HU199792B - Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199792B
HU199792B HU875870A HU587087A HU199792B HU 199792 B HU199792 B HU 199792B HU 875870 A HU875870 A HU 875870A HU 587087 A HU587087 A HU 587087A HU 199792 B HU199792 B HU 199792B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
benzamide
Prior art date
Application number
HU875870A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47245A (en
Inventor
Francois Clemence
Jacques Guillaume
Gilles Hamon
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR868617810A external-priority patent/FR2608601B2/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT47245A publication Critical patent/HUT47245A/hu
Publication of HU199792B publication Critical patent/HU199792B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/64—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with an oxygen atom in position 1

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indol-karboxamidszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 4 650 811 számú egyesül államokbeli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket írnak le, amelyekben az indolcsoport etanilcsoporton, a 4 808 609 számú egyesült államokbeli leírásban pedig olyanokat, ahol a -CH2-CH2-COH(OH)- ill. - CH2-CH2-CO- csoporton keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz. Ezeknek antiaritmiás, béta-blokkoló és érelmeszesedés elleni hatásuk van.
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletú vegyületeket és sóikat állítjuk elő. Az (I) általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom,
B jelentése -CONH- csoport, amely az -NH- csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyúrúhöz,
A jelentése -CH2-CH-CH2- csoport és OH
Rl jelentése hidrogénatom és ,CH3
R jelentése 1,1-dimetil-propil-, -C-C=C-,
CH3 ,CH3 ,CH3 ,ch3
-C-CH2-C-CH3 vagy -C-CH2OH csoport vagy 'CH3 ch3 ch3
R és Ri jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom,
B jelentése -CONH- csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyúrúhöz,
A jelentése -(CH2)3- csoport,
Rl jelentése hidrogénatom és
R jelentése 1,1-dimetil-propil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, propil-, izopropil- vagy ,CH3
-C-CH2OH csoport, 'CH3 vagy
R2 jelentése hidrogénatom,
B jelentése NH-CO csoport, amely a -<3- csoporton
O keresztül kapcsolódik az indolgyúrúhöz, a és c együttesen egy további kötést jelentenek, A jelentése -(CH2)3- csoport,
Rl jelentése hidrogénatom, és R jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, 1,1-dimetilpropil-csoport (1) képletú csoport, vagy propilcsoport vagy
R2 jelentése hidrogénatom,
B jelentése -NH-CO- csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyúrúhöz, b jelentése hidrogénatom,
A jelentése -(CH2)4-csoport,
Rl jelentése hidrogénatom és R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport, vagy
R2 jelentése metilcsoport,
B jelentése -NH-CO-csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyúrúhöz,
A jelentése -CH2-CH-CH2- csoport és
ÓH
R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport,
Rl jelentése hidrogénatom vagy
Rl és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal (2) általános képletó csoportot jelentenek, amelyben
Z jelentése difenil-metil- vagy tri(l—4 szénatomos alkoxi-fenil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport,
A jelentése -(CH2)n- csoport, amelyben n értéke 2,3,4 vagy 5 vagy -(CH2)m-CH-CH2- csoport, amelyben
ÓH m értéke 1,2 vagy 3,
B jelentése -CO-NH- vagy -NH-CO- csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (I) általános képletben az 1-4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport jelentése előnyösen metil-, etilvagy propilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek sói savaddíciós sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savaddíciós sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savakkal képezünk, így például a következő savakat alkalmazhatjuk: sósav, hidrogén- bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav vagy aszpartinsav, továbbá alkalmazhatunk alkánszulfonsavakat, így például metán- vagy etánsulfonsavat, arilszulfonsavakat, így például benzol- vagy para-toluolszulfonsavat vagy aril-karbonsavakat.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletú vegyületek közül előnyösek azon vegyületek, amelyek képletében
Rl és R jelentése a hozzá kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletú csoport, amelyben Z jelentése a fenti, továbbá
A jelentése -CH2-CH-CH2-, -(CH2)3- vagy
Oh
-(CH2)4- csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek a következő konkrét vegyületek:
2- {3- [(1,1 -dimetil-propilj-amino] -2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 -metil- 1 H-indol-4-il)-benzamid
2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-(l-metil-IH- indol-4-il)-benzamid és ennek hidrogén-kloridja,
2- {2-hidroxi-3- [(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-propoxi}-N-(lH- indol-4-il)-benzamid, és
2-{2-hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-2-piperazinil]-propoxi} -N-( 1H- idnol-4-il)-benzamid.
A találmány szerinti eljárásnál a (I) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet - a képletben B, R2 jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletú vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom és G jelentése -(CH2)n-D általános képletú csoport, amelyben D jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy hidroxicsoport, vagy hidroxiszulfonát-csoport, és n jelentése a fenti, vagy G jelentése - (CH2)m-CH-CH2 '0' csoport, amelyben m jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletú vegyületet - a képletben B, R2 jelentése a fenti, G’ jelentése (CH2)n-Hal általános képletú csoport, amelyben Hal
HU 199792 Β jelentése a fenti vagy -(CH2)n-CH- CH2 'Oz általános képletű vegyülettel - a képletben R és Rl jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R, Rl, R2 jelentése a fenti -, kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében A jelentése -(CH2)n- , akkor (III) általános képletű vegyületént
Hal-(CH2)n-D általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében D jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Hal jelentése a fenti, de előnyösen olyan vegyületet választunk, amelyben a két halogénatom eltérő, hogy a (IV) általános képletű vegyületek két molekulájának kondenzációját elkerülhessük. így például, ha D jelentése klóratom, Hal jelentését úgy kell megválasztanunk, hogy az a brómnál reakcióképesebb legyen.
Ha a (ΙΠ) általános képletű vegyületet hidroxilezett formáját alkalmazzuk, azaz (ΗΓ) általános képletű vegyületet
HO-(CH2)n-Hal alkalmazunk, amelyben n és Hal jelentése a fenti, előnyös, ha a reakciót trifenil-foszfin és etil-azo-dikarboxilát jelenlétében tetrahidrofuránban végezzük.
