DK169328B1

DK169328B1 - Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf

Info

Publication number: DK169328B1
Application number: DK668687A
Authority: DK
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1994-10-10
Also published as: DK668687D0; FI875586A0; HUT47245A; ZA879523B; IE873441L; EP0275762A1; FI85139C; IE61987B1; ES2059402T3; JPS63233972A; ATE97403T1; FI85139B; EP0275762B1; FI875586A; DE3788207T2; KR880007459A; DE3788207D1; AU8280587A; HU199792B; DK668687A

Description

DK 169328 B1

Opfindelsen angår indolcarboxamidderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf.

Opfindelsen angår indolcarboxamidderivater samt deres additionssalte med uonganiske eller 5 organiske syrer, hvilke derivater har den i krav 1's kendetegnende del angivne almene formel (I).

Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, 10 propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- eller ethansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom benzen- eller p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan især nævnes forbindelserne ifølge krav 2, 3, 4 og 15 5.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I) samt deres salte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6’s kendetegnende del anførte.

20 Når man vil opnå en kæde med formlen -(CH2)n- for værdien A, og hvis man benytter et halogenid med formlen (III):

Hal-(CH2)n“D

hvor D betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og Hal har samme betydning som ovenfor, fore-25 trækker man at benytte to forskellige halogener for at undgå kondensationen af to molekyler af forbindelsen med formlen (IV). Således vil man fx i det tilfælde, hvor D betegner et chloratom, vælge et mere reaktionsdygtigt halogenid såsom bromidet for værdien Hal.

Når man benytter et hydroxyleret halogenid med formlen (III) svarende til formlen (ΙΙΓ): 30 HO-(CH2)n-Hal (III’) hvor n og Hal har samme betydning som ovenfor, for at lade det reagere med forbindelsen med formlen (II), arbejder man fortrinsvis i nærværelse af triphenylphosphin og ethylazodicarb-oxylat i tetrahydrofuran.

35 Med fordel benytter man et sulfonat af forbindelsen med formlen (ΙΙΓ). I dette tilfælde benytter man som sulfonat af det hydroxylerede halogenid med formlen (ΙΙΓ) fortrinsvis dens tosylat med formlen (III"):

TsO-(CH)n-Hal (III") DK 169328 B1 2 hvor Tg betegner en tosylgruppe (4-methylbenzensulfonat), og n og Hal har samme betydning som ovenfor.

Man arbejder da ved faseoverføring, idet man som vandig fase fortrinsvis benytter en vandig 5 opløsning af et alkalimetalhydroxid såsom kalium- eller natriumhydroxid, og som med vand ublandbar organisk fase et opløsningsmiddel såsom et kvatemært ammoniumsalt, især tetra-butylammoniumbromid eller -hydrogensulfat.

Omsætningen af forbindelsen med formlen IV med aminen med formlen (V) udføres fx i et 10 indifferent organisk opløsningsmiddel såsom dioxan, benzen, toluen, dimethylformamid eller en alkohol, fortrinsvis ethanol, fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom et alka-limetalcarbonat eller-bicarbonat såsom kaliumcarbonat, et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller en tertiær amin såsom triethylamin. Man kan ligeledes arbejde, idet man som opløsningsmiddel direkte benytter aminen med formlen (V).

15 Når man vil opnå en kæde med formlen

~(CH2 )m -CH-CH2 -I

OH

for værdien A, benytter man et halogenid med formlen 20 -(CH2)m -CH- CHj,

O

I dette tilfælde betegner Hal fortrinsvis et chloratom. Omsætningen med forbindelsen med formlen (il) med halogenidet med formlen (III) udføres da fortrinsvis i nærværelse af en base såsom kalium- eller natriumcarbonat eller natrium- eller kaliumhydroxid.

25

Omsætningen af forbindelsen med formlen (IV), hvor C betegner kæden

-(CH2)m -CH-CH2 O

med aminen med formlen (V), udføres enten direkte under anvendelse af aminen som opløs-30 ningsmiddel eller under anvendelse af et opløsningsmiddel såsom en aliphatisk alkohol såsom fx ethanol.

DK 169328 B1 3

Man omsætter forbindelsen med formlen (VI) i form af fri arrttn eller fortrinsvis i form af salt såsom et chlorhydrat.

5 Forbindelserne med formlen (II), der benyttes som udgangsmateriale i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles som angivet i europæisk patentansøgning nr. 0 213 984.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget interessante farmakologiske egenskaber, især 10 visse antiarytmiske egenskaber. Desuden har visse af de omhandlede forbindelser anticalci-umegenskaber og betablokerende, hypotensive og vasodilatoriske egenskaber.

Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.

15 Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de hidtil ukendte benzamidforbindelser og deres salte som lægemidler.

