FI63393B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63393B FI63393B FI773717A FI773717A FI63393B FI 63393 B FI63393 B FI 63393B FI 773717 A FI773717 A FI 773717A FI 773717 A FI773717 A FI 773717A FI 63393 B FI63393 B FI 63393B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- methyl
- carbon atoms
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓΓ3=7rBl KUULUTUSJULKAISU /-7707 J«| lBJ (11) UTLAOGNINGSSKRIPT
C (45) Patentti työnne tty 10 06 1933
Vs—(51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 217/24, 471/04 SUOMI—FINLAND <*) P*tanttlhik*mul — Pat«nta«w(Mu>in| 773717 (22) HtkemtopWvi—Amdknlnfrtt 09.12.77 (23) AiiwpiM—GUtt$h*$tog 09.12.77 (41) Tullut JwlktMkri — illvlt d/entUg 23.07. 78 hrtanttl·· la raklsterfhallitu· ......... „ . , .
. V _, (44) NlktlvlktlpMo·· )· kuuLfulkabuii pvm. — nttnfr och ragietentyralfan v 7 Antokin uttatd och titijkrNMn pubiicund 28.02.83 (32)(33)(31) fyr4*V etuoikeus —Begird priori** 22.01.77 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2702600.2 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Joachim Heider, Warthausen, Volkhard Austel, Biberach, Wolfgang Eberlein, Biberach, Rudolf Kadatz, Biberach, Jurgen Dämmgen,
Warthausen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE)
Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien, Ttävalta-Österrike(AT) (7^) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-l(2H)oneja tai l,6-naftyridin-5(6H)oneja - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla isokinolin-l(2H)oner eller l,6-naftyridin-5(6H)oner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-1(2H)oneja tai 1,6-naftyrid in-5 (6H) oneja , joiden yleiskaava I on .c0o Λ »,
(CH2>n I
o-ch2-ch-ch2-n^ Π2 jossa A on mahdollisesti alkoksiryhmillä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, amino- ja/tai nitroryhmi11ä mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyli-ryhmä tai pyridyyliryhmä,
Rj on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R2 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyy1iryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai mahdollisesti hydroksyy1iryhmällä substi-tuoitu suoraketjuinen tyydyttynyt alkyleeniryhmä, jossa on 1 -A hiiliatomia ja joka pääteasemassa on substituoitu aminoryhmällä, 2 63393 2-6-hiiliatomisella alkokslkarbonyyliryhmällä, fenyyli- tai fenoksi-ryhmällä, jotka kummatkin voivat olla mono-, di- tai triaubstituoitu alkyyli- ja/tai alkoksiryhmillä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia,
Rj on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, on vetyatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia,
Rj on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja n on luku 0, 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaan saadaan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II propoksifenyylijohdos ό „ "
O-CH -CH-CH -X
2 2 jossa A, Rj, R^, Rj ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halo-geeniatomi tai X ja Rj yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat epoksirenkaan, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa -- "l
H - N C» III
R2 jossa R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi isopro-panolissa, tetrahydrofuraanissa , dimetyy1iformamidissa tai dime- 3 63393 tyylisulfoksidissaf mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia tai alkalikarbonaattia ja mahdollisesti paineastiassa lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 80 ja 160°C. Reaktio suoritetaan kuitenkin erityisen edullisesti käyttämällä liuottimena yleiskaavan III mukaisen käytetyn amiinin ylimäärää.
b) Yleiskaavan IV mukainen karboksyy1ihappo
OC00H
\H2-CO-(CH2)n-<f~*~S I3 ^*1 <IU> \ — 7^o-ch2-ch-ch2-n jossa R2 A, R^ - R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktioky-kyinen johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa R5 - NH2 (V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti, kun mukana on kondensointiainetta, kuten alkoholaattia ja mahdollissti paineastiassa lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 80 ja 140°C. Reaktio suoritetaan kuitenkin erityisen edullisesti käyttämällä liuottimena yleiskaavan V mukaisen käytetyn amiinin ylimäärää.
Keksinnön mukaisesti saadut uudet yhdisteet, joilla on yleiskaava I, voidaan tämän jälkeen haluttaessa muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, oksaalihappo tai ma leiinihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - V mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan saattamalla vastaava, yleiskaavan VI mukainen o-halogeeni-karboksyylihappo 4 63393
COOH
s-V
( A (VI)
Hai jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Hai on kloori-, bromi- tai jodi-atomi, reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen ketonin kanssa »4 CH,-CO-CH -CO- (CHJ -< 'S (VII) J 2 i n \ y/ OR^ 6 jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on metyy- tai bentsyyliryhmä, tarkoituksenmukaisesti, kun mukana 6 on katalyyttinä kupariasetaattia ja kun mukana on natriumalkoholaat-tia, kuten natriumetylaattia, lämpötiloissa välillä 60 ja 100°C.
Näin saatu yleiskaavan VIII mukainen karboksyylihappo
^r^C00H
jossa A, R4, R6 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, muunnetaan sen jälkeen yleiskaavan V mukaisen amiinin avulla R5 - NH2 (V) jossa R(. tarkoittaa samaa kuin edellä, vastaavaksi, yleiskaavan IX mukaiseksi sykliseksi ketoniksi 5 63393 o ^A/8s eAACH2)n/\ ^°*6 jossa A, R4, R^, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Haluttu yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan lohkaisemalla pois ryhmä Rg ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan epihalogeenihydriinin tai vastaavan l-bromi-3-klooripropaanin kanssa liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa natriumetylaatin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
Yleiskaavan IV mukainen lähtöyhdiste saadaan saattamalla vastaava, yleiskaavan X mukainen fenoksijohdos R4 ch3-co-ch2-co-(ch2) / | / R1 V~ y^n-CH -CH-CH —N (X)
^ ^ ^ P
R2 jossa - r4 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan vastaavan, yleiskaavan VI mukaisen o-halogeeni-karboksyylihapon kanssa
S C00H
CT
Hai jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja
Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, parhaiten natriumetylaatin läsnäollessa ja lämpötiloissa 60 - 100°C.