Előnyösen alkalmazhatjuk a (III’) általános képletű vegyület szulfonát-származékát is, ilyen esetben előnyösen a (ΠΓ) általános képletnek megfelelő tozilátot alkalmazzuk:
TsO-(CH2)n-Hal amely képletben Ts jelentése tozil (4-metil- benzolszulfonil) csoport és n és Hal jelentése a fenti.
A reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében végezzük, előnyösen vizes fázisként vizes alkálifémhidroxid, így például kálim- vagy nátrium-hidroxid oldatot és szerves fázisként vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például benzolt alkalmazunk. Fázistranszfer katalizátorként előnyösen tetrabutil-ammónium-kvatemer ammóniumsót, előnyösen bromidot vagy hidrogén-szulfátot alkalmazunk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, így például dioxánban, benzolban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy más módszer szerint alkoholban, előnyösen etanolban végezzük, előnyösen kondenzálószer, így például alkálifém-karbonát vagy -hidrogén- karbonát, így például-kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidroxid, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet alkalmazzuk oldószerként.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben A jelentése -(CH2)m-CH-CH2ÓH
-csoport, akkor Hal-(CH2)m-CH-CH2 általános SOZ képletű halogenid vegyületet alkalmazunk. Ez utóbbi vegyületben Hal jelentése előnyösen klóratom.
A (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium- karbonát vagy nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük.
Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben G jelentése -(CH2)m-CH-CH2 'oz képletű csoport, és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását vagy úgy végezzük, hogy az amin-vegyületet alkalmazzuk közvetlenül oldószerként, vagy alifás alkoholt, például etanolt alkalmazunk oldószerként.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH2)n-, úgy is előállíthatók, hogy (Π) áltlános képletű vegyületet (VI) áltlános képletű vegyülettel reagáltatnak - a képletben Hal, n, R és Ri jelentése a fenti - amikoris (ÍA) általános képletű vegyület keletkezik.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ri és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletű csoport - a képletben Z jelentése a fenti - úgy állítunk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben B, R2, R3 és G’ jelentése a fenti -(V’) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (Ib) általános képletű vegyületet nyerünk, a képletben A, B, R2, R3 és Z jelentése a fenti, amely vegyületet izolálunk, és kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben izolálás nélkül szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, (Π) általános képletű vegyületek - a képletben B, R2 és R3 jelentése a fenti - és (VHI) általános képletű vegyületek - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és n és Z jelentése a fenti-reakciójával is előállíthatók, amikoris (IB) általános képletű vegyületek keletkeznek.
A (IV) és (V’) általános képletű vegyületek reagáltatását a fentiekben (IV) és (V) képletű vegyületek reagáltatásánál leírt körülmények között végezzük.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületek például a 0 213 984 számú európai szabalmi leírásból ismertek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek, így például antiaritmiás, továbbá kalcium-antagonista, béta-blokkoló, magas vérnyomás elleni és értágító hatással rendelkeznek.
Ezen hatásokat a későbbiekben biológiai példával illusztráljuk.A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk, amely gyógyszerkészítmények előállítási eljárása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.
Különösen hatásosak azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ri és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) általános képletű csoportot - a képletben Z jelentése a fenti - jelentenek, továbbá
A jelentése - CH2-CH-CH2-, -(CH2)3- vagy ''OH
-(CH2)4- csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen hatásosak a következő konkrét vegyületek:
2- {3-[( 1,1 -dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol- 4-il)-benzamid
2-(3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-(l-metil-1H- indol-4-il)-benzamid és ennek hidrokloridja,
-3HU 199792 Β
2- [ 2-h idroxi-3- [( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-propoxi]-N-(lH- indol-4-il)-benzamid, és
2- {2-hidroxi-3- [4-(difenil-metil)-1 -piperazinil] -propoxi} -N-( 1H- indol-4-il)-benzamid.
A találmány szerinti eljárásban nyert gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen alkalmazhatjuk aritmiás és anginás megbetegedések esetében.
A gyógyszerkészítmények szokásos dózisa függ a felhasznált vegyülettől, a kezelt személytől, valamint az alkalmazás módjától, de általában 50 mg-1 g közötti mennyiségben alkalmazzuk naponta. Például az 1. példa szerint előállított vegyület napi dózisa embereknél orális adagolás esetében 200 mg- 800 mg keringési és aritmiás megbetegedések esetében, amely mennyiség körülbelül 3 mg-12 mg/testtömeg kg mennyiségnek felel meg.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények.
A gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyag, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, zselatin kapszulák, kapszulák, granulátumok, kúpok vagy injekciós készítmények, amelyeket ismert eljárások szerint állítunk elő. Hordozóanyagként például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű különböző nedvesítő diszpergáló és/vagy emulgeáló szereket vagy konzerválószereket alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárást a következő nem korlátozó jelleggű példákkal illusztráljuk.
2-Hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid kiindulási anyag előállítása ml 1,1 mól/1 koncentrációjú triizobutil-alumínium toluolos oldatát lassan keverés közben inért atmoszférában 250 ml kloroformban oldott 6,6 g
4-amino-indolhoz adagolunk, majd hozzáadunk 9,6 ml metil-szalicilátot, és a keveréket visszafolyatás mellett 20 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 300 ml 1 n sósavat, és 300 ml metilén-kloridot, a szerves fázist vízzel mossuk, szántjuk, csökkentett nyomáson 50°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szűrjük, és 60’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 9,4 g cím szeinti vesyületet nyerünk.
Op.: 232’C.
Ultraibolya (UV) spektrum (etanol):
infl. 216 nm E*i=1595 infl. 233 nm Ε’ι=680 ε=17,200 infl. 262 nm E1i=187 infl. 303 nm E'i=482 £=12,200 infl. 314 nm Ε·ι=494 £=12,500
/. Példa
2- {3-[(1,1 -Dimetil-propil-amino]-2-hidroxi- propoxi }-N-(lH-indol- 4-il)-benzamid és semleges oxalátja
A lépés:
2-[(2-Oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid
3,5 g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és
1,9 g kálium- karbonátot 100 ml acetonban visszafolyatás mellett 30 órán át inért atmoszférában melegítünk 11 ml epiklórhidrin jelenlétében, majd az 4 oldhatatlan részt leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk szilikagélen (kloroform/aceton/TEA: 6:3:1), az Rf=0,45 értéknek megfelelő frakciókat pároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 60’C hőmérsékleten szárítjuk, amikoris
3,65 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 171’C.