Blandt foretrukne lægemidler skal især nævnes forbindelserne med formlen (I) samt deres additionssalte med farmeceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, hvor substituenter-20 ne R-j og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner gruppen

Z-j/ V

w hvor Z har samme betydning som ovenfor, A betegner en kæde 25 -ch2_ch-ch2- ]

OH

eller-(CH2)3- eller-(CH2)4- 30 og R2 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes: 2-(3-((1,1 -dimethylpropyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets 35 benzoat og dets neutrale oxalat, 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat, DK 169328 B1 4 2-(2-hydroxy-3-((1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indoI-4-yl)-benzamid og 2-(2-hydroxy-3-((4-diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat.

5 Lægemidlerne finder fx anvendelse til behandling af arythmi og angst.

Den sædvanlige dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx være 50 mg til 1 g pr. dag. Ad oral vej hos mennesker kan forbindelsen ifølge eksempel 1 indgives i en daglig dosis på fx fra 200 mg til 800 mg til be· 10 handling af ventrikulær, supraventrikulær og forbindelsesarythmi eller 3-12 mg pr. kg legemsvægt.

Opfindelsen angår farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de omhandlede forbindelser eller et af dens additionssalte med farmaceutisk accep-15 table syrer.

Som lægemidler kan de omhandlede forbindelser og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer inkorporeres i farmaceutiske præparater beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller parenteral indgift.

20

Disse farmaceutiske præparater kan fx være faste eller flydende og foreligge i form af de i den humane medicin normalt benyttede farmaceutiske former såsom uoversukrede eller oversuk-rede tabletter, gelatinepræparater, kapsler, granulat, stikpiller eller injektionspræparater. De fremstilles ved gængse metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sam-25 men med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidlersamt konserveringsmidler.

30 Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

Præparation af 2-hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 1

Man sætter langsomt under omrøring og under indifferent atmosfære 92 ml af en opløsning af 35 triisobutylaluminium i toluen med en koncentration på 1,1 mol pr. liter toluen til en opløsning af 6,6 g 4-aminoindol i 250 ml chloroform, tilsætter derpå 9,6 ml methylsalicylat, opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer, afkøler til stuetemperatur, tilsætter 300 ml 1N saltsyre og 300 ml me-thylenchlorid, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 50°C, DK 169328 B1 5 udriver med ether, filtrerer, tørrer ved 60°C under formindsket tryk og får 9,4 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 232°C.

UV-spektrum (ethanol): 5 vendepunkt 216 nm E1i = 1595 vendepunkt 233 nm E1-j = 680 ε = 17200 vendepunkt 262 nm E1-| = 187 vendepunkt 303 nm E1-j=482 ε= 12200 vendepunkt 314 nm E1·) = 494 ε = 12500 10 EKSEMPEL 1: 2-(3-((1,1 -dimethylpropyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-{1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat Trin A: 15 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid

Man opvarmer til tilbagesvaling i 30 timer under indifferent atmosfære en opløsning af 3,5 g 2-hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og 1,9 g kaliumcarbonat i 100 ml acetone med 11 ml epi-chlorhydrin, frafiltrerer uopløseligt materiale, inddamper filtratet til tørhed, renser resten ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og TEA (6:3:1)), Inddamper 20 fraktionerne med Rf 0,45 til tørhed, udriver med ether, filtrerer, tørrer under formindsket tryk ved 60eC og får 3,65 g af den forventede forbindelse. Smp. 171°C.

Trin B: 2-(3-((1,1 -dimethylpropyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid 25 og dets neutrale oxalat Base:

Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring og under indifferent atmosfære i 5 timer 3,5 g af forbindelsen fra trin A i opløsning i 35 ml ethanol med 3 ml tert.-pentylamin, afdamper til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol 30 (9:1)) og får 3,5 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af neutralt oxalat:

Man opløser 2,4 g af basen ovenfor i 20 ml ethanol, tilsætter 0,245 g dehydratiseret oxalsyre, frafiltrerer det dannede salt, tørrer, omkrystalliserer af ethanol og får 1,83 g af den forventede 35 forbindelse. Smp. ca. 180°C.

DK 169328 B1 6 EKSEMPEL 2: 2-{3-(4-morpholinyl)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat Man arbejder som angivet i trin B i eksempel 1 ud fra 4 g af forbindelsen fra trin A i eksempel 1 og 1,7 ml morpholin. Der fås 4,12 g af den forventede forbindelse efter chromatografi på sili-5 cagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin (6:3:1)).

Man fremstiller chlorhydratet med en opløsning af methylenchlorid mættet med hydrogenchlo- rid.

Smp. for chlorhydratet efter omkrystallisation af ethanol 210eC.

10 EKSEMPEL 3: 2-(3-((1,1 -dimethylpropyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat Trin A: 15 2-(3-chlorpropoxy)-N-(1 H-indol-4-y!)-benzamid

Man fremstiller under omrøring og indifferent atmosfære en opløsning af 5 g 2-hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, 400 ml tetrahydrofuran, 1,8 ml 3-chlorpropanol og 5,7 g triphenylphos-phin, tilsætter langsomt 3,4 ml ethylazodicarboxylat, lader henstå 5 timer under omrøring, tilsætter 5,7 g triphenylphosphin, 1,8 ml 3-chlorpropanol og derpå langsomt 3,4 ml ethylazodi-20 carboxylat, lader atter henstå under omrøring i 15 timer, inddamper til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat (95:5)), inddamper fraktionerne med Rf 0,15 til tørhed, udriver med ether, filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 5,5 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 140°.