Kuten jo edellä mainittiin, on uusilla, yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloil- 6 63393 la epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antianginöösinen, antiarrytmi-nen ja 8-reseptoreita salpaava vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-fenyyli/- 7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni, B = 2-metyyli-3-/2- (2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi) -fenyyli/- 7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni-oksalaatti, C = 2-metyyli-3-^2-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi) -4-metoksi-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni-oksalaatti, D = 2-metyyli-3-/2-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-4-metoksifenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni-oksalaatti, E = 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-fenyyli/- 6.7- dimetoksi-isokinolin-l(2H)-oni, F = 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/- 6.7- dimetoksi-isokinolin-l(2H)-oni, G = 2-metyyli-3-/3-metoksi-4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni, ja H = 2-roetyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli-etyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni.
1.) Vaikutus verenkiertoon:
Verenkiertokokeet suoritettiin kloraloosi-uretaani-nembutaali-nar-koosissa (54+270+10 mg/kg i.v.) olevilla koirilla, joiden paino oli 19 - 30 kg. Sen jälkeen, kun rintakehä oli avattu 4. vasemman kylkiluun välisessä tilassa, eläimet hengittivät huoneilmaa Harvard-res-piraattorin avulla.
7 63393
Valtimoverenpaine mitattiin Arteria carotis-valtimosta Statham-paineitmuntimella ja sydämen lyöntitaajuus sähköisesti elektrokardiogrammin R-sakarasta. Vasemman ventrikkelin maksimaalinen paineennou-sunopeus (dp/dt max) mitattiin Königsberg-painemittarilla ja Grass-erovahvistimella.
Kaikki parametrit rekisteröitiin suoraan rekisteröivän piirturin avulla. Hyötymisen estämiseksi eläimille annettiin intravenöösisti 10 mg/kg polyetyleenisulfonihappo-natriumia liuotettuna 20-prosent-tiseen polydioliin. Tutkittavat yhdisteet aplikoitiin intravenöösisti 4 - 6 koiralle.
Seuraava taulukko sisältää saadut arvot: -- 63393 8 o 4-1 · WC Έΐ’Γ^οοοΉηοοΓ·' <U ·Η ^Τ'ΤίηΐΝίητΤ'ΤτΡ
* E
C
•r4 44
<D
Φ
4-) C
•rl 0) rH C •H ·Η X
+> E <0 0) E <#> Or-'^rocovovoco
Π5 C Ή r-I rH
U (U 44 4JC-d +1+1 +1+1 +1+1 +|+| C <U \ O -H Dj ΟΉγΟΙΟΓΗΠΟΟΓΟ
Ui OjTi Lnininminro^m 0 4-> · WC UJOOl^rHr-l^r' <U -h roinmcNiinrotriTr
K E
c c O C 0) >1 0) C ΗΌ-Η 2 e\ C C <1) · irivocNinvovotno a> -o c c ή jh E <o d> -h :t0(0CE +1+1 +1+1 +|+| +|+| Ό 44 <D \ >ι·Η -H H crjOooininiNr^'a' C/J 44 Dj\ CNrHCOrHCNlrHiOfn o 4J ·
w C
<1)-H ΟήΟ^*1—li OO
Ui E LT>^-<3· CN i—li—I CN C4
+ I
H C\ <0 O) O' > D Ä d)
•H *H
:<d 4J C D rH <D
:<0 (0 cu rH in
:rfl > W cNCNfnmrHrofNrH
E <U
H w Φ +I+I+I+I+I+I+I+I
y □ L
w -D -h O^r-iooor-mtn
0)2(0 (N (N H rH CN
W M Dj I I I I I I I I
W Oi O X · m tn
C\> OOOf^OOfNO
C O' · - - -.....
£ -rl rHrHrHOrHrHOrH
0) 44
W
•H <cQOQWCuUa Ό Ä >______ 9 63393 2. ) Vaikutus eristettyjen marsunsydänten kammioiden supistumisvoi- maan ja taajuuteen;.......
Eristetyistä marsunsydämen eteisistä, jotka löivät spontaanisti ja joita pidettiin Krebs-Henseleit-liuoksessa, jonka läpi kuplitettiin "Carbogen "-kaasua (95 % 02 + 5 % C02) , 37°C:ssa, mitattiin maksimaa-lisesfci kehittynyt jännitys (isometrinen supistusvoima) ja taajuus, kun tutkittavia yhdisteitä oli annettu tietty konsentraatio:
Yhdiste Annos Maksimaalisen supis- Lyöntitaajuuden g/ml tusvoiman pienenemi- pieneneminen ___nen____________________________ A 10"^ 50 % 23 % 3.10“ 82 % 30 % C 3.1θ“® 17 % 15 % 10“^ 29 % 29 % D 3.10~5 64 % 40 % E 3.10“^ 54 % 31 % 10“4 72 % 46 % F 1θ“ς 30 % 22 % 3.10- ^ 43 % 29 % G 10~\ 35 % 22 % 3.10- 5 48 % 37 % 3. ) Akuutin toksisuuden määrittäminen:
Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) yhdisteiden oraalisen tai intravenöösin antamisen jälkeen. LD^0 laskettiin niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka eri annoksilla kuolivat tarkkailuajan kuluessa: 10 63393
Yhdiste LDC_ A 62 mg/kg i.v.
460 mg/kg p.o.
B 74 mg/kg i.v.