B lépés:
2- {3- [(1,1 -Dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 H-indoi- 4-il)-benzamid
Bázis előállítása:
3.4 g előző A lépés szerint nyert terméket 35 ml etanolban oldunk, visszafolyatás és keverés mellett inért atmoszférában 5 órán át 3 ml terc-pentil-amin jelenlétében melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid/metanol 9:1), amikoris 3,5 g kívánt vegyületet nyerünk.
Semleges oxalát előállítása
2.4 g fenti bázist 20 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,245 g dehidratált oxálsavat, a képződött sót szűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályositjuk, amikoris 1,83 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 180’C.
2. Példa
2-[3-(4-Morfolinil)-2-hidroxi-propoxi]-N-lH-indol-4-il)-benzamid és hidrokloridja
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 1. példa A lépése szerint nyert terméket, valamint 1,7 ml morfolint alkalmazva. Kromatografálás után (szilikagél, kloroform(etil-acetát)trietil-amin 6:3:1) 4,12 g kívánt terméket nyerünk.
A fenti vegyület hidroklorid sóját metilén-kloridos telített sósav oldattal állítjuk elő.
A hidroklorid-só olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 21 O’C.
3. Példa
2- {3- [(1,1 -Dimetil-propil)-amino] -propoxi} -N-(lH-indol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sója
A lépés
2-(3-Klór-propoxi)-N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,8 ml
3-klór-propanolt és 5,7 g trifenil-foszfint keverés közben inért atmoszférában, majd 3,4 ml etil-azo-dikarboxilátot adagolunk hozzá lassan, és a keveréket 5 órán át keverjük. Ezután 5,7 g trifenil-foszfint és 1,8 ml 3- klór-propanolt majd 3,4 ml etil-azodikarboxilátot adagolunk lassa, és a keveréket további 15 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, benzol/etil-acetát 95:5), az Rf=0,15 értéknek megfelelő frakciókat betöményítjük, a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5,5 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 140’C.
B lépés
2- {3-[( 1,1 -Dimetil-propil)amino]-propoxi} -N-( 1Hindol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sója
HU 199792 Β
Bázis előállítása:
g, előző A lépés szerint nyert terméket 20 ml etanolban 120°C hőmérsékleten 5 órán át melegítünk 2 ml terc-pentil-amin és 0,84 g kálium-karbonát jelenlétében, a keveréket szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid/metanol 9:1), amikoris 2 g kívánt terméket nyerünk.
Hidroklorid-só előállítása:
1,45 g fenti bázits 20 ml izopropanolban 50°C hőmérsékleten feloldunk, etil-acetát-sósav telített oldatát adagoljuk hozzá, addig, amíg a pH értéke savas lesz, majd a keveréket lehűtjük, szűrjük, szárítjuk, a terméket izopropanolból átkristályositjuk, amikoris 1,7 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 216’C.
4. Példa
2-[3-(Ciklóhexil-amino)-propoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és hidroklorid-sója
A 3. példában leírtak szerint járunk el, de a terc-pentil-amint ciklohexil-aminnal helyettesítjük, és a kromatografálásnál eluensként CHCl3(etil-acetát)TEA 6:3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. By módon
2,1 g kívánt terméket (bázis) nyerünk.
Op.: 148°C.
Ezt a terméket hidrokloriddá alakítjuk, a só olvadáspontja izopropanolból való átkristályositás után 214’C.
5. Példa
2- (3-[(Ciklohexil-metil)-amino]-propoxi} -N-( 1H-indol-4-il)- benzamid és hidroklorid-sója
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként ciklohexilmetil-amint alkalmazunk, és kapott terméket hidroklorid-sójává alakítunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristályositás után 228°C.
6. Példa
2- (4-[( 1,1 -Dimetil-etil)-amino]-butoxi} -N-( 1H-indol-4-il)- benzamid és fumarát sója
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 50°C hőmérsékleten végezzük, és kiindulási anyagként terc-butil-amint és
2-(4-bróm-butoxi)-N-(lH-indol-4- il)-benzamidot alkalmazunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (CHCb/aceton/TEA 6:3:1), a maradékot éterben felvesszük. Ily módon a cím szerinti bázis formáját nyerjük, op. 147°C, amelyet furamát sóvá alakítunk, amelynek etanolból való átkristályositás után az olvadáspontja 224-225°C.
2-(4-Bróm-butoxi)-N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid előállítása
7,5 g 2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot és
8,28 g kálium- karbonátot 150 ml acetonban szuszpendálunk, és visszafolyatás mellett 1 óra 15 percen át 18 ml 1,4-dibróm-bután jelenlétében melegítjük. A keveréket ezután hagyjuk lehűlni, a kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 9:1), majd a kapott terméket etil- acetátból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Op.: 135°C.
7. Példa
2- {3-[( 1, l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(l-metil-lH- indol-4-il)-benzamid és hidroklorid-sója
A lépés
2- [(-Oxiranil)-metioxi]-N-( 1 -metil-1 H-indol-4-il)benzamid
Az 1. példa A lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-hidroxi-N-( 1-metil-1 H-indol-4-il)-benzamidot alkalmazunk. A kívánt termék olvadáspontja 160°C.
B lépés
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, de az előző A lépés szerinti anyagból és terc-butil-aminból indulunk ki. A kívánt termék bázis formájának olvadáspontja 130°C, amelyet hidroklorid- sóvá alakítunk, amely izopropanolból történő átkristályositás után 195°C hőmérsékleten olvad.
2-hidroxi-N-(l-metil-lH-indol-4-il)-benzamid kiindulási vegyület előállítása g ismert módon előállított l-metil-lH-indol-4il-amint (Steven V. Ley, J. Chem. Soc. Chem. Com. 1982, 1356. o.), 4,7 g szalicilsavat és 7 g diciklohexil-karbodiimidet 80 ml tetrahidrofuránban 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd 5 óra elteltével hozzáadunk 20% szalicilsavat és diciklohexil-karbodiimidet, a kapott keveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményitjük, és a visszamaradt anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid). Dy módon 5,5 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 211“C.