25 Trin B: 2-(3-(1,1-dimethylpropyl)-amino)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat

Base:

Man opvarmer til 120°C i 5 timer 2 g af forbindelsen fra trin A i 20 ml ethanol med 2 ml tert.-30 pentylamin og i nærværelse af 0,84 g kaliumcarbonat, filtrerer, afdamper opløsningsmidlet, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og methanol (9:1)) og får 2 g af den forventede forbindelse.

Chlorhydrat: 35 Man opløser 1,45 g base i 20 ml isopropanol ved 50°C, tilsætter indtil sur pH-værdi en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat, isafkøler, filtrerer, tørrer, omkrystaliiserer af isopropanol og får 1,7 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 216°C.

DK 169328 B1 7 EKSEMPEL 4: 2-(3-(cyclohexylamino)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som angivet i eksempel 3, men idet man erstatter tert.-pentylamin med cyclo-hexylamin, og man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: CHCI3), ethylacetat og 5 TEA (6:3:1)), og man får 2,1 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 148°C (base), og derpå danner man chlorhydratet, som har smp. 214eC efter omkrystallisation af isopropanol.

EKSEMPEL 5: 2-{3-(cyclohexylmethyl)-amino)-propoxy-N-{1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat 10 Man arbejder som i eksempel 3, men idet man erstatter tert.-pentylamin med cyclohexylme-thylamin, og man får den forventede forbindelse og derefter dens chlorhydrat, som man omkrystalliserer af ethanol. Smp. ca. 228°C.

EKSEMPEL 6: 15 (2-(4-(1,1 -dimethylethyl)-amino)-butoxy)-N-(1 H-mdol-4-yl)-benzamid og dets sure fumarat

Man arbejder som i eksempel 3, men ved 50eC, og idet man erstatter tert.-pentylamin med tert.-butylamin samt 2-(3-chlorpropoxy)-N-1H-indol-4-yl-benzamid med 2-(4-brombutoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, og man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: CHCI3, acetone og TEA (6:3:1)), optager i ether og får den forventede forbindelse med smp. ca. 147°C 20 (base). Man fremstiller det sure fumarat, som har smp. 224-225eC med sublimation, efter omkrystallisation af ethanol.

Præparation af 2-(4-brombutoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid

Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 15 minutter en suspension af 7,5 g 2-hydroxy-N-(1 H-25 indol-4-yl)-benzamid og 8,28 g kaliumcarbonat i 150 ml acetone med 18 ml 1,4-dibrombutan, lader afkøle, frafiltrerer udfældningen, skyller med acetone, inddamper filtratet til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og ethylacetat (9:1)) og derefter omkrystallisation af ethylacetat og får den forventede forbindelse med smp. 135°C.

30 EKSEMPEL 7: 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat Trin A: 2-((2-oxiranyl)-methoxy)~N-(1H-indol-4-yl)-benzamid 35 Man arbejder som angivet i eksempel 1, trin A, men ud fra 2-hydroxy-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid til opnåelse af den forventede forbindelse med smp. ca. 160°C.

DK 169328 B1 8

Trin B:

Man arbejder som angivet i eksempel 1, trin B, men ud fra den ovenfor fremstillede forbindelse, idet man erstatter tert.-pentylamin med tert.-butylamin til opnåelse af den forventede forbindelse med smp. ca. 130°C (base). Man fremstiller chlorhydratet, som har smp. 195°C, efter 5 omkrystallisation af isopropanol.

Præparation af 2-hydroxy>N-(1>methyMH-indol-4-yl)>benzamid, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 7

Man opvarmer til tilbagesvaling i 24 timer en opløsning af 5 g 1-methyl-1H-indol-4-amin frem-10 stillet ifølge Steven V. Ley (J. Chem Soc. Chem. Com 1982 side 1356), 4,7 g salicylsyre og 7 g dicyclohexylcarbodiimid i 80 ml tetrahydrofuran, tilsætter efter 5 timers tilbagesvaling 20% salicylsyre og dicyclohexylcarbodiimid, filtrerer, inddamper filtratet under formindsket tryk, renser resten ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 5,5 g af den forventede forbindelse med smp. 211 °C.

15 EKSEMPEL 8: 2-(3-(1,1 -dimethyl-2-propynyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 -methyl-1 H-indol-4-yl)--benzamid og dets neutrale oxalat

Man arbejder som i trin B i eksempel 1 ud fra 4 g af den i trin A i eksempel 1 fremstillede for-20 bindelse og 1,5 mi 1,1-dimethylpropargylamin. Der fås 3,77 g f den forventede base efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triehylamin (6:3:1)).