C >50 mg/kg i.v. (5 eläimestä kuoli 0) >500 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O)
Keksinnön mukaisesti saadut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten erityisesti koronaarisairausten ja korkean verenpaineen hoi toon.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, suspensioiksi, liuoksiksi tai lääkepuikoiksi. Yksittäisannos on tällöin aikuisilla 50 - 250 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin. Uusien yhdisteiden kemiallinen rakenne varmistettiin IR-, UV-, NMR-spektrien ja alkuaineanalyysin avulla.
Esimerkki 1 2-metyyli-3-/”4- (2-hyroksi- 3-tert .butyyliamino-propoksi) -fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-oni a) 2-metyyli-3-^4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-oni 2,8 g (10 millimoolia) 2-metyyli-3-(4-hydroksi-fenyyli)-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-onia liuotetaan 20 mitään dimetyylisulfoksidia ja lisätään samalla sekoittaen 1,35 g (10 millimoolia + 20 %) kalium-tert.-butylaattia, jolloin kaliumsuola saostuu heti. Tämän jälkeen lisätään 2,8 ml epibromihydriiniä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on kvantitatiivinen. Tämän jälkeen kaadetaan jääveteen ja kiteinä saostuvat lopputuote erotetaan imulla, pestääfi h^vin vedellä ja kuivataan.
11
Saanto: 2,86 g (85 % teoreettisesta). 63 393
Sulamispiste: 153 - 155°C.
C19H20N04 (337'37)
Laskettu: C 71,20 H 5,68 N 4,15
Tulos: 71,14 5,65 4,10 b) 2-me tyyli-3-,/4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-fenyyli/- 7-metoksi-isokinolin-l (2H) -oni _______ _ 2,55 g (7,5 millimoolia) kohdassa a) saatua epoksidia ja 25 ml tert.butyyliamiinia kuumennetaan 120°C:ssa teräspommissa. 2-tuntisen reaktioajan jälkeen reaktio on tapahtunut loppuun ja tämän jälkeen ylimääräinen amiini tislataan pois tyhjiössä. Saatu rakeinen jäännös kiteytetään uudelleen asetoni/etteristä.
Saanto: 2,1 g (70 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 130 - 131°C
C24H30N2°4 (410,51)
Laskettu: C 70,22 H 7,32 N 6,82
Tulos: 69,90 7,29 6,75
Esimerkki 2 2-metyyli-3-^V (2-hydroksi-3- (N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)->|_etyy-'lierninofrpropofe9-i)~fenyyli7-7-inetoksi-isokinolin-l (2H) -oni_ 1,4 g (5 millimoolia) esimerkissä la saatua 2-metyyli-3-^4-(2,3-epok-sipropoksi)-fenyyldi7-7-metoksi-isokinolin-l (2H)-onia ja 1,5 g N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-N-etyyliamiinia saatetaan reagoimaan keskenään 140°C:ssa. Kvantitatiivisen reaktion jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm, eluointiaine: kloroformi:metanoli = 19:1). Haihduttamisen jälkeen saatu tuote liuotetaan asetoniin ja saostetaan oksalaattina lisäämällä eetteripitoista oksaalihappoa.
Saanto: 76,5 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 152 - 155°C (metanolista) C34H40N2°10 (636'70>
Laskettu: C 64,14 H 6,33 N 4,40
Tulos: 63,86 6,46 4,36 12 6 3 393
Esimerkki 3 2-metyyli-3-/4-(3-(N-(2-(3,4-dimetoksi fenyyli)etyyli)-N-metyyliami-no)-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni a) 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isoki-nolin-1(2H)-oni 2.8 g (10 millimoolia) 2-metyyli-3-(4-hydroksi-fenyyli)-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-onia liuotetaan 20 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen 1,35 g (10 millimoolia + 20 %) kalium-tert.-butylaattia, jolloin kaliumsuola saostuu heti. Tämän jälkeen lisätään 2,8 ml l-bromi-3-klooripropaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on kvantitatiivinen. Tämän jälkeen kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan tyhjiössä natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Tällöin saadaan väritön öljy, joka jähmettyy kiteisenä ja kiteytetään uudelelen asetöni/eetteristä.
Saanto: 3,2 g (89,6 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 102 - 104°C
C20H20C1N03 (357*83>
Laskettu: C 67,13 H 5,63 N 3,91 Cl 9,90 Tulos: 66,97 5,61 3,96 9,65 b) 2-metyyli-3-/4-(3-(N-(2-(3,4«dimetoksifenyyli)etyyli)-N-metyyli-amino)-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi~isokinolin-l(2H)-oni 1.8 g:aan (5 millimoolia) edellä kohdassa a) saatua propyylikloridia lisätään 1,8 g N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-N-etyyliamiinia ja annetaan reagoida 140°C:ssa. Kvantitatiivisen reaktion jälkeen näin saatu raakatuote puhdistetaan > piihappogeelikolonnissa (raesuu-ruus: 0,2 - 0,5 mm; eluointiaine: kloroformi:metanoli = 19:1). Haihduttamisen jälkeen saatu tuote liuotetaan asetoniin ja seostetaan hydrokloridina eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 1,45 g (52,2 % teoreettisesta), hydrokloridina.
Sulamispiste: 155 - 160°C (asetonista) C31H37C1N205 (553,09)
Laskettu: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41 Tulos: 67,00 6,84 4,98 6,31 2-metyyli-3-/4- (2-hydroksi- 3-isopropyyliamino-propoksi) -fenyyli/-7- metoksi-isokinolin-1(2H)-oni_ 13 63393
Esimerkki 4
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja isopropyyli-amiinista. Reaktion lämpötila on 50°C.
Saanto: 63 % teoreettisesta Sulamispiste: 140 - 142°C
C23H28N2°4 (396,48)
Laskettu: C 69,68 H 7,12 N 7,06
Tulos: 69,38 7,14 7,10
Esimerkki 5 2-me tyyli-3-/4- (2-hydroksi-3- (3,4-dimetoksifenyylietyyliamino) -pro-poksi)-fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 3,4-dimetoksi-fenyylietyyliamiinistä.