8. Példa
2- {3-[( 1,1 -Dimetil-2-propinil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH- indol-4-il)-benzamid és semleges oxalát-sója
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 1. példa A lépése szerint nyert terméket és 1,5 ml 1,1-dimetil- propargil-amint alkalmazva. Ily módon 3,77 g cím szerinti vegyület bázis formáját nyerjük, szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/etil-acetát/trietil-amin 6:3:1).
Semleges oxalát-só előállítása
3,09 g fenti bázist 100 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 0,497 g oxálsavat. A kapott keveréket lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 80°C hőmérsékleten szárítjuk és etanolból átkristályositjuk. Ily módon 2,5 g kívánt sót nyerünk.
Op.: 160°C.
Analízis a C23H25N3O3 (879, 984) képletű vegyületre:
számított: C%=66,04, H%=6,00, N%=9,63, mért: C%=65,9, H%=6,0, N%=9,5.
9. Példa
2- {2-Hidroxi-3-[( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-amino]-propoxi} -N-( 1H- indol-4-il)-benzamid
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g 1. példa A lépése szerinti vegyületet és 4,9 ml terc-oktil-amint alkalmazva. 4,27 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 140°C.
HU 199792 Β
Analízis a C26H33N3O3 (437, 587) képletű vegyületre:
számított: C%=71,37, H%=8,06, N%=9,60, mért: C%=71,6 H%=8,3, N%=9,5.
10. Példa
2- {3-[( 1, l-Dimetil-2-hidroxi-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N- (lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxilát-sója
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 1. példa A lépése szerint nyert terméket és 1,3 ml 2-amino-2- metil-4-propanolt alkalmazva, amikoris 3,33 g cím szerinti vegyület bázist nyerjük, amelyet semleges oxaláttá alakítunk a 8. példában leírtak szerint. A kívánt termék mennyisége 2,8 g.
Op.: 180°C.
Analízis a C22H27N3O4 (884,99) képletű vegyületre:
számított: C%=62,43, H%=6,38, N%=9,50, mért: C%=62,3, H%=6,6, N%=9,4.
11. Példa
N-(lH-Indol-4-il)-2-[3-(propil-amino)-propoxi]-benzamid és hidroklorid-sója
A 3. példa B lépése szerint járunk el 4,5 g A lépés szerint nyert termék és 6,5 ml N-propil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/trietil-acetát/trietil-amin 6:3:1) 3,20 g cím szerinti vegyület bázisát nyerjük. A bázis 3 g-ját hidroklorid- sóvá alakítjuk a 3. példában leírtak szerint. 2 g kívánt sót nyerünk.
Op.: 202°C.
Analízis a C21H25N3O2 (387,913) képletű vegyületre:
számíott: C%=65,02, H%=6,76, Cl%=9,14,
N%=10,83, mért: C%=64,9, H%=6,7, Cl%=9,3, N%=10,7.
12. Példa
N-( 1 H-Indol-4-il)-2- {3-[( 1 -metil-etil)-amino]-propoxij-benzamid és hidroklorid-sója
All. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 3. példa A lépése szerinti anyagot és 10 ml izopropil-amint alkalmazva. Először 2,93 g bázist nyerünk, amelynek 2,6 g-ját 1,79 g hidroklorid-sóvá alakítjuk.
Op.: 180‘C.
Analízis a C21H25N3O2 képletű veayületre, HC1=387,913 számított: C%=65,02, H%=6,76, Cl%=9,14,
N%=10,83;
mért: C%=65,0, H%=6,9, Cl%=9,0, N%=10,8.
13. Példa
2- {3-[( 1, l-Dimetil-2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi)-N-(lH-indol-4- il)-benzamid és semleges fumarát-sója
A 3. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3 g, a 3. példa A lépése szerint nyert terméket és 5 ml 2-amino-2- metil-1-propanolt alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/metanol/trietil-amin 90:5:5) 2,1 g bázist nyerünk.
Semleges fumarát-só előállítása
1,85 g fenti bázis és 5,63 g fumársav reagáltatá6 sával 0,323 g semleges fumarát-sót nyerünk.
Op.: 186’C.
Analízis a (022Η27Ν3θ3)2·θ4Η4θ4 (879,031) képletű vegyületre:
számított: C%=65,59, H%=6,65, N%=9,56, mért: C%=65,5, H%=6,9, N%=9,3.
14. Példa
N- {2- {3-[( 1 -Metil-etil)-amino]-propoxi} -fenil} -lH-indol-4- karboxamid és hidroklorid-sója
A lépés
N-[2-(3-Bróm-propoxi)-fenil]-lH-indol-4-karboxamid g N-(2-hidroxi-fenil)-lH-indol-4-karboxamidot és 2,18 g kálium- karbonátot 20 ml acetonban szuszpendálunk, hozzáadunk 3,2 ml 1,3- dibróm-propánt, és a keveréket 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilkagélen kromatografáljuk (kloroform/etil-acetát/trietil-amin 6:3:1) 2,37 g kívánt vegyűletet nyerünk.
Op.: 145°C.
B lépés
N{2- {3-[(l-Metil-etil)-amino]-propxi} -fenil} -1H-indol-4- karboxamid és hidroklorid-sója
A 3. példa B lépése szerint járunk el 4 g fenti A lépés szerint nyert termékből és 4,5 ml izopropil-aminból kiindulva. Szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/etil- acetát/trietil-amin 6:3:1) 2,91 g bázist nyerünk, amelyből 2,5 g hidroklorid-sót állítunk elő.
Op.: 234°C.
Analízis a ΟιΗ25Ν3θ2.ΗΟ képletű vegyületre: számított: C%=65,02, H%=6,76, Cl%=9,14,
N%=10,83;
mért: C%=65.3, H%=6,8, CL%=9,3, N%=10,7.
75. Példa
N- {2-[3-(Ciklopentil-amino)-propoxi]-fenil} -1H-indol-4-karboxamid és hidroklorid-sója
A 14. B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként az A lépés szerint nyert terméket (4 g) és 2,11 ml ciklopentil-amint alkalmazva, amikoris 3,3 g kívánt bázist nyerünk, amelyből 2,8 g hidroklorid-sót állítunk elő.