Neutralt oxalat:

Man opløser 3,09 g base i 100 ml ethanol og tilsætter 0,497 g oxalsyre. Man isafkøler, filtrerer, 25 tørrer under formindsket tryk ved 80eC, omkrystaliiserer af ethanol og får 2,5 g af det forventede neutrale oxalat med smp. ca. 160°C.

Analyse: C23H25N3O3 = 872,984 C% H% N% 30 beregnet 66,04 6,00 9,63 fundet 65,9 6,0 9,5 EKSEMPEL 9: 2-(2-hydroxy-3-((1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid 35 Man arbejder som i eksempel 1, trin B, ud fra 5 g forbindelse fremstillet som i trin A i eksempel 1 og 4,9 ml tert.-octylamin. Der fås 4,27 g af den forventede forbindelse med smp. 140°C.

DK 169328 B1 9

Analyse: C26H35N3O3 = 437,587 C% H% N% beregnet 71,37 8,06 9,60 fundet 71,6 8,3 9,5 5 EKSEMPEL 10: 2-(3-((1,1 ~dimethyl-2-hydroxyethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benza-mid og dets neutrale oxalat

Man arbejder som i eksempel 1, trin B, ud fra 4 g forbindelse fremstillet som i trin A i eksempel 10 1 og 1,3 ml 2-amino-2-methyl-1-propanol og får 3,33 g af den forventede base, som man om danner til neutralt oxalat som angivet i eksempel 8. Der fås 2,8 g af det forventede oxalat med smp. ca. 180°C.

Analyse: C22H27N3O4 = 884,99 15 C% H% N% beregnet 62,43 6,38 9,50 fundet 62,3 6,6 9,4 EKSEMPEL 11: 20 N-(1H-indol-4-yl)-2-((3-propylamino)-propoxy)-benzamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i trin B i eksempel 3 ud fra 4,5 g forbindelse fremstillet som i trin A i eksempel 3 og 6,5 ml N-propylamin. Der fås efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin (6:3:1)) 3,20 g af den forventede base. 3 g af denne base omdannes til chlorhydrat som angivet i eksempel 3. Der fås 2 g af det forventede chlorhydrat 25 med smp. 202°C.

Analyse: ^2^25^02 - 387,913 C% H% Cl% N% beregnet 65,02 6,76 9,14 10,83 30 fundet 64,9 6,7 9,3 10,7 EKSEMPEL 12: N-(1H-indol-4-yl)-2-(3-((1-methylethyl)-amino)-propoxy)-benzamid og dets chlorhydrat

Man arbejdersom i eksempel 11 ud fra 4 g udgangsprodukt og 10 ml isopropylamin. Der fås 35 2,93 g af den forventede base og 1,79 g af det forventede chlorhydrat ud fra 2,6 g base.

Chlorhydrat: smp. 180°C.

DK 169328 B1 10

Analyse: C21H25N3O2, HCI = 387,913 C% H% Cl% N% beregnet 65,02 6,76 9,14 10,83 fundet 65,0 6,9 9,0 10,8 5 EKSEMPEL 13: 2-(3-(1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-y l)-benzamid og dets neutrale fumarat

Man arbejder som angivet i eksempel 3, trin B, ud fra 3 g forbindelse fremstillet som i trin A i 10 eksempel 3 og 5 ml 2-amino-2-methyl-1-propanol. Efter chromatografi på silicagel (eluerings-middel: chloroform, methanol og triethylamin (90:5:5) får man 2,1 g base.

Neutralt fumarat:

Idet man benyter 1,85 g base og 5,63 g fumarsyre, får man 1,323 g af det forventede neutrale 15 fumarat. Smp. 186°C.

Analyse: = 879,031 C% H% N% beregnet 65,59 6,65 9,56 20 fundet 65,5 6,9 9,3 REFERENCEEKSEMPEL (EKSEMPEL 14): N-(2-(3-((1-methylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat Trin A: 25 N-(2-(3-brompropoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid

Man fremstiller en suspension indeholdende 2 g N-(2-hydroxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid og 2,18 g kaliumcarbonat i 20 ml acetone, tilsætter 3,2 ml 1,3-dibrompropan og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, filtrerer, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin 30 (6:3:1) og får 2,37 g af den forventede forbindelse med smp. 145°C.

Trin B: N-(2-(3-((1-methylethyl)-amino)-propoxy)-phenyI)-1H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat 35 Man arbejder som i trin B i eksempel 3 ud fra 4 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og 4,5 ml isopropylamin. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin (6:3:1)) får man 2,91 g base og derefter 2,5 g chlorhydrat. Smp. 234°C.

DK 169328 B1 11

Analyse: C21H25N3O2, HCI = 387,913 C% H% Cl% N% beregnet 65,02 6,76 9,14 10,83 fundet 65,3 6,8 9,3 10,7 5 EKSEMPEL 15: N-(2-(3-{cyclopentylamino)-propoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i eksempel 14, trin B, ud fra 4 g af den i trin A fremstillede forbindelse og 2,11 ml cyclopentylamin og får 3,3 g af den forventede base og derefter 2,8 g chlorhydrat.

