KR890001807B1 - 데카복실라제-저해제인 플루오르화 알칸디아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

데카복실라제-저해제인 플루오르화 알칸디아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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Description

데카복실라제-저해제인 플루오르화 알칸디아민 유도체의 제조방법
본 발명은 생체내에서의 폴리아민 형성에 포함되는 데카복실라제 효소의 저해제로 생체내에서 약제학적으로 유효한 일반식(Ⅰ)의 신규 플루오르화 디아민 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기에서, Rc는 수소 또는 카복시를 나타내고 : R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬을 나타내며 : Z는 메틸렌 또는 산소를 나타내고: m 및 n은 각각 0.1 또는 2를 나타내며 그러나 m+n은 1 또는 2이며 : p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 말명은 또한 화합물 그 자체, 상술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상술한 화합물을 사용하는 의학적 치료방법 및 상술한 화합물의 제조방법을 제공한다.
오르니틴의 푸트레신으로 되는 탈카복실화는 효소 오르니틴 데카복실라제(ODC)에 의해 촉진되는 반응으로 스페르미딘 및 스페르민으로 알려진 폴리아민 생합성의 첫단계이다. 스페르미딘은 S-아데노실 S-메틸 호모시스테아민으로부터 활성화된 아미노프로필 부분이 푸트레신에 전이되어 형성되며, 반면에 스페르민은 두 번째 아미노프로필 그룹이 스페르미딘에 전이되어 형성된다. S-아데노실 S-메틸 호모시스테아민은 S-아데노실-메티오닌(SAM)의 탈카복실화, 즉 효소 S-아데노실메티오닌 데카복실라제(SAM-DC)에 의해 촉진된 반응에 의해 형성된다.
동물 조직 및 미생물에서 발견되는 폴리아민은 세포성장 및 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 세포 성장 및 증식의 발현은 ODC 활성의 뚜렷한 증가 및 푸트레신 및 폴리아민치의 증가와 모두 관련이 있다. 비록 세포성장 및 증식에 있어서 폴리아민의 역할의 정확한 기전은 알려져 있지 않지만 폴리아민이 DNA, RNA 또는 단백질과 같은 거대분자 합성 과정을 용이하게 할 수 있음을 알 수 있다. 폴리아민치는 배아 조직 : 고환, 배부 전립선 및 흉선 : 종양조직: 피부의 건선 병변 : 및 빠른 성장 및 증식이 진행되는 세포에서 높은 것으로 알려져 있다. 푸트레신은 스페르미딘 및 스페르민 둘다의 전구체이기 때문에 ODC 저해에 의해서와 같이 오르니틴이 푸트레신으로 전환되는 것을 차단하는 것은 이들 폴리아민의 새로운 생합성을 방지하고 유효한 생리학적 효과를 제공한다.
영국 특허 명세서 제2001960A호에는 폴리아민 형성에 포함되는 어떤 데카복실라제 효소의 제해제인 다음 일반식(A)의 화합물이 기재되어 있다:
Figure kpo00002
여기에서 n은 3 또는 4를 나타내며 : p는 1 또는 2를 나타낸다.
n이 2일때, 일반식(A)의 화합물은 오르니틴 데카복실라제 저해제로 보고되었으며, n이 4일 때는 리신 데카복실라제 저해제로 보고 되었다.
또한, 영국 특허 명세서 제2003276A호에 보고된 수소가 카복시 그룹으로 치환된 상술한 일반식(A) 화합물의 동족체는 마찬가지로 데카복실라제 저해제이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시된다 :
Figure kpo00003
여기에서 Rc는 수소 또는 카복시를 나타내며: R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬을 나타내고 : Z는 메틸렌 또는 산소를 나타내며: m 및 n은 각각 0.1 또는 2를 나타내고, 그러나 m+n은 1 또는 2이며 : p는 1 또는 2를 나타낸다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 개개의 광학이성체가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 오르니틴 데카복실라제 효소(ODC)를 저해하며 폴리아민의 활성적 생합성이 일어나는 세포내에서 푸트레신 및 스페르미딘의 농도를 감소시킨다. 그러므로, 일반식(Ⅰ) 화합물은 포유동물에서 원치않는 세포성장, 또는 증식을 억제하는데 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 높은 ODC 활성으로 특징지어지는, 본 분야에서 잘 알려진 질병 또는 이러한 상태의 치료를 위한 유효한 약물학적 제제이다. 특히, 화합물은 포유동물에서 종양조직의 성장을 억제하고 양성 전립선 비대를 치료하여 감염된 가축 및 인체에 있어서 병원성인 기생성 원생동물의 성장을 억제하는데 전신적으로 유효하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 생물학계에서 ODC 저해의 존재와 생리적 기능 및 병태생리학적 과정과의 관계에 관한 연구에도 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물에 있어서 만일 존재한다면 카복시 그룹 및/또는 아미노 그룹은 생체내에 분해(효소적으로 또는 화학적으로)할 수 있는 본 분야에서 알려진 어떤 그룹으로 치환되어 유리 카복실 그룹 및/또는 아미노 그룹을 생성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 분해 가능한 치환체를 함유하고, 그러므로 생체내에서 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환될 수 있는 화합물은 본 발명의 목적을 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동등할 것이다. 이러한 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 가장 바람직한 유도체는 N-글루타밀이다.
화합물의 ODC 활성은 비. 메트칼프등에 의해 기술된 방법에 의하여 시험관 내에서 측정할 수 있다. [참고: J. Am. Chem. SOC., 100, 2551(1978)]. 일반식(Ⅰ) 화합물의 ODC 활성은 시. 단진의 방법에 의하여 생체내에서 측정할 수 있다. [참고: Biochemical Pharmacology, 28, 627(1979)].
일반식(Ⅰ)에서, Rc는 수소 또는 카복시를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)에서, R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬. 특히 메틸을 나타내며, 바람직하게는 수소이다.
일반식(Ⅰ)에서, Z는 메틸렌 그룹 또는 산소원자를 나타낸다.
일반적으로, 메틸렌 유도체(Z가 메틸렌)가 현재 케토 유도체(Z가 산소)보다 바람직하다.
청구범위를 포함한 본 명세서에서, 알킬 그룹 또는 잔기는 직쇄 또는 축쇄 알킬 그룹 또는 잔기를 의미하며, 구조적 이성체가 있는 알킬 그룹 또는 잔기의 경우에도 특별한 이성체가 문맥에 의하여 설명되거나 확실하게 포함되지 않는 한, 이들 이성체 및 이들의 혼합물을 두고 포함한다.
탄소원자 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 축쇄 알킬그룹 또는 잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸이 있다.
탄소원자 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 축쇄 알킬 그룹의 예로는 탄소원자 1 내지 4를 갖는 상술한 것들과, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소-헥실이 있다.
일반식(Ⅰ)에서, m 및 n은 0, 1 또는 2를 나타내며, 그러나 m+n은 반드시 1 또는 2이다. m+n이 1인 것이 바람직하다. 또한, p는 1 또는 2를 나타낸다. p가 1을 나타내면 본 발명의 화합물은 모노플루오로메틸 유도체이고 p가 2를 나타낼 때는 디플루오로메틸 유도체임을 인지할 것이다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 무기산(예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 또는 유기산(예를들면, 살리실산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 시트르산 및 아스코르브산과 같은 유기 카복실산 및 메탄설폰산과 같은 유기설폰산)을 사용하여 형성된 비독성 산부가염 및 무기 또는 유기염기(예를들면 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리금속의 하이드록사이드, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 하이드록사이드, 알루미늄과 같은 그룹(ⅢA)의 경금속 하이드록사이드, 1급, 2급, 또는 3급 아민과 같은 유기아민, 예를들면 사이클로헥실아민, 에틸아민, 메틸아미노-에탄올아민 및 피페리딘)을 사용하여 형성된 비독성 염이 포함된다. 염들은 통상적인 방법에 의해 제조한다.
본 발명은 최근에 가장 바람직한 태양에 있어서 일반식(ⅠA)의 다음 화합물이 제공된다 :
Figure kpo00004
본 발명의 바람직한 두번째 태양에 있어서, 일반식(ⅠB)의 다음 화합물이 제공된다 :
Figure kpo00005
본 발명의 바람직한 세 번째 태양에 있어서, 일반식(ⅠC)의 다음 화합물이 제공된다 :
Figure kpo00006
본 발명의 네 번째 태양에 있어서, 일반식(ⅠD)의 다음 화합물이 제공된다 :
Figure kpo00007
본 발명의 다섯번째 태양에 있어서, 일반식(ⅠE)의 다음 화합물이 제공된다.
Figure kpo00008
일반식(ⅠA) 내지 (ⅠE)에서 상기 R1, Rc, z및 p는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고 R1은 수소인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 예는 아래와 같다:
1-플루오로-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄 : 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄 : 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 : 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 : 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄-1-오산 : (즉, 2-플루오로메틸-2,5-디아미노레불린산) : 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄-1-오산 : 1-플루오로-2,5-디아미노-3-옥소-펜탄 : 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-3-옥소-펜탄 : 1-플루오로-2,5-디아미노-3-메틸렌-펜탄 : 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-3-메틸렌-펜탄 : 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-3-옥소-펜탄-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노-3-옥소-펜탄-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-3-메틸렌-펜탄-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노-3-메틸렌-펜탄-1-오산 : 1-플루오로-2,5-디아미노-4-옥소-헥산 : 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-3-메틸렌-헵탄 : 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-헥산-1-오산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-4-옥소-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-4-옥소-헥산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-4-메틸렌-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-4-메틸렌-헥산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-4-옥소-헥산-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-4-옥소-헥산-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-4-메틸렌-핵산-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-4-메틸렌-핵산-1-오산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-3-옥소-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-3-옥소-헥산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-3-메틸렌-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-3-메틸렌-헥산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-3-옥소-헥산-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-3-메틸렌-헥산-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-3-메틸렌-헥산-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-3-메틸렌-펜탄-1-오산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-5-옥소-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-5-옥소-헥산: 1-플루오로-2,6-디아미노-5-메틸린-헥산 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-5-옥소-헥산-1-오산 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-5-옥소-헥산-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산-1-오산 : 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-5-메틸렌-펜탄-1-오산 : 1-플루오로-2,6-디아미노-4-옥소-헵탄 : 1,1-디플루오로-2,6-디아미노-3-메틸렌-옥탄 : 2-디플루오로메틸-2,6-디아미노-5-메틸렌-헵탄-1-오산.
일반식(1) 화합물은 오르니틴 데카복실라제의 "기질-유도성 비가역적 저해제"로 믿어진다. 이러한 저해제는, 본 분야에서 "효소-활성화 비가역적 저해제". "자멸(suicide)효소 저해제", "kcat 저해제" 또는 "작용 기전성 저해제"로 알려져 있다. 화합물이 기질-유도성 비가역적 저해제이기 때문에, 화합물은 반드시 표적효소의 기질이어야 하며, 효소의 정상 촉매작용의 결과로서 비차폐될 수 있는 잠재적 반응 그룹을 함유해야 한다. 효소의 작용에 의한 잠재적 반응 그룹의 비차폐는 효소의 활성부위에 존재하는 친핵성 잔기를 알킬화하는 반응성 기능을 나타낸다. 그러므로 활성 부위에서 저해제와 효소 사이에 공유결합이 형성되어 효소의 비가역적 불활성화가 일어나게 된다. 이러한 저해제는 매우 특이하며, 저해제가 표적 효소의 기질이어야하고, 표적 효소에 의한 저해제의 생체내 변화가 효소의 불활성화 전에 필요하기 때문이다. 비록 일반식(1) 화합물이 일반적으로는 기질-유도성 기전에 의해 작용을 나타내지만, 상경적 저해와 같은 다른 기전에 의해서도 저해가 일어날 수 있다.
여기에서 사용된 "종양조직"이란 용어는 양성 및 악성 종양 또는 신생물을 모두 뜻하며, 백혈병, 임파종, 흑생종 및 육종을 포함한다. 여기에서 사용된 "종양조직의 성장 억제"라는 용어는 온혈 동물에서 빠르게 중식하는 종양의 성장을 늦추거나, 방해하거나, 저해하거나 중지시키는 것을 의미한다. 일반식(1) 화합물을 투여하여 처리된 동물로부터 종양조직을 파괴하거나, 전반적으로 감소시킨다는 의미는 종양의 "치료"를 제공하는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다.