Saanto: 71 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 208 - 210°C (asetonista) C32H36N2°10 (608'64)
Laskettu: C 63,14 H 5,96 N 4,59
Tulos: 62,68 5,90 4,49
Esimerkki 6 2-metyyli-3-/2-(2-hydröksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-me tyyli-3-/2-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja isopropyyliamii-nista.
Saanto: 82,8 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 216 -! 218°C (metanolista) C25H30N2°8 (386,50)
Laskettu: C 61,72 H 6,22 N 5,76
Tulos: 61,70 6,33 6,18 2-metyyli-3-/2-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-4-metoksi- fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni_ 63393
Esimerkki 7 14
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/2-(2,3-epoksipro-poksi)-4-metoksi-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja iso-propyyliamiinista. Reaktion lämpötila on 200°C.
Sanato: 88 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 165 - 168°C (metanolista) C26H32N2°9 (516,55)
Laskettu: C 60,45 H 6,24 N 5,42
Tulos: 61,28 6,16 5,38
Esimerkki 8 2-metyyli-3-/2-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-4-metoksi- 7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/2-(2,3-epoksipro-poksi)-4-metoksi-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja tert.butyyliamiinista.
Saanto: 90 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 115 - 120°C (asetoni/eetteristä) C27H34N2Og (530,55)
Laskettu: C 61,12 H 6,46 N 5,28
Tulos: 60,91 6,32 5,19
Esimerkki 9 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi) -fenyyli/- 6,7-dimetoksi-lsokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-6,7-dimetoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja tert.butyyliamiinista.
Saanto: 65 % teoreettisesta
Sulamispiste: 165 - 166°C (asetoni/eetteristä) 15 63393 C25H32N2°5 (440'53)
Laskettu: C 68,15 H 7,32 N 6,36
Tulos: 67,70 7,23 6,41
Esimerkki 10 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/-6,7-dimetoksi-isokinolin-1(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(2,3-dpoksipro-poksi)-fenyyli/-6,7-dimetoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja isopropyyli-amiinista.
Saanto: 81 % teoreettisesta
Sulamispiste: 206 - 207°C (asetoni/eetteristä) C24H30N2°5 <426'5°)
Laskettu: C 67,58 H 7,09 N 6,57
Tulos: 67,36 7,02 6,63
Esimerkki 11 2-metyyli-3-/3-metoksi-4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l (2H) -oni___ ____
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/3-metoksi-4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja isopropyyliamiinistä.
Saanto: 77 % teoreettisesta Sulamispiste: 144 - 146°C (asetonista) C24rf30N2°5 (426,57)
Laskettu: C 67,58 H 7,09 N 6,57
Tulos: 67,35 7,15 6,76
Esimerkki 12 2-metyyli-3-/3-metoksi-4- (2-hydroksi-3- (2-(2*metoksifenyyli)etyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-metyyli-3-^/3-metoks i-4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja2-(2~ me t ok s i f enyyli) e ty yli amiinista.
Saanto: 56 % teoreettisesta (oksalaattina) 16 63393
Sulamispiste: 197 - 199°C (met ano Usta) C32H36N2°10 (608'65)
Laskettu: C 63,18 H 6,04 N 4,60
Tulos: 63,40 6,11 4,56
Esimerkki 13 2-me tyyli-3-/2-(4-(Z-hydroksi-J^isopiropyyliamino-propQksiJ-fenyy li) etyyl^/ 7-me toksi-isokinolin-1 (2H) -oni ______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-^4-(2,3-epoksipropok-si) -fenetyyliT?-7-metoksi“isokinolin-l (2H) -onista ja isopropyyliamii- nista.
Saanto: 77 % teoreettisesta
Sulamispiste: 137 - 139°C (asetoni/eetteristä)
Laskettu: C 70,75 ri 7,59 N 6,60
Tulos: 70,40 7,48 6,61
Esimerkki 14 2-metyyli-3-/‘2-(3-metoksi-4-( 2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi) -fenyyli)etyylL7-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-me tyy li-3-/2-(3-metoksi-4-(2,3-epoksipropoksi) -fen^yli)etyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja isopropyyliamiinista.
Saanto: 80 % teoreettisesta
Sulamispiste: 162 - 164°C (asetoni/eetteristä) C26%N2°5 (454'56)
Laskettu: C 68,70 H 7,54 N 6,16
Tulos: 68,60 7,54 6,03
Esimerkki 15 2-metyyli-3-/2-(3-metoksi-4-(3-(2- (o-metoksifenyyli )etyyliamino )-2-hydroks j - propoksi)-fenyyljLe tyyli/-7-metoksi-isokinoiin-i(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 2 mukaiseesti 2-metyyli-3-/T_(3_metoksi-4-(2,3-epoksipropoksi) -fenyyli)etyylil/-7-m0toksi-isokinolin-l(2H)-Qnista ja 2-(2-metoksi fenyyli)- etyyliamiinista.
17
Saanto: 74 % teoreettisesta 6339 3
Sulamispiste: 117 - 118°C (asetonista) C32H38N2°6 (546>67)
Laskettu: C 70,30 H 7,01 N 5,13
Tulos: 70,20 7,03 5,04
Esimerkki 16 2-metyyli-3-/4-(2-hydroksi-3-tert.butyyliamino-propoksi)-fenyyleisö kino lin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-isokinolin-l(2H)-onista ja tert.butyyliamiinista. Saanto: 84 % teoreettisesta
Sulamispiste: 130 - 132°C (asetoni/eetteristä) C23H28N2°3 <380»48)
Laskettu: C 72,61 H 7,42 N 7,36
Tulos: 72,80 7,48 7,22
Esimerkki 17 2-metyyli-3-/4-(3-/N-(2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-N-metyyliamino/ propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropok-si)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja N-/2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli/-N-metyyliamiinista.