10 Smp. 244°C.

Analyse: 03-^27^02, HCI = 413,95 C% H% Cl% n% beregnet 66,74 6,82 8,56 10,15 15 fundet 66,9 6,8 8,4 9,9 EKSEMPEL 16: N-{2-(3-(cyclohexylamino)-propoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat

Man arbejder som i eksempel 14, trin B, ud fra 2,5 g udgangsforbindelse og 1,5 mi cyclohex-20 ylamin og får 1,8 g af den forventede base og 1,7 g af det forventede chlorhydrat. Smp. 260°C.

Analyse: 034^9^02,, HCI = 427,979 C% H% Cl% N% 25 beregnet 67,35 7,06 8,28 9,82 fundet 67,1 7,1 8,4 9,7 EKSEMPEL 17: N-(2-(3-((1,1-dimethylpropyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid 30 og dets chlorhydrat

Man arbejdersom i eksempel 14, trin B, ud fra 4 g udgangsforbindelse og 5 ml tert.-amylamin.

Der fås 2,90 g af den forventede base og derefter 2,5 g af det forventede chlorhydrat ud fra 2,7 g base. Smp. 230eC.

35 Analyse: C23H29N3O2, HCI = 415,967 C% H% Cl% N% beregnet 66,41 7,27 8,52 10,1 fundet 66,4 7,3 8,6 10,1 DK 169328 B1 12 EKSEMPEL 18: N-(2-{3-{2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino)-propoxy)-phenyI)--1H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat

Man arbejdersom i eksempel 14, trin B, ud fra 3 g udgangsforbindelse og 2,31 ml homovera-5 trylamin og får efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og methanol (9:1)) 2,75 g af den forventede base og derefter 1,75 g chlorhydrat ud fra 2,55 g base. Smp. 182°C.

Analyse: C28H3.1N3O4, HCI = 510,038 C% H% C% N% 10 beregnet 65,94 6,32 6,95 8,24 fundet 65,9 6,2 6,7 8,2 EKSEMPEL 19: (2-(2-hydroxy-3-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-propoxy)-15 -N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat

Man arbejdersom i eksempel 1, trin B, ud fra 3,08 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid fremstillet som i trin A i eksempel 1 og 5,2 g 1-(diphenylmethyl)-piperazin. Der fås efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og ethylacetat (7:3)) 5,12 g af den forventede base og derefter 3,22 g af det forventede neutrale oxalat ud fra 4,36 g base.

20 Smp. ca. 170eC.

Analyse: (035(^403)2 02Η204 = 1211,44 C% H% N% beregnet 71,38 6,15 9,24 25 fundet 71,4 6,3 9,1 EKSEMPEL 20: N-(1H-indoI-4-yl)-2-(4-(4-{2-{3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyI)-1-piperazinyl)--butoxy)-benzamid og dets difumarat 30 Man opvarmer til 60°C i 10 timer 2,5 g (2-(4-brombutoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid fremstillet som i eksempel 6, 2,71 g 1-(2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ethyl)-piperazin (Hoechst AG DE 3 347173) og 0,683 g natriumcarbonat i 25 ml ethanol. Man afkøler, hælder i vand, ekstrahe-rer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og 35 triethylamin (6:3:1)) og får 3,51 g af den forventede base.

DK 169328 B1 13

Difumarat:

Idet man benytter 2,52 g base og 498 mg fumarsyre, får man 1,718 g af det forventede difumarat. Smp. 181-183°C.

5 Analyse: (034^2^05)2 C8H808 = 818,895 C% H% N% beregnet 61,60 6,15 6,84 fundet 61,3 6,1 6,6 10 EKSEMPEL 21:

Man fremstiller tabletter efter recepten: - neutralt oxalat af 2-(3-((1,1-dimethylpropyl)-amino)- -2~hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid.........................................................50 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på................................................................100 mg 15 (enkeltheder vedrørende tilsætningsmiddel: lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

EKSEMPEL 22:

Man fremstiller tabletter efter recepten: - chlorhydrat af 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)- 20 -N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid......................................................................100 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på................................................................150 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

FARMAKOLOGISK UNDERSØGELSE 25 1) Affinitet til de p^-adrenergiske receptorer

Teknikken er inspireret af teknikken ifølge Mohler og Okada: Science, bind 198, side 849-851 (1977).

Man homogeniserer i 90 ml saccharose, 0,32 M, 10 cortex modtaget fra hjernen på hanrotter 30 på i gennemsnit 150 g. Efter centrifugering ved 1000 g af den homogeniserede blanding i 20 minutter ved 0°C centrifugeres det overliggende materiale ved 3000 g i 15 minutter ved 0-4°C.

Bundstoffet suspenderes i 120 ml stødpude Tris HCl 50 mM pH 7,7 og centrifugeres ved 30.000 g i 15 minutter ved 0-4°C.

Det opnåede nye bundstof suspenderes i 480 ml stødpude Krebs Tris HCl 50 mM pH 7,7.