Analízis a C2iH27N3O2.HCl (413,95) képletű vegyületre:
számított: C %= 66,74, H %= 6,82, Cl %= 8,56, N %= 10,15, mért: C %=66,9 H %= 6,8 Cl %= 8,4, N %= 9,9.
16. Példa
N- {2-[3-(Ciklohexil-amino)-propoxi]-fenil} -1H-indol-4-karboxamid és hidroklorid-sója
A 14. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g A lépés szerinti anyagot és 1,5 ml ciklohexil-amint alkalmazva. 1,8 g bázist nyerünk, amiből 1,7 g hidroklorid-sót állítunk elő.
Op.: 260 ’C.
Analízis a C1.1H19N3O2.HCl (427,979) képletű vegyületre:
számított: C %= 67,35 H %= 7,06 Cl %= 8,28, N %= 9,82,
HU 199792 Β mért: C %= 67,1 H %= 7,1 Cl %= 8,4 N %= 9,7.
17. Példa
N- {2- {3 - [(1,1 -Dimetil-propil)-amino]-propoxi} -fenil)-lH-indoM-karboxamid és hidroklorid-sója
A 14. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g A lépés szerint nyert anyagot és 5 ml terc-amil-amint alkalmazva. 2,90 g kívánt bázist nyerünk, amelyből 2,5 g hidroklorid-sót állítunk elő.
Op.: 230°C.
Analízis a C23H29N3O2.HCI (415,967) képletű vegyületre:
számított: C%=66,41, H%=7,27, Cl%=8,52,
N%=10,l.
mért: C%=66,4, H%=7,3, Cl%=8,6, N%=10,l.
18. Példa
N- {2- {3-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino) -propoxi]-fenil }-lH- indol-4-karboxamid és hidroklorid-sója
A 14. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3 g A lépés szerint anyagot és 2,31 g homo-veratril-amint alkalmazunk szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/metanol 9:1) 2,75 g kívánt bázist nyerünk, amelynek 2,75 g-jából 0,75 g hidroklorid-sót állítunk elő.
Op.: 182’C.
Analízis a C28H31N3O4.HCI (510,038) képletű vegyületre:
számított: C%=65,94, H%=6,32, Cl%=6,95,
N%=8,24;
mért: C%=65,9, H%=6,2, Cl%=6,7, N%=8,2.
19. Példa
2-{2-Hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-propoxi{-N-(lH- indol-4-il)-benzamid és semleges oxalát-sója
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,8 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol4-il)-benzamidot és 5,2 g l-(difenil-metil)-piperazint alkalmazva. Szilikagélen való kromatografálás után (kloroform/etil-acetát 20:3) 5,12 g kívánt bázist nyerünk, amelynek 4,36 g-jából 3,22 g semleges oxalátot állítunk elő.
Op.: 170°C.
Analízis a (C35H3őN4O3)2. C2H2O4 (1211,44) képletű vegyületre:
számított: C%=71,38, H%=6,15, N%=9,24; mért: C%=71,4, H%=6,3, N%=9,1.
20. Példa
N-(lH-Indol-4-il)-2-[4-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-l- peperazinil}-butoxi j-benzamid és difumarát-sója
2,5 g 2-(4-bróm-butoxi)-N-(l H-indol-4-il)-benzamidból és 2,71 g l-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinból, valamint 6,83 g nátrium-karbonátból és 25 ml etanolból álló keveréket 60’C hőmérsékleten 10 órán át melegítjünk. A keveréket ezután lehűtjük, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (kloroform/aceton/trietil-amin 6:3:1), amikoris 3,51 g kívánt bázist nyerünk.
Difumarát-só előállítása
2,52 g fenti bázisból és 489 mg fumársavból 1,718 g difumarát-sót nyerünk.
Op.: 182-183’C.
Analízis a (C34H42N4O5)2. CsHsOs (818,895) képletű vegyületre:
számított: C%=61,60, H%=6,15, N%=6,84; mért: C%=61,3, H%=6,1, N%=6,6.
27. Példa
2- {3-[( 1, l-Dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 H-indol- 4-il)-benzamid-benzoát
1,11 g benzoesavat elkeverünk 3,6 g l.B példa szerint nyert bázis oldatával, majd a keveréket lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson 90’C hőmérsékleten szárítjuk, amikoris izopropanolból való átkristályosítás után 3 g kívánt terméket nyerünk.
Op.: 170°C.
Analízis a C23H29N3O3 (517,615) képletű vegyületre:
számított: C%=69,91, H%=5,82, N%=8,12; mért: C%=69,9, H%=6,8, N%=8,2.
22. Példa
2- {2-Hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-1 -peperazinil] propoxi]-N-(l- metil-lH-indol4-il)-benzamid és hidroklorid-sója
Az 1. példa B lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g 2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(l-metil-lHindol-4-il)-benzamidot (7. példa szerint előállítva) és
6,3 g difenil-metil-piperazint alkalmazunk. Ily módon
5,95 g bázist nyerünk, amelyből 4,9 g hidrokloridot állítunk elő.
Op.:196°C (etanolból való átkristályosítás után)
Analízis a C36H38N4O3. HCl (611,19) képletű vegyületre:
számított: C%=70,76, H%=6,43, Cl%=5,80,
N%=9,17;
mért: C%=70,4, H%=6,3, Cl%=5,9, N%=9,1.
A fentiek szerint eljárva még a következő vegyületet állítottuk elő:
2-[2-hidroxi-3-[[4-bisz(4-fluor-fenil)-metil] -1 -piperazinil]- propoxi] -fenil] -N-( 1 H-indol-4-il)-benzamid
23. Példa
Tabletta készítmény előállítása
Összetétel:
2- {3 - [(1,1 -dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi—propoxi} -N-( lH-indol-4-il)-benzamid semleges oxalát-só 50 mg különböző adalékanyagok (Iaktóz, keményítő, talkum, magnézium- sztearát) 100 mg
24. Példa
Tabletta készítmény előállítása
Összetétel:
2- {3-[( 1,1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 -metil-1H-indol-4-il)-benzamid 100 mg különböző adalékanyagok (Iaktóz, keményítő, talkum, magnézium- sztearát) 150 mg
Farmakológiai vizsgálatok
1) betai-adrenerg receptorokhoz való affinitás
A vizsgálatot Möhler és Okada módszere szerint 7
-7HU 199792 Β végeztük (Scince. Vol. 198 p. 849-851 (1977)).