Saanto: 75 % teoreettisesta (hydrokloridina)
Sulamispiste: 229 - 230°C (asetoni/eetteristä) C30H35C1N2°4 (523»07)
Laskettu: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78
Tulos: 68,60 6,70 5,36 6,82
Esimerkki 18 2-metyyli-3-/4-(3-(N-(2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli-N-metyyli-amino)propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-meyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja N-/2-(3,4,5-trimetoksi- 18 6 3 3 9 5 fenyyli) etyyli/-N-etyyliamii riista.
Saanto: 53 % teoreettisesta (oksaiaattina)
Sulamispiste: 224 - 225°C (metanolista) C34H40N2°10 (636'68)
Laskettu: C 64,13 H 6,33 N 4,40
Tulos: 63,71 6,19 4,55
Esimerkki 19 2-metyyli-3-/4- (3- (2-hydroksi-3( o-kresyy li)-propyyliamino) -propoksi) -fenyyll7-7-metoksi-isokinolin-l (2H) -oni___________________
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4- (3-klooripropoksi) -fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l (2H) -onista ja 2-hydroksi-3-(o-kre-syyli)propyyliamiinista.
Saanto: 70 % teoreettisesta (oksaiaattina)
Sulamispiste: 178 - 182°C (metanolista) C32K36N2°9 (592,65)
Laskettu: C 64,85 H 6,12 N 4,73
Tulos: 64,50 6,21 4,66
Esimerkki 20 2-metyyli-3-/4- (3- (2-hydroksi- 3-(p-k re syy li)- pro pyy liandno) -propoksi) -fenyyli7-7-metoksi-isokinolin~l (2H) -oni_______________.
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooriProP°ksi)-fenyy li/-7-metoksi-isokinolin-l (2H) -onista j a 2-hydroks i -3-(p-kresyyli) -propyyliamiinistä.
Saanto: 64 % teoreettisesta (oksaiaattina)
Sulamispiste: 195 - 197°c (metanolista) C32H36N2°9 (592,65)
Laskettu: C 64,85 H 6,12 N 4,73
Tulos: 64,70 6,13 4,83 63393 2-metyyli-3-/4- (3- (2-hydroksi-3-(o-metoksi fenoksi)-propyyliamino) - propoksi)-fenyyliT-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni 19
Esimerkki 21
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-^/4-(3-klooripropoksi) -fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 2-hydroksi-3-(o-metoksi-f enoks i)_propyy li ami ini s t a.
Saanto: 77 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 156 - 158°C (metanolista) C32H36N2°10 (608'65)
Laskettu: C 63,14 H 5,96 N 4,60
Tulos: 62,78 5,74 4,59
Esimerkki 22 2-metyyli-3-/4- (3- (2-hydroksi-S-(p-metoksifenoksi)-propyyliamino) -propoksi)-fenyyli7~7-metoksi-lsokinolin-l(2H)-oni__
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-^4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 2-hydroksi-3-(p-metoksi-fenoksiVpropyyliamiinista.
Saanto: 77 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 172 - 175°C (metanolista) C32H46N2°10 (608,65)
Laskettu: C 63,14 H 5,96 N 4,60
Tulos: 62,92 5,91 4,46
Esimerkki 23 2-me tyyli-3-/4-(3-(2- (2-metoksifenyyli)-etyyliamino) -propoksi) -fenyyli/- 7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-l (2H)-onista ja 2-(2-metoksifenyyii)etyyli-amiinista.
Saanto: 67 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 216 - 218°C (metanolista) C31H34N2°8 (562,60) 20 63393
Laskettu: C 66,18 H 6,09 N 4,98
Tulos: 66,10 6,18 4,85
Esimerkki 24 2-metyyli-3-/4-(3-(3-aminopropyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-1(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 1,3-diaminopropaanista. Saanto: 50,8 % teoreettisesta (dioksalaattina)
Sulamispiste: 220 - 225°C (metanolista) C27H33N3Oi;l (575,56)
Laskettu: C 58,50 H 5,95 N 6,45
Tulos: 58,33 5,87 6,30
Esimerkki 25 2-metyy11-3-/4-(3-(2-hydroksi-3-fenoksi-propyyliamino)-propoksi)-fenyyli7-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 2-hydroksi-3-fenoksi-propyyliamiinista.
Saanto: 73 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 170 - 175°C (metanolista) C31H34N2°9 (578,60)
Laskettu: C 64,35 H 5,92 N 4,84
Tulos: 63,70 5,96 4,89
Esimerkki 26 2-metyyli-3-/4-(3-(2-hydroksi-2-fenyyli-etyyliamino)-propoksi)-fenyyli/- 7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4- (:3-kl<i>oripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 2-hydroksi-2-fenyyli-etyyliamiinista.
Saanto: 74 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 215 - 220°C (metanolista) 21 63393 CJ0H32N2°B («=.44)
Laskettu: C 65,66 H 5,88 N 5,11
Tulos: 65,83 5,88 5,26
Esimerkki 27 2-metyyli-3-/4-(3-(2-amino-etyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-7- metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropok-si)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 1,2-diaminoetaa-nista.
Saanto: 73 % teoreettisesta (dioksalaattina)
Sulamispiste: 235 - 240°C (metanolista) C26H31N3°11 (561*56)
Laskettu: C 55,61 H 5,56 N 7,46
Tulos: 55,87 5,64 7,38
Esimerkki 28 2-metyyli-3-/4-(3-(2-isopropyylioksikarbonyylietyyliamino)-pro- poksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyy1Ϊ-3-/4-(3-klooripropok-si)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja g-aminopropioni-happo-isopropyyliesteristä.