35 DK 169328 Bl 14

Derpå lader man i 10 minutter ved 37°C 2 ml suspension inkubere i nærværelse af 3H-dihydroalprenolol i en koncentration på 10‘9M, i) alene, ii) med voksende koncentrationer af den forbindelse, som skal undersøges, eller iii) til bestemmelse af den ikke-specifikke fiksering med ikke-radioativt propranolol i en koncentration på 10"5M.

5

De inkuberede suspensioner filtreres på Whatman-GF/C-papir, og filtrene vaskes med tre gange 5 ml stødpude Krebs Tris HCI pH 7,7 ved 0°C."

Radioaktiviteten af filtrene målesved væskescintillation.

10

Affiniteten af den undersøgte forbindelse til β-j-adrenergiske receptorer angives i forhold til propranolol som referenceforbindelse.

CD = den koncentration af propranolol, som med 50% inhiberer den specifikke fiksering af 3H-15 dihydroalprenolol.

CX = den koncentration af den undersøgte forbindelse, som med 50% inhiberer den specifikke fiksering af 3H-dihydroalprenolol.

20 Den relative affinitet ARL er givet ved ligningen ARL = 100£2.

CX

Der fås følgende resultater:

Forbindelse ifølge eksempel__ARL i % 1 28 _7_ 44 25

Man konstaterer, at visse af forbindelserne ifølge opfindelsen har en betydelig affinitet for de βΐ-adrenergiske receptorer.

2) Affinitet til de P2*adrenergiske receptorer 30 Teknikken er inspireret af teknkken ifølge Mohler og Okada: Science, bind 198, side 849-851 (1977).

Man homogeniserer i 90 ml saccharose, 0,32 M, lillehjerner udtaget fra hjernerne på hanrotter på i gennemsnit 150 g. Efter centrifugering ved 1000 g af den homogeniserede blanding i 20 35 minutter ved 0°C centrifugeres den overliggende væske ved 30.000 g i 15 minutter ved 0-4°C.

DK 169328 B1 15

Bundstoffet suspenderes i 120 ml stødpude Tris HCI 50 mM pH 7,7 og centrifugeres ved 30.000 g i 15 minutter ved 0-4°C. Det opnåede nye bundstof suspenderes i 480 ml stødpude Krebs Tris HCI 50 mM pH 7,7.

5

Man lader derpå i 10 minutter ved 37°C 2 ml suspension inkubere i nærværelse af 3H-dihy-droalprenolol i en koncentration på 10'^M, i) alene, ii) med voksende koncentration af den forbindelse, som skal undersøges, eller iii) til bestemmelse af den ikke-specifikke fiksering med ikke-radioaktivt propranolol i en koncentration på 105M.

10

De inkuberede suspensioner filtreres på Whatman GF/C-papir, og filtrene vaskes med tre gange 5 ml stødpude Krebs Tris HCI pH 7,7 ved 0°C.

Radioaktiviteten af filtrene måles ved væskescintillation.

15

Affiniteten af den undersøgte forbindelse for de p2-adrenergiske receptorer angives i forhold til propranolol som referenceforbindelse.

CD = koncentration af propranolol, som med 50% inhiberer den specifikke fiksering af 3H-dihy-20 droaiprenolol.

25 Den relative affinitet ARL er givet ved ligningen ARL = 100SQ

CX

Der fås følgende resultater:

Forbindelse ifølge eksempel__ARL i %_ 1 15 _7__81_

Man konstaterer, at visse af forbindelserne ifølge opfindelsen har en betydelig affinitet for de P2-adrenergiske receptorer.

30 DK 169328 B1 16 3) Antiarytmisk virkning på rotte

Man tracheotomiserer hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperitoneal vej ved hjælp af 1,20 g/kg urethan, og underkaster dem kunstigt åndedræt (50-50 indåndinger på 3 ml pr. minut).

5

Man anbringer nåle subcutant til registrering af rotternes elektrocardiogram på signalet afledning Dll.

Man indgiver de forbindelser, som skal undersøges, ad intravenøs vej.

10

Fem minutter efter indgift af forbindelsen ad intravenøs vej eller 1 time efter indgift ad oral vej foretager man perfusion af halsvejen på rotterne med 10 pg/min. i form af 0,2 ml af en opløsning af aconitin, og man iagttager tiden for fremkomsten af forstyrrelser i hjerterytmen.

15 Resultaterne udtrykkes i procent forlængelse af tiden for fremkomsten af forstyrrelser i hjerterytmen i sammenligning med kontroldyr og i afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse.

Resultaterne i tabellen nedenfor viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har gode antiarytmi-20 ske egenskaber.