Hím patkányok agyából 150 g tömegű kérget eltávolítottunk, 90 ml 0,32 mólos szacharóz oldatban homogenizáltuk, 20 percig 1000 g mellett centrifugáltuk 0°C hőmérsékleten, majd a felülúszót 15 percig 30 000 g mellett ismételten centrifugáltuk 0 és +4“C közötti hőmérsékleten.
A kapott pelletet 120 ml 50 mmólos trisz-HCl pufferban (pH=7,7) szuszpendáltuk, majd 30 000 g mellett 15 percig 0 és +4°C közötti hőmérsékleten centrifugáltuk. Az új pelletet 480 ml 50 mmólos Krebs trisz-HCl pufferben (pH=7,7) szuszpendáltuk. A kapott szuszpenzió 2 ml-es mennyiségét 10 percig 37°C hőmérsékleten [3H]-dihidroalprenololban (koncentráció 10'9 mól) szuszpendáltuk
i) önmagában, ii) növekvő koncentrációban alkalmazott vizsgálandó termék jelenlétében vagy iii) a nem-specifikus kötés meghatározása érdekében 10’5 mól koncentrációjú nem-radioaktív propranolol jelenlétében.
Az inkubált szuszpenziókat Whatman GF/C papíron átszűrtük, a szűrőt háromszor 5-5 ml Krebs trisz-HCl puferral mostuk, pH=7,7- nél 0°C-on. A szűrő radioaktivitását folyadék szcintillációs módszerrel mértük.
A vizsgálandó termék betai-adrenerg receptorokhoz való affinitását a propranololhoz mint referencia termékhez viszonyítva határoztuk meg, a következő összefüggés alapján:
AW^glOO.
ahol
CD= az a propranolol koncentráció, amely a [3H]dihidroalprenolol specifikus kötését 50%-ban gátolja,
CX= a vizsgálandó vegyület koncentrációja, amely a [3H]- dihidroalprenolol specifikus kötését 50%-ban gátolja.
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
Példa szám ARL (%)
1 28
7 44
21 20
Megállapítottuk, hogy egyes, a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek különleges affinitást mutatnak a bétái- adrenerg receptorokhoz.
2) beta2-adrenerg receptorokhoz való affinitás
A vizsgálatot Möhler és Okada módszere szerint végeztük (Science.Vol.198 p. 849-851 (1977)).
Hím patkányokból 150 g tömegű kisagyat eltávolítottunk és 90 ml 0,32 mólos szacharóz oldatban homogenizáltunk, majd centrifugáltunk (1000 g, 20 perc, 0’C) és a kapott felülúszót ismételten centrifugáltuk (30 000 g, 15 perc, 0°C - +4°C). A kapott pelletet 120 ml 50 mmólos trisz-HCl pufferban (pH=7,7) szuszpendáltuk, majd 30 000 g mellett 25 percig 0 °C és +4 °C között centrifugáltuk. Az új pelletet 480 ml Kreps trisz-HCl pufferban (pH=7,7) ismételten szuszpendáltuk. A szuszpenzió 2 ml-ét 10 percig 37°C hőmérsékleten 10'9 mólos [3H]-dihidroalprenolol jelenlétében inkubáltuk,
i) önmagában, ii) növekvő koncentrációjú vizsgálandó anyag jelenlétében, iii) a nem-specifikus kötések meghatározása érdekében 10'5 mólos nem-radioaktív propranolol jelenlétében.
Az inkubált szuszpenziókat Whatman GF/C szűrőn átszűrtük, a szűrőt háromszor 5-5 ml Krebs triszHCl-val (pH=7,7) 0°C-on mostuk. A radioaktivitást folyadék szcintillációs vizsgálattal mértük.
A vizsgálandó vegyületek beta2-adrenerg receptorokhoz való affinitását a propranololhoz viszonyítva határoztuk meg a következő összefüggés alapján:
ARL^lOO.
ahol CD és CX jelentése azonos az 1) pontban megadottakkal.
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
Példa száma Ari %
1 15
7 81
21 27
Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert egyes vegyületek különleges affinitást mutatnak a beta2-adrenerg receptorokhoz.
3) Antiaritmiás hatás vizsgálata patkányokon
300-350 g súlyú patkányoknak altatás közben 1,2 g/kg mennyiségben intraperitoneálisan karbamidot adagoltunk, majd gégemetszést végeztünk és mesterséges lélegeztetést alkalmaztunk (40-50 belélegzés, 3 ml/perc).
Tűket implantáltunk szubkután az elektrokardiogramm felvételére, a jeleket a DII elvezetésről véve. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagoltuk. 5 perccel az intravénás adagolás után (vagy 1 órával az orális adagolás után) a V. jugularisba 10 pg/perc sebességgel 0,2 ml aconitint juttattunk és feljegyeztük a szívritumus zavar megjelenését.
az eredményeket a szívritmus zavar megjelenésének idejében fejeztük ki %-osan a kontrolihoz viszonyítva, és a hozzátartozó dózisokkal jellemeztük. A kapott értékeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó antiaritmiás hatását bizonyítják.