Saanto: 53 % teoreettisesta (oksalaattina )
Sulamispiste: 174 - 175°C (asetonista) C28H34N2°9 <542»58)
Laskettu: C 61,08 H 6,32 N 5,16
Tulos: 61,70 6,53 5,23
Esimerkki 29 2-metyyli-3-/4-(3-(2~isobutyylioksikrbonyylietyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmietetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-metyyli-3-/4-(3-klooripropoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-onista ja 8-aminopropionihappo-isobutyyliesteristä.
22 63393
Saanto: 22 SS teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 190 - 195°C (asetonista) C29H36N2°9 <556*62>
Laskettu: C 62,57 H 6,52 N 5,03
Tulos: 62,90 6,66 5,03
Esimerkki 30 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-/N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-N~metyyliamino/propoksi)-fenyyli/-lt6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-metyy1i-7-/4-(2,3-epoksi-propoksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-N-metyyliamiinistä.
Saanto: 70 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 85 - 95°C
C31H35N309 (593,6)
Laskettu: C 62,72 H 5,94 N 7,08
Tulos: 62,22 5,95 6,98
Esimerkki 31 6-metyy1i-7-/4-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-fenyyli/- l,6-naftyridin-5(6H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-metyy1Ϊ-7-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja isopropyyliamiinista. Saanto: 92 % teoreettisesta Sulamispiste: 135 - 139°C
C21H25N3°2 (367>46>
Laskettu: C 68,64 N 6,86 N 11,44
Tulos: 67,03 6,69 11,39
Esimerkki 32 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino)-propoksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-metyyli-7-/4-(2,3-epoksipro-poksi ')-fenyy li/-l, 6-nafty ridin-5 ( 6H)-onista ja 2-(3,4-dimetoksi- 23 63393 fenyyli)-etyyliamiinista.
Saanto: 64 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 82 - 95°C
C30H33N3°9 <579>6°)
Laskettu: C 62,17 H 5,74 N 7,25
Tulos: 61,56 5,80 6,32
Esimerkki 33 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-/N-(2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-,N- metyyliamino/propoksi)-fenyyli/-l.6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-metyyli-7-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja N-(2-(4-metoksife-nyyli)etyyli-N-metyyliamiinista.
Saanto: 61 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 66 - 73°C C30H33N30g (563,60)
Laskettu: C 63,93 H 5,90 N 7,45
Tulos: 63,94 5,75 7,14
Esimerkki 34 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-/N-(2-(3,4,5-trimeteoksifenyyli)etyyli)-N-metyyliamino/propoksi )-fenyyli/-1.6-naftyridin-.5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-metyyli-7-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja N-(2-(3,4,5-trime-toksifenyyli)etyyli)-N-mefcyyliamiinistä.
Saanto: 35,5 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 87 - 95°C
C32H37N3°10 (623'7)
Laskettu: C 61,63 H 5,98 IM 6,74
Tulos: 61,38 5,84 6,77
Esimerkki 35 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliamino-propoksi)-fenyyli/- 1.6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-metyyli-7-/4-(2,3-epoksipro- 24 63393 poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja tert.butyyliamiinistä. Saanto: 41 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 248 - 25Q°C
C24H29N3°7 <471’5)
Laskettu: C 61,14 H 6,20 N 8,91
Tulos: 60,70 6,42 8,89
Esimerkki 36 6-metyyli-7-/4-(2-hydroksi-3-dietyyliamino-propoksi)-fenyyli/- l,6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6-metyy1Ϊ-7-/4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja dimetyyliamiinista. Saanto: 70 S teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 143 - 145°C
C24H29N3°7 (471»4)
Laskettu: C 61,14 H 6,20 N 8,91
Tulos: 61,22 6,25 9,01
Esimerkki 37 6-metyyli-7-/4-(3-/N-(2-(3,4-dimetoksi fenyyli)etyyli)-N-metyyliamino/propoksi)-fenyyli/-l.6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 6-metyy1Ϊ-7-/4-(3-klooripro-poksi)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-onista ja N-(2-(3,4-dime-toksifenyyli)etyyli)-N-metyyliamiinista.
Saanto: 45 Ä teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 167 - 170°C
C31H35N3°8 <577»6)
Laskettu: C 64,46 H 6,11 N 7,27
Tulos: 64,45 6,16 7,05
Esimerkki 38 6-metyyli-7-/4-(3-/N-(2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-N-metyyliami-no/propoksi yfenyyli/-lt6-naftyridin-5(6H)-oni
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 5-metyyli-7-/4-(3-klooripro-pok8i)-fenyyli/-l,6-naftyridin-5(6H)-oniota ja 2-N-(2-(4- 25 6 3 3 9 3 metoksifenyyli)etyyli-N-metyyliamiinista. w ^ ^ ^ ^
Saanto: 45 % teoreettisesta (oksalaattina)
Sulamispiste: 188 - 190°C
C30H33N3°7
Lasketu: C 65,80 H 6,07 N 7,67
Tulos: 66,72 5,85 7,74
Esimerkki 39 2-metyyli-3-/4-(3-/N-(2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-!\l-metyyliami-no/propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni_ 2,5 g (5 millimoolia) 2-/4-(3-/N-(2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-N-metyyliamino/propoksi)-asetofenyyli/-5-metoksi-bentsoehappoa liuotetaan 25 ml:aan metyyliamiinia ja saatetaan reagoimaan keskenään paineastiassa 50°C:ssa. Reaktio tapahtuu loppuun 3 tunnin reaktioajan kuluttua, ylimääräinen metyyliamiini tislataan pois ja näin saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm, eluointiaine: kloroformi:metanoli = 19:1). Haihduttamisen jälkeen saatu tuote liuotetaan asetoniin ja seostetaan hydrokloridina eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 1,4 g (25,6 % teoreettisesta) (hydrokloridina)
Sulamispiste: 226 - 228°C (asetoni/eetteristä) C3QH35C1N204 (523,07)
Laskettu: C 68,88 H 6,75 N 5,36 Cl 6,78
Tulos: 68,43 6,82 5,39 6,73
Esimerkki 40 2-metyyli-3-/4-(3-/N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli)-N-metyyli-amino/propoksi)-fenyyli/-7-metoksi-isokinolin-l(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 40 mukaisesti 2-/4-(3-/N-(2-(3,4-dimetoksife-nyyli)etyyli-N-metyyliamino/propoksi)-asetofenyyli/-5-metoksibent-soehaposta ja metyyliamiinista. Reaktiolämpötila on 200°C.