Forbindelse ifølge eksem- Dosis i mg/kg Procent forlængelse af _pel___tiden 1 1 mg/kg 14% 2.5 mg/kg 54% 5 mg/kg 95% 3 2,5 mg/kg 38% 5 mg/kg 99% 10 mg/kg 147% 4 1 mg/kg 24% 2.5 mg/kg 34% ____________________5 mg/kg__83%_ DK 169328 B1 17

Forbindelse ifølge eksem· Dosis i mg/kg Procent forlængelse af _pel___tiden_ 5 0,5 mg/kg 28% 1 mg/kg 43% 2.5 mg/kg 71% 5 mg/kg 97% 6 5 mg/kg 54% 10 mg/kg 99% 7 2,5 mg/kg 12% 5 mg/kg 43% 10 mg/kg 125% 9 1 mg/kg 25% 2.5 mg/kg 59% 10 1 mg/kg 47% 5 mg/kg 116% 11 2,5 mg/kg 42% 5 mg/kg 76% 10 mg/kg 173% 13 1 mg/kg 21% 2.5 mg/kg 50% 15 1 mg/kg 29% 2.5 mg/kg 86% 16 1 mg/kg 49% _______2,5 mg/kg__83%_ DK 169328 Bl 18

Forbindelse ifølge eksem- Dosis i mg/kg Procent forlængelse af _pel___tiden_ 17 1 mg/kg 50% 2,5 mg/kg 90% 5 mg/kg 167% 18 2,5 mg/kg 62% 5 mg/kg 142% 10 mg/kg 193% 19 2,5 mg/kg 67% 5 mg/kg 127% 10 mg/kg 203% 20 5 mg/kg 44% 10 mg/kg 67% 4) Forsøg vedrørende anticalciumvirkning in vitro:

Halearterier på rotter skåret i spiral forbindes med spændingssignalmodtagere og holdes i glas 5 med 25 ml stødpude Krebs-natriumbicarbonat (NaCI: 120,8 mM, KCI: 5,9 mM, MgCtø: 1,2 mM, NaH2PC>4: 1,2 mM, NaHCOj: 15,5 mM, glucose: 12,6 mM) ved 37°C under tiiføring af en gasblanding af 95% C>2 og 5% CO2-

Præparateme depolariseres ved hjælp af en stødpudeopløsning med en koncentration på 100 10 mM med hensyn til K+-ioner (NaCI: 26,7 mM, KCI: 100 mM, MgC^: 1,2 mM, Na^PC^: 1,2 mM, NaHC03:15,5 mM, glucose: 12,6 mM).

Man tilsætter i et rumfang på 250 pi, calciumchlorid, til opnåelse af et område af voksende koncentrationer af Ca2+-ioner fra 0,1-3,0 mM. Man registrerer sammentrækningerne af arteri-15 eme og etablerer således et kontrolområde. Man gentager operationen med Ca+2-ionområdet hvert 15. minut, og præparatet vaskes 4 gange efter hvert område.

Når man opnår en stabil reaktion, udfører man operationen med Ca+2-ionområderne i nærværelse af forskellige koncentrationer af den forbindelse, som skal undersøges, indtil man har op-20 nået en stabil reaktion.

DK 169328 Bl 19

Arteriernes kontraktioner afhænger af indgangen af Ca2+-ioner i cellerne i de glatte muskler og fremkaldes af depolariseringen af den glatte muskel ved hjælp af K+-ioneme og ved virkningen af noradrenalin frigjort på det præsynaptiske niveau, idet man begynder operationen med de-nerverede arterier ved indvirkning af 6-OH-dopamin, undertrykker man selve den virkning, som 5 skyldes noradrenalin.

Resultaterne udtrykkes i Cl 50 (inhiberende koncentration 50), dvs. den koncentration af den undersøgte forbindelse, som med 50% inhiberer den kontraktion, som skyldes K+-ionerne.

10 Man konstaterer af resultaterne i nedenstående tabel, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en kraftig anticalciumvirkning.

Forbindelse ifølge eksempel__Cl 50 μΜ_ 1 2,5 3 8 4 1,8 5 3,9 6 6,3 7 8,8 8 9 9 0,44 13 8,4 19 0,25 _20__2j8_ 5) Undersøgelse af akut toksitet: 15 Man undersøger den letale dosis DLq af de forskellige undersøgte forbindelser efter oral indgift på mus.

Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkalder nogen dødelighed i løbet af 8 dage.

20 20 DK 169328 B1

De opnåede resultater er som følger:

Forbindelse ifølge eksempel DLn i mg/kg 1 >400 3 80 5 100 6 >400 7 80 17 200 _19__400_ 6) Undersøgelse af den hypotensive virkning af forbindelsen ifølge 5 eksempel 19 på en anæstetiseret rotte under normotension:

Hanrotter af stammen Sprague Dawley (CR) anæstetiseres ad intraperitoneal vej med natrium-pentobarbital (60 mg/kg).

En halsvene cathetiseres til indsprøjtning af forbindelsen, og en carotidarterie cathetiseres til 10 registrering af arterietrykket.

Den forbindelse, som skal undersøges, opløses i 10% ethanol og indsprøjtes derefter i et rumfang på 1 ml/kg.

15 Trykket noteres på tidspunktet 5 minutter og 30 minutter efter indsprøjtning af forbindelsen.

Tabellen nedenfor angiver den procentvise variation af arterietrykket efter indgift af den undersøgte forbindelse i forhold til det oprindelige arterietryk på et kontroldyr.

20 Resultater: _Dosis__5 mn efter indgift 30 mn efter indgift 10 mg/kg__J55__;13_ 25

Claims

1. Indolcarboxamidderivater, kendetegnet ved formlen I Cl ,»· β 0Q " 10 i hvor - enten I) 1¾ betegner et hydrogenatom, B betegner -CONH-, idet NH befinder sig på indolsi-den, A betegner en kæde -CH2-CH-CH2- 15 | OH og R-| betegner enten et hydrogenatom, og R betegner en gruppe, som vælges blandt 1,1-di-methylpropyl, CH3 CH3 vCH3 ch3

20 II/ I C-C=CH, C-CH2-C-CH3 og C-CH2 OH I I \ I ch3 ch3 nch3 ch3 25 eller R og R-| danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en morpholinring, - eller II) R2 betegner et hydrogenatom, B betegner -CO-NH-, idet NH befinder sig på indolsi-den, A betegner kæden -(CH2)3-, R-| betegner et hydrogenatom, og R vælges blandt 1,1-dime-thylpropyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, propyl, isopropyl og CH,

30. C— CH,OH ch3 - eller III) R2 betegner et hydrogenatom, B betegner-NH-CO-, idet C II O 35 befinder sig på indolsiden, A betegner kæden -(CH2)3-, R-| betegner et hydrogenatom, og R vælges blandt cyclopentyl, cyclohexyl, 1,1-dimethylpropyl og 'CHE’CH ^^och3 DK 169328 B1 22 - eller IV) R2 betegner et hydrogenatom, B betegner -NH-CO-, idet -NH befinder sig på indol-siden, A betegner kæden -(<^2)4-, Ri betegner et hydrogenatom, og R betegner 1,1-dime-thylethyi, - eller V) R2 betegner en methylgruppe, B betegner -NH-CO-, idet NH befinder sig på indolsi-5 den, A betegner kæden -CH2-CH-CH2- OH R^ betegner et hydrogenatom, og R betegner 1,1-dimethylethyl, 10. eller VI) substituenteme R-j og R danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en gruppe _^ Z-N_^N* hvor Z betegner en gruppe 15 eller en gruppe y ,1K3 -CH ' 20 hvor n-j har værdien 1, 2 eller 3, og X, X-j, X2, X3, X4, X5 og Xg, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, under den forudsætning at X, X-] og X2 ikke alle tre betegner et hydrogenatom, A betegner en kæde -(CH2)n-, hvor n har værdien 2,3, 4 eller 5, eller en kæde 25 -(CH2)m-£H-CH2- hvor m har værdien 1, 2 eller 3, B betegner -NH-CO-, idet NH befinder sig på indolsiden, og R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en forgre-30 net alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, samt deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at substituenteme R-j og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en gruppe 2-N / ' |\|-35 ^ hvorZ har samme betydning som ovenfor, A betegner en kæde -CH2-CH-CH2- eller-(CH2)3- eller-(CH2)4-, OH 40 og R2 betegner H eller CH3. DK 169328 B1 23 3. 2-(3-((1,1-dimethylpropyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat. 4. 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid og 5 dets chlorhydrat. 5. 2-(2-hydroxy-3-((1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og 2-(2-hydroxy-3-((4-diphenylmethyl)-1 -piperazinyl)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat. 10

6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (II): I (II) W i I? 7. 20 hvor B har samme betydning som ovenfor, og 1¾ betegner et hydrogenatom eller en methyl-gruppe, - enten med et halogenid med formlen (III) Hal-G (III) hvor Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og -G betegner en gruppe med formlen 25 -(CH2)n-D, hvor D betegner et chlor-, brom- eller iodatom eller en hydroxygruppe eller en sul- fonatgruppe af denne hydroxygruppe, og n har samme betydning som ovenfor, eller -G betegner en gruppe -(CH2)m-CH-CH2 O 30 hvor m har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) O I (IV) Cd i Rz DK 169328 B1 24 hvor B og F?2 har samme betydning som ovenfor, og G' betegner en gruppe med formlen -(CH2)nHal, hvor n og Hal har samme betydning som ovenfor, eller en gruppe med formlen -(CH2)n-CH-CH2 O 5 hvor n har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse (IV) man omsætter med en amin med formlen (V) ^ H-tr Ni M 10 hvor R og R-j har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen <lA>: rii /R“ Y^O-ft—N B ^

15 Oo (W k hvor A, B, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og 20 om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, - eller man omsætter forbindelsen med formlen (II) med en forbindelse med formlen (VI): Ri ^ 1 (VI) HaMCH2)n'N Y

25 R hvor Hal, n, R og R-| har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (1^), hvor A betegner en kæde -(CH2)n-, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt.

7. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder i det mindste ét indolcarboxamidderivat ifølge krav 1-5.