종양조직의 성장을 억제하기 위하여, 일반식(1) 화합물을 다른 치료학적 방법과 병합하여 투여할 수 있으며, 또는 암의 화학 요법을 위해 유효한, 본 분야에서 알려진 세포독성 약제와 병용하여 투여할 수 있다. 예를들면 일반식(1)의 화합물을 종양의 외과적 절제, 방사성 치료, 호르몬성 치료, 면역요법 또는 국소 가열요법과 병합하여 투여할 수 있다. 또한 바람직한 방법에서는, 일반식(1) 화합물을 종양의 화학요법에 유효한 본 분야에서 알려진 세포독성 화학물질과 병용하여 환자에게 투여할 수 있다. 이와 같은 병용요법이 종양 치료에 사용될 때, 암화학요법제는 종양치료에 유효한 본 분야에서 알려진 양으로 투여할 수 있다. 그러나, 일반식(1) 화합물은 특이종양에 대하여는 화학요법제와 상가 또는 상승효과를 나타낼 수 있다. 그러므로, 이와 같은 병용 항종양요법이 사용되는 경우에, 투여되는 화합요법제의 용량은 각 약제를 단독으로 투여한 경우보다 적어야 한다. 그러므로, 일반식(1) 화합물과의 병용에 있어서, 화학요법제는 화학요법제 단독으로 사용할 때에 비하여 저용량 수준으로 투여하며 또는 덜 빈번한 간격으로 투여한다.
일반식(1) 화합물과의 병용에 있어서, 어떤 암 화학요법제라도 사용될 수 있다. 암 화학요법을 위해 일반적으로 사용되는 약제는 문헌[the Medical Letter Vol., 22, No, 24(Issue 571), 1980. 11. 28 Published by the Medical Letter, Inc., New Rochalle, N, Y., 10801]에 기술되어 있다. 세포독성 화합요법제의 예로는 사이클로포스 파미드, 메토트렉세이트, 프레드니손, 6-메트캅토퓨린, 프로카르보진, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈데신, 빈블라스틴, 클로람부실, 시토신 아라비노사이드, 6-티오구아니딘, 티오 TEDA, 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2-데옥시유리딘, 5-아자시티딘, 니트로젠머스타드, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU), 1-(2-클로로에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아(CCNU), 부설판, 아드리아마이신, 블레오마이신, 사이클로로이신, 또는 메틸글리옥살비스(구아닐히드라존)(MGBG)가 있다. 다른 암 화학요법제는 본 분야에서 숙련된 사람에게는 명백하다.
빠르게 증식하는 종양조직의 성장률을 억제하기 위한 일반식(1) 화합물의 효과는 경구 또는 비경구 투여 후에 표준 동물 종양 모델에서 평가할 수 있다. 예를들어, 항종양 효과는 다음과 같은 모델에서 증명할 수 있다: (a) 마우스의 L 1210백혈병, (b) 발브/c 마우스의 EMT 6종양, (c) 랫트의 7,12-디메틸벤즈안트라센-유도성(DMBA-유도성)유암, 또는 (d) 버팔로 랫트의 모리스 7288 C 또는 5123 간암, 또한 화학요법제와 병용하는 화합물의 항종양 효과도 동물 모델에서 증명할 수 있다.
악성 종양질병의 치료에 있어서, 일반식(1) 화합믈을 화학요법제와 병용투여하였을, 화학요법제의 치료효과는 강화되어, 화학요법제에 의한 증상의 경감이 상승될 수 있으며, 종양 조직의 재성장을 늦추거나, 방지할 수 있다. 그러므로 이와 같은 병용요법의 사용은 소량 또는 사용되는 화학요법제의 개개의 양을 조금만 사용해도 된다. 그러므로 항종양 효과는 상승하는 반면에 동시에 화학요법제의 유해한 및/또한 쇠약하게 하는 부작용은 최소화한다. "병용요법"이라는 용어는 일반식(Ⅰ) 화합물을 화학요법 시작직전에 즉시 투여하거나, 화학요법과 동시에 투여하거나 또는 화학요법의 중지 또는 휴지에 이어서 즉시 투여하는 것을 의미한다.
화학요법의 결과로 종양의 경감은 있으나 모든 종양조직이 파괴되지 않은 경우에, 종양의 재성장은 일반식(Ⅰ) 화합물로 치료를 계속하여 불확실하게 방지하고 늦출 수 있다. 그러므로 일반식(Ⅰ) 화합물은 세포 독성약제를 사용하는 화학요법이 일시적으로 중지되었을 때의 기간 동안 종양의 성장을 정지시키거나, 늦추기 위해 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물과, 병용요법으로 사용되는 바람직한 세포독성 약제는 또한 S-아데노실메티오닌 데카복실라제의 저해제인 메틸글리옥살 비스(구아닐 히드라존) (이하에서 MGBG라 칭한다)이다. 종양 질환의 치료에 있어서 화학요법제로서 MGBG의 활성은 문헌에 잘 증명되어 있다. 예를들면, 더블유. 에이. 나이트등 [참고 : Cancer Treat, Rep., 43, 1933, (1979)]은 MGBG의 용량을 방광, 식도, 폐, 취장, 결장, 신장, 유방 및 전립선의 암, 연맥형세포암, 선암, 임파암, 간암, 흑색종, 백혈병 또는 에드윙(Edwing) 육종의 전진기에 있는 환자에게 주일에 1회 또는 2회 정맥내 투여하면 대부분의 치료환자에게는 종양의 측정할 수 있는 정도의 경감이 나타났고, 치료환자 65명중 2명은 질명이 완전히 없어졌음을 보고 하였다.
투여되는 MGBG의 양은 종양치료에 유효하며 본 분야에서 알려진 양과 동일할 수 있다. 유효량 및 비독성량은 각각의 경우에 개개 환자의 상태에 따라 의사가 결정한다. 예를들어, 체표면적 ㎡당 250 내지 500㎎의 양을 5%덱스트로스 수용액 100㎖내에 혼합하여 매주 1회 또는 2회로 30분에 걸쳐 주입할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물과의 병용요법은 MGBG의 세포독성 효과에 대한 종양조직의 반응을 증가시키며, MGBG를 소량 사용할 수 있고 MGBG를 단독으로 사용할 때 필요로 하는 치료시간 보다 더 짧은 치료시간이 가능하다.
MGBG 또는 다른 암 화학요법제와 병용요법시에 사용하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 적합한 양은 종양 성장율을 억제하고 같이 투여하는 세포독성 제제에 대한 반응을 높이기에 충분하며 폴리아민 생합성을 저해하는데 유효한 양일수 있다.
여기에서 사용되는 "병원성 기생성 원생동물의 성장 억제"라는 용어는 감염숙주 내에서 원생동물의 복제를 늦추거나, 방해하거나, 저해하거나 중지시키는 것을 의미한다. 일반식(Ⅰ) 화합물을 특히 트리파노소마부루세이(T.b brucei : 가축의 트리파노소마병의 원인), 트리파노소마 로데신스(T.b.rhodesiense : 인형 수면병의 원인), 아이메리아 테넬라(Eimeria tenella : 닭, 칠면조, 및 오리와 같은 가금의 장내 콕시듐증의 원인)와 같은 구충류(coccidia) 및 열대열 말라리아 원충(plasmodium falciparum : 인형 말라리아의 원인)과 같은 변형체의 적혈구 외형에 대하여 특히 유효하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 항 원생동물 활성은 시험관내 또는 생체내의 표준 미생물 시험 공정에서 설명될 수 있다. 예를들면, 트리파노소마 브루세이 및 트리파노소마 로데신스에 대한 화합물의 활성은 감염된 마우스에 시험 화합물을 음료수내의 용액으로 하여 임의로 매일(감염후 3 내지 15일)투여하여 측정할 수 있다. 활성은 생존 시간(비처리 대조군과 비교)의 증가 또는 혈액내의 기생충 결여로 나타낸다. 구충류에 대한 화합물의 활성은 예를들면 이. 테넬라로 감염된 닭에 시험화합물을 음료수내의 용액으로 하여 임의로 매일(감염전 하루부터 감염후 5일까지)투여하여 측정할 수 있다. 맹장 장애를 표준장에 채점 과정에 따라 평가한다. [참조 : Reid. Am. J. Vet. Res., 30, 447(1969) 및 Avian Coccidiosis, P. Long. Editor. British Poultry Science, Ltd., Eclinburgh]. 말라리아(P. falciparum)에 대한 화합물의 활성은 시험관내의 표준평판 배양 시험으로 측정할 수 있다.[참조 : K. Rieckmann등, Lancet, 1, 22(1978)]. 항말라리아 활성은 피. 베르가이(P. berghi )의 적혈구 외형으로 감염된 마우스의 특이주로 측정할 수 있다. 본 시험에서, 화합물은 음료수내의 용액으로하여 임의로 감염전 2일에 시작하여 감염후 28일까지 계속 투여한다. 활성은 대조군과 비교하여 사망수의 뚜렷한 감소 또는 생존기간의 뚜렷한 증가에 의하여 측정된다.
Rc가 카복시인 일반식(Ⅰ) 화합물은 전신적으로 투여하였을 때 암컷 포유동물에서 배아 발생을 저해할 수도 있다. 그러므로 화합물은 초기 임신을 중절시키기를 원할때는 암컷 포유동물에 대한 임신중절제로써 유효하다. 화합물의 임신중절 활성은 제이 훠자드 [참조 : European Journal of Pharmacolagy 65, 379(1980)]의 방법으로 마우스에서 설명될 수 있다.
일반적으로 Rc가 카복시인 일반식(Ⅰ) 화합물의 유효 1일 용량은 수정후에 이. 위시에 이해 정의된 임신의 표준기 8 내지 16 사이의 기간 동안 투여한다. [참조 : 표 26 내지 27, Pages 82 내지 92, Biology Data Book, Altman and Dittmer Editors Published by the Federation of American Societies for Experimental Biology, Washington, D. C., 1964]. 치료기간은 종에 따라 다양하다. 인체에 있어서는 치료기간은 임신 6 내지 7일째로부터 27일째까지 연장될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 방법으로 투여하여 원하는 효과에 도달할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구 예를들면 피하, 정맥내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 신규 화합물의 투여량은 변화하며 어떤 것도 유효량이 될 수 있다. 환자 치료하는 조건 및 투여 양식에 따라, 투여되는 화합물의 유효량은 하루에 환자 체중 ㎏당 약 5㎎ 내지 약 100㎎으로 변화한다. 이들 화합물의 단위 용량은 예를들면 화합물 약 10㎎ 내지 300㎎을 함유할 수 있으며, 예를들면, 하루에 1 내지 4회 투여할 수 있다.
여기에서 사용된 "단위용량형"이란 용어는 담체 또는 희석제와 혼합물로 또는 다른 방법으로 조합하여 활성성분의 양을 함유하는 단일 또는 수회 용량형을 의미하며 상술한 양은 치료를 위하여 단일 투여에 일반적으로 필요한 미리 정해진 하나 이상의 단위이다. 액제 또는 홈이 있는 정제와 같이 수회 용량형인 경우에는 상술한 미리 정해진 단위는 수회 용량형의 한분획, 예를들면 액제 5㎖(티스푼)양 또는 홈이 있는 정제의 반 또는 1/4이다.
본 발명의 조성물 관점에 있어서는, 본 발명의 활성 화합물형이 일반적으로 이용되는 약제학적 조성물을 제공한다. 이와 같이 제제는 약제학적 분야에 있어서 그 자체가 잘 알려진 방식으로 제조되며 일반적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물로 또는 다른 방법으로 혼합한 적어도 하나의 본 혼합물의 활성 화합물은 함유한다. 이들 제제를 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 담체화 혼합하거나, 희석제로 희석하거나 또는 캅셀, 향낭, 오블라아트낭, 종이 또는 다른 포장용기내에 밀봉하거나 충진한다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있으며, 활성성분을 위한 보조제, 부형제 또는 매질로써 제공된다. 적합한 담체 또는 희석제는 그 자체가 잘 알려져 있다.
본 발명의 제제는 내복하거나 비경구로 사용 할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 용액, 현탁제등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
이하에 포함되는 특정한 실시예에서 적합한 약제학적 제제의 예가 설명된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법은 이하에서 설명한다. 만일 설명된 반응 단계중 어떤것에서 반응물의 그룹이 관련된 반응 조건하에서 원치 않는 반응내에 포함된다면, 반응성 그룹은 적절한 보호그룹을 도입함에 의해 그 자체가 공지된 방법으로 보호된다. 보호그룹은 관련된 반응의 성질 및 아미노 그룹을 유리시키는 제거의 용이성에 따라서 선택한다.
아미노 그룹이 보호되는 경우에, 보호 그룹은 저급 알카노일과 같은 아실(예 : 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등) : 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일 등) : 저급 알콕시카보닐(예를들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 등) : 카보벤족시, 벤젠설포닐 및 토실중에서 선택할 수 있다. 아미노 하이드로겐 원자는, 프탈릴과 같은 단일 보호 그룹에 의해 치환될 수 있으며 몇몇 반응에서는 반드시 치환되어야 한다. 보호 그룹은 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들면 저급 알카노일 또는 알로일 클로라이드, 안하이드라이드, 설포닐-클로라이드, 3급-부톡시카보닐-옥시아미노-2-페닐-아세토니트릴(BOC-0N). 또는 디-3급-부틸 디카보네이트((BOC)2O)와 아민의 반응에 의해서 도입시킬 수 있다.
원하는 반응이 완결된 후에 아미노 보호 그룹의 제거는 관련된 보호 그룹에 대하여 그 자체가 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 일반적으로, 상술한 제거는 강유기 또는 무기산(예를들면, 트리플루오로아세트산, 염산등의 산)을 사용하는 가수분해성 분해 : 또는 무수 조건하의 염화수소 가스에 의하여 할 수 있다. 올레핀성 2중 결합과 반응하는 조건 또는 올레핀성 2중 결합과 반응하는 브롬화 수소산과 같은 반응물의 사용은 피해야 한다. 사용되는 용매는 보호 그룹 제거의 조건에 따라 선택한다. 예를들면, 디에틸에테르와 같은 에테르가 염화수소 가스를 사용하는 분해에 사용될 수 있다
일반식(Ⅰ) 화합물은 그 자체가 공지의 방법인, 다음 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물의 아미노-보호 유도체의 아미노화에 의하여 제조할 수 있고, Z가 산소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 필요한 경우에는 상술한 아미노화의 상응하는 메틸렌 생성물의 아미노-보호 유도체를 계속 산화시켜 제조한다.
Figure kpo00009
여기에서 R1, m, n 및 p는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며 ; R6는 수소, 또는 시아노를 나타내고 ; Y는 아이드록시, 브롬, 염소, 요오드, 토실옥시(즉, 톨루엔-p-설포닐옥시) 또는 메실옥시(즉, 메탄설포닐옥시)와 같은 이탈그룹을 나타낸다.
반응은 아래에서 설명하는 바와같이 상응하는 프탈리미도 유도체를 경유하여 진행되는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅱ)화합물에서 아미노 그룹은 반응도중에, 그 자체가 공지된 방법으로 연속적으로 제거 가능한 적합한 보호 그룹 또는 그룹들로 보호한다. P가 1이고 반응이 프탈리미도 유도체를 경유하여 진행될 때, 원하는 일반식(Ⅰ)화합물을 얻기 위하여서는 아미노 그룹상에 어떤 수소원자도 남기지 않는 보호그룹을 사용하는 것이 필수적이다. 일반적으로, 보호그룹은 일반식(Ⅱ)화합물이 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환층에 최종 단계에서 제거되도록 선택한다. 현재 바람직한 보호그룹은 프탈로일이다.
적절한 이탈그룹 Y로 일반식(Ⅱ)화합물의 아미노 보호 유도체는 디메틸-포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 헥사메틸 포소포릭 트리아미드와 같은 극성 유기 용매내에서 알칼리 금속 프탈리미드, 특히 나트륨 또는 칼륨 프탈리미드로 처리하여 상응하는 프탈리미도 유도체를 형성할 수 있다. 하이드록시를 제외하고 상기에서 예시한 이탈그룹 Y중 어떤 것이라도 본 반응에 적합하다. 일반식(Ⅱ)화합물 1당량당 프탈리미드 염 1내지 3당량이 0.5 내지 48시간 동안 25내지 100℃의 온도에서 사용된다.
Y가 하이드록시 일 때, 일반식(Ⅱ)화합물의 아미노-보호 유도체는 무수 비양자성 용매내의 트리알킬-또는 트라아릴-포스핀 및 디에틸디아조디카복실레이트 내에서 프탈리미드와 반응하여 프탈리미도 유도체로 전환될 수 있다. 일반적으로 알콜 반응물 1당량 당 프탈리미드, 포스핀 및 디에틸디아조디카복실레이트 각1내지 3당량이 18내지 24시간동안 10℃ 내지 100℃의 온도에서 사용된다.
R6가 수소일때, 일반식(Ⅱ)화합물의 프탈리미도 유도체는 알카놀, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성 유기 용매내에서 히드라진 또는 메틸아민과 같은 반응물로 가열함에 의하여 일반식(Ⅰ)의 원하는 화합물로 전환될 수 있다. 적합하게, 전환은 50℃ 내지 100℃에서 바람직하게는 환류 조건으로 3 내지 24시간 동안 진행시킨다.
일반식(Ⅱ)화합물의 프탈리미도 유도체는 또한 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 가열하여 일반식(Ⅰ)의 원하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 상술한 가열은 또한 R6로 표시되는 시아노 그룹을 카복시 그룹으로 가수분해 한다.
염산 및 아세트산의 혼합물을 약 95℃의 온도에서 72시간 까지 사용하는 것이 바람직하다. 브롬화수소산과 같은 산은 올레핀성 2중 결합 쪽으로 반응하기 때문에 사용하지 않는다.
일반식(Ⅰ)의 케톤(즉, Z가 산소를 나타내는 경우)이 필요한 경우에, 이것은 그 자체가 공지된 방법으로 일반식(Ⅱ)의 상응하는 메틸렌 프탈리미도 유도체(즉, Z가 메틸렌을 나타내는 경우)의 유도체를 산화하여 제조할 수 있고, 이때에 두 개의 아미노 그룹은 보호된다. 적합한 산화제는 칼륨 퍼망가네이트, 오스뮴 테트록사이드를 포함하며, 오존이 바람직하다. 오존을 사용하였을 때는 약-78℃에서 디클로로메탄 및 메탄올과 같은 비자양성 용매의 혼합물내에 메틸렌 프탈리미도 유도체의 용액을 통하여 오존을 통과시키는 것이 바람직하며, 이어서 디메틸설파이드를 가하고 실온까지 가온하여 오조나이드/메탄을 반응 중간체를 환원시켜 원하는 케톤의 프탈리미도 보호 유도체로 만든다. 이 프탈리미도 유도체는 상술한 바와같이 강무기산으로 처리하여 원하는 케톤으로 전환시킬 수 있다.
프탈리미도 유도체를 R6가 시아노를 나타내는 일반식(Ⅱ)화합물로부터 유도하는 경우에, 산 가수분해로 Rc가 카복시를 나타내고 Z가 메틸렌을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 다음 일반식(B)의 상응하는 화합물을 혼합물로 얻는다.
Figure kpo00010
여기에서, R1및 p일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고, r 및 s는 각각 0 또는 1을 나타내는데, 그러나 r+s는 0 또는 1이다. 일반식(Ⅰ) 및 일반식(B)화합물은 예를들면, 우선 3급-부톡시카보닐-옥시이미노-2-패닐-아세토니트릴(BOC-0N)로 처리하여 두 개의 아미노 그룹을 보호하고 그 다음에 디아조메탄으로 처리하여 메틸에스테르를 형성하여 아미노 및 카복실릭 기능을 유도체화하고 디-BOC 메틸 에스테르를 그 자체가 공지된 방법으로 칼럼 크로마토그라피하여 분리한 후에 그 자체가 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 계속해서, 분리된 유도체는 그 자체가 공지된 방법으로 처리하여 아미노 그룹 및/또는 카복시 그룹을 유리시킬수 있다. 유도체화와 관련하여, 일차적인 아미노 그룹 보호가 없이 에스테르가 형성되면 환상 생성물이 얻어진다.
m이 0인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 다음 일반식 (Ⅲ)의 상응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.
Figure kpo00011
여기에서, R6및 p는 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같고 : n은 1 또는 2이다.
m이 0이고, R1이 수소이며 Y가 할로겐인 일반식(Ⅱ)화합물은 일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물의 할로겐화에 의해 얻을 수 있다. 할로겐화는 일반적으로 과산화물 또는 불안정한 아조 화합물과 같은 유리-기 개시제의 존재하 및 광선 조사하에서 일반식(Ⅲ)화학물을 N-할로이미드, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 처리하는 볼-지글러(Wohl-Ziegler)이 반응에 의하여 진행될 수 있다.
R6가 수소인 경우에, 일반식(Ⅲ)화합물의 알릴성 할로겐화로 일반식(Ⅱ)상응하는 화합물 및 다음 일반식(C)의 구조 이성체의 혼합물을 얻는다.
Figure kpo00012
여기에서, Y는 할로겐을 나타내고 ; p는 1 또는 2이며 ; s는 0 또는 1이다. 이들 화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 분리할수 있으나, 일반적으로 혼합물은 상응하는 프틸리미도 유도체를 경유하여 상응하는 디아민의 혼합물로 전환시킨다. 그 다음에 상술한 디아민은 일반식(IA) 및 일반식(B)의 산의 분리와 관련한 상술한 방법으로 이들의 디-BOC 유도체를 칼럼 크로마토그라피로 분리할 수 있다.
m이 0이고, R1이 수소이며 Y는 토실옥시 또는 메실옥시인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물의 알릴성 산화로 상응하는 알콜을 형성하고 계속해서 알콜을 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 토실 클로러이드 또는 메실 클로라이드로 처리하여 얻을 수 있다.
m이 0이고, R1이 수소이며 Y가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물은 또한, Y가 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물을 나트륨 아세테이트 및 아세트산으로 처리하고 계속하여 생성물 아세테이트를 예를들면 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 얻을 수 있다. m이 0이고, R1이 C1내지 C6알킬이며 Y가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물이 필요한 경우에는 상술한 환원에 의하여 얻은 일반식(II)화합물을 약-78℃로 옥살릴 클로라이드의 존재하에서 예를들면 디메틸설폭사이드로 산화하고 생성된 알데히드를 예를들면, 적절한 알킬 리튬과 반응시킨다.
R6가 시아노를 나타내는 일반식(Ⅲ)화합물은 일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물을 강산의 수용성 암모늄염, 특히 암모늄 클로라이드의 존재하에 물내의 나트륨 시아나이드와 같은 알칼리금속 또는 암모늄 시아나이드로 처리하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00013
여기에서, p는 1 또는 2이며 ; s는 0 또는 1이고 ; X는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
R6가 수소를 나타내는 일반식(Ⅲ)화합물은 일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물을, 이미노그룹을 선택적으로 환원하는 브로하이라이드와 같은 환원제로 환원하여 얻을 수 있다.
일반식(Ⅳ)화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 상응하는 그리나드 반응물을 다음 일반식(Ⅳ)의 상응하는 플루오로화 아세토니트릴로 처리하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00014
여기에서, X는 일반식(Ⅵ)에서 정의한 바와 같고, n은 1 또는 2이며 p는 1 또는 2를 나타낸다.
일반식(V)의 그리나드 반응물은 그 자체가 공지된 방법으로 상응하는 할라이드 및 마그네슘 터닝으로부터 제조할 수 있다.
m이 0이고, R1이 수소이며, R6가 수소 또는 시아노 이고 Y는 브롬 또는 요오드를 나타내는 상기 일반식(Ⅱ)화합물을 그 자체가 공지된 방법으로 다음 일반식(Ⅶ)화합물을 각각 브론 트리브로마이드 또는 트리알킬실릴 요오다이드 분해하여 얻을 수있다.
Figure kpo00015
여기에서, p는 1 또는 2이고 ; n은 1 또는 2이며 ; R6는 수소 또는 시아노를 나타내고 ; R7은 C1내지 C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
일반식(Ⅶ)화합물은, 일반식(Ⅴ)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물로 전화시키는 상술한 단계 공정에 의하여, 다음 일반식(Ⅷ)의 상응하는 화합물로 부터 얻을 수 있다.
Figure kpo00016
여기에서, R7및 n은 일반식(Ⅶ)에서 정의한 바와 같고, X는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다. n이 1인 일반식(Ⅷ)화합물은 그 자체가 공지된 방법으로 예를들면 상응하는 할라이드 및 마그네슘 터닝으로 부터얻을 수 있다. 할라이드는 또한 그 자체가 공지된 방법으로 얻을 수 있다. 예를들면, 브로마이드는 볼-지글러 반응을 사용하여 다음 일반식(IXA)의 상응하는 에테르를 알릴성 브롬화 하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00017
여기에서, R7은 일반식(Ⅷ)에서 정의한 바와 같다. 클로라이드는, 예를들어 3-클로로-2-(클로로 메틸)-프로펜을 적절한 나트륨 알콕사이드로 처리하여 얻을 수 있다.
n이 2인 일반식(Ⅷ)화합물은 또한 그 자체가 공지된 방법으로, 예를들면 다음 일반식(IX)의 상응하는 화합물을 브롬화하고 계속해서 생성물인 브로마이드를 마그네슘 터닝으로 처리하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00018
여기에서, R7은 일반식(Ⅷ)에서 정의한 바와같다.
일반식(ⅨA)및 (ⅨB)의 에테르는 알려져 있으며 또한 공지의 에테르와 유사한 공정에 의하여 제조할 수 있다. 3-클로로-2-(클로로메틸)-프로펜은 상업적으로 유용한 메탈릴 클로라이드이다.
m이 1 또는 2이고, R1이 수소이며, R6는 수소 또는 시아노며 Y는 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물은 그 자체가 공지된 방법으로, 다음 일반식(Ⅹ)화합물의 아미노-보호 유도체를 삼브롬화 붕소 또는 트알킬실릴 요오다이드 분해하여 얻을수 있다.
Figure kpo00019
여기에서, p는 1 또는 2이고, R6는 수소 또는 시아노를 나타내며 ; R'7는 메틸 또는 벤질을 나타내고 ; m은 1 또는 2를 나타내며 m+n은 1 또는 2이다.
n은 0이고 m이 1인 일반식(Ⅹ)의 반응물은, 브로마이드를 경유하여 진행한다면, 에테르에 브롬을 가하고 계속하여 하이드로겐 브로마이드를 알릴성 부롬화 대신에 강염기에 처리하여 제거하는 것을 제외하고는 일반식(Ⅶ)화합물의 제조를 위해 상술한 것과 유사한 방법으로 일반식(Ⅸ)와 유사한 상응하는 에테르로부터 제조할 수 있다.
n이 0이고 m이 2이며 또는 m및 n이 모두 1인 일반식(Ⅹ)의 반응물은, 상응하는 벤질옥시-또는 메톡시알칸의 브롬화로 시작하여 일반식(Ⅶ)화합물의 제조를 위해 상술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
n이 0이고 m이 1인 일반식(Ⅹ)화합물의 더욱 바람직한 제조공정은, 그자체가 공지된 방법으로 상업적으로 이용할 수 있는 3-부텐-1-올을 칼륨 3급-부톡사이드 및 메틸 요오다이드 또는 벤질 브마이드로 처리하여 1-(메톡시 또는 벤질옥시)-3-부텐을 형성하는 것으로 부터 시작한다, 에테르는 그 자체가 공지된 방법 의하여 우선 브롬으로 처리하고 계속하여 DBU(즉 디아자비사이클로운데탄)으로 처리하여 1-(메톡시 또는 벤질옥시)-3-브로모-3-부텐 및 이의 4-브로모 이성체의 혼합물로 전환시킨다. 3-브로모 및 4-브로모 이성체는 증류에 의하여 분리할 수 있다. 일반식(Ⅹ)의 원하는 화합물은 상응하는 할라이드로부터 일반식(Ⅶ)혼합물을 형성하는 상술한 방법과 유사한 방법으로 그리나드 화합물을 경유하여 1-(메톡시 또는 벤질옥시)-3-브로모-3-부텐으로 제조한다.
m이 1 또는 2이고, R7이 C1내지C5알킬이며 Y가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물이 필요한 경우에는 m이 0인경우에서 상술한 것과 마찬가지로 R1이 수소인 일반식(Ⅱ)의 유사한 화합물을 산화하고 연속 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)화합물은 또한 그 자체가 공지된 방법에 따라 다음 일반식(XI)의 상응하는 화합물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
여기에서, R6, n 및 p는 일반식(Ⅲ)에서 정의한 것과 같다.
일반식(ⅩⅠ)화합물이 일반식(Ⅲ)화합물로 전환되는 것은 상응하는 아실 아자이드 및 이소시아네이트를 경유하여 진행하는 커티우스(Curtius)반응[참조: 예, Organic Reactions, Vol,Ⅲ at page 338]에 의하여 진행할 수 있다.
일반식(ⅩⅠ)화합물이 일반식(Ⅲ)화합물로 되는 변형전환에 있어서 일반식(XI)화합물을 황산과 같은 강무기산의 존재하에서 하이드조산으로 처리하는 슈미트 반응[참조: 예, Organic Reactions, Vol,Ⅲ ot page 308]이 사용될 수 있다.
일반식(ⅩⅠ)화합물은 또한 일반식(ⅩⅠ)화합물의 1급 아미드를 상응하는 N-할로아미드 및 이소시아네이트를 경유하여 아민으로 전환시키는 호프만 전위에 의하여 일반식(Ⅲ)화합물로 전환시킬 수 있다. 본 발명에서 사용하는 바람직한 공정에 따르면, 아미드를 아세토니트릴-물내에서 요오드벤젠 비스(트리플루로로아세테이트)로 처리한다. [참조; Rodhakrishna et al Ⅰ,Org,Chem. 44, (1979),1746/7]. 아미드는 일반식(ⅩⅠ)의 산을 통상적인 방법으로, 예를 들면 산클로라이드로 형성시키고 상술한 클로라이드를 암모늄 아세테이트로 처리하여 얻을 수 있다.
일반식(ⅩⅠ)화합물은 다음 일반식(ⅩⅡ)의 상응하는 화합물을 그 자체가 공지된 방법으로 가수분해 하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00021
여기에서. n 및 p는 일반식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같고;R"6는 시아노 또는 -CO2R9를 나타내며, 여기에서 R9는 아래에서 정의하는 바와 같고 ; R8은 C1내지 C4알킬 그룹 또는 벤질을 나타내며 ; R9는 C1내지 C8알킬 또는 벤질을 나타낸다.
R6가 수소를 나타내는 일반식(ⅩⅡ)화합물이 필요할 때는 R8및 R9가 독립적으로 C1내지 C4알킬, 바람직하게는 3급 부틸 또는 벤질을 나타내는 일반식(ⅩⅠ)의 상응하는 디에테르를 가수분해하고 산으로 처리하여 탈카복실화 한다.
일반식(ⅩⅡ)화합물은 그 자체가 공지된 방법에 의하여 다음 일반식(ⅩⅢ)의 상응하는 화합물을 모노-또는 디-플로오로-메틸화하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00022
일반식(ⅩⅢ)에서, n 및 R8은 일반식(ⅩⅡ)에서 정의한 것과 같다.
플루오로메틸화는 일반식(ⅩⅢ)화합물로부터 유도된 카바니온의 비양자성 용매내의 용액에 다음 일반식(ⅩⅠⅤ)의 플로오로메틸화제를 과량 가하여 진행시킬 수 있다.
여기서, P는 1또는 2를 나타내며 ; W는 브롬, 요오드 또는 바람직하게 염소를 나타낸다.
카바니온은 일반적으로 비양자성 용매내에서 일반식(ⅩⅢ)화합물을 염기로 처리하여 얻는다.
일반식(ⅩⅢ)화합물은, 그 자체가 공지된 방법으로 다음 일반식(ⅩⅤ)의 말로네이트 또는 시아노아세테이트를 다음 일반식(ⅩⅤⅠ)의 알킬할라이드로 알킬화 하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
일반식(ⅩⅤ)에서, R"6및 R8은 일반식(ⅩⅢ)에서 정의한 바와 같고, 일반식(ⅩⅤⅠ)에서, Ⅹ'는 브롬 또는 염소를 나타내며 n은 1 또는 2이다. 알킬화는 말로네이트 또는 시아노 아세테이트로부터 양자를 떼어내는 강염기의 존재하에 유기용매 내에서 진행시키는 것이 적합하다.
상술한 반응 경로에 있어서 몇몇 반응단계는 순서가 바뀔 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅲ)화합물이 일반식(Ⅰ)화합물로 전환되는 상술한 공정과 동일한 공정을 사용하여 말단 아미노 또는 보호된 말단 아미노 그룹을 일반식(ⅩⅡ)화합물내에 도입시킬 수 있으며, 이어서, 필요하다면 아미노 그룹을 보호한 후에 생성된 화합물(다음 일반식(ⅩⅤⅡ)화합물 또는 이의 아미노-보호된 유도체)은, 일반식(ⅩⅡ)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물로 전환시키는 공정과 동일한 공정에 따라, 일반식(Ⅰ)화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00025
여기서, P, R1, R"6및 R8은 일반식(ⅩⅡ)에서 정의한 바와 같다. 상술한 말단 아미노 그룹의 형성에 있어서 프탈리미도 중간체는 필요한 반응 조건을 사용하여 -CO2R8및 필요하다면 -R"6그룹을 원하는 그룹(들)로 전환시키고 이어서 프탈로일 그룹을 제거한다.
일반식(Ⅰ)화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄원소자를 가지므로 입체 이성체가 존재한다. 특정 화합물의 입체이성체를 분리하는 방범은 본 분야에서 숙련된 사람들에게는 명백할 것이다. 예를 들어, R1이 수소일 때 일반식(Ⅰ)화합물의 개개 광학 이성체는 그 자체가 공지된 방법인, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 분리할 수 있다.
특히, 플루오르화 메틸 그룹에 대하여 원위에 있는 아미노 그룹은 테트라하이드로푸란, 디에탈에테르 또는 C1내지 C4알카놀 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)과 같은 용매내에서 (C2내지 C5알콕시카보닐)프탈리미드를 사용하여 보호할수 있다. 그 다음에 보호된 아민 유도체는 카아랄 산을 사용하여 용해시킨다. 용해된 프탈리미도 화합물은, 예를 들어 히드라진 또는 메틸아민을 사용하여 프탈리미도 그룹을 제거하여 보호기를 제거하고, 이어서 산 또는 염기 가수분해하여 에스테르 생성물을 분해하고 상응하는 산을 얻는다. 그러므로 용해된 산, 에스테르 및 아민을 상술한 방법에서 본 발명의 다른 화합물의 개개 이성체 제조에 사용할 수 있다.
전술한 공정에 의하여 제조한 화합물은 그 자체로 또는 그의 산부가염으로 분리할 수 있다.
산부가염으로는 본 명세서에서 이미 언급한 것과 같은 적합한 산의 약제학적으로 허용되며 무독한 산부가염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 산부가염과는 별도로, 다른 염기들도 또한 산부가염의 범주내에 포함되며. 예를 들면 피크르산 또는 옥살산과의 염이 있고, 이들은 화합물의 정제 또는 약제학적으로 허용되는 다른 산부가염의 제조에 중간체로써 제공되며, 또는 염기의 확인 및 특성 지적에 유용하다.
생성된 산 부가염은 공지된 방법, 예를들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드 ; 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 하이드로겐-카보네이트 ; 트리알킬아민 ; 또는 음이온 교환수지로 처리함에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한 생성된 산부가염은 공지의 방법에 따라 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있으며 ; 예를들면 무기산과의 염의 적합한 희석제 내에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염으로 처리할 수 있으며, 여기에서 생성된 무기염은 불용성이므로 반응 매질로부터 분리한다. 산부가염은 또한 음이온 교환제제로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해서 설명된다. 모든 NMR측정은 델타 스케일로 주어졌다.(즉, 테트라메틸실란=0)
[실시예1]
1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 디하이드로클로라이드의 제조
(A) 1-플루오로-2-아미노-4-메틸-4-펜텐
Figure kpo00026
질소 대기하에서, 마그네슘 터닝 97,2g(4몰), 메탈릴 클로라이드(90.6g,1몰) 및 무수 테트라하이드로푸란(900ml)으로부터 메탈릴마그네슘 클로라이드를 제조한다. 그리나드 용액을 과잉의 마그네슘으로부터 분리하고, -40℃로 냉각하여 무수 테트라하이드로푸란(200ml)내의 플루오로아세토니트릴(56g,950밀리몰)을 약 1시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 추가로 30분동안 -40℃로 유지시킨 다음에 메탄올(2l), 물(50ml) 및 수소화붕소나트륨(30g)의 -40℃로 냉각된 교반 혼합물에 붓는다. 1시간 동안 -30℃에서 교반한후에, 온도를 1시간 동안 0℃로 상승시킨다. 6N염산(약 500ml)으로 산성화하고 증발시킨후에, 잔사를 물(약2l)에 용해시키고, 용액은 에테르로 3회 추출하여 비염기성 부산물을 제거한다. 용액을 6N수산화나트륨으로 알칼리화하고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 착색된 오일 52.5g을 수득한다.
NMR(CDCI3):1.67(2H,s,-NH2),1.77(3H,s),2.10(2H,m),3.30(1H,m),4.33(2H,d of m, JH-F=48HZ), 4.87(2H, m).
(B) 1-플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐
Figure kpo00027
상기 단계 A에서 제조한 1-플루오로-2-아미노-4-메틸-4-펜텐(52.5g, 450밀리몰), N-카브에특시프탈리미드(98.55g, 450밀리몰) 및 벤진(600ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 오일성 잔사는 메틸렌 클로라이드(500ml)에 용해시키고 실온에서 4시간동안 트리에틸 아민 50g으로 처리한다. 2N염산으로 추출한 후에, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 실리카겔 및 카본 블랙층을 통과시켜 여과하여 탈색시킨다. 농축한후에 수득한 오일성 잔사(110g)를 석유 에테르로 수회 추출하여 약간의 불용성 N-카브에톡시프탈리미드를 제거한다. 석유 에테르를 증발시켜 황색 오일(94g)을 수득하고 저온에서 펜탄으로 재결정한다(85g,77%).
NMR(CDCI3) : 1.77(3H,s), 2.65(2H,m), 3.88-5.55(3H,컴플랙스 m), 4.70(2H,브로드 s),7.72(4H,m)
(C) 1-플루오로-2-프탈리미도-4-메틸렌--브로모-펜탄
Figure kpo00028
상기 단계 B에서 제조한 1-플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐(28.3g,115밀리몰), N-브로모숙신이미드(20.4g,115밀리몰), 카본테트라 클로라이드(300ml) 및 베조일 퍼옥사이드 수mg의 혼합물을 7.5시간동안 강한 환류(325W램프)하에서 가열한다. 냉각하고 여과한 후에, 용액을 물(100ml,3회)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 농축시킨다. 표제 화합물을 주로 함유하고 약간의 1-플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-5-펜텐을 함유하는 오일성 잔사(정량)는 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다.
(D) 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄 및 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸-3-(E,Z)-펜텐
Figure kpo00029
상기 단계 C에서 제조한 1-플루오로-2-프탈리미도-4-메틸렌-5-브로모펜탄(및 이성체)(112g,345밀리몰) 및 칼륨 프탈리미드(64g,345밀리몰)의 혼합물을 5시간동안 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(200ml)내에서 80℃로 가열한다. 진공하에서 DMF를 제거한후에, 착색된 잔사를 클로로포름 내에 용해시키고 유기용액을 물, 1N수산화칼륨으로 2회, 1N염산으로 1회 연속적으로 세척하고 최종적으로 염수로 2회 세척한다. 유기 용액을 건조시키고 실리카겔 및 챠콜의 2층을 통과시켜 여과하여 탈색하고 농축시킨다. 수득한 황색오일(110g)을 에테르/석유 에테르로 결정화하여 주로 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜텐과 함께 약간의 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸-3-펜텐을 함유하는 이성체의 혼합물(49g)을 수득한다. 모액(59.7g)을 실리카겔(1kg,에틸아세테이트/석유 에테르 3/7)상에서 크로마토 그라피하여 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸-3-(Z)-펜텐(4g, 에테르로 결정화한 후에는 2g), 3개의 표제 화합물의 혼합물(6g) 및 순수한 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄(13g)을 수득한다. 3가지 이성체의 총 수율 : 50%
NMR데이타 : 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄 : NMR(CDCI3) : 2.67(2H,m),3.93-5.67(3H, 컴플렉스 m), 4.23(2H,브로드 s), 4.93(2H,브로드 s), 7.70(8H, m). 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸-3-(Z)-펜텐:NMR(CDCI3) : 1.70(3H,브로드s), 4.45(2H,AB,JAB=8Hz), 4.10-5.73(3H,컴플렉스 m), 5.85(1H, m), 7.80(8H,m). 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸-3-(E)-펜텐(순수하게 수득되지 않음) :
NMR(CDCI3) : 1.83(브로드 s : H3C1-C) 5.80(m.-1C=1C-H)
(E) 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄,디하이드로클로라디드 및 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸-3-펜텐
Figure kpo00030
상기 단계 D에서 수득된 1-플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌 펜탄 및 이성체(3.93g, 10밀리몰) 및 히드라진 히드레이트(에탄올내의 1몰 용액 20ml)의 혼합물을 90℃에서 18분가 가열하고, 물 15ml 및 농염산 25ml를 가한후에, 동일 온도에서 추가로 5분 동안 가열한다. 과잉의 산을 증발시켜 완전히 제거한후에, 잔사를 히드라진 히드레이트와 함께 30분으로 연장하여 가열하는 것을 제외하고는 상술한 것과 동일한 조건하에서 제처리한다. 잔사를 물에 용해시킨후에, 여과하여 프탈히드라지드를 제거하고, 진공하에서 농축시켜, 잔사를 무수 에탄올 내에 용해시키고, 히드라진 디하이드로-클로라이드는 여과하여 제거한다. 증발시켜 갈색 오일을 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(F) 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시 카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄 및 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시 카보닐아미노-4-메틸-3-(E)-펜텐
상기 단계 E에서 수득한 오일(10밀리몰) 디 3급-부틸 디카보네이트(5.23g,24밀리몰), 트리에틸아민(3.03g,30밀리몰), 물(6ml) 및 테트라하이드로푸란(30ml)를 5시간동안 실온에서 방치한다. 농축시키고 클로로포름 및 물로 처리한 후에, 무색 오일 4.5g을 수득하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트/석유 에테르:2/8)하여 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄(1.7g,-40℃에서 에테르/석유 에테르로 결정화한후에 1.34g)을 수득한다음, 혼합 분획 및 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-3-(E)-펜텐(1.08g, 에테르/석유에테르로 결정화한 후에 660mg)을 수득한다. 2이성체(시스-펜텐 유도체는 히드라진 히드레이트 처리 도중에 상실되는 것으로 추측된다)의 총 수율은 거의 정량적이다.
1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄
NMR(CDCI3):1.38(18H, s), 2.25(2H,d,J=7Hz), 3.67(2H,d,J=6Hz), 4.00(1H,브 로 드m), 4.37(2H,d of m, JH-F=47Hz), 4.90(2H,2-NH-:m),4.93(2H,m).
1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-3-(E)-펜텐.
NMR(CDCI3):1.43(18H,s),1.73(3H,브 로 모s),3.65(2H,d,J=7HZ),4.35(2H,d of m,JH-F=48Hz),4.0 및 5.0 사이(3H,2-NH,브로드 m),5.32(1H,m)
(G) 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸-3-(E)-펜텐디하이드로 클로라이드
상기 단계 E에서 얻은 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-3-(E)-펜텐(650mg,1.96밀리몰)을 염화수소 가스로 포화된 무수 에테르내에 용해시킨다. 실온에서 밤새 방치한후에, 경사하여 얻은 백색 고체를 메탄올/에테르로 재결정한다.(320mg, 80%)
NMR(D2O/DCI) : 1.85(3H,브로드 s), 3.62(2H, 내로우 m), 4.53(1H,브로드m), 4.62(2H,d of m, JH-F=46Hz), 5.52(1H, m).
C6H13N2F 2HCl의 분석치
계산치 : C ; 35.14, H ; 7.37, N ; 13.66
실측치 : C ; 35.25, H ; 7,13, N ; 13.66
(H) 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 디하이드로클로라이드
상기 단계 E에서 얻은 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄(650mg, 1.95밀리몰)을 염화수소 가스로 포화된 무수 에테르 내에 용해시킨다. 실온에서 밤새 방치한후에, 수득한 백색 고체를 메탄올/에테르로 재결정한다(350mg,87%).
NMR(D2O/DCl) : 2.75(2H,d,J=8Hz), 3.68(2H, 브로드s), 3.97(1H, 브로드 m), 4.72(2H,d, of m,JHF=48Hz), 5.42(2H, 브로드 s).
C6H13N2F2HCl의 분석치
계산치 : C ; 35.14, H ; 7.37, N ; 13.66
실측치 : C ; 35.15, H ; 7.14, N ; 13.69
[실시예 2]
1-플루오로-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄 디하이드로 클로라이드 제조
(A) 1-프루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-펜탄
Figure kpo00031
메탄올 및 메틸렌클로라이드의 1/1혼합물(30ml)내에 용해한 실시예 1의 단계 F에서 제조한 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄(880mg,2,4밀리몰)을 -78℃로 냉각하고 오존(유속 0.3리터/분)으로 6분 및 15초동안 처리한다. 과잉의 디메틸설파이드(약 2ml)를 가한 다음에 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 농축시킨후에, 잔사는 메틸렌 클로라이드/물로 2회 추출하고 유기층의 처리로 오일800mg을 수득하여 에테르/석유 에테르로 결정한다(410mg,51%).
NMR(CDCl3): 1.42(18H,s), 2.75(2H,d,J=6Hz), 3.40-4.53(1H, 브 로 드 m), 3.97(2H,d,J=6Hz), 4.38(2H,d of m,JH-F=48Hz), 5.23(2H,m,-NH-).
(B) 1-플루오로-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄, 디하이드로 클로라이드
Figure kpo00032
상기 단계 A에서 제조한 1-플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-펜탄(430mg,1.29밀리몰)을 수소 가스로 포화된 무수 에테르내에 용해 한다. 실온에서 밤새 방치한후에, 약간 착색된 결정을 메탄올내에서 챠콜로 처리하고 메탄올/메틸렌 클로라이드로 결정한다(220mg,82%).
NMR(D2O/DCl) : 3.20(2H,d,J=7Hz), 4.17(1H,브로드m), 4.20(2H,브로드 s), 4.73(2H,dofm,JH-F=46Hz).
C5H11N2OF·2HCl의 분석치
계산치 : C ; 29.00, H ;6.33, N ; 13.53
실측치: C ; 29.11, H ;6.26, N ;13.38
[실시예 3]
2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜타노산, 모노하이드로클로라이
드
(A) 2-플루오로메틸-2-아미노-4-메틸-4-펜텐-니트릴
Figure kpo00033
질소로 충진된 10l반응기내에서, 메틸 요오다이드 2ml로 미리 활성화한 THF(1l)내의 마그네슘 터닝(486g, 20몰)교반 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(THF)(4l)내의 메탈릴 클로라이드(453g, 490mg, 5.0몰)용액 100ml를 가한다. 혼합물을 그리나드 형성이 시작될때까지 가열한 다음에 반응기를 얼음으로 냉각하고 메탈릴 클로라이드 용액을 내부 온도가 50℃를 넘지 않도록 하는 속도로 가한다. 실온에서 밤새 교반한후에, 그리나드를 과잉의 마그네슘으로부터 분리하여 20l반응기로 옮기고 -40℃로 생각한다. 내부온도는 -40℃내지 35℃사이에서 유지시키면선 THF(1l)내의 플루오로 아세토니트릴 용액(276g,253ml,4.68몰)을 서서히 가한다(약 15분 이내). -40℃에서 30분동안 교반을 계속한후에, 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 물/THF혼합물(300ml,1:1)서서히 가하여 가수분해한다. 그후에, 미리 얼음으로 냉각시킨 물(7.5l)내의 염화암모늄(795g) 및 시안화 나트륨(400g)의 용액을 빠르게 붓고, 드라이 아이스 욕을 제거하고 혼합물은 0℃ 내지 실온의 내부온도에서 1시간동안 교반한다. 염화나트륨(약2kg)으로 포화시킨후에, 유기층을 분리하고 수층은 에테르(3l로 2회)로 2회 추출한다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 검은 오일(687g)을 수득하여 에테르(5l)내에 용해 시키고 10%염산(650ml로 4회)으로 조심스럽게 추출한다. 수층을 합쳐 얼음으로 냉각하고 농 암모니아로 염기성으로 만든다. 분리된 오일을 디에틸 에테르(2.5l)내에 용해시키고 수층을 디에틸 에테르(2l씩 2회)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 검은 오일인 표제 화합물(488g,73%)을 수득하여 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
NMR(CDCl3):1.93(3H,s),2.37(4H,AB,JAB=13Hz),4.33(2H,ABX,JAB=8Hz,JAX=JBX=JH-F), 5.0(2H,m).
(B) 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐 니트릴
Figure kpo00034
건조 시험관(건조CaCl2)을 장치한 10l반응기 내에, 무수 디클로로메탄내의 상기 단계 A에서 수득한 2-플오로메틸-2-아미노-4-메틸-4-펜텐-니트릴(488g,3.44몰) 및 트리에틸아민(685g,6.78몰)용액을 빙욕에서 냉각한다. 디클로로메탄(1l)내의 프탈로일-디클로라이드(625, 3.1몰) 용액을 교반하면서 서서히 가한다. 빙욕을 제거한 후에, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 2N 염산 (2l씩 2회), 물(2l씩 2회)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 증발시킨 후에 NMR을 측정하면 몇개의 이성체의 존재를 나타낸다.
Figure kpo00035
이것을 표제 화합물로 전환시키기 위하여, 조 생성물을 무수 디클로로메탄(4l)내에 용해시키고, 트리에틸아민(200ml)을 가하고, 혼합물은 4시간 동안 환류시킨다(내부온도 42℃). 실시예 1의 단계 B에서 기술한 것과 같이 처리하여 오일을 수득하고 방치하여 고화시킨다(773g.92%)
고화된 오일(60g부)을 에탄올(45ml)로 유발내에서 처리하고, 여과하고, 에탄올(15ml) 및 석유 에테르로 2회 세척하여 황색 고체 427g을 수득하고 이를 벤젠(1.3l)내에 용해시키고 석유 에테르(2.2l)를 가한다. 수시간 후에, 석유 에테르(1l)를 더 가하고, 혼합물은 실온에서 밤새 방치한다. 여과하여 순수한 표제 화합물(349g)을 수득하고 (박층 크로마토그라피상에 단일 스포트):두번째 수득물은 모액을 농축시켜 수득한다. 이 두번째 결정화의 모액은 에탄올 세척의 여액과 합쳐, 증발시키고 실리카(2kg, Ac OEt/PE 20:80)상에서 크로마토그라피하여 순수한 물질 추가량을 수득한다. 총 수율 : 471g(56%).
NMR(CDCl3) : 1.88(3H.s), 2.98(2H, AB, JAB,=13Hz), 4.85(2H, m), 5.17(2H, ABX, JAB=9Hz, JAX=JBX=JH-F=46Hz), 7.80(4H,S).
(C) 2-플루오로 메틸-2-프탈리미도-4-브로모메틸-4-펜텐-니트릴
Figure kpo00036
상기 단계 B에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐-니트릴(12..38g, 45.4 밀리몰), N-브로모숙신이미드(8.11g, 45.6밀리몰) 무수 CCl4(100ml) 및 벤조일퍼옥사이드 수 mg을 4 1/2시간동안 랜프(375W)로 조사하여 환류하에서 가열한다. 매 시간마다, 벤조일옥사이드 수 mg을 더 가한다. 반응은 NMR로 추적하여 41/2 시간 후에는 출발물질의 10% 이하가 남는다. 실온에서 냉각한 후에, 숙신이미드는 여과 제거한다. 물(100ml 씩 3회)로 세척하고 건조(NaSo4)시켜 증발시킨 후에 조 표제 화합물을 고체(14.94g, 94%)로 수득하고 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
NMR(CDCl3) : 3.20(2H, AB, JAB=13Hz), 4.10(2H, AB, JAB=11Hz), 5.10(1H, s), 5.13)2H, ABX, JAB=9Hz, JAX=JBX=JH-F=46Hz), 5.37(H,S), 7.73(4H,s)
(D) 2-플루오로메틸-2-프틸리미도-4-프탈리미도메틸-4-펜텐-니트릴
Figure kpo00037
상기 단계 C에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-4-브로모메틸-4-펜텐-니트릴(14.94g, 42.6밀리몰), 칼륨 프탈리미드(7.90g, 42.7밀리몰) 및 무스 디메틸포름아미드(DMF)(100ml, 환류시키고 수소화칼륨으로부터 증류된 것)를 3시간 동안 가열한다(욕온도 70 내지 80℃). DMF를 진공(오일펌프)하에서 제거하여, 잔사는 클로로포름내에 용해시키고 염을 여과하여 제거하고 용액은 1N 수산화나트륨으로 세척하고 물로 수회 세척한다. 건조(Na2So4)시킨 후에, 증발시켜 점성 오일인 조 표제화합물을 수득한다. 이를 클로로포름(최소량)내에 용해시켜 동일 부피의 디에틸 에테르를 가하고, 동일 부피의 석유 에테르를 가한다. 밤새 방치한 후에, 결정(g)을 모으고, 여액은 증발시켜 실리카(g/kg:Ac OEt/PE : )상에서 크로마토그라피한다. 순수 표제화합물의 총 수율:g(%).
NMR(CDCl3):(2H,AB, JAB=14Hz), 4.33(2H,s), 5.17(2H,미세 스플리팅과 함께 나타나는 S), 5.23(2H,ABX, JAB=9Hz=JAX=JBX=JH-F=Hz), 7.82(8H, 미세 스플리팅과 함께 나타나는 S).
(E) 2-플루오로메틸-2.5-디프탈리미도-4-옥소펜탄-니트릴
Figure kpo00038
메틸렌 클로라이드(베이커 블루라벨) 및 메탄올의 1:1 혼합물(50ml)내에 용해시킨 상기 단계 D에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-4-프탈리미도-메틸-4-펜텐 니트릴(2.65g, 6.32밀리몰)을 -78℃로 냉각하고 12 3/4분(즉 2분/몰)동안 오존(유속 약 0.3l/분)으로 처리한다. 과잉의 디메틸설파이드(2ml)를 가하고, 혼합물은 실온까지 가온한다. 2시간 동안 방치한 후에, 불용성 표제 케톤(1.73g, 65%)을 모으고 소량의 클로로포름 및 에테르로 세척한다. 케톤은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용된다. 분석용 샘플은 가열 테트라하이드로푸란(100ml/3.5g)/CHCl3(100ml)으로 재결정화하여 수득한다.
C22H14FN3O5의 분석치
계산치 : C ; 63.01, H ; 3.37, N ; 10.02
실측치 : C ; 62.91, H ; 3.61, N ; 10.03
(F) 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜타노산, 모노하이드로클로라이드
Figure kpo00039
상기 단계 E에서 수득한 2-플루오로메틸-2,5-디프탈리미도-4-옥소-펜탄-니트릴(5.78g, 13.8밀리몰)을 32시간 동안 100℃(욕온도)에서 농염산(50ml)가 가열한다. 실온에서 냉각한 후에, 프탈산은 여과하여 제거하고, 여액은 증발시킨다. 잔사를1N 염산(50ml)에 용해시키고 에테르(50ml씩 3회)로 추출한다. 증발시킨 후에, 잔사는 밤새 조심스럽게 건조시킨다(오일펌프). 이를 메탄올 및 에탄올의 1:1 혼합물(80ml)내에 용해시키고, 염화암모늄은 여과하여 제거하고 동일 혼합물(10ml)로 세척한다. 프로필렌 옥사이드(3ml)를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 수시간 동안 방치한 다음 밤새 냉장고에 유지 시킨다. 조 모노하이드로 클로라이드를 수거하고, 에탄올 및 에테르 소량으로 세척하고 건조시킨다. (2.14g)3 1/2시간 동안 실온에서 물내의 20중량% 챠콜로 처리하고 증발시켜 무색 물질 2.11g을 수득하고 물(15ml) 및 에탄올로 재결정화한다. P2O5존재하의 진공에서 (오일 펌프) 실온에서 건조시켜 융점 154℃인 반수화물 1.60g(52%)을 수득한다. NMR(D2O/DCI) : 3.53(2H, 내로우 AB, JAB=18Hz), 4.23(2H,s), 4.87(2H,d,JH-F=46Hz).
C6H11FN2O3, HC1 1/2 H2O의 분석치
계산치 : C ; 32.22, H ; 5.86, N ;12.53
실측치 : C ; 32.25, H ; 5.83, N ; 12,48
[실시예 4]
1,1-디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄, 디하이드로클로라이드의 제조
(A) 1,1-디플루오로-2-아미노-4-메틸-4-펜텐
Figure kpo00040
질소 대기하에서, 마그네슘 터닝 21.4g(880밀리몰), 메탈릴클로라이드(19.93g, 220밀리몰) 및 무스 테트라하이드로푸란(THF)(210ml)으로부터 마그네슘 클로라이드를 제조한다. 과잉의 마그네슘으로부터 그라나드 용액(적정 70%)을 분리하여 -75℃로 냉각하고, 무수 테트라하이드로푸란(THF)(120ml,156밀리몰)내의 디플루오로 아세토니트릴 1.3몰 용액을, 온도가 -70℃이상으로 높아지지 않도록 하기위하여 1시간 동안 적가한다. 반응 혼합물은 추가로 30분 동안 -75℃에서 유지시키고, -78℃에서 냉각된 메탄올(300ml), 물(16ml) 및 수소화붕소 나트륨(5.9g, 156밀리몰)의 혼합물을 반응 혼합물에 붓는다. 온도는 1.5시간 동안 -10℃로 상승시키고 6N 염산으로 산성화하고 증발시킨 후에, 잔사는 물로 희석하고, 비염기성 부산물은 에테르로 추출하여 4N 수산화나트륨으로 염기성화한 후에, 아민을 에테르(250ml)로 2회 추출한다. 황산나트륨상에서 건조시킨후에, 에테르를 정상압력하에서 제거하여오일성 잔사(21g, 약간의 에테르 함유)를 수득한다. 200mg의 샘플을 벌브(bulb)식 증류하여 비점 160℃의 표제 아민 110mg을 수득한다.
NMR(CDCl3):1.05, 2.65(2H, 컴플렉스 m+2H(NH2)), 1.77(3H, s), 3.08(1H, m), 4.82(2H, m), 5.57(1H, d of t, JH-F=56Hz, JH-H=4Hz).
(B) 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐
Figure kpo00041
벤젠(300ml)내의 상기 단계 A에서 제조한 1.1-디플루오르-2-아미노-4-메틸-4-펜텐(20g,110 밀리몰로 평가), N-카르에톡시프탈리미드(24g, 110밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드(400ml)내에 용해시키고 실온에서 하룻밤 동안 트리에탈아미 8g으로 처리한다. 용액은 물로 추출하고 1N 염산으로 2회 및 물로 다시 2회 추출한다. 유기층을 증발시켜 오일성 잔사를 수득하고 이를 -5℃에서 석유 에테르로 결정화한다(19,2g, 메틸릴 클로라이드에 기초한 수율 : 45% ).
NMR(CDCl3) : 1.77(3H, 브로드 S), 2.22-3.25(2H,m), 4.63(1H,m), 4.70(2H,m), 6.32(2H,d of t, JH-F=57Hz, JH-H=7Hz) 7.83(4H,m).
(C) 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-4-메틸렌-5-브로모-펜탄
Figure kpo00042
상기 단계 B에서 제조한 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐(17.8g, 67.2 밀리몰), N-브로모-숙신이미드(14.4g, 80.6 밀리몰), 카본테트라클로라이드(200ml) 및 벤조일 퍼옥사이드(가열하는 도중에 스파츌라의 한쪽 말단으로 4회 가한다)의 혼합물을 강환류(325W 램프)하에서 6.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 용액을 물로 3회 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축시킨다. 수득된 오일성 잔사는 더 정제하지 안고 다음 단계에 사용된다.
NMR(CDCl3) : 2.42-3.25(2H, m), 3.95(2H, m), 4.63(1H, m), 4.98 및 5.18(2H, 2브로드 s), 6.32(d of t, JHF=56Hz, JH-H=7Hz), 7.78(4H,m).
(D) 1.1-디플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄
Figure kpo00043
상기 단계 C에서 제조한 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-4-메틸렌-5-브로모-펜탄(불순물, 67밀리몰로 평가) 및 칼륨 프탈리미드(13.9g. 75밀리몰)의 혼합물을 무수 N, N-디메틸포름아미드(DMF)100ml)내에서 3시간 동안 75℃로가열한다. 진공하에서 DMF를 제거한 후에, 잔사는 클로로포름내에 용해시키고 1N 수산화칼륨으로 추출하고물로 3회 추출한다. 실시예 1(D)에서 기술한 것과 같이 처리하여, 착색된 오일(30g, 용매 함유)을 수득하고, 이를 실리카겔(석유 에테르/에테르 아세테이트 : 70/30)상에서크로마토그라피한다. 수득된 오일(g)은 클로로포름/에테르/석유 에테르로 결정화하여 디플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄을 수득한다(혼합물중7.9g, 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-4-메틸-4-펜텐에 대한 수율 : %)
NMR(CDCl3) : (2H, m), 4.25(2H, 브로드S), 4.62(1H, 브로드m), 4.98 (2H, 브로드 s), 6.27(1H, d of t JH-F=56Hz, JH-H=7Hz), 7.78(8H,m).
(E) 1.1-디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄, 디하이드로클로라이드 조 생성물
Figure kpo00044
상기 단계 D에서 제조한 1.1-디플루오로-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-펜탄(7.77g, 19밀리몰) 및 히드라진 히드레이트(에탄올 내의 1몰 용액 38ml)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열한다. 물(30ml) 및 농염산(60ml)을 가한후에, 90℃에서 1시간 동안 더 가열을 계속한다. 여과 및 증발시켜 건조시킨 후에, 잔사를 물에 용해하고, 남은 프탈하이드라지드 여과하여 제거한다. 진공하에서 농축시켜 오일을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
(F) 1.1-디플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐 아미노-4-메틸렌-펜탄
상기 단계 E에서 제조한 오일(19밀리몰), 디-3급-부틸 디카보네이트(9.15g, 42밀리몰), 트리에틸-아민(4.55g, 45밀리몰), 물 12ml 및 THF 60ml를 실온에서 4시간 동안 자기 교반기하에 둔다. 농축시키고 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출한 후에, 실시예 1(F)에서 기술한 것과 같이 처리하여 착색된 오일 (8.3g)을 수득하고 이를 실리카겔 상에서크로마토그라피(석유 에테르/에틸 아세테이트 : 80/20)한다. 결정화(에테르/석유 에테르)한 후에 1.1-디플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄의 순수 분획(3.3g, 49%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) : 1.45(18H, s), 2.08(2H, m), 3.37(2H, 브로드 d, J=6Hz), 4.08 (1H, 브로드 m), 4.78(2H, 2-NH-,m), 5.02(2H,m), 5,83(1H,t of 브로드 s, JH-F=56Hz).
(G) 1.1-디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄, 디하이드로클로라이드
1.1-디플루오로-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-펜탄(3.3g, 9.4밀리몰)을 염화수소 가스로 포화된 무수 에테르내에 용해시킨다. 밤새 방치한 후에, 수득된 흡습성 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드로 2회 재결정화한다(1.49g, 71%).
NMR(D2O/DCl) : 2.68(2H,d,J=8Hz), 3.72(2H, 브로드 S), 3.98.(1H, 브로드 m), 5.43(2H, 브로드 s), 6.32(t of, 브로드 s, JH-F=54Hz).
C6H12N2F2, 2HCl의 분석치 :
계산치 : C ; 32.30, H ; 6.33, N ; 12.56
실측치 : C ; 32.17, H ; 6.18, N ; 12.37
[실시예 5]
2-플루오로메틸-2.5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산, 모노하이드로클로라이드의 제조
(A) (조) 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산
Figure kpo00045
실시예 3, 단계 D에서 제조한 2-플루오로메틸-2,5-디프탈리미도-4-메틸렌-발레로니트릴(3.5g)을 16시간 동안 농염산으로 환류시킨다. 분취약에 대한 NMR은 불완선한 N-프탈로일 분해를 나타낸다. 신선한 농염산으로 7시간 더 가열을 계속한다. 여과한 후에, 용액을 증발시키고 잔사는 물에 용해하며, 재여과하고 에테르로 2회 추출하여 증발건고시킨다.
잔사는 이소트로판올로 2회 세척하고 이소프로판올/에탄올 내에 용해시켜, 암모늄 클로라이드를 여과제거하고 조 아미노산 하이드로클로라이드가 프로필렌 옥사이드(약 2g)로 침전되며, 0.75g을 수득한다. 모액을 증발시켜 다른 물질을 수득하고 재결정화(물/에탄올/이소프로판올)하여 조 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산, 모노하이드로클로라이드 1.5g을 수득한다.
NMR(D2O/DCl) : 3.03(2H, s), 3.77(2H, s), 5.07.(2H, ABX중 AB-부분, JAB=10Hz, JAX=JBX=JH-F=47Hz).
(B) 2-플루오로메틸-2,5-디(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸렌-펜타노산
Figure kpo00046
물/THF(15ml/22ml)내의 상기 단계 A에서 얻은 조 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌 펜타노산, 모노하이드로클로라이드(1.5g)의 용액을 트리에틸아민(4g) 및 디-3급-부틸디카보네이트(4g)로 밤새 실온에서 처리한다. THF를 증류제거하고 잔사를 물에 용해시킨다. 산성화(1N HCl, pH 약2) 한후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 10% 수용성 중탄산 나트륨으로 재추출하고, 산성화(1N HC1, pH 약2) 하고 디클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물 0.7g을 수득한다.
NMR(CDCl3) : 1.43(18H, s), 2.70(2H, AB, JAB=14Hz), 3.63(2H, 브로드 s), 4.83 (2H, ABX중 AB-부분, JAB=9Hz, JAX=JBX=JH-F=47Hz), 5.07(2H, 브로드 d), 5.8(N-H), 9.6(1H, -O-H).
(C) 메틸 2-플루오로메틸-2,5-디(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸렌-펜타노에이트
Figure kpo00047
상기 단계 B에서 수득한 2-플루오로메틸-2,5-디(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸렌-펜타노산(0.7g)을 에테르에 용해시키고 황색이 지속될때까지 에테르성 디아조메탄을 가한다. 증류하여 오일(0.76g)을 수득하고 실리카상에서 크로마토그라피(ACOET/석유에테르 1:4)한다. 순수 생성물의 수율 0.72g.
NMR(CDCl3) : 1.43(18H, s), 2.67(2H, AB, JAB=14Hz), 3.60(2H, 내로우 AB), 3.80 (3H,s), 4.80(2H, ABX중 AB-부분, JAB=9Hz,JAX=JBX=JH-F=47Hz), 5.0(2H, AB), 5.70(N-H).
(D) 메틸 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노에이트, 디하이드로클로라이드
Figure kpo00048
상기 단계 C에서 수득한 메틸 2-플루오로메틸-2,5-디(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메틸렌펜타노에이트(0.72g,)을 염화수소 가스로 포화된 무수 에테르로 처리한다. 밤새 교반한 후에 표제 화합물을 수거한다(0.3g,78%). 이소프로판올/에틸아세테이트로 재결정화하여 순수한 생성물 300g을 수득한다.
C8H17N2O2Cl2F의 분석치 :
계산치 : C ; 34.52, H : 6.51, N : 10.85
실측치 : C : 36.77, H : 6.07, N : 10,36
NMR(CDCl3) : 2.83(2H, AB, JAB=14Hz), 3.57(2H, s), 3.93(3H,s), 4.87(2H, ABX중 AB-부분, JAB=10Hz,JAX=JBX=JH-F=47Hz), 5.47(2H, 내로우 m).
(E) 순수 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산 모노하이드로클로라이드
Figure kpo00049
메틸 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노에이트(150mg, 0.5 7밀리몰)을 2N NaOH(2ml) 및 THF(1.5ml)의 혼합물내에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반한다. 산성화(1N HCl)한후에, THF를 진공하에서 제거하고 용액을 염기성화(1N NaOH)한다. 디에틸 에테르로 2회 및 메틸렌 클로라이드로 2회 조심스럽게 추출한후에, 혼합물을 재산성화(1N HCl)하고 증발시켜 건조시킨다. 조심스럽게 건조(오일펌프)시킨후에, 잔사를 무수 에탄올로 침지시키고 염화나트륨을 여과제거한다. 프로필렌옥사이드를 가하여 모노하이드로-클로라이드를 침전시킨다. 물/이소프로판올로 재결정화하여 무색 물질 70mg을 수득한다.
[실시예 6]
1-플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산, 디하이드로클로라이드의 제조
(A) 1-플루오르-2-아미노-5-메틸-5-헥센
Figure kpo00050
3-메틸-부트-3-에닐클로라이드(104.6g, 1몰)로 출발하여, 실시예 1, 단계 A의 공정을 반복하여 표제화합물을 수득한다.
(B) 1-플루오로-2-프탈리미도-5-메틸-헥센
Figure kpo00051
상기 단계 A에서 제조한 1-플루오르-2-아미노-5-메틸-5-헥센(58.8g, 450밀리몰)으로 출발하여, 실시예 1, 단계 B의 공정을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
(C)1-플루오르-2-프탈리미도-5-메틸렌-6-브로모-헥산
Figure kpo00052
상기 단계 B에서 제조한 1-플루오로-2-프탈리미도-5-메틸-헥센(29.9g, 115밀리몰)으로 출발하여, 실시예 1, 단계C의 공정을 반복하여 주로 표제 화합물을 함유하는 잔사를 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(D) 1-플루오르-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌-헥산
Figure kpo00053
상기 단계 C에서 제조한 1-플루오르-2-프탈리미도-5-메틸렌-6-브로모헥산(117g, 345밀리몰)으로 출발하여 실시예 1, 단계 D의 공정을 반복하여 순수한 1-플루오르-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌-헥산을 수득한다.
(E) 1-플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산 디하이드로클로라이드
Figure kpo00054
1-플루오르-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌헥산(4.07mg,10밀리몰)으로 출발하여, 실시예 1, 단계 E의 공정을 반복하여 표제 화합물을 수득하고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(F) 1-플루오르-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸렌-헥산
상기 단계 E에서 수득한 생성물(10밀리몰)을 실시예 1, 단계 F에서 기술한 것과 같이 처리하여 1-플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐-아미노-5-메틸렌-헥산을 수득한다.
(G) 1-플루오르-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산, 디하이드로클로라이드
상기 단계 F에서 수득한 1-플루오르-2,5-디-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸렌-헥산(677mg, 1.95밀리몰)을 실시예 1, 단계 G에서 기술한 것과 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 7]
1-플루오르-2,6-디아미노-5-옥소-펜탄, 디하이드로클로라이드의 제조
(A) 1-플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-옥소-헥산
Figure kpo00055
메탄올 및 메틸렌클로라이드의 1/1혼합물(30ml)내에 용해시킨 실시예 6, 단계 F에서 제조한 1-플루오로 -2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸렌-헥산(834mg, 2.4밀리몰)을 -78℃로 냉각시키고 6분 및 15초 동안 오존(유속 0.31/분)으로 처리한다. 과잉의 디메틸설파이드를 가한 다음 (약 2ml) 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 농축시킨 후에, 잔사를 메틸렌 클로라이드/물로 2회 추출하고 유기층을 통상의 방법으로 처리하여 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 결정화하여 순수한 표제 화합물을 수득한다.
(B) 1-플루오로-2,6-디아미노-5-옥소-헥산, 디하이드로클로라이드
Figure kpo00056
상기 단계 A에서 제조한 1-플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-옥소-헥산(448mg, 1.29밀리몰)을 수소가스로 포화된 무수 에테르에 용해시킨다. 실온에서 밤새 방치한 후에, 결정은 메탄올내의 챠골로 처리하고 메탄올/메틸렌 클로라이드 재결정 하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
2-플루오로메틸-2,6-디아미노-5-옥소-헥사노산, 모노하이드로클로라이드의 제조
(A) 2-플루오로메틸-2-아미노-5-헥산-니트릴
Figure kpo00057
3-메틸-부트-3-에닐클로라이드(523g, 5.0몰)로 출발하여, 실시예 3, 단계 A의 공정을 반복하여 조 표제 화합물로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(B) 2-플루오로메틸-2-나프탈리미도-5-메틸-5-헥센-니트릴
Figure kpo00058
상기 단계 A에서 수득한 2-플루오로메틸-2-아미노-5-메틸-5-헥센-니트릴(536g, 3.44몰)로 출발하여, 실시예 3, 단계 B의 공정을 반복하여, 순수한 표제물질을 수득한다.
(C) 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-5-브로모메틸-5-헥센-니트릴
Figure kpo00059
상기 단계 B에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-5-메틸-5-헥센-니트릴(13.02g, 45.4밀리몰)을 실시예 3, 단계 C에서 기술된 것과 같이 처리하여 조 표제 화합물을 수득하고 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(D) 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-4-프탈리미도메틸-4-펜텐-니트릴
Figure kpo00060
상기 단계 C에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-5-브로모메틸-5-헥센-니트릴(15.54g, 42.6밀리몰)을 실시예 3, 단계 D에서 기술한 것과 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
(E) 2-플루오로메틸-2,6-디프탈리미도-5-옥소헥산-니트릴
Figure kpo00061
상기 단계 D에서 수득한 2-플루오로메틸-2-프탈리미도-5-프탈리미도-메틸-5-헥센니트릴(2.73g, 6.32밀리몰)을 실시예 3, 단계 E에서 기술한 것과 같이 처리하여, 표제 케톤을 수득하고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(F) 2-플루오로메틸-2,6-디아미노-5-옥소-헥사노산, 모노하이드로클로라이드
Figure kpo00062
상기 단계 E에서 수득한 2-플루오로메틸-2,6-디프탈리미도-5-옥소-헥산-니트릴(5.97g, 13.8밀리몰)을 실시예 3, 단계 F에서 기술한 것과 같이 처리하여 반수화물로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
1.1-디플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산, 디하이드로-클로라이드의 제조
(A) 1.1-디플루오로-2-아미노-4-메틸-4-페텐
Figure kpo00063
3-부틸-부트-3-에닐클로라이드(23.01g, 220밀리몰)로 출발하여, 실시예 4, 단계 A의 공정을 반복하여 순수 표제 아민을 수득한다.
(B) 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-5-메틸-5-헥센
Figure kpo00064
상기 단계 A에서 제조한 1.1-디플루오로-2-아미노-5-메틸-5-헥센(22g, 110밀리몰로 평가)으로 출발하여, 실시예 4, 단계 B의 공정을 반복하여 표제 화합물을 수득한다.
(C) 1.1-플디루오로-2-프탈리미도-5-메틸렌-6-브로모-헥산
Figure kpo00065
상기 단계 B에서 제조한 1.1-디플루오로-2-프탈리미도-5-메틸-5-헥센(18.7g, 67.2밀리몰)으로 출발하여, 실시예 4, 단계 C의 공정을 반복하여 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(D) 1,1-디플루오로-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌-헥산
Figure kpo00066
상기 단계 C에서 제조한 1,1-플디루오로-2-프탈리미도-5-메틸렌-6-브로모-헥산(불순물, 67밀리몰로 평가)으로 출발하여, 실시예 4, 단계 D의 공정을 반복하여 1.1-디플루오로-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌-헥산을 수득한다.
(E) 1.1-디플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산, 다하이드로클로라이드, 조생성물
Figure kpo00067
상기 단계 D에서 제조한 1.1-디플루오로-2,6-디프탈리미도-5-메틸렌-헥산(8.03g, 19밀리몰)으로 출발하여, 실시예 4, 단계 E의 공정을 반복하여 조 표제 화합물을 오일로 수득하고 더 정제하지 않고 사용한다.
(F) 1.1-디플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸렌-헥산
상기 단계 E에서 제조한 오일을 실시예 4, 단계 F에서 기술한 것과 같이 처리하여 1.1-디플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸렌-헥산을 수득한다.
(G) 1.1-디플루오로-2,6-디아미노-5-메틸렌-헥산 디하이드로클로라이드
상기 단계 F에서 수득한 1.1-디플루오로-2,6-디-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸렌-헥산(3.45g, 9.4밀리몰)을 밤새 방치하여 용해시키고, 수득된 흡습성 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드 2회 재결정화한다.
약제학적 조성물에 관한 다음 실시예에서, "활성 화합물"이란 용어는 화합물 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄을 지시한다. 이 화합물은 본 조성물내에서 발명의 다른 화합물로 치환될 수 있으며, 예를 들면 1-플루오르-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄이 있다. 약제의 양은 본 분야에서 잘 알려진 것과 같이 약제의 활성도에 따라 조절이 필요하며 조절하는 것이 바람직하다.
[실시예 10]
경질 젤라진 캅셀의 조성물 예는 다음과 같다 :
(a) 활성 화합물 200mg
(b) 탈크 5mg
(c) 유당 90mg
제제는 (a) 및 (b)의 무수 분말을 미세체 스크린을 통과시키고 이들을 잘 혼합하여 제조한다. 다음에 분말을 캅셀당 순충진량 115mg으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 11]
정제의 조성물 예는 다음과 같다 :
(a) 활성 화합물 20mg
(b) 전분 43mg
(c) 유당 45mg
(d) 마그네슘 스테아레이트 2mg
화합물(a) 및 전분 일부와 유당을 혼합하고 전분 페이스트로 입제화하여 수득한 과립을 건조시키고, 체로 쳐서 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각 110mg중량의 정제로 압착한다.
[실시예 12]
주사용 현탁체의 조성물예에는 다음과 같은 근육주사용 1ml앰플이 있다.
중량%
(a) 활성 화합물 1.0
(b) 폴리비닐 피롤리돈 0.5
(c) 레시틴 0.25
(d) 주사용수로 100.0%로 한다.
물질(a) 내지 (d)를 혼합하고, 균질화하여 1ml앰플내에 충진시키고 밀봉하여 121℃에서 20분동안 고압멸균한다. 각 앰플은 ml당 신규 화합물(a)를 10ml함유한다.
[실시예 13]
mg/좌제
활성 화합물 50
데오브로마유 950
약제를 분말화하여 B.S 100호체를 통해서 걸르고, 45℃에서 데오브로마용융유로 연마하여 스무드한 현탁액을 제조한다. 혼합물을 잘 교반하여 각각 1g용적 표시의 주형에 부어 좌제를 제조한다.
[실시예 14]
오르니틴 데카복실라제(ODC)의 저해제로서 일반식(Ⅰ)화합물의 활성도는 시험관내에서 다음 공정에 따라 측정할 수 있다 :
오르니틴 데카복실라제(ODC)는 죽이기 18시간 전에 티오아세트아미드(150mg/체중 kg)를 주사한 랫트의 간으로부터 제조하고, 오노등에 의해 기술된 바와같이 [참고 : BiOchem Biophys Acta 284,285(1972)]pH4.6에서 산처리하여 약 10회 정제한다. OCD의 저장 용액은 단백질(16mg/ml), 인산나트륨 완충액(30밀리몰, pH 7.1), 디티오트레이톨(5밀리몰) 및, 피리독살 포스페이트(0.1밀리몰)로 구성된다.
이 저장 용액의 고유 활성도는 단백질 mg당 CO20.12 나노몰/분이다. 전형적 실험을 하기 위해, 저장용액 320μ l를 물내의 저해제 용액 80μ L와 시험 개시점(시간 0)에서 혼합한다. 다른 시간에, 50μl 분취량을 밀폐 용기내의 인산나트륨(30밀리몰, pH 7.1), 디티오트레이톨(5밀리몰), 피리독살 포스페이트(0.1밀리몰), L-오르니틴(0.081마이크로몰) 및 DL-[1-14C]오르니틴(0.043마이크로몰, 58Ci/몰, 애머샴)를 함유하는 1ml분석 매질내에 옮기며, 이 용기 내에는 50μl 하아민 하이드록사이드(1M)로 적신 여과지를 넣는다. 반응을 37℃에서 60분동안 진행시킨 다음에 40% 트리클로로아세트산 0.5ml를 가하여 중지시킨다. 추가로 30분후에 여과지에 흡수된 CO2를 표준 섬광 칵테일(Standard Scintillation cocktail)내에서 측정한다. KI(겉보기 해래 함수) 및 Y50(저해제의 무한 농도에서의 반감기)는 킷쯔 및 윌슨[참조 : J.Biol·Chom., 237,3245(1962)]의 방법에 따라 계산한다.
상술한 공정에 따라 시험하였을때, 일반식(I)의 대표 화합물은 하기 표 I과 같은 결과를 나타낸다.
10μM에서의 반감기(t 1/2)은 표 I에서 역시 기술한다.
[표 1]
Figure kpo00068
표 1에서 다음과 같은 약어가 사용되었다 :
A. 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜타노산(참조, 실시예3):
B. 1-플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄(참조, 실시예1):
C. 1-플루오로-2,5-디아미노-4-옥소펜탄(참조, 실시예2):
D. 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산(참조, 실시예5):
E. 1,1- 디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄(참조, 실시예4):

Claims (32)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물의 아미노-보호유도체를 아미노화한 다음, 계속해서 아미노 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬을 나타내고 ; Z는 메틸렌 또는 산소를 나타내며 ; m 및 n은 각각 0, 1 또는 2를 나타내나, 단 m+n은 1 또는 2이고 ; p는 1 또는 2를 나타내며 ; Y는 이탈그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1인 방법.
  3. 제1항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소를 나타내는 방법.
  5. 제1항에 있어서, p가 1을 나타내는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 생성물이 1-플루오르-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 생성물이 1,1-디플루오르-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 아미노 보호그룹을 제거하기 전에 아미노화 반응으로부터 수득한 메틸렌 생성물의 아미노-보호 유도체를 추가로 산화시켜 Z가 산소를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 생성물이 1-플루오르-2,5-디아미노-4-옥소-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  10. 일반식(Ⅱ')의 화합물의 아미노-보호 유도체를 아미노화하고, 이의 시아노그룹을 카복시그룹으로 전환시킨 다음, 계속해서 아미노 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(I')의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00070
    상기식에서, R1, Z, m, n, p 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, m이 0이고, n인 1인 방법,
  12. 제10항에 있어서, m이 1이고, n이 0인 방법.
  13. 제10항에 있어서, R1이 수소를 나타내는 방법.
  14. 제10항에 있어서, p가 1을 나타내는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 생성물이 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 아미노 보호그룹을 제거하기 전에 아미노화 반응으로부터 수득한 메틸렌 생성물의 아미노-보호 유도체를 추가로 산화시켜 Z가 산소를 나타내는 일반식(I')의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 생성물이 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  18. 일반식(XVⅡA')의 화합물 또는 이의 아미노-보호 유도체중의 카복시 그룹을 전환시킨 다음, 계속해서 아미노 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(I2)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고 ; Z는 메틸렌 또는 산소를 나타내며 ; n은 1 또는 2를 나타내고 ; p는 1 또는 2를 나타내며 ; R6는 C2-C9알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, n이 1인 방법.
  20. 제18항에 있어서, R1이 수소를 나타내는 방법.
  21. 제18항에 있어서, p가 1을 나타내는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 생성물이 1-플루오르-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 생성물이 1,1-디플루오로-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 아미노 보호그룹을 제거하기 전에 전환반응으로부터 수득한 메틸렌 생성물의 아미노-보호 유도체를 추가로 산화시켜 Z가 산소를 나타내는 일반식(I2)의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 생성물이 1-플루오로-2.5-디아미노-4-옥소-펜탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  26. 일반식(XVⅡA')의 화합물 또는 이의 아미노-보호 유도체중의 카복시 그룹을 아미노 그룹으로 전환시키고, 이의 시아노 그룹을 카복시 그룹으로 전환시킨 다음, 계속해서 아미노 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(I2)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00072
    상기식에서, R1,Z, n 및 p는 제18행에서 정의한 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, n이 1인 방법.
  28. 제26항에 있어서, R1이 수소를 나타내는 방법.
  29. 제26항에 있어서, p가 1인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 생성물이 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-메틸렌-펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 아미노 보호그룹을 제거하기 전에 전환반응으로부터 수득한 메틸렌 생성물의 아미노-보호 유도체를 추가로 산화시켜 Z가 산소를 나타내는 일반식(I3)의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 생성물이 2-플루오로메틸-2,5-디아미노-4-옥소-펜타노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 방법.
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