Saanto: 31,6 % teoreettisesta (hydrokloridina)
Sulamispiste: 157 - 159°c (asetonista) C31H37C1N205 (553,09)
Laskettu: C 67,32 H 6,74 N 5,07 Cl 6,41
Tulos: 67,14 6*71 5,12 6,37
Claims (2)
- 26 Patenttivaatimus 63 3 9 3 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita isokinolin-l(2H)oneja tai 1,6-naftyridin-5(6H)oneja, joiden yleiskaava I on 0 Θ0>"ν Ä (CH*>n \J I3 .¾ O-CHj-CH-CHj-N^" R2 jossa A on mahdollisesti alkoksiryhmillä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, amino- ja/tai nitroryhmillö mono-, di- tai trisubstituoitu fenyy-liryhmä tai pyridyyliryhmä, Rj on vetyatomi tai alkyyliryhmä,jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R2 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1- 6 hiiliatomia, tai mahdollisesti hydroksyyliryhmällä substi-tuoitu suoraketjuinen tyydyttynyt alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja joka pääteasemassa on substituoitu aminoryhmällä 2- 6-hiiliatomisella alfcoksifcarbonyyliryhmällS, fenyyli- tai fenoksi-ryhmällä, jotka kummatkin voivat olla mono-, di- tai trisubstituoitu alkyyli- ja/tai alkoksiryhmillä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, Rj on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, on vetyatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia , R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja n on luku 0, 1 tai 2, sekä niiden fysiologisesti sopivia happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen propoksifenyylijohdos 27 63393 o ϊ» O-CH -CH-CH -X 2 2 jossa A, Rjf R^, Rj ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, X on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halo-geeniatomi tai X ja Rj yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat epoksirenkaan, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - (III) ^R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan IV mukainen karboksyylihappo COOH 4 Q A . N^^CH2-CO-(CH2)n -Λν/ |3 Rx <IV> XR R2 jossa A, R^ - R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reak-tiokykyinen johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa r5 - nh2 (V) jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä ja haluttaessa aaatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 63393 28 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla iso-kinolin-1(2H)oner eller 1,6-naftyridin-5(6H)oner med den allmänna formeln I 0 oil "* _A ,
- 0-CH2-CII-CH2-N^ R2 där A avser an eventuellt medels en lägre alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, amino- och/eller nitrogrupp mono-, di- eller tri-substituerad fenylgrupp eller en pyridylgrupp, Rj avser en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R2 avser en rak eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller eventuellt en med en hydroxigrupp substituerad mättad rakkedad alkylengrupp med 1-4 kolatomer och som i ändaställning är substituerad med en aminogrupp, en alkoxikarbonylgrupp med 2 -6 kolatomer, en fenoxi- eller fenylgrupp, vilka bada kan vara mono-, di- eller trisubetituerade med alkyl- och/eller alkoxigrupper med 1-3 kolatomer, Rj avaer en väteatom eller en hydroxylgrupp, R^ avser en väteatom, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-3 kolatomer, Rj avser en väteatom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, och n avser talet 0, 1 eller 2 samt deras fysiologiakt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) ett propoxifenylderivat med den allmänna formeln II O 63393 29 "5 *4 ^~^^!C"2>n f3 (II) O-CH -CH-CH -X 2 2 där A, Rj, R^, R^ och n avser detsamma som ovan, X avser en nukleofiliskt utbytbar grupp, säsom en halogenatom eller X och R^ tillsammans med kolatomerna, tili vilka de är bunda, bildar en epoxiring, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln III R1 H - N\ (III) R2 där Rj och R5 avser detsamma som ovan, eller b) en karboxylsyra med den allmänna formeln IV COOH R4 /“K CH2-CO- (CH2)„ -\_y{ J3 R]l (IU> o-ch0-ch-ch7-n^ XR R2 där A, R^ - R^ och n avser detsamma som ovan, eller dess reaktiva derivat bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln V R5 - NH2 (V) där Rj avser detsamma som ovan och vid behov den erhallna föreningen med den allmänna formeln I härefter omvandlas tili sitt fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt med en oorganisk eller organisk syra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2702600 | 1977-01-22 | ||
| DE19772702600 DE2702600A1 (de) | 1977-01-22 | 1977-01-22 | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773717A FI773717A (fi) | 1978-07-23 |
| FI63393B true FI63393B (fi) | 1983-02-28 |
| FI63393C FI63393C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=5999300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773717A FI63393C (fi) | 1977-01-22 | 1977-12-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4154837A (fi) |
| JP (1) | JPS5392786A (fi) |
| AT (1) | AT361480B (fi) |
| AU (1) | AU516692B2 (fi) |
| BE (1) | BE863160A (fi) |
| BG (1) | BG28573A3 (fi) |
| CA (1) | CA1106846A (fi) |
| CH (1) | CH640227A5 (fi) |
| CS (1) | CS195653B2 (fi) |
| DD (1) | DD135283A5 (fi) |
| DE (1) | DE2702600A1 (fi) |
| DK (1) | DK149847C (fi) |
| ES (1) | ES465455A1 (fi) |
| FI (1) | FI63393C (fi) |
| FR (1) | FR2378014A1 (fi) |
| GB (1) | GB1568021A (fi) |
| GR (1) | GR64093B (fi) |
| HK (1) | HK60083A (fi) |
| HU (1) | HU176895B (fi) |
| IE (1) | IE46376B1 (fi) |
| IL (1) | IL53857A (fi) |
| IT (1) | IT1102816B (fi) |
| LU (1) | LU78919A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400275A (fi) |
| NL (1) | NL7800717A (fi) |
| NO (1) | NO149502C (fi) |
| NZ (1) | NZ186287A (fi) |
| PH (1) | PH13911A (fi) |
| PL (1) | PL112130B1 (fi) |
| PT (1) | PT67561B (fi) |
| RO (1) | RO72911A (fi) |
| SE (1) | SE444433B (fi) |
| SG (1) | SG42883G (fi) |
| SU (1) | SU677654A3 (fi) |
| YU (1) | YU40504B (fi) |
| ZA (1) | ZA78365B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329349A (en) * | 1979-07-25 | 1982-05-11 | Sandoz, Inc. | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones |
| DE3027619A1 (de) * | 1979-07-25 | 1981-02-19 | Sandoz Ag | 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate |
| JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
| DE3502831A1 (de) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4698341A (en) * | 1983-07-30 | 1987-10-06 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis |
| DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| WO1996004231A1 (fr) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | C & C Research Labs. | Nouveau derive amine, procede d'obtention de ce derive et son utilisation comme antiarythmique |
| DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| CN1960977B (zh) | 2004-05-31 | 2010-07-21 | 万有制药株式会社 | 喹唑啉衍生物 |
| MX2010013974A (es) * | 2008-06-24 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas. |
| RU2538588C2 (ru) * | 2008-06-24 | 2015-01-10 | Санофи-Авентис | ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ |
| DK2303845T3 (da) * | 2008-06-24 | 2013-12-16 | Sanofi Sa | Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2538341A (en) * | 1949-09-20 | 1951-01-16 | Smith Kline French Lab | Method for producing 1-hydroxyisoquinolines |
| US3432027A (en) * | 1966-01-05 | 1969-03-11 | Lily Tulip Cup Corp | Dispensing container assembly |
| GB1394700A (en) * | 1972-11-25 | 1975-05-21 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active isoquinoline derivatives |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
| SE7603371L (sv) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Sandoz Ag | Organiska foreningar, deras anvendning och framstellning |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1977
- 1977-01-22 DE DE19772702600 patent/DE2702600A1/de not_active Ceased
- 1977-12-09 FI FI773717A patent/FI63393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 BG BG7738210A patent/BG28573A3/xx unknown
- 1977-12-27 ES ES465455A patent/ES465455A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,308 patent/US4154837A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-09 AT AT11078A patent/AT361480B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 RO RO7892901A patent/RO72911A/ro unknown
- 1978-01-17 SU SU782566499A patent/SU677654A3/ru active
- 1978-01-18 CH CH52378A patent/CH640227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 YU YU134/78A patent/YU40504B/xx unknown
- 1978-01-19 DD DD78203307A patent/DD135283A5/xx unknown
- 1978-01-19 CS CS78380A patent/CS195653B2/cs unknown
- 1978-01-20 IT IT47729/78A patent/IT1102816B/it active
- 1978-01-20 ZA ZA00780365A patent/ZA78365B/xx unknown
- 1978-01-20 IL IL53857A patent/IL53857A/xx unknown
- 1978-01-20 NL NL7800717A patent/NL7800717A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-20 JP JP514978A patent/JPS5392786A/ja active Pending
- 1978-01-20 NZ NZ186287A patent/NZ186287A/xx unknown
- 1978-01-20 NO NO780214A patent/NO149502C/no unknown
- 1978-01-20 FR FR7801684A patent/FR2378014A1/fr active Granted
- 1978-01-20 AU AU32581/78A patent/AU516692B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 CA CA295,361A patent/CA1106846A/en not_active Expired
- 1978-01-20 IE IE139/78A patent/IE46376B1/en unknown
- 1978-01-20 LU LU78919A patent/LU78919A1/de unknown
- 1978-01-20 PH PH20691A patent/PH13911A/en unknown
- 1978-01-20 PT PT67561A patent/PT67561B/pt unknown
- 1978-01-20 BE BE184522A patent/BE863160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 GR GR55214A patent/GR64093B/el unknown
- 1978-01-20 HU HU78TO1068A patent/HU176895B/hu unknown
- 1978-01-20 DK DK30578A patent/DK149847C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 SE SE7800739A patent/SE444433B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-21 PL PL1978204134A patent/PL112130B1/pl unknown
- 1978-01-23 GB GB2643/78A patent/GB1568021A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-19 SG SG42883A patent/SG42883G/en unknown
- 1983-11-24 HK HK600/83A patent/HK60083A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY275/84A patent/MY8400275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| FI63393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner | |
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| FI70406B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat | |
| FI66371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater | |
| BRPI0922314A2 (pt) | agentes de indução de apoptose para o tratamento do câncer e doenças imunes e autoimunes. | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| JPS6215062B2 (fi) | ||
| TW201641492A (zh) | 經取代1,2,3-三唑、其用途、以及包含其之醫藥組成物 | |
| FI57588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| EP0775113B1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw. | |
| DK150197B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf | |
| EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| FI85139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. | |
| IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| KR890001807B1 (ko) | 데카복실라제-저해제인 플루오르화 알칸디아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| JPS6391374A (ja) | 炭酸水素イミダゾリウム | |
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| DE2704794C3 (de) | Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GMBH |