20 Példa száma Dózis Idő meghosszabbodás
mg/kg (%)
1 1 mg/kg 14%
2,5 mg/kg 54%
25 5 mg/kg 95%
3 2,5 mg/kg 38%
5 mg/kg 99%
10 mg/kg 147%
30
4 1 mg/kg 24%
HU 199792 Β
Példa száma Dózis Idő meghosszabbodás
mg/kg (%)
2,5 mg/kg 5 mg/kg 34% 83%
35 5 0,5 mg/kg 1 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 28% 43% 71% 97%
5
6 5 mg/kg 10 mg/kg 54% 99%
7 2,5 mg/kg 12%
10 5 mg/kg 10 mg/kg 43% 125%
9 1 mg/kg 2,5 mg/kg 25% 59%
15
10 1 mg/kg 5 mg/kg 47% 116%
11 2,5 mg/kg 42%
20 5 mg/kg 10 mg/kg 76% 173%
13 1 mg/kg 2,5 mg/kg 21% 50%
25
14 1 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 34% 57% 156%
30 15 1 mg/kg 2,5 mg/kg 29% 86%
16 1 mg/kg 2,5 mg/kg 49% 83%
35
17 1 mg/kg 2,5 mg/kg 5 mg/kg 50% 90% 167%
18 2,5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 62% 142% 193%
10 19 2,5 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 67% 127% 203%
20 5 mg/kg 44%
15 10 mg/kg 67%
21 2,5 mg/kg 5 mg/kg 53% 79%
20
4) Kalcium antagonista hatás vizsgálata in vitro
Patkányok farkvégi artériáit spirál alakban bevágtuk és nyomásmérócsöhöz kötve 37“C hőmérsékleten, 25 ml Krebs nátrium- hidrogén-karbonát oldatban tartottuk, amely még a következő adalékokat tartalmazta: 120,8 mmól NaCl, 5,9 mmól KC1, 1,2 mmól MgCh, 1,2 mmól NaH2PO4, 15,5 mmól NaHC03,
12.6 mmól glükóz. Az oldatot 95% Οτ/5% CO2 keverékkel öblítettük.
a készítményt a következő, K+-ionokat 100 mmól koncentációban tartalmazó oldattal depolarízáltuk:
26.7 mmól NaCl, 100 mmól KG, 1,2 mmól MgCl2,
1,2 mmól NaH2PO4, 15,5 mmól NaHCC>3, 12,6 mmól glükóz.
Ezután CaCl2-ot adagoltunk hozzá 250 μΐ mennyiségben, hogy növekvő koncentrációjú (0,1-3 mmól) Ca2+ ionokat tartalmazó oldatokat nyerjünk. Feljegyeztük az artériák kontrakcióját és a kontrol szériát is így állítottuk be. A műveletet a Ca2+ionokat tartalmazó sorozattal megismételtük minden 15 percben és a készítményeket minden művelet után négyszer mostuk.
Amikor állandó választ kaptunk, a Ca2+-ionokat tartalmazó oldatokkal a műveletet tovább folytattuk a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációjának jelenlétében addig, amíg stabil választ kaptunk.
Az artériák kontrakciója a sima-izom sejtekbe bejutó Ca2+- ionok koncentrációjától függ és a sima-izom K+-ionok általai végzett depolarizációja és a presynaptikus szintnél felszabaduló noradrenalin határása megy végbe. 6-OH-dopaminnal denervált artériák esetében végzett ismételt műveletnél a noradrenalin specifikus hatása eliminálódik.
A kapott eredményeket IC50 értékben fejeztük ki, amely azt a vizsgálandó vegyület koncentrációját jelöli, amelynél a K+-ionok által okozott kontrakció 50%-os mértékben gátolt. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, és ezekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen jó kalcium-antagonista hatása van.
Példa szám IC50 μΜ
15
1 2,5
3 8
4 1,8
5 3,9
20 6 6,3
7 8,8
8 9
9 0,44
13 8,4
25 19 0,25
20 2,8
22 3
5) Akut toxicitás vizsgálata
A letális dózis (LDo) meghatározását különböző találmány szerinti vegyületek esetében egereken vé-
geztük orális adagolásnál.
Az LDo érték azt a maximális dózist jelenti,
amelynél 8 nap alatt az egerek elpustzultak. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Példa száma LDo μg/kg
1 >400
5 3 80
5 100
6 >400
7 80
17 200
10 19 400
HU 199792 Β
6) A 19. példa szerinti vegyület vérnyomáscsökkentő hatása altatott, normál vérnyomásé egereken mérve
Sprague-Dawley hím egereket (CR) pentabarbiturál (60 mg/kg) peritoneális adagolásával elaltattunk. A V. jugulárist a vizsgálandó vegyület beadagolásához, a nyaki verőeret pedig az artériás vérnyomás mérése érdekében katétereztük. A vizsgálandó vegyületből 10%-os etanollal oldatot készítettünk és 1 ml/kg mennyiségben adagoltuk. A nyomást 5 perccel és 30 perccel a hatóanyag beadagolása után mértük. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, az adatok az artériás vérnyomás változást jelentik a kezdeti vérnyomáshoz viszonyítva, száza-
lékban kifejezve.
