,4 Millimol) N-(2-
-Aminobutyryl)-[2',6'-(dimethyl)-anilin] in 40 cnr wasserfreiem
Diäthyläther bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 2,5 S (66 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und
dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
■z .. Es wurden unter Kühlen mit Eis 10 cnr Äthylacetat, dann
3 3
10 cnr Wasser und schließlich 12 cnr einer wäßrigen 5 el
Uatriumhydroxydl'ösung zugetropft. Der diäthylätherische Teil
wurde abgegossen, der dickflüssige gelartige wäßrige Teil
■χ
wurde 3-mal mit je 25 cnr Diäthyläther gewaschen, die ver-
wurde 3-mal mit je 25 cnr Diäthyläther gewaschen, die ver-
■5 einigten ätherischen Teile wurden 3-mal niit je 25 cm Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet -und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das als Rückstand
verbliebene gelbe öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. So wurden 1,37 g {4-9% der Theorie, bezogen auf .
den umgesetzten Ausgangsstoff N-(2-Aminobutyryl)-[2',6'-(dimethyl)
-anilin]} 1-[2*,6!-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-
-butan mit einem Siedepunkt von 122 bis 124°C/66,7 Pa er-;
halten und 0,62 g unveränderter Ausgangsstoff mit einem Siedepunkt von 158 bis 172°C/66,7 Pa) rückgewonnen.
Aus dem Produkt 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-
-f amino]-butan wurde wie i:a Beispiel 1 beschrieben das entsprechende
1 -[ 2', 6' - (Dimethyl) -phenylamino ] -2-[ amino ] -but andihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241 C (durch Umkristallisieren aus Isopropanol) hergestellt.
. - 94 -
Die Ausgangsverbindung N-(2-Aminobutyryl)-[2',6'-(dimethyl
)-anilin] '.'ÜJcrante. nach der Verfahrensweise von E. W. Byrnes
und Mitarbeitern (J. Med. Chem., 22, [1979], 1 171) oder wie
folgt hergestellt worden sein.
Stufe a)
N-(2-Brombutyryl)-[2',6'-(dimethyl)-anilin]
N-(2-Brombutyryl)-[2',6'-(dimethyl)-anilin]
Es wurden einer Lösung von 100 cnr (102,3 g; 0,845 Mol)
2,6-Dimethylanilin in 500 cm wasserfreiem Benzol in einem
kalten Wasserbad bei einer Temperatur von 25°0 während 1/2 Stunde eine Lösung von 85 g (0,37 Mol) oo-Brombuttersäurebromid
in 100 cionr Benzol zugetropft. Dann wurde das
Gemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das mit den benzolischen Waschflüssigkeiten vereinigte benzolische PiI-trat
wurde 3-mal mit je 100 cm Wasser, 3-mal mit 3 β 200 cnr
einer η Salzsäure und schließlich wieder 3-mal mit je 200 cm
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat· getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Durch Verreiben des als Rückstand verbliebenen festen Stoffes mit Diäthyläther wurden 12,8 g
Rohprodukt erhalten.
Der aus dem Reaktionsgemisch abfiltrierte Niederschlag wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatür mit 500 cnr 1,2-Dichloräthan
verrührt und dann wurde das nicht gelöste 2,6-Dimethylanilinhydrobromid
abfiltriert. Die dichloräthanische
Lösung wurde wie oben mit Wasser, Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
"5 trocknet sowie auf ein Volumen von etwa 100 cm eingeengt.
Aus der eingeengten Lösung kristallisierten 27,2 g reines .
- 95 -
N-(2-Brombutyryl)-[2' ,6'-(dimethyl)-anilin] mit einem
Schmelzpunkt von 180 bis 19O0G (Teil A). Aus dem dichloräthanischen
Filtrat konnten durch, weiteres Einengen noch
5j35 g nicht ganz reines N-(2-Brombutyryl)-[2',6'-(dimethyl)
-anilin] abgetrennt werden. Dieses wurde nach seinem Vereinigen mit dem aus der benzolischen Lösung geWOnnenen
Rohprodukt aus 12 cnr 1,2-Dichloräthan umkristallisiert.
So wurden 6,41 g reines N-(2-Brombutyryl)-[2' ,6'-
-(dimethyl)-anilin] (Teil B) mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 1900C erhalten. Ausbeute (Teile A + B): 33,3% der
Theorie.
Stufe b)
N-(2-Phthalimidobutyryl)-[2 ·,6 ·-(dimethyl)-anilin]
N-(2-Phthalimidobutyryl)-[2 ·,6 ·-(dimethyl)-anilin]
Es wurde ein Gemisch von 20,0 g (74· Millimol) wie vorstehend
beschrieben, erhaltenem N-(2-Brom-butyryl)-[2' ,6'-
-(dimethyl)-anilin] und 27,8 g (0,15 Mol) Phthalimidkalium
in 150 .cm wasserfreiem Dimethylformamid 2 Stunden lang
bei einer Temperatur.von 6O0G gerührt beziehungsweise geschüttelt.
Nach dem Abkühlen wurde das erhaltene Gemisch in 750 cm Eiswasser eingegossen und der abgeschiedene kristalline
Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt (35»7 g) wurde in 200 .cnr
Chloroform gelöst, die Lösung wurde 3-mal mit je 50 cm·
einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung und dann 3-mal mit
je 50 cnr Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 17>7 S (71»1%
der Theorie) N-(2-Phthalimidobutyryl)-[2' ,6'-(dimethyl)-
-anilin] mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C erhalten.
- 96 -
Stufe c)
N-(2-Aminobutyryl)-[2',6'-(dimethyl)-anilin]
N-(2-Aminobutyryl)-[2',6'-(dimethyl)-anilin]
Es wurde ein Gemisch von 17,7 g (52,6 Millimol) wie oben beschrieben hergestelltem N-(2-Phthalimidobutyryl)-
-[21 ,6'-(dimethyl)-anilin] und 14,2 cnr5 einer 85%-igen
wäßrigen Hydra ζ inhydrat1ö sung in 250 cnr Äthanol 1 Stunde
lang zum Sieden erhitzt und dann wurde das fertige Gemisch wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. So wurden
9,4-5 g (87,1% der Theorie) N-(2-Aminobutyryl)-[2' ,6'-(dimethyl)-anilin]
mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 49°C (mit Petroläther verrieben) erhalten. Der Schmelzpunkt seines
Hydrochlorides betrug 213 bis 214°0 [im Fachschrifttum
(E. W. Byrnes und Mitarbeiter, siehe oben) angegebener Schmelzpunkt: 213 bis
l-( 2t6-Dijnethyl-phenyl-amino)-2-dimethyl-amino-butan
Man geht wie in Beispiel 29 vor und erhält -.ausgehend von N-( 2~Dimethyl-amino-butyry.l)-2,6-dimethyl-anilin
die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von
61 %-, Siedepunkt: 125-127 0C/113 Pa; Schmelzpunkt von
Dihydrochlorid: 158-160 0C."
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-C 2-Dimethylamino-butyryl)-2,6-dimethyl-anilin
kann z.B. wie folgt hergestellt «erden:
7,7 g(28,5 Millimol) N-<
2-Brom-butyryl)-2,6-dimethyl
-anilin werden in 70 inl Äthanol 6 Stunden lang mit 20 ml
- 97 -
32G7813 - 97 - '" '
33 %-iger wäßriger Dimethyl-amin-löaung bei einer Temperatur
von 100-110 0C in einem Bombenrohr umgesetzt. Nach dem
zweiphaaigeni Abkühlen wird das Gemisch in demi Gemisch von 150 ml Diäthyl-
-äther und 40 ml Wasser gelöst, die Phasen werden getrennt, und der wäßrige Teil wird zweimal mit 25 ml Diäthyl-äther
ausgeschüttelt. Die vereinigten Diäthyl-äther-teile werden
dreimal mit 35 ml 1 normaler wäßriger Salzsäure lösung ausgeschüttelt, die wäßrig-sauren Teile werden mit konzentrierter
wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-
-Wert von 9 alkalisch gemacht und dreimalmit 40 ml 1,2-Dichlor-
-äthan ausgeschüttelt. Die dichloräthanischen Teile werden dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem i
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des
öligen Rückstands (Gewicht: 7,1 g) mit Diisopropyl-äther
werden 4,1 g Rohprodukt erhalten, durch dessen Umkristal-
lisierung aus Athyl-acetat 3»2 g reines, im Titel genanntes
Produkt erhalten werden} Ausbeute: 47,9 %; Schmelzpunkt: 155-157 °C.. · -
l-OM 2,6-Dimethyl-phenyl)-benzamido3 -2-dläthyl-
-amino-propan
Das Gemisch von 6,0 g ( 20 Hillimol) l-[N-( 2,6-Dimethyl-
-phenyD-benzamido] -2-chlor-propan und 10,3 ml (7,3 g{
0,1 Mol) Diäthyl-amin wird in einem Bombenrohr 12 Stunden
lang auf einer Temperatur von l60 0C gehalten. Nach
dem Abkühlen wird das fertige Reaktionsgemisch wie in Beispiel 16 verarbeitet, die erhaltene ölige rohe Base
(5,0 g) wird in 30 ml Diiaopropyl-äther gelöst, und die
ungelösten Teile werden nach einem Tag Stehen abfiltriert. Aus ueia Piltrat wird das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert.·, so werden 4,35 g (Ausbeute: 64 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines gelben
Öls erhalten.
Ahnlich wird das l-[N-( 2,6-Dimethyl-phenyl)-toluolsulfonamldo]
-2-dimethyl-amino-propan hergestellt.
Der mit 2 ml Isopropanol hergeetellten Lösung von
0,5 des obigen Produkts wird'l ml isopropanolhaltige
Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 10 g/100 ml
zugesetzt, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des Rückstands
mit 5 ml Athyl-acetat erfolgt die Kristallisation, und so wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung
erhalten; Schmelzpunkt: 173-174 0C.
Das als AusgangBverbindung verwendete l-[N-{ 2,6-Dimethyl-phenyD-benzamido]-2-chlor-propan
wird wie folgt hergestellt:
Schritt a)
1-[N-( 2,6-Dimethyl-phenyl)-benzamido] -2-propanol
Zu der mit 100 ml Benzol hergestellten Suspension von 21,6 g (0,1 Mol) l-( 2,6-Dimethyl-pheuyl-amino)-2-
-propanol-hydrochlorid werden unter Kühlen mit Eis und starkem Rühren 100 ml 2 normale wäßrige Natriumhydroxid-·
lösung getropft dann werden bei Raumtemperatur 12,2 ml
- 99 -
(14,6 g; 0,1 Mol) Benzoyl-chlorid zugesetzt. Dann wird daa
- Gemiach 5 Stunden lang bei Raumtemperatur ge rührt; und libsr „
Nacht stehengelassen. Am folgenden Tag wird 4er wäßrige Teil abgetrennt, der benzolisehe Teil wird zweimal mit 50 ml
Waaaer, zweimal mit 50 ml 1 normaler Salzaäurelöaung und achließlich dreimal mit 50 ml Waaaer gewaachen, Über waaaerfreiem
Magneaiumaulfat getrocknet, und daa Löaungamittel wird bei vermindertem Druck abdeatilliert. So werden 26,6 g
(Auabeute: 94 %) der im Titel genannten Verbindung in Form
einea weißen, kristallinen Stoffes ,erhalten;
Schmelzpunkt: 121-122 0C. ' .. - .
Schritt b)
1-[ϊΓ-( 2,6-Dimethyl-phenyl)-benzamidol -2-chlor-propan
Zu der mit 100 ml waaaerfreiem Benzol hergeatellten
Löaung von,14,2 g ( 50 Millimol) des im obigen Schritt a)
gewonnenen "l-[N-( 2,6-Dimethyl-phenyl)-benzamido] -2-propanols
werden bei Raumtemperatur 4,65 ml (7,7 g} 65 Millimol) Thionyl^-chlorid getropft, dann wird daa Gemiaah 45 Minuten
lang erhitzt. Dann wird daa Löaungamittel bei vermindertem Druck abdeatilliert, zur Entfernung dea Thionyl-/
-chlorid-rUckatanda werden vom Rückstand zweimal.30 ml Benzol
abdeatilliert, und der feste. Rückstand wird mit n-Hexan verrieben. Paa kristalline Produkt wird abfiltriert, mit
η-Hexan gewaachen und getrocknet. So werden in Form einea weißen kristallinen Stoffea 14,3 g (Auabeute: 95 %) der
im Titel genannten Verbindung erhalten,
Schmelzpunkt: 106-109 0C.
- 100 -
0,3 S (1,2 iiillimol) 1-(N-ätnyl-acetamido)-2-(2,6-
-dlmetl^jrl-phenyl-amlno )—propan werden mit ^ ml 20 %—iger
Salzsäure 3 Stunden lang erhitzt, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser
gelöst, die wäßrige Lösung wird mit 5 n»l Chloroform gewaschen,
dann wird das Lösungsmittel von der wäßrigen Lösung bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch das
Herauskristallisieren des Rückstands aus dem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther wird in Form eines weißen
kristallinen Stoffes das Dihydrochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten (0,14 g, Ausbeute: 56
Schmelzpunkt: 155-157 0C.
i Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(
-r2-(2,6-dimethyl-phenyl-aminö) -propan wird wie folgt
hergestellt: ,,.·
i-lthyl-amino-2-propanol wird mit der Methode von
Iff. J. Bailey und C. N, Bird /7. Org. Chem., gji., 996
(195Q^7 diacetyliert, dann wird die Estergruppe des Produkts
mit 10 %-iger äthanolhaltiger Kalium-hydroxidlösung
bei Raumtemperatur zu einer freien Hydroxylgruppe hydrolysiert. Das so erhaltene i-(N-Äthyl-acetamido)-
-2-propanol (Siedepunkt: 100-110 °C/53,3 Pa) wird wie in Scoritt b) des Beispiels 31 (durch 3-stündiges'Erhitzen)
chloriert, und das so erhaltene 1-(N-Äthyl-
-acetamido)-2-chlor-propan (Siedepunkt: 102-110 °C/53,3 P
- 101 -
6,0 g; 36,7 Millimol) wird mit 9,3 ml (9,1 g; 75 Millimol)
2,6-Dimethyl-anilin 3 Stunden lang in einer Stickstoff
atmosphäre bei einer Temperatur von 14-0-145 ?C gerührt·
Das fertige Gemisch wird' nach dea Abkühlen in 40 ml 10 %-iger Salzsäurelösung gelöst, mit konzentrierter
wäßriger Ammonium—hydroxid-lösung auf einen pH-Wert von
alkalisdi gemacht und dreimal mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt.
Die chloroformischen Teile werden dreimal mit 30 m
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und
das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das restliche öl wird bei vermindertem Druck abdestilliert, zuerst wird
der Überschuß von 2,6-Dimethyl-anilin rückgewonnen
(4,6 g, 99% des Überschusses; Siedepunkt: 52-^62 0C/ .
/53,3 Pa), dann wird das'1 roher 1-(N-Äthyl-acetamido)-2-
-(2,6-dimethyl-phenyl-amino)-propan destilliert^ Siedepunkt: 120-140 °C/53,3 Pa, Gewicht: 1,9 g, Ausbeute: 21 %.
Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographie auf 80 g
Silicagel gereinigt; als Eluent wird das Gemisch von Benzol
und Äthyl-acetat imVölumveraältnis von1 :' 2 "verwendet. So
wird der gewünschte Ausgangsstoff in reinem Zustand erhalten; Schmelzpunkt: 58-60 0C. ·
- 102 -
Beispiel 33 . ·
1
-(
N-Methrlformamido V2-C 2 f 6-dimeth.Yl -phenyl—
-amino)-propan
Man geht genauso wie in Beispiel 14 nach Methode C
vor, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsatorf 2,6-Dimethyl-anil in und 1-(N-4!iethylformamido)-2-chlor-propan
verwendet werden· Der Siedepunkt der im. Titel genannten
Verbindung beträgt 155-165 °C/80 Pa, der Schmelzpunkt .69,5-72 0C, die Ausbeute 22 %.
-propan und l-DimethTl-amino-2-(2-chlor~6-methYi-phenYl-
-amino)—propan
Man geht nacn Methode A) von Beispiel 14 vor und
erhält durch 6 Stunden langes.!Erwärmenναι-ΙΟ,"?^ (y-»6^ Millimol)
1-(2-Chlor-6—methjl-phenyl-amino )-2-chlor—propan in
100 ml Äthanol mit 32 ml 33 %-iger wäßriger Dimethyl-
-amin-lösung in einem Bombenrohr^
7,6 g des Produktes, das ein Gemisch der beiden im Titel
genannten Verbindungen im Gewichtsverhältnis von etv\R 1:4 ist;
Ausbeute: 72 %, Siedepunkt: 108-110 °C/53,3 Pa·
- 103 -
7,2J- des wie oben hergestellten Isomergemisches werden in 100 ml Äthyl-acetat gelöst, und der Lösung
werden 12 ml isopropanoüsche Salzsäuxelösung mit einer ·
Konzentration von 11 g/100 ml zugesetzt. Aus der Lösung kristallisieren sich innerhalb von zwei Tagen 3f9 S reines
1 -Dime thy l-amino-2-(2-chlor-6-me thy 1-phenyl-amino )-
-propan heraus; Schmelzpunkt: 148-150 0C,
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel bei verminder—
tem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Methode A)
von Beispiel 14 Chromatographie unterworfen· Auf diese Weise
werden die im Titel genannten.Verbindungen rein erhalten.
Beispiel 35 . ■
1— (2^-DJfChlor—phenyl—aminn V-2-dτ methyl—**π»ΐ no—
)—
2-( 2.6-dichlor-phenyl-ami:
Methode A)
Es wird wie in Beispiel 14 bei Methode A) vorgegangen
und man erhält durch 6 Stunden langes Umsetzen von 3,5 g (14,7 Millimql') 1-(2,6-Dichlor-phenyl-
i, Xthanol as.
-amino )-2-chlor-propaii in 35 öl/mit 10 ml 33 %-iger Di-
methyl-amin —lösung bei einer Temperatur von 180 C
1,9 g des Produktes; Siedepunkt: 117-118 °C/93,3 Pa; Ausbeute: 52,3 %· Dieses Produkt ist das Gemisch der beiden
im Titel genannten Verbindungen im Gewi cht sverhältnis von etwa 15 J 85· ■
1,8 des obigen Isomergemisches werden in 20 ml ÄTjhyl-acetat gelöst, und der Lösung werden 2,7 ml isopropanolische
Salzsäurelösung mit einer Konzentration von 11 g/100 ml zugesetzt. Aus dem Gemisch kristalli-
- 104 -
sieim sich nach einigen Stunden Stehen in Form von
farblosen Kristallen 1,4 g 1-Diinethyl-anLLno-2-(2,6-dimethyl-phenyl-arc.1
no )-propan-hydro chip rid heraus;
Schmelzpunkt: 175-174 0C
Die im FiItrat verbliebenen zwei IsomeiB werden
durch Chromatographie nach Methode A) von Beispiel 14 getrennt· '
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,6-Dichlor- -phenyl-amino)-2-chlor-rpropan wird folgendermaßen hergestellt:
,·,. .
Schritt a)
' 1-(2,6-Dichlor-phenyl-amino )-2~propanol-hydrochlorid
' 1-(2,6-Dichlor-phenyl-amino )-2~propanol-hydrochlorid
Der mit 600 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid hergestellten Lösung von 60 g (0,32 Mol) 2,6-Dichlor-foxm·?·.,
anilid werden bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 10 g (0,33 Mol) 85 %-iges Natrium-hydrid zugesetzt, dann
wild das Gemisch auf eine Temperatur von 90-95 °C erwärmt,
und in 2 Stunden werden 45 ml (37,3 g; 0,64 Mol) 1,2-Propylen-oacyd dazugetropf t; das GemiscJi wird eine
weitere Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Nach, dem Abkühlen wird es auf 2 Liter Eiswasser gegossen,
dreimal mit 300 ml Cnloroiorm ausgeschüttelt, die chloroformischen Teile werden dreimal mit 300 ml Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck
abdeatilliert." Der.ölige' Rückstand mit einem Gewicht von
6319 S wird in 100 ml Isopropanol gelöst und 100 ml isopropanolische
Salzsäurelösung mit einer. Konzentration
- 105 -
von 11" g/100 ml zugesetzt· 1Am folgenden Tag wird das herauskristallisierte Produkt filtriert, mit Isopropaool
gewaschen und getrocknet* So werden 48,7 g» dann durch
das partielle Einengen der Mutterlauge und erneutes Filtrieren weitere 13,35 g des Produktes erhalten· Die
obigen zwei Fraktionen werden vereinigt und aus 140 ml
Isopropanol umkristallisiert, Ausbeute: 53»3g;64,9%·
Schmelzpunkt: 135-137 0C.
Schritt .b) .,."
L* Γ · 3
■ .*■ V
1-( 2 , 6-Dichlor-phenyl-amino )-2-rChlor-propan
10 g (39 Millimol) des nach Schritt a) erhaltenen
Salzes werden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, und unter Rühren bei Raumtemperatur werden in einer halben
Stunde 3,4 ml (5,6 g; 47 Milliiaol) Thionyl-chlorid
dazugetropf t. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann wird es auf eine Temperatur von. 50 0C abgekühlt
und weitere 3,4 ml Thionyl-chlorid zugesetzt. Nach einer weiteren stunde Erhitzen werden wieder 3 »4 πΊ Thionyl-
-chlorid zugesetzt, und das Gemisch wircL schließlich noch eine Stunde lang erhitzt. Naca dem Abkühlen werden
25 ml Wasser in das Gemisch getropft, und des weiteren
wird nach der Verfahrensweise zur Herstellung des- Ausgangsstcfles
des Beispieles 11 vor gegangen. So werden 7,3 g des im Titel genannten Produktes erhalten;
Siedepunkt: 11Ö-120 °C/80 Pa.
- 106 -
- 106 - Ί ? Π 7 8
Methode B) JZU /ö I
5.0- g (16,8 MilliÄol) 1-(2,6-Dichlor-pheryl-amino)-
-2-methansulfonylo:s7-propan weiden in 50 ml Äthanol mit
23 ml 33 %-iger wäßriger Dimethyl-ami n-lösung in einem
Bombenrohx 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 1GO
erwärmt· Das fertige Reaktionsgemisch wird nach Methode A) von Beispiel 14 verarbeitet, so werdendes Gemisch (0,65 gt
Ausbeute: 15,7 %) der im Titel genannten beiden Verbindungen
im Gewichts-verh.alfcn.is von etwa 15?85 und 2,0 g 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-methyl-aziridin
(Siedepunkt: 92. °C/93,3 Pa, Ausbeute: 58,8 %) erhalten.
Wird 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-methyl-azixidin nach
der Methods A) diosss Beispiels mit Diaethyl-amin umgesetzt,
so wird ebenfalls das- Gemisch der beiden-im-Titel
genannten Verbindungen im Gewichtsverhältnis von etwa 15"·85 erhalten. .
Da3 als Ausgangsstoff verwendete 1-(2,6-Dichlor-
-phenyl-amino )-2-methansUlf onylosy-propan wird wie folgt
hergestellt:
50 ml wasserfreiem I^jrridin werden in kleinen Portionen
5,0 g (19,5 Millimol) 1-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-
-2-propanol-hydrochlorid zugesetzt, dann werden zu dem Gemisch
bei einer Temperatur von 15 0C innerhalb einer halben
Stunde 3,1 ml (4,6 g; 40 Millimol) Metnansulxonsäure-
-chlorid geträufelt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden weitere 0 »ö ml (1,2 gj
10 Millimol) Methansulionsäure-chlorid zugesetzt,und das
Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt.
- 107 -
Dann wild es auf 100 ml ßiswasser gegossen, dreimal mit
70 al 1,2-Dichlor-äthan ausgeschüttelt, die dichlor-äthanischen
Teile werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abde3tilliert·
So werden in Form eines dunkelgelben Öls 5»52 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten (Ausbeute: 79t5 %)%
die ohne weiteres Reinigen verwendet werden kann·
1 -( 2 1 6-DimethTl-phenyl-amino V2~C tT-methyl-N-me thoxy-—carbonyl")—amino—propan,
· ■■·■■- ........ — .
Zu der mit 20 ml 1,2-Dichlor-äthan hergestellten Lösung
von 1,05 S (5»2 Millimol) 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-
~amino)-2-(methyl-amino)-propan und 0,01 ml (0,6 g; 5,7
Millimol) Triäthyl-amin wird bei einer Temperatur von
+5-10 0C in einer halben Stunde eine mit 10 ml 1,2-Dichlor-
-äthan. hergestellte Lösung von 0,46 ml (0,57 g; 6 Millimol) Chlorameisensäure-methyl-es.t'er dazuge tropft,^ dann wird
das Gemisch 2 Stund en lang-bei derselben Temperatur gerührt.
Dann wird es zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, der organische Teil wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verminderten Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch
Chromatographie auf 40 ,g oilicagel gereinigt, als Sluent
wird das Gemisch von Benzol und Äthyl-acetat im Volu
von 3:1 verwendet. So werden in Form von öl 0,95 S Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute: 73,1 %.
Der Scnmelzpunkt des aus dem obigen Produkt wie in 3ei-
32078 Ί 3
- 108 spiel 1 gewonnenen Hydrochloride beträgt 168-170 C.
1 -( 2 f 6-*-Dime t hyl-phenyl-amino V3-d jjnethyl-amino—butan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, und ausgehend von 1-^ir-(2t6-Dime\;hyl-pheriyl)-methansulfonamido7-3-dimethyl-amino-butan;
erhält man mit~einer Ausbeute von
55,5 % die im Titel genannte Verbindung; Siedepunkt": '
122-124 °C/53,3 Pa; Schmelzpunkt von Dihydrochlorid-
-monohydrat: 115-117 °C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-^-(2,6-Dimethyl-
-phenyl)-methansulfonamidoy-3^imethyl-amino.-butan wird
dem aus · ■
aua/N-(296-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamid und 1,3-Di-brom-butan.
wie in Beispiel 26 gewonnenen Zwischen
produkt (rohes 1-^N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-meth.ansulfonamido7-3-brom-butan
und aus wäßrigem Dimethyl-amin so wie der Ausgangsstoff von Beispiel 30 hergestellt;
■Λ.'
Schmelzpunkt: 185-186 0C; Ausbeute-: 28,5 %. zi\
1-Dii3Opropyl-amino-2-('2f6-dimethy.l-phenvl-amino')-
-propan
Durch das Umsetzen von 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-
-2-chlor-propan und Diisopropyl-amin nach. Beispiel 1A-wird
mit einer Ausbeute von 20,4 % das im Titel genannte rohe
Produkt erhalten, Siedepunkt: 124-128 °C/53,3Pa, dessen auf
beschriebene Weise
die in Beispiel 1/hergestelltes Salzsäuresalz aus dem Gemisch
von Isopropanol und Äthyl-acetat im Volumverhältms 1:10
- 109 -
umkristallisierfe wird. So erhält man das bei 165-167 °C
schmelzende, reine Dihydrochlorid-monohydrat der im Titel genannten Verbindung. ,.
1 -,/If-C 2.6-Dimetftyl-phenyl VN-C äthoxy-carbonTl Vamino7-
-2-d imethyl-atiri no-propan ·;
Dem Gemisch, von 1,0 g (4,85 Millimol) des nach
Beispiel 8 hergestellten 1-( 2,6-Dime thyl-ph.enyl-ami.no )-
-2-dimethyl-amino-propans, 0,60 ml (0,51 g; 5 Millimol)
Triäthyl-amin und 20 ml 1,2-Dichlor-äthan werden 0,78 ml
(0,88 g ; 8 Millimol) Chlorameisensäure-äthyl-ester zugesetzt,
und das Reaktionsgemisch, wird 6 Stunden lang erhitzt. Dann wird es dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, .
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert.
Säulen Der ölige Rückstand wird auf 20 g Silicagel/chromatographie
unterworfen, als Eluent wird Äthyl-acetät verwendet.
So werden in Form eines schwaciigelben, öligen-Stoffes
0t91 g (Ausbeute: 67,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten·
Schmelzpunkt von I^ydroChlorid: 165-167 0C.
Schmelzpunkt von I^ydroChlorid: 165-167 0C.
1 -,/N-Me t hvl-N-f 2 f 6-d imethvl-phenvl )-amino/-2-d ime thy 1-ami no-propan
...
Das Gemisch von 1,5 g (7,3 Millimol) des naca Beispiel 8 hergestellten 1-(2l6-Dime-chyl-phenyl-amino)-2-vdimeäayl-
-amino-propans, 1,5 ml 99 p-iger Ameisensäure und 1,5 ml
36 %-iger wäßriger Formaldehydlösung wird 6 Stunden lang
gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 30 ml Wasser gegossen, die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter
wäßriger Ammonium-hydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und-3-mal mit 10 ml BmzdausSescnüttelt.
Die benzolischen Teile werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei
vermindertem Druck abdestilliert. So werden in Form eines schwachgelben Öls 1,58 g (Ausbeute: 98,8 %) der im Titel
genannten Verbindung erhalten;
Siedepunkt: 102-104 °C/133,3 Pa. .,.
Siedepunkt: 102-104 °C/133,3 Pa. .,.
i-^N-^yS-Dimethyl-phenyD-acetamido/^-dimethyl-
-ami no-propan
Das Gemisch von 3,0 g (12,5 Millimol) 1-£N-(2,6-Dijmetbyl-
-phenyl^acetamido/^-chlor-propan und 9»4 ml äthanolischer
Dimethyl-aminlösung mit einer Konzentration von 18 g/
/100 ml wird in einem Bombenrohr auf eine Temperatur
von 60 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden dem Gemisch
50 ml Benzol und 10 ml Wasser zugesetzt, der wäßrige Teil wird zweimal mit 10 ml Benzol gewaschen, die vereinigten
benzolhalt igen Teile werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermin- . dertem Druck abdestilliert. So werden in Form eines zähflüssigen,
schwachgelben Öls 2,8 g (Ausbeute: 90,3 %)
der im Titel genannten Verbindung erhalten; Siedepunkt: °C/120 Pa; Schmelzpunkt von Hydro chlor id-mo no r-
- 111 - .
hydrat: 170-172 0C.
Die obige Reaktion kann auch so durchgeführt werden,
daß dieses Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt wird·
Durch das Abspalten der Acetylgruppe von der in diesem
Beispiel erhaltenen Verbindung erhält man das gleiche Produkt wie in Beispiel 8.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-/IT-(2,6-Dimethyl·-
—phenyl )-acetamido7-2-chlor-propan. wird folgendermaßen
hergestellt: '
Schritt a)
■ 1-^^(2,6-Diiaethyl-phenyl)"-acetamido7--2--propanol
■ 1-^^(2,6-Diiaethyl-phenyl)"-acetamido7--2--propanol
; . Das Gemisch von 20,5 g (0,114 Mol) 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-Ji--
-amino )-2-propanol und 60 ml· Bssigsäure-anhydrid wird 2 · '*
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das überschüssige Essigsäure-anhydrid bei vermindertem Druck
abdestilliert. Der ölige Rückstand wird 'mit der mit I50 ml
Äthanol hergestellten Lösung,γοη 15 g Natriüm-hydroxid
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 500 ml
Siswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformhaltige.
Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magn.esiumsulfat getrocknet, υM das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abdestilliert. So werden
24,7 g (Ausbeute: 97»6 %) der im Titel genannten Verbindung
erhalten^ Schmelzpunkt: 64-67 °C·
Schritt b)
1-(/N-(2l6-Dimethyl-phenyl)-aceuamidoyr-2-chlor-propan
- 112 -
Zu der mit 200 ml Benzol hergestellten Lösung von 20 g (90,4 Millimol) des im obigen Schritt a) hergestellten
Produkts werden in 20 Minuten 6,5 ml (10,76 g; 90,4 Millimol)
Thionyl-chlorid. getropft, und das Gemisch wird bis
zum .Aufhören der Gasentwicklung (eine Viertelstunde lang)
gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliext, das restliche öl wird auch f
bei vermindertem Druck destilliert. So werden 17,75 S (Ausbeute: 81,9 %) des im Titel genannten Produkts erhalten;
Siedepunkt: 138-140 °C/93,3 Pa; Schmelzpunkt: 41-42 0C.
t
e-Dimethrl-phe
-d ime thy i-amino-propan,
'"' Das Gemisch von 1,0 g (4,8 Millimol) des in Beispiel
8 hergestellten 1 -(2,6-Dimethyl-phenyl-aniino )-2-dimethyl-
-amino-propans und 5 ml Trifluor-essigsäure-annydrid wird
5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das überschüssige Trlfluor-essigsäure-anhydrid bei
vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird
in 30 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter wäßriger Ammonium-hydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und dreimal mit. 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chlorofoxmischen
Teile werden dreimal mit 10 ml %sser gewaschen, über .Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abdestilliert· Der ölige Rückstand mit einem Gewicht von 1,25 g wird in 2 ml äthanolischerSalzsäurelösung
(10 g Salzsäure/100 ml Lösung) gelöst, und das Produkt wird mit 40 ml wasserfreiem Diäthyl-
• - 113 -
-äther ausgefällt. Der abgeschiedene.glänzende, kristalli-
-: -ηβ" Stoff wild filtriert, mit- Bxsttiyl-ätirer gewaschen und
getrocknet. So wird das Hydrochlorid der im .Titel genannten
Verbindung erhalten; Gewicht: 1,2 g, Ausbeute: 74 %; Schmelzpunkt: 150-153 0C. -
.
Beispiele
- . aber
.. - ■- Es wird wie in Beispiel 16. vor gegangen, /ans teile
von Diäthyl-amin werden die entsprechenden Amine verwendet
und folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 45 '" '
1 -/ß-( 21 6-Dime thyl-phenyl )-me thans ul fonamido7~2-
-(1 t4--oxazin-4— yl)-propan - ·
Scimeizpunkt: 127-128 °c,- Ausbeute: 83 %·
j.—
^ß—02.,
6—Dime thyl—phenyl)—^methansulfonaniidg/^-2—
-Cpiperidin—1-yl)-propan
Schmelzpunkt: 83-84- 0C, Ausbeute: 54· %. jli\
Beispiel 4-5 ^
1 — ^zW-C 2
f
6—Dimethyl-phenrl)—methansulfonamido/^—2—
—C2-hrdroxy—äthyl-amino )—propan
Schmelzpunkt: 82-84· 0G, Ausbeute: T] %.
Beispiele 46-48-*
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, und ausgehend
von den in den Beispielen ,43-45 hergestellten Verbindungen werden folgende Verbindungen hergestellt:
- 114 -
1 -C 2 r 6—Dimethyl—phenyl-ami mn ")-2—(1,4-oxazin-4~y'.l Vpropan
Siedepunkt: 140-144 °C/26,6 Pa; Schmelzpunkt von Dihydrochlorid: 170-175 0C, Ausbeute: 73 %.
1-f2fe-Dimeth.Yl-»phemrl-aminoV2-(piOeridin-1-yl')-propan
Siedepunkts 138-140 °C/93,3 Pa; Schmelzpunkt von Dihydro
chlor id: 170-174 0C, Ausbeute: 73 %·
Beispiel 48.
• 1 -( 2 f 6-DJnTe thyl-phenyl-amjüo )-2-( 2-tiydroxy-äth.Tl-amino V
• 1 -( 2 f 6-DJnTe thyl-phenyl-amjüo )-2-( 2-tiydroxy-äth.Tl-amino V
-propan ' . '
Siedepunkt: 186 °C/186,6 Pa; Schmelzpunkt von Dihydrochlorid:
163-168 0C, Ausbeute: 87 %.
1—f 2 f 6—D^ methyl—phenyl—atnirin )—2—(2—chlor—äthyl—amino )—
-propan
Der mit 100. ml wasserfreiem. Toluol hergestellten Suspension von lO,Og(35,1 Millimol) des nach Beispiel 48 erhaltenen
1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-(2-hydroxy-äthyl-
-aaino)-pxopaa-dihydrochl&3Cids werden 4 ml Thionyl-cJalOr-,-,. . ,,.
rid zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 80 0C, weiterhin eine Stunde lang
bei·einer Temperatur von 100 0G gerührt. Nach dem Abküh- ;
len wird der Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen
und getrocknet. So wird das DihydroChlorid der im Ti-tsl· "genannten vBrbind ung erhalten; Gewicht: 10,1 g»- - - ■■- —->·.
Ausbeute: 92 fot Schmelzpunkt: 163-168 0C.
- 115 -
1-('2f6-DimethYl-Ohei^Yl-amiiio')--2~Ca7.iT>id-iFTi-.i-yl')-propaa
Die im Titel genannte Verbindung wird wie in Beispiel 1
und ausgehend ,.von 1 -/H-( 2,6-Dxmathy 1-phenyl)-methansulfon-
ami do7~2-(aziridin-1 -yl )-propan hergestellt;
Siedepunkt: 94 °G/13,3 Pai Ausbeute: 26 %.
Das als Ausgangsstoff .verwendete 1-£ϊ^( 2,6-Dime thy 1-phenyl)-
-methansulfonamido7-2-(aziridin~1-yl)-propan wird wie
folgt hergestellt:
Schritt a)
1
-/Έ-(
2 r GyBimethTl-phenyl ^methansulfonamido7-2-( 2~chlo r~
-äthYl-amino)-propan
Die im Titel genannte Verbindung wird wie in, Beispiel
4-9 um auagehaxjd vom lsi .Beispiel 4-5 erhaltenen 1-/ΪΓ-(2,6-
-Dimethyl-phenyl )-methansulf onamido7-2-fe-hydro3qy-äthyl-
-amino)-propan hergestellt; Ausbeute: 87 %\ das I^rdrochlorid
schmilzt bei 185-190 0C.
Schritt b)
1 -ffi-( 2 1 6-Dimethyl-phenyl Vmethans ulf amidg7-2-(' aziridin-
-1-yl)-propan
Dem Gemisch von 100 ml Äthanol und 10,ml 10 normaler
wäßriger ^atrium-hydroxidlösung werden 5»0 g (14 Millimol)
des im obigen Punkt a) erhaltenen Produkts zugesetzt, und das .ßeaktionsgemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluß
gerührt. Nach dem Abkühlen wird es auf 300 ml Wasser gegossen, dreimal mit 50 ^ Chloroform ausgeschüttelt, die
chloroformischen Teile, werden dreimal mit 20 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. So werden in Form eines
- 116 -
zähflüssigen, farblosen Gis 3,9 g (Ausbeute: 98 %) der
im Titel genannten Verbindung erhalten.
3eispiel 51
l-(2l6-Dimethyl-phenyl-amino)~2-(diäthyl-amino-
-acetamido)-propan
Zu dem Gemisch von 2,25 g (12,7 Millimol) des in Beispiel 1 erhaltenen l-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-.-2-amino-proprans,
4,2 ml (3,0$ g, 30 Millimol) Triäthyl- -amin und 20 ml wasserfreiem Chloroform wird bei einer
Temperatur von +5-1O 0C in 20 Minuten eine, mit -j.0 ml wasserfreiem Chloroform hergestellte Lösung von 2,9 g Diäthyl-
-amino-acetyl-chlorid-hydrochlorid getropft, dann wird
das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die mit 10 ml Isopropanol hergestellte Lösung
von 20 Millimol wasserfreier Salzsäure zugesetzt, und
das Lösungsmittel wird bei. vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 80 ml Benzol und 10 ml Wasser
aufgenommen, das Gsmisch wird mit 5 normaler wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Phasen
v/erden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten benzolischen.
Teile werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das
Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf einer mit Silicagel gefüllten
Säule der Chromatographie unterworfen, als Eluent wird das
- 117 -
Gemisch· von Benzol und Pyridin im Volumverhältnis von 6:1
verwendet. Von den das Produkt enthaltenden Fraktionen v/ird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert,
und von dem erhaltenen öligen Produkt viird wie in Beispiel
1 Bihydrochloiid hergestellt; Schmelzpunkt: 75-80 0C;
farbloser, v/ass§ranziehender, kristalliner Stoff; Ausbeute: 21 %,
J.l\
- 118 -
Beispiel 52
1 -[ 2', 6' - (Dimethyl) -phenylamino ] -3-[ amino ] -butan
1 -[ 2', 6' - (Dimethyl) -phenylamino ] -3-[ amino ] -butan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen und ausgehend von 1-Γν-[2·,6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonämi'do}-3-[amino]-butan
1—[21,6'-(Dimethyl)-phenylamino]- -3-[amino]-butan mit einem Siedepunkt von 136 bis
138°C/133,3 Pa in einer Ausbeute von 84% der Theorie hergestellt.
Der Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydrochlorides 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-butandihydrochlorid
betrug 225 bis 227°G.
Das Produkt 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-
-butan war mit dem Hauptbestandteil des im Beispiel 7 erhaltenen Isomergemisches identisch.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-^-[2',6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido|-3-[amino]-butan
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Stuf-e a)
-[2' ,6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamidoj-
-3-[brom]-butan
Es wurden einer Suspension von 100 g (0,5 Mol) N-[2,6-
-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamid in 800 cm* wasserfreiem
Xylol bei Raumtemperatur während 4 Stunde in kleinen Portionen 15,5 g (0,517 Mol) 80%-iges (20 Gew.-% Mineralöl enthaltendes)
Natriumhydrid zugesetzt und die Temperatur des Gemisches wurde in 1 Stunde auf 13Ο 0 erhöht. Dann wurdendem
Gemisch bei einer Temperatur von 130 bis 135°C während
3'· Stunden 102,5 cm5 (184,5 g, 0,85 Mol) 1,3-Dibrombutan zugetropft
und das Reaktionsgemisch !wurde noch M- Stunden lang
' - 119 -
bei,derselben Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt«
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch aufeinanderfolgend 1-mal mit 250 cnr einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung,
1-mal mit 200 cnr Wasser, 2-mal mit 200 cnr einer η Salzsäure und schließlich 2-mal mit 200 cnr Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden
109,65 g (66% der Theorie) rohes 1-{fr-[2',6'-(Dimethyl )-
-phenyl]-methansulfonamidoj-3-[brom]-butan in Form eines
dunkelgelben Öles erhalten, welches ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe verwendet werden konnte.
Das Rohprodukt kristallisierte nach einige Tage langem
Stehen und nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 66 bis 68 C. -,·
Stufe b)
1- JK-[2',6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamidoj-
-3-[phthalimido]-butan
Das in der obigen Stufe a) erhaltene Zwischenprodukt
wurde wie im zweiten Absatz des Beispieles 26 beschrieben mit Phthalimidkalium umgesetzt. So wurde reines 1-{N-[2V,6'-
- (Dimethyl) -phenyl ] -methansulf onamidoj -3-;[ phthalimido ] -butan
mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152 C in einer Ausbeute
von 58% der Theorie erhalten.
Dieses Produkt war mit dem Hauptbestandteil des im Beispiel 26 erhaltenen Isomergemisches identisch.
- 120 -
Stufe c)
1-{n-[2' ,6'-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamidoj
-3-[amino]-butan
Das in der obigen Stufe b) erhaltene Zwischenprodukt wurde wie im Beispiel 21 beschrieben mit Hydrazin behandelt.
So wurde reines 1-[n-[2' ,6l-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfoiiamido}~3-[amino]-butan
in einer Ausbeute von 99% der Theorie
erhalten. Sein Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 22O0G (unter Zersetzung). Dieses Produkt 1-£n-[2',6'-
-(Dimethyl)-phenyl]-methansulf onamido}-3-[amino]-butan war
mit dem Hauptbestandteil des im Beispiel '23 "erhaltenen- Iso- '
mergemisches identisch.
1-{n-[Methyl]-N-[2',6'-(dimethyl)-phenyl]-.
-amino}-2-[dimethylamine]-ρropan-N-oxyd
Es wurden einer Lösung von 2,2 g (10 Millimol) wie im
Beispiel 40 erhaltenem 1-[N-t[?iethyl]-N-[2l,6i-(dimethyl)-
-phenyl]-amino}-2-[dimethylamino]-propan in 2,5 cnr iJssigsäureanhydrid
unter Kühlen mit Wasser 7i5 cnr einer 30%-igen
wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung zugetropft und dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang auf einem Wasserbad erwärmt. Nach
dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
x Druck abdestilliert, der ölige Rückstand wurde in 30 cm
Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einer wäßrigen 5 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und 3-mal mit
je 10 cnr Diäthyläther ausgeschüttelt, um den nicht umgesetzten
Ausgangsstoff zu entfernen. Dann wurde der wäßrige
■χ
Teil 5-mal mit je 30 cnr Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformischen Teile wurden über Magnesiumsulfat getroöknet
- 121 -
lind das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
So wurden 0,45· S 1-JN-[Methyl]-N-[2( ,6'-CcLimethyl)-phenyl]-aminoj'-2-[dimethylamino]-propan-N-oxyd
in ' Form eines gelben Öles in einer Ausbeute von 40% der Theorie bezogen auf den umgesetzten Ausgangsstoff 1- jß-[Methyl]-
-N-[ 2', 6' - (dime thyl) -phenyl ] -amino j-2-[ dimethylamino ] -propan,
erhalten.
Beispiel 54 'Tabletten
Es wurde eine Tablette aus den folgenden Bestandteilen bereitet: -.. -
1-[ 2', 6' - (Dimethyl )-phenylamino] -2-[ dimethylamino]-propandihydrochlorid
^Beispiel 8^ . 150 mg
Mikrokristalline Cellulose
[Elcema P 100, Hersteller: Degussa] 50 mg
Mikrokristalline Cellulose .
[Elcema G 250, Hersteller: Degussa] 240 mg
Talk 7 mg
Magnesiumstearat 3. mg
Insgesamt: 450 mg
Die einzelnen Bestandteile wurden in der obigen Reihenfolge miteinander vermischt und homogenisiert und dann wurde
das Gemisch unmittelbar tablettiert. Die Festigkeit der Tablette betrug 5?5
-
ι Injektionslösung
Es wurde eine Injektionslösung aus den folgenden Bestandteilen in den folgenden Mengen je Ampulle bereitet:
1-[2',6·-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylaminoj-propandihydrochlorid
{Beispiel 8J 15Ο mg
Natriumchlorid 20 mg
Wasser für d.^e Inoektionslösuag zum Auffüllen auf 2 cm·^.
Zusammenfassung
Claims (20)
- Patentansprüchewormund Rp unabhängig voneinander für Alkylrest e mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Halogenatome stehen,Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatom(e) substituierten, Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder Acylrest einer aromatischen Carbonsäure, einen AlkoxycarbonyIrest mit2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen von einer aliphatischen Sulfonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einer aromatischen Sulfonsäure abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeutet,und Er unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit1 bis 5 Kohlenstoffatom^ en) darstellen,und Rr, unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe beziehungsweise Halogen substituierte, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch eine Aminogruppe beziehungsweise einen Mono- beziehungsweise Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise in jedem Alkylteil substituierte, Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Acylreste von aromatischen Carbonsäuren} Alkoxycärbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder von aliphatischen Sulfonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom^en) oder aromatischen Sulfonsäuren abgeleitete Kohlenwasserstoffsulfonylreste stehen * oderund Rr7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls außer dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, insbesondere ein weiteres Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom, aufweisenden und/oder methyl- oder äthylsubstituierten, heterocyclischen Rest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Rest eines ringförmigen Imides einer Dicarbonsäure darstellen . undη O oder 1 ist,mit den weiteren Maßgaben, daß, a) fallsR1 und R2 beide für Methylreste stehen,mindestens 1 vonund Rc von Wasserstoff verschieden ist, undb) fallsRx, und R2 beide für Methylreste stehen,R-j und Rc beide Wasserstoff bedeuten,R^ einen Methyl- oder Äthylrest darstelltη O ist, mindestens 1 vonund Rr7 von einemÄthylrest verschieden ist,ihre N-Oxyde und ihre Säureadditionssalze einschließlich der optisch aktiven Antipoden.
- 2.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R^ und/oder Bp und/oder R, und/oder R^, und/oder R1- und/oder Rg und/oder Rr7 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
- 3.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e) , für welches beziehungsweise welche R^, und/oder. Rp stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
- 4.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Acylrest(e) der aliphatischen Carbonsäure(n), für den beziehungsweise die R, und/oder Rg und/oder Rr7 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
- 5.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch, gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Acyl— rest(e) der aromatischen Carbonsäure(n) für den beziehungsweise die R, und/oder Rg und/oder Rr7 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche von Benzol- und/oder Naphthalincarbonsäuren ist beziehungsweise sind.
- 6.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welches beziehungsweise welche der Acylrest, einer aliphatischen Carbonsäure, für den R,· stehen kann, substituiert sein kann, Fluor und/oder Chlor ist beziehungsweise sind.
- 7.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxycarbonylrest(e), für den beziehungsweise die R7, und/oder Rg und/oder R1-, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 8.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die von einer aliphatischen Sulfonsäure abgeleitete(n) Kohlenwasserstpffsulfonylrest(e), für den beziehungsweise die R, und/oder Rg und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
- 9.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die von einer aromatischen Sulfonsäure abgeleitete(n) Kohlenwasserstoff sulfony Ir est(e) , für den beziehungsweise die R, und/oder Rg und/oder R„ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche von, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit Λ bis $ Kohlenstoff atom( en) , insbesondere Methylrest, substituierten, Benzol- und/oder Naphthalinsulfonsäuren ist beziehungsweise sind.
- 10.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch Λ bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch, welches beziehungsweise welche der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die Rg und/oder Rr7 stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.
- 11.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 10-, dadurchgekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Mono- beziehungsweise Dialkylaminorest(e), durch welchen beziehungsweise welche der beziehungsweise die Acylrest(e) , für den beziehungsweise die R,- und/oder Rr, stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom^ en) im Alkylteil beziehungsweise in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind.
- 12.) Alkyl endiaminderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Reetj den Rg- und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 3, 5 oder 6 Ringgliedern ist.
- 13.) Alkyl endiaminderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den Rg und H„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenenfalls methyl- oder äthylsubstituierter, Piperazinylrest oder ein Oxazinyl-, Pip.gridyl- oder Aziridylrest ist.
- 14.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Rest des ringförmigen Imides, der Dicarbonsäure, den Rg und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher des ringförmigen Imides einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer aromatischen Dicarbonsäure ist.
- 15.) Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest des ringförmigenImides der Dicarbonsäuren den Rg und Rr7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher des ringförmigen Imides einer Benzol- oder Haphthalindicarbonsänre, insbesondere von Phthalimid, ist.
- 16.) 1-[2',6'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylamino]- -propan und sein Dihydrochlorid.
- 17·) 1-[2f ,6'-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[a.mino]-butan und sein Dihydrochlorid.
- 18.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An- . spruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) Phenylaminderivate der allgemeinen FormelC-X,worinund η wie in^ , Rg , R, , R/,. , Rc den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind, und X,- für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Eohlenwasserstoffsulfonyloxyrest steht, mit Aminen beziehungsweise Alkalimet allamiden der allgemeinen FormelM-NΙΙΊ ,worin Rg und EU wie in den Ansprüchen 1, 2, 4·, J>-oder 7 bis 15 festgelegt sind und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oderb) Phenylaminderivate der allgemeinen FormelIV ,worin R^, , Hp und R, wie in den" Ansprüchen bis 9 festgelegt sind, mit Aminderivaten der allgemeinen Formelworin R,. , R1- , R,- , R„ und η wie in den An-4 5 6 ' 7Sprüchen 1, 2, 4, 5 oder 7 bis 15 festgelegt sind und %2 für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffsulf onyloxyrest steht, umsetzt . oderc) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R5, für Wasserstoff steht, N-(Phenyl)-aziridin- beziehungsweise N-(Phenyl)-azetidinderivate der allgemeinen Formel- 10 -worin R^, , Ro * R^. , Rc und η wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, mit Aminen
der allgemeinen Formel III, in welcher M für
Wasserstoff steht, umsetzt ' oderd) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der
allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für
Wasserstoff steht, die Carbonylgruppe von
Alkylenaminamidderivaten der allgemeinen FormelC — NVII ,"Rrworinwie in den Ansprüchen 1 bis 15 festgelegt sind, reduziert,worauf man in an sich bekannter Weise40A) gegebenenfalls von den erhaltenen Alkylen— diaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R-, und/oder Rg und/oder Rr7 für [einen] Kohlenwasserstoffsulfonylrest(e) und/oder Acylrest(e) steht beziehungsweise stehen, den beziehungsweise einen beziehungsweise [die] Kohlenwasserstoff sulfonylrest(e) und/oder Acylrest(e) abspaltetund/oderB) gegebenenfalls an den erhaltenen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R-, und/oder Rc und/oder R0 für [einen] Acylrest(e) steht beziehungsweise stehen, den beziehungsweise einen beziehungsweise [die] Acylrest(e) reduziertund/oderC) gegebenenfalls die erhaltenen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden N-Oxyden umsetztund/oderD) gegebenenfalls die erhaltenen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen mindestens 1 von R-, , Rr- und Rn Wasserstoff bedeutet, acyliert und/oder alkyliertund/oderE) gegebenenfalls die erhaltenen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rg und/oder R0 für [einen] durch eine Hydroxygruppe substituierte[n] Alkylrest(e) steht beziehungsweise stehen, zum Überführen der ge-'nannten 'Hy dr oxy gruppe in Halogen halogeniertund/oder- 12 -F) gegebenenfalls die erhaltenen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I in die freien Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführtund/oderG) gegebenenfalls eine Trennung beziehungsweise ,Spaltung der erhaltenen Gemische und/oder Eacemate von Struktur^someren und/oder optischen Isomeren der Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise ein Mischen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden Isomere vornimmt. - 19·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 bis 17 als Wirkstoff (en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Füll- und/oder Geschmacksstoff(en) und/oder oberflächenaktiven Stoff(en) und/oder sonstigen Zusatz- und/oder Hilfsstoff(en) und/oder 1 oder mehr anderen Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung.
- 20.) Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie als andere Verbindung(en) gleicher Wirkungsrichtung, welche sie zusammen mit 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 bis 17 enthalten können, 1 oder mehr nach Anspruch 1»), weitere Maßgabe(n) a) und/oder b) ausgenommene, vorzugsweise-propan.und/oder 1 oder mehr Salz(e) desselben,- 13insbesondere zusammen mit 1-[2'16'-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[diäthylamino]-propan und/oder 1 oder mehr Salz(en) desselben als Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 17» enthalten.Beschreibung
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT388912B (de) * | 1983-06-23 | 1989-09-25 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Verfahren zur herstellung von alkylendiaminen und ihren salzen |
| DE19956786A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine |
| WO2008124745A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155614A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-23 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB547301A (en) * | 1940-11-14 | 1942-08-21 | Ernst Bergman | Improvements in and relating to the synthesis of aromatic and heterocyclic n-(amino-alkyl) substituted amines |
| GB604363A (en) * | 1944-03-31 | 1948-07-02 | Chem Ind Basel | Manufacture of monoaryl tertiary amines or salts thereof |
| US2921094A (en) * | 1958-01-17 | 1960-01-12 | Us Vitamin Pharm Corp | omega-(n-methyl-2, 6-dialkylanilino) alkyl halides |
| US3068235A (en) * | 1960-01-05 | 1962-12-11 | U S Vitamin And Pharmaceutical | Quaternary ammonium salts of omega-(n-methyl-2,6-dimethylanilino) alkyl halides |
| FR965M (de) * | 1960-02-04 | 1961-11-27 | ||
| GB1016071A (en) * | 1961-02-15 | 1966-01-05 | Smith Kline French Lab | New guanidine derivatives and process for preparing the same |
| US3205136A (en) * | 1962-12-24 | 1965-09-07 | Smith Kline French Lab | Antidepressant phenyloxyalkylamines |
| US3328249A (en) * | 1965-06-21 | 1967-06-27 | Sterling Drug Inc | Process for counteracting depressive states |
| DE1643240A1 (de) * | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
| US3923813A (en) * | 1969-12-19 | 1975-12-02 | Christiaens Sa A | Derivatives of 2-aminoindanes |
| FR2073286A1 (en) * | 1969-12-23 | 1971-10-01 | Robert Et Carriere Labo | Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity |
| US3702327A (en) * | 1970-12-28 | 1972-11-07 | Aldrich Chem Co Inc | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines |
| US3981872A (en) * | 1972-10-06 | 1976-09-21 | A. Christiaens Societe Anonyme | Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) |
| GB1410162A (en) * | 1973-03-01 | 1975-10-15 | Manuf Prod Pharma | 2-aminoindane derivatives |
| ZA793568B (en) * | 1978-07-26 | 1981-02-25 | Duphar Int Res | Algicidal composition |
| US4322434A (en) * | 1979-05-04 | 1982-03-30 | Schering Corporation | N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto |
-
1981
- 1981-03-04 HU HU81539A patent/HU184392B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-02 FR FR8203397A patent/FR2509296A1/fr active Granted
- 1982-03-02 BE BE1/10444A patent/BE892329A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IT IT19930/82A patent/IT1190711B/it active
- 1982-03-03 DK DK092582A patent/DK161514C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 FI FI820752A patent/FI72713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 GB GB8206239A patent/GB2098599B/en not_active Expired
- 1982-03-03 SE SE8201308A patent/SE460603B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 AT AT0083282A patent/AT380682B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 CA CA000397480A patent/CA1181755A/en not_active Expired
- 1982-03-03 NL NL8200850A patent/NL8200850A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-04 DE DE19823207813 patent/DE3207813A1/de active Granted
- 1982-03-04 SU SU823407200A patent/SU1246890A3/ru active
- 1982-03-04 JP JP57033132A patent/JPS57163348A/ja active Granted
- 1982-03-04 ES ES510155A patent/ES510155A0/es active Granted
-
1988
- 1988-09-14 US US07/246,028 patent/US4922021A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155614A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-23 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Arzneimittelforschung 8, 1958, S. 708-716 * |
| Pharmazie 35, 1980, S. 278-284 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1246890A3 (ru) | 1986-07-23 |
| DK92582A (da) | 1982-09-05 |
| FR2509296A1 (fr) | 1983-01-14 |
| HU184392B (en) | 1984-08-28 |
| AT380682B (de) | 1986-06-25 |
| NL8200850A (nl) | 1982-10-01 |
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