Dózis 5 perccel az adagolás 30 perccel az adagolás
után után
10 mg/kg 55 13
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben
    - R2 jelentése hidrogénatom,
    B jelentése -CONH- csoport, amely az -NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz,
    A jelentése -CH2-CH-CH2- csoport és ÖH
    Rl jelentése hidrogénatom és ,ch3
    R jelentése 1,1-dimetil-propil-, -C-CsC-,
    CH3 (ch3 ,ch3 ch3
    -C-CH2-C-CH3 vagy -C-CH2OH csoport, vagy 'CH3 'ch3 ch3
    R és Ri jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoport, vagy
    - R2 jelentése hidrogénatom,
    B jelentése -CONH- csoport, amely az NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz,
    A jelentése -(CH2)3-csoport,
    Rl jelentése hidrogénatom és R jelentése 1,1-dimetil-propil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, propil-, izopropil- vagy
    CH3
    -C-CH2OH csoport,
    CH3 vagy
    - R2 jelentése hidrogénatom,
    B jelentése -NH-CO-csoport, amely a -C- csoporton Ő keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz,
    A jelentése -(CH2)3- csoport,
    Rl jelentése hidrogénatom, és R jelentése ciklopentil-, ciklohexil-, 1,1-dimetilpropil-, (1) képletű csoport, vagy propilcsoport vagy
    - R2 jelentése hidrogénatom,
    B jelentése -NH-CO- csoport, amely az -NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz,
    A jelentése -(CH2)4- csoport,
    Rl jelentése hidrogénatom és
    R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport, vagy
    -R2 jelentése metilcsoport,
    B jelentése -NH-CO-csoport, amely az -NH-csoporton keresztül kapcsolódik az indolgyűrűhöz,
    A jelentése -CH2-CH-CH2-csoport és
    ÖH
    R jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport,
    Rl jelentése hidrogénatom vagy
    Rl és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal (2) általános képletű csoportot jelentenek, amelyben
    Z jelentése difenil-metil- vagy tri(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport
    A jelentése -(CH2)n-csoport, amelyben n értéke 2,3,4 vagy 5 vagy -(CH2)m-CH-CH2- csoport, amelyben
    ÖH m értéke 1,2 vagy 3,
    B jelentése -CO-NH- vagy -NO-CO- csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben B jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport - egy (ΠΙ) általános képletű halogeniddel - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, G jelentése -(CH2)n-D - amelyben D jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy hidroxi-szulfonát-csoport és n jelentése a fenti - vagy G jelentése -(CH2)m-CH-CH2
    V általános képletű csoport, amelyben m jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben B, R2 jelentése a fenti, és G’ jelentése - (CH2)n-Hal általános képletű csoport, amelyben n és Hal jelentése a fenti, vagy -(CH2)n-CH-CH2
    V általános képletű csoport, amely vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R és Ri jelentése a fenti - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R, Ri, R2 jelentése a fenti - kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyietekként olyan (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B jelentése a fenti, olyan (III) általános képletű halogenidet, amelynek képletében G jelentése - (CH2)m-D amelyben D jeletnése a fenti és n jelentése 2 vagy 3, vagy -(CH2)m-CH-CH2 '0 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 1, olyan (V) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében Ri és R2 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal (2) képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti - alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ri és R jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (2) képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti, A jelentése - CH2-CH-CH2vagy OH
    -101
    HU 199792 Β
    -(CH2)3- vagy -(CH2)4- csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és B jelentése a fenti, valamint ezen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{3-[(l,l-dimetil-propil)- amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid benzoátja vagy semleges oxalátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{3-((1,1-dimetil-etil)- amino]-2-hidroxi-propoxi} -N-( 1 -metil-1Hindol-4-il)-benzamid vagy hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{2-Hidroxi-3[(1,1,3,3- tetrametil-butil)-amino]-propoxi} -N-( 1Hindol-4-il)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{2-hidroxi-3[(4-difenil- metil)-1 -piperazinilj-propoxi} -N-( 1Hindol-4-il)-benzamid vagy semleges oxalátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet
    - a képletben R, Ri, R2, A és B jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal, összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-[3-((1,1 -dimetil-propil)-amino]-2-hidroxi- propoxi} -N-( 1 H-indol-4-il)-benzamidot vagy benzoátját vagy semleges oxalátját alkalmazzuk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2- [3-((1,1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi} - N-(-1 -metil- lH-indol-4-il)benzamidot vagy -hidrokloridját alkalmazzuk.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-{2-hidroxi-3-[(l,l,3,3-tetrametil-butil)-amino]- propoxi }-N-(l H-indol-4-il)benzamidot alkalmazunk.
  13. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-{2-hidroxi-3-[4-(difenil-metil)-1 -piperazinil] - propoxi} -N-( 1 H-indol-4-il)-benzamidot vagy semleges oxalátját alkalmazzuk.
HU875870A 1986-12-19 1987-12-18 Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199792B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR868617810A FR2608601B2 (fr) 1985-07-11 1986-12-19 Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47245A HUT47245A (en) 1989-02-28
HU199792B true HU199792B (en) 1990-03-28

Family

ID=9342092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875870A HU199792B (en) 1986-12-19 1987-12-18 Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0275762B1 (hu)
JP (1) JPS63233972A (hu)
KR (1) KR880007459A (hu)
AT (1) ATE97403T1 (hu)
AU (1) AU617094B2 (hu)
DE (1) DE3788207T2 (hu)
DK (1) DK169328B1 (hu)
ES (1) ES2059402T3 (hu)
FI (1) FI85139C (hu)
HU (1) HU199792B (hu)
IE (1) IE61987B1 (hu)
ZA (1) ZA879523B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584713B1 (fr) * 1985-07-11 1988-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4908367A (en) * 1985-07-11 1990-03-13 Roussel Uclaf N-(1H-indole-4-yl)-benzamides
FR2609464B1 (fr) * 1987-01-09 1990-12-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2558158B1 (fr) * 1984-01-13 1986-05-16 Roussel Uclaf Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2583047B1 (fr) * 1985-06-05 1988-01-08 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires
JP2950710B2 (ja) * 1992-07-15 1999-09-20 小島プレス工業株式会社 シフトレバー装置

Also Published As

Publication number Publication date
DK169328B1 (da) 1994-10-10
EP0275762A1 (fr) 1988-07-27
KR880007459A (ko) 1988-08-27
ATE97403T1 (de) 1993-12-15
DK668687A (da) 1988-06-20
AU8280587A (en) 1988-06-23
DE3788207T2 (de) 1994-03-31
ES2059402T3 (es) 1994-11-16
FI85139C (fi) 1992-03-10
DK668687D0 (da) 1987-12-18
FI85139B (fi) 1991-11-29
IE873441L (en) 1988-06-19
EP0275762B1 (fr) 1993-11-18
IE61987B1 (en) 1994-12-14
ZA879523B (en) 1989-02-22
AU617094B2 (en) 1991-11-21
FI875586A (fi) 1988-06-20
FI875586A0 (fi) 1987-12-18
HUT47245A (en) 1989-02-28
DE3788207D1 (de) 1993-12-23
JPS63233972A (ja) 1988-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4064125A (en) Substituted amides having antiinflammatory activity
CA1155116A (en) Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
IE49318B1 (en) Imidazole derivatives
EP0022118B1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
DE1964423A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US4018830A (en) Phenylthioaralkylamines
US4397855A (en) 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
EP0594813A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4055665A (en) Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0086564A1 (en) Alkanolamine derivatives
PT98372A (pt) Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas
HU212415B (en) Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
HU192994B (en) Process for preparing 4-/3-alkynyl-oxy-2-hydroxy-propyl/-piperazin-1-y1-n-phenyl-acetamide derivatives
CA1292739C (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US4376788A (en) Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee