FI66371C - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater Download PDFInfo
- Publication number
- FI66371C FI66371C FI800408A FI800408A FI66371C FI 66371 C FI66371 C FI 66371C FI 800408 A FI800408 A FI 800408A FI 800408 A FI800408 A FI 800408A FI 66371 C FI66371 C FI 66371C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- compound
- propoxy
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Γηΐ «« KUULUTUSJULKAISU
jroTtt l#J UTLAGG N1NGSSKRIJFT 6 6371 ei) »JtVa.3 C 07 ? '""Z'2; 235/08, 235/26, 1 ' 235/28, 209/08, 231/56, 2^9/18, 1*05/12 SUOMI —FINLAND (21) NwntUhek·^—P*«nc*«eto*»f 8001*08 (22) HmkwnbpM—Aieöknfcifsd»! 1 1.02.80 (23) AHmpaivt—GlMglMttdag 1 1.02.80 (41) ThMmluNtlMkai — BIMtaff«ntlg 17.08.80
Patentti- ja rekisterthallltM
Patent- och remitter»tyr»lwn Anaftkan titled odi ucUkrtfMn paibHcarad 29.06.84 (32)(33)(31) ·ντ*·«τ««Oik··*—prtoritac 16.02.79
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2905877-3 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl i ken Tyskland(DE) (72) Walter-Gunar Friebe, Darmstadt, Helmut Michel, Mannheim,
Carl Heinz Ross, Viernheim, Fritz Wiedemann, Weinheim-LUtzelsachsen,
Wolfgang Bartsch, Viernheim, Karl Dietmann, Mannheim, Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä heterosykliSten oksipropanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av hetero-cykliskä oxipropanolaminderivater
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien sydän- ja verisuonilääk-keinä käytettävien oksipropanoliamiinijohdannaisten, joilla on yleinen kaava I
°*4 8 0-CH2-CH-CH2-N - CH - CH - Z -/at A-Rg (I) "s ** *7 \r10 R2 Rl jossa on vety, -C^-alkyyli-, aralkyyli- tai -Cg-alkanoyyli-ryhmä, R2 ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät erikseen vetyä, C^-Cg-alkyyli-, -C^-hydroksialkyyli-, alkok-sikarbonyyli- tai (C^-Cg-alkanoyyli)oksialkyyliryhmää sekä yhdessä alkyleenitähdettä, jossa on enintään 6 C-atornia, R^ on vety, -Cg-alkanoyyliryhmä tai aroyyliryhmä,
Rg on vety, -C^-alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä,
Rg on vety tai C^-Cg-alkyyliryhmä, 66371 2 on vety, hydroksiryhmä tai -Cg-alkyyliryhmä, Z on valenssiviiva, metyleeniryhmä, happi- tai rikkiatomi,
Ar on karbosyklinen aryylitähde tai pyridyylitähde, 1*8' Rg ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät erikseen vetyä, halogeenia, hydroksiryhmää, C^-Cg-alkanoyyliryhmää, -Cg-alkyyliryhmää, enintään 6 C-atomia sisältävää alkenyyliryhmää, C.-C,-alkoksiryhmää, aralkoksi- I o ryhmää, allyylioksiryhmää, C.-C^-alkyylitioxyhmää, aminokarbo-
1 O
nyyliryhmää, aminosulfonyyliryhmää, -Cg-alkanoyyliaminoryhmää tai Rg ja Rg yhdessä alempialkyleenidioksiryhmää tai Rg ja yhdessä myös -CH2-0-ryhmää, ja A on ryhmä X^-Y^, jossa on metyleeni- tai -NR^-tähde, jolloin R.j ^ merkitsee vetyä tai C^-Cg-alkyyliryhmää, ja on metyleenitähde tai ryhmä Z^C=Q, jolloin Q merkitsee happea tai rikkiä, tai A on ryhmä X2=Y2' jossa X2 ja Y2 voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin erikseen merkitsee typpiatomia tai =CR.j 2-ryhmää, jolloin R^2 on vety, C^-Cg-alkyyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, ja tällöin siinä tapauksessa, että X2=Y2 °n -CH=:N-ryhniä ja R^ on -Cg-alkyyli-tai aralkyyliryhmä, nämä indatsolien tautoraeriakyvyn vuoksi voivat olla myös sijoitetut merkin Y2 esittämään typpiatomiin, sillä edellytyksellä, että kulloinkin Y^ tai Y2 on liitetty yleisen kaavan I tähteeseen N-R1, jolloin siinä tapauksessa, että Q merkitsee happiatomia tai X2 = Y2 -CR.J 2 = CR-| 2~ryhmää, joko tähteet R2 ja Rg eivät samanaikaisesti voi olla vetyatomeja tai tähteiden R? ja Rg pitää yhdessä muodostaa -CHg-O-silta, sekä näiden johdannaisten farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamista.
Koska kaavan I mukaiset yhdisteet käsittävät epäsymmetrisiä hiiliatomeja, keksinnön kohteena on lisäksi näiden yhdisteiden optisesti aktiivisten muotojen ja raseemisten seosten valmistus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat omaavat, myrkyllisyyden ollessa hyvin pieni, huomattavia verisuonia laajentavia ominaisuuksia, joilla on 66371 pääasiassa verenpainetta alentava vaikutus. Sitäpaitsi todetaan adrenergisten β-reseptorien ehkäisyvaikutus. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat sen vuoksi erikoisesti sydän-ja verisuonisairauksien käsittelyyn ja ennakkotorjuntaan.
Saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 19 48 507, 22 30 426, 26 19 164, 26 51 574 ja 27 00 193 on esitetty samanlaisen rakenteen ja vaikutuksen omaavia yhdisteitä. Muuttamalla hetero-syklistä fenoliosaa sekä aminopropoksi-sivuketjua saavutettiin yllättävä tehokkuuden parannus.
Substituenttien Rlf R2, R3, R5, Rg, R?, Rg, Rg, R1Qf R^ ja R12 alempana alkyyliryhmänä tarkoitetaan suora- tai haaraket-juisia ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, sopivimmin 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert. butyyli tai n-heksyyli. Erikoisesti tulee kuitenkin metyyli- tai etyyliryhmä kysymykseen. Substituen-teista R2 ja Rg mahdollisesti yhteisesti muodostetussa alky-leenitähteessä on 3 tai 4, sopivimmin 3 hiiliatomia.
Alkenyyliryhmällä tarkoitetaan 1-6 C-atomia sisältäviä tyy-dyttymättömiä hiilivetytähteitä, erikoisesti allyyli- ja me-tyylivinyylitähdettä.
Substituenttien R2 ja R3 hydroksialkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, sopivampien ollessa 2-hydroksietyyli- ja hydroksimetyy1iryhmä.
Substituenttien Rg, R9 ja r1q alkoksiryhmät sisältävät 1-6, parhaiten 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metoksi-, etoksi-, propoksi-, butoksi- tai pentoksiryhmä. Sopivimpia ovat metoksi-, etoksi- ja propoksiryhmä.
Substituenttien Rg, Kg ja R^2 alkoksikarbonyyliryhmänä tulevat erikoisesti kysymykseen metoksikarbonyyli- ja etoksikarbonyy-1iryhmä.
Substituenttien Rg, Rg ja r^q alkyylitioryhmät sisältävät 1-6, sopivimmin 1-4 hiiliatomia. Edullisin on metyylimerkap-totähde.
6 6 3 71
Substituenttien R-^, R^, Rg, Rg ja R^^ alkanoyyliryhmät sekä substiuenttien R2 ja Rg määrittelyssä esiintyvän alkanoyyli-oksialkyyliryhmän ja substituenttien Rg, Rg ja r1q alkanoyy-liaminoryhmän alkanoyyliosa sisältää 1-8, sopivimmin 1-5 hiiliatomia, jolloin niiden alkyyliryhmät voivat olla suoraket-juisia, haarautuneita tai syklisiä. Sopivimpia ovat formyyli-, asetyyli- tai pivaloyylitähde. Alkanoyylioksialkyyliryhminä ovat alkanoyylioksimetyyliryhmät erikoisen sopivia.
Sopivimmaksi aroyyliryhmäksi substituenttien R4 määritelmässä on katsottava bentsoyyliryhmä, joka voi olla kerran tai moninkertaisesti substituoitu halogeenilla, 1-4 hiiliatomia sisältävillä alkyyliryhmillä tai 1-4 hiiliatomia sisältävillä alkoksiryhmillä.
Aralkyyliryhmänä substituenttien Rp ja Rg määritelmässä sekä aralkoksiryhmänä substituenttien Rg, Rg ja riq määritelmässä tarkoitetaan tähteitä, joiden aryyliosana on fenyyli- tai naf-tyylitähde ja alkyyliosana 1-4 hiiliatomia sisältävä suora tai haarautunut hiilivetyketju. Erikoisen sopiva on bentsyyli-tähde.
Karbosyklisenä aryylitähteenä Ar voi olla fenyyli- tai myös naftyylitähde, fenyylitähteen ollessa erikoisen sopiva.
Substituenttien Rg ja Rg yhdessä muodostavana alemman alkylee-nin dioksiryhmänä tulevat ensi sijassa kysymykseen metyleeni-ja etyleenidioksiryhmät.
Merkillä A yleisessä kaavassa I on erikoisesti se merkitys, että heterosykleeninä ovat bentsimidatsolinoni-2, bentsimidat-soliinitioni-2, bentsimidatsoli, bentstriatsoli, indoli, indoliini ja indatsoli.
Halogeenina tarkoitetaan keksinnön mukaisesti fluoria, klooria, bromia ja jodia, erikoisesti fluoria, klooria ja bromia.
Yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistukselle on tunnusomaista, että sinänsä tunnetulla tavalla joko
a) yhdiste, jolla on kaava II
5 66371 0R-
O - CH9 - CH - CH~ - B
>s_* r3 R2 *1
jossa R^ , R2, R^ ja A merkitsevät samaa kuin edellä, B esittää reaktiokykyistä ryhmää ja R^ merkitsee joko samaa kuin edellä tai yhdessä merkin B kanssa valenssiviivaa, saatetaan reagoimaan kaavan III
Rg HN - CH - CH - Z —(hr ^- Rn (III) i i i VI*. 9 r5 r6 r7 r1q jossa R^, Rg, r7, Rg, Rg, R^q/ Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, tai
b) yhdiste, jolla on kaava VI
66371 6 or4
0-CH2-CH-CH2-NH
*r-0Zl ** V R1
jossa R·^, R2, Rg, r^, ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VII
B-CH - CH - Z-( Ar ) -RQ (VII), I I 9 6 7 R10 jossa B, Rg, Ry, Rg, Rg, Rl0/ Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, tai
c) kaavan VI mukaisen yhdisteen seos kaavan VIII
0=C - CH - Z-^ArH—Rg (VIII), R6 *7 jossa Rg, Ry, Rg, Rg, R10, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa hydrataan, tai
d) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IX
γύ'** 0=C-CH-Z-( ArH-Rg (IX),
^ *7 R
K10 jossa Ry, Rg, Rg, R^q, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja L esittää reaktiokykyistä tähdettä, mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu amidi sen jälkeen pelkistetään, tai
e) yhdiste, jolla on kaava X
7 66371 ?R4 Rä 0-CH2-CH-CH2-N - CH - CH - Z -(Ar~)-Rq (X) , .,-nr" ** ·f’
r/^NH
R1 jossa R-^ R2, r3, r4, r5, Rg, r7, Rg, Rg, R10, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja X on Xj tai HX2, siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää X^-Y-^ ja X on X^, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI a L1 J^'Y1 (XI a) , L2 jossa Y^ merkitsee samaa kuin edellä, on vetyatomi, hydrok-siryhmä tai reaktiokykyinen tähde T ja L2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen tähde T, mukaisen yhdisteen kanssa, ja saatu yhdiste syklisoidaan, tai siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää X2=Y2 3a X on HX2t saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI b
Ll.
Ij2 —Y2 (XI b) , L3^ jossa ja Y2 merkitsevät samaa kuin edellä, on vety-atomi tai reaktiokykyinen tähde T ja on vetyatomi tai yhdessä merkin kanssa esittää happiatomia, mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu yhdiste syklisoidaan, 66371 8 ja mahdollisesti sen jälkeen jossakin saadussa yleisen kaa-
O
van I mukaisessa yhdisteessä jokin tähteistä , r0, R , , 1*5# Rg# Rg# R1q tai R^ muutetaan tavanmukaisilla menetelmillä toiseksi, patenttivaatimuksen määrUtelemaksi tähteeksi R-^ R2, R3, R4, R5, R9, R1q tai R ja saadut yhdisteet haluttaessa muutetaan niiden farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Reaktiokykyiset tähteet B yleisten kaavojen II ja VII mukaisissa yhdisteissä sekä tähde B' yleisen kaavan v mukaisissa yhdisteissä ovat tiettyjen happojen, esim. halogeenivetyhap-pojen ja sulfonihappojen tähteitä. Erikoisen sopivia ovat kloridit, mesyylioksi- ja tosyylioksitähteet.
Reaktiokykyiset tähteet L yleisen kaavan IX mukaisissa yhdisteissä ovat tiettyjen happojen, esim. halogeenivetyhappo-jen, typpivetyhapon tai alempialkaanikarbonihappojen tähteitä, alempialkoksi- tai aryylioksiryhmiä, amino- tai imidat-solyyliryhmiä. Erikoisen sopivia ovat kloridit, atsidit ja imidatsolyylitähteet.
Reaktiokykyiset tähteet T ja U kaavojen XI a, XI b ja XII mukaisissa yhdisteissä tarkoittavat kaikkia sellaisia tähteitä, jotka on nukleofiilisesti substituoitavissa. Tällaisia tähteitä ovat ensi sijassa halogeeniatomit kuten kloori tai bromi sekä amino-, imidatsolyyli-, alempialkoksi-, alempi-asyylioksi-, fenoksi-, merkapto- ja alempialkoksitiokarbo-nyyliryhmät. Esimerkiksi voidaan yleisen kaavan XI a mukaisina yhdisteinä käyttää karbonyylihalogenideja, karbamidia, N,N'-karbonyylidi-imidatsolia sekä siinä tapauksessa, että Q merkitsee rikkiä, tiokarbonyylihalogenideja, tiokarbamidia tai myös ksantaatteja. Yleisen kaavan XI a mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa suoraan reaktioliuoksessa muista yhdisteistä, esim. rikkihiilestä alkalisessa liuoksessa. Yleisen kaavan XI b mukaisina yhdisteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi karbonihapot, kuten muurahaishappo tai etikka-happo, karbonihappoesterit tai myös karbonihappohalogenidit.
9 66371
Yhdisteitä XI b voidaan kuitenkin myös valmistaa suoraan reak-tioseoksessa muista aineista, esim. epäorgaanisesta nitriitistä epäorgaanisen hapon vesiliuoksessa ja alempialkyyli-typpi-hapoke-estereistä orgaanisissa liuottimissa.
Keksinnön mukaisten menetelmien reaktiot voidaan sopivimmin suorittaa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esim. vedessä, metanolissa, etanolissa, n-butanolissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, mahdollisesti jonkin happoa sitovan väliaineen läsnäollessa. Reaktiot voidaan saada aikaan myös ilman liuotinta sekoittamalla reaktiokomponentit keskenään. Reaktiot suoritetaan joko huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, mahdollisesti suojakaasukehän alaisina.
Mahdollisesti suoritettava merkin D esittämän ryhmän >C=0 pelkistys tapahtuu sopivasti katalyyttisellä hydrauksella jalometalli- tai nikkelikatalyyttejä käyttäen tai kompleksi-metallihydridien, kuten esim. natriumboorihydridin avulla.
Kaavan VI mukaisen amiinin hydraus kaavan VIII mukaisella karbonyyliyhdisteellä menetelmän d) mukaan suoritetaan sopivassa liuottimessa (esim. metanolissa) katalyytin (esim. Ra-ney-nikkelin) läsnäollessa.
Menetelmän e) mukaan saatujen amiinien pelkistus tapahtuu sopivimmin kompleksi-metallihydridien, esim. 1itiumalumi-niumhydridin avulla.
Keksinnön mukaisissa menetelmissä käytettävät lähtöyhdisteet ovat tavallisesti kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä.
Uudet yhdisteet saadaan yleensä näiden tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien mukaisesti. Niinpä esimerkiksi yleisen kaavan III mukaiset amiinit voidaan valmistaa antamalla halogeenialkyylinitriilien reagoida vastaavien fenolien, naftolien tai aryyliyhdisteiden kanssa (esim. klooriaseto-nitriili ja fenoli) ja suorittamalla sen jälkeen hydraus ammoniakin läsnäollessa.
Yleisen kaavan VI mukaiset amiinit voidaan saada vastaavista 10 66371 (2,3-epoksipropoksi)-johdannaisista saattamalla nämä reagoimaan nesteytetyn ammoniakin kanssa.
Yleisen kaavan VII mukaisia reaktiokykyisiä yhdisteitä, esim. p-tolueenisulfonihappoestereitä. valmistetaan tavallisesti vastaavista fenoleista, naftoleista, aryyli- tai pyri-dyyliyhdisteistä antamalla näiden reagoida halogeenialkoho-lien kanssa ja suorittamalla sen jälkeen esteröinti p-toluee-nisulfonihapolla.
Yleisen kaavan VIII mukaiset karbonyyliyhdisteet ja yleisen kaavan IX mukaiset reaktiokykyiset happojohdannaiset saadaan esim. vastaavista fenoleista, naftoleista, aryyli- tai pyri-dyyliyhdisteistä antamalla näiden reagoida sopivien halogeeni-alkyyliyhdisteiden kanssa.
Jonkin substituenteista R2, Rg, R4, R5, Rg, R?, R1Q ja R12 yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti suoritettavassa muuttamisessa toiseksi, patenttivaatimuksen mää-rittelemäksi radikaaliksi R-^ R2, R3, R4, Rg, Rg, Rg, R1Q tai R12 tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat menettelyt: OH-ryhmän asylointi alkanoyylioksi- tai aroyylioksiryhmäksi, alkoksikarbonyyliryhmän pelkistys hydroksimetyylitähteeksi, alkanoyylioksimetyyliryhmän hydrolysointi hydroksimetyyli-tähteeksi, alkanoyylioksimetyyliryhmän pelkistys metyyli-substitu entiksi tai yhden bentsyyliryhmän lohkoaminen.
Ryhmää -OR^ edustavan hydroksyyliryhmän esteröinti voi tapahtua tavanmukaisesta aikaansaamalla reaktio happohalö genidin tai happoanhydridin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan väliaineen, kuten esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa .
Mahdollisesti suoritettava sellaisten yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 ja/tai R3 merkitsevät alkoksikarbo-nyyli- tai alkanoyylioksimetyyliryhmää, pelkistys kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 ja/tai Rg esittävät hydroksimetyyl i- tai metyylisubstituenttia, tapahtuu sopivasti kompleksi-metallihydridien, kuten esim. litiumaluminiumhydri-din avulla tai katalyyttisellä hydrauksella jalometallikata-lyyttejä tai Raney-nikkeliä käyttäen.
U 66371
Alkanoyylioksimetyyliryhmien R2 ja/tai Rg hydrolysointi yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä hydroksimetyylitähteiksi R2 ja/tai R^ voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla happamassa tai emäksisessä liuoksessa.
Substituenttina R^ ja R^ olevan tai substituenttien Rg, Rg tai R^0 sisältämän bentsyyliryhmän lohkominen tapahtuu esimerkiksi hydraamalla jalometallikatalyyttien läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi niiden farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi ne saatetaan reagoimaan parhaiten orgaanisessa liuottimessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, esim. suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon, etikkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon tai bentsoehapon kanssa.
Kaavan I keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä rasee-misen seoksen muodossa. Rasemaattien erottaminen optisesti aktiivisiksi muodoiksi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaan diastereomeeristen suolojen kautta. Aktiivisina happoina voidaan ensi sijassa käyttää viinihappoa, omenahappoa, kamfe-rihappoa ja kamferisulfonihappoa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi kaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kanto-aineiden, tuoksu-, maku- ja väriaineiden kanssa, ja seoksesta muovataan esimerkiksi tabletteja tai rakeita, tai ne suspen-doidaan tai liuotetaan veteen tai öljyyn, esim. oliiviöljyyn lisäten vastaavia apuaineita.
Keksinnön mukaisia kaavan I uusia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan nestemäisessä tai kiinteässä muodossa antaa ruuansulatuskanavan sisä- tai ulkopuolitse. Injektioväliaineena käytetään ensi sijassa vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskureita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiin- 66371 12 teitä kantoaineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, runsaasti dispergoituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta antoon soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusai-neita.
Annostuksen määrä riippuu potilaan iästä, terveydestä ja painosta, sairauden tilasta, samanaikaisesti mahdollisesti suoritettavien muiden käsittelyjen laadusta, käsittelyjen taajuudesta ja halutun vaikutuksen laadusta. Tavallisesti aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on 0,1-50 mg kehonpainon kg:a kohti. Normaalisti on 0,5-40 ja sopivimmin 1,0-20 mg/kg yhden tai useamman kerran päivässä käytettynä tehokas halutun tuloksen saavuttamiseksi.
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty eräitä niistä lukuisista menetelmävarianteista, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesiin. Ne eivät kuitenkaan millään tavalla rajoita keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 1 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/propoksi}- 7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi_ 12,3 g 2,3-diamino-1-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/propoksi }-4-metyylibentsoli-trihydrokloridia liuotetaan 500 ml:an vettä. Liuokseen johdetaan 45 minuutin ajan 13 66371 huoneenlämpötilassa fosgeenia, liuos huuhdellaan typellä ja imusuodatetaan. Kiteytymä kiteytetään uudelleen seoksesta 300 ml etanolia/200 ml metanolia lisäten aktiivihiiltä. Saadaan 5 g (46 % teoreettisesta) tuotetta, jonka sulamispiste on 228-230°C.
Tarvittavaa lähtöyhdistettä saadaan seuraavasti: 30,5 g 2,3-dinitro-1-(2,3-epoksipropoksi)-4-metyylibentsolia ja 32,6 g N-bentsyyli-2-(2-metoksifenoksi)propyyliamiinia lisätään 500 mitan etanolia ja seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos hydrataan 10 %:sen palladiumhiilen (10 g) yllä 1 litrassa etanolia lämpötilassa 50°C ja paineessa 30 bar. Seos erotetaan katalyytistä, tehdään happamaksi 2-n suolahapolla, kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 59 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi) -propyyliamino/propoksi}-4-metyylibentsoli-trihydro-kloridia.
Esimerkki 2
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan fosgeenista ja vastaavasti substituoidusta l-propoksi-2,3-diaminobentso-li-johdannaisesta:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste__% teor. (liuotin)_ a) 4-j/2-hydroksi-3- (3,4-dimetoksi-f enetyy 1 iamino) propoks i./- 7-metyy 1 i- 2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 204-206 yhdisteestä 42 . . ...
J _ (isopropanoli/ 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4- metanoli) dimetoksifenetyyliamino)propoksi/- 4-metyylibentsoli-trihydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/^2-(2-hydroksife- noksi)-etyyliamino/propoksil-7-metyy-li-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 262-263 yhdisteestä 67 (metanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- vesi) hydroksifenoksi)etyyliamino/propok- si }-4-metyylibentsoli-trihydrokloridi 66371 14
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_________% teor. (liuotin)_ c) 6,7-dimetyyli-4- 2-hydroksi-3-/2-(2-metyylifenoksi)etyyliamino7~ propoksi 2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi 273-274 yhdisteestä 34 (metanoli/ 2.3- diamino-4,5-dimetyyli-l-{2-hydr- vesi) oksi-3-/2-(2-metyylifenoksi)etyyli-amino/propoksi}-bentsoli-trihydro- kloridi d) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksife- noksi)etyyliamino/propoksi}-7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 202-203 yhdisteestä 62 (etanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- metanoli) metoksifenoksi)etyyliamino/propoksi - 4-metyylibentsoli}-trihydrokloridi e) 4-/2-hydroksi-3-(bentso/ b7~1,4-dioksan-2-yy1i-metyy1iamino)propok-si./-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi yhdisteestä 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(bentso- / b/-l,4-dioksan-2-yyli-metyyliamino)-propoksi/-bentsoli-trihydrokloridi f) 4-/2-hydroksi-3-(2—fenoksietyyli-amino) propoksj./-7-metyyl i- 2-bentsimi- datsolinoni-hydrokloridi 231-233 yhdisteestä 56 (etanoli/ 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(2-fenoksi- metanoli) etyyliamino) propoksi./-4-metyylibentsoli- trihydrokloridi g) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksietyyli-amino) -propoks_i/-6-metyyli-2-bentsimi- 250—252 datsolinoni-hydrokloridi _„ , , . .
. , . . ... 52 etanoli/ yhdisteestä 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(2-fenok- metanoli) sietyyliaraino) propoksi7"5~metyy] i - bentsoli-trihydrokloridi 15 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste____ % teor. (liuotin)_ h) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}-6-metyyli-2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi 213-215 yhdisteestä 87 (etanoli) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino/propok-si}-5-metyylibentsoli-trihydrokloridi i) 4-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksife-netyyliamino) propoksi/-6-metyyli-2- bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 260-262 yhdisteestä 15 (etanoli) 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-di-metoksif enetyyliamino) propoks_i/-5-metyylibentsoli-trihydrokloridi j) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-allyyliok-sifenoksi)etyyliamino/propoksi)-7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro-kloridi yhdisteestä 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2- ( 2-allyylioksifenoksi)etyyliamino/pro-poksi)-4-raetyylibentsoli-trihydro-kloridi
Esimerkki 3 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/propoksi}- 7-metyylibentsimidatsoli-hydrokloridi_ 14,7 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)-propyyliamino/propoksi}-4-metyylibentsoli-trihydrokloridia lisätään 80 ml:an muurahaishappoa, ja seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunut formyyliyhdiste saippuoidaan 50 ml:ssa 2-n suolahappoa kiehumislämpötilassa. Kui-viinhaihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etanolia lisäten aktiivihiiltä. Saadaan 5,6 g (41 % teor.) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 103-105°C.
16 66371
Esimerkki 4
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 saadaan muurahaishaposta ja vastaavasti substituoidusta l-propoksi-2,3-diamino-bentsoli-johdannaisesta:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_% teor. (liuotin)_ a) 4-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksi-fenetyyliamino)propoksi/bentsimidat- soli-hydrokloridi ___ 2 bb—2b6 yhdisteestä 50 , , , . .
_ (etanoli) 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)propoksi/-bentsoli-trihydrokloridi b) 4-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksife-netyylicimino)prc>pc>ksi./-7-metyyli- bentsimidatsoli-hydrokloridi 254-256 yhdisteestä 20 (etanoli/ 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-di-metoksifenetyyliamino)propoksi7-4-metyylibentsoli-trihydrokloridi c) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}-7-me-tyylibentsimidatsoli-hydrokloridi yhdisteestä 92 , . .
_ (vesi) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi} -4-metyylibentsoli-trihydroklo-ridi d) 6,7-dimetyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metyylifenoksi)etyyliamino/-propoksi)-bentsimidatsoii-hydro- kloridi 106-109 yhdisteestä 17 (etanoli/ 2.3- diamino-4,5-dimetyyli-l-{ 2-hydrok- etikkaesteri) si-3-/2-(2-metyylifenoksi)etyyliamino/propoksi} -bentsoii-trihydrokloridi 17 66371
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin)_ e) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}-7-metyylibentsimidatsoli-hydroklo- ridi 219-221 yhdisteestä _ 62 £££££{ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino/propoksi} -4-metyylibentsoli-trihyd-rokloridi f) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}- bentsimidatsoli-hydrokloridi 115-118 yhdisteestä 17 (etanoli) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino/propoksi} -bentsoli-trihydrokloridi g) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenyyli-2-butyyliamino) propoksi./bentsimidatso-li-hydrokloridi yhdisteestä 77 amorfinen 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fe-nyyli-2-butyyliamino)propoksi/bent-soli-trihydrokloridi h) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksietyy-liamino) propoksi./bentsimidatsoli-hydrokloridi yhdisteestä 10 amorfinen 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(2-fe-noksietyyliamino) propoksij/bentsoli-trihydrokloridi 18 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_% teor. (liuotin)__ i) 4-/2-hydroksi-3-(bentso/ b_/-l,4-dioksan-2-yyli-metyyliamino)prop- oks_i/bentsimidatsoli-hydrokloridi 105-107 yhdisteestä 19 (isopropanoli/ 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(bentso- metanoli) / by-1, 4-dioksan-2-yyli-metyyliami- no) propoks_i/bentsoli-trihydrokloridi j) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksife- noksi)propyyliamino/propoksi}bents- imidatsoli-hydrokloridi , η J. Lb-llo yhdisteestä 59 , Ί ..
_ (etanoli) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/prop-oksijbentsoli-trihydrokloridi
Esimerkki 5 4-/Z-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)propoksi7~2,7- dimetyylibentsimidatsoli-hydrokloridi_ 14,6 g 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino) propoksi7-4-metyylibentsoli-trihydrokloridia lisätään 50 ml:an jääetikkaa, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia palautus jäähdyttäen. Seos kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Jännös viedään 40 ml:an 2-n suolahappoa, ja seosta keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageeliko-lonnissa eluenttina kloroformin ja metanolin seos (8:2) ja kiteytetään lopuksi 100 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 2,2 g (19 % teor.) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 167-169°C.
Lähtöaineena käytettyä diamiinia saadaan seuraavalla tavalla: 26,0 g N-bentsyyli-3,4-dimetoksifenetyyliamiinia ja 24,3 g 2.3- dinitro-l-(2,3-epoksipropoksi)-4-metyylibentsolia lisätään 300 mitan etanolia, ja seosta keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos laimennetaan 300 ml:11a etanolia ja hydrataan lämpötilassa 50°C ja paineessa 30 bar 10 %:sen palladiumhiilen (7,0 g) yllä. Seos erotetaan katalyytistä, tehdään happamaksi 2-n suolahapolla ja haihdutuksen jälkeen saadaan amorfinen diamiinisuola.
19 66371
Esimerkki 6
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 saadaan etikkahaposta ja vastaavasti substituoiduista l-propoksi-2,3-diaminobent-soli-johdannaisista:
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_% teor. (liuotin)_ a) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-propoksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}-2,7-dimetyylibentsimidatsoli-hydroklo- ridi 143-145 yhdisteestä 44 (alkoholi/ 2.3- diamino-4-metyyli-l-{2-hydroksi- etikkaesteri) 3- /2-(2-propoksifenoksi)etyyliamino/-propoksi)-bentsoli-trihydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi- 4- metyylifenoksi)etyyliamino/propok-si } -2,7-dimetyylibentsimi.datsol i-hyd- rDkl0rlai 165-167 yhdisteestä 62 (etanoll) 2.3- diamino-4-metyyli-l-{2-hydroksi- 3- /2-(2-metoksi-4-metyylifenoksi)etyy- 1iamino/propoks i}bentsoii-trihydrokloridi
Esimerkki 7 4- /2-hydroksi-3- (3,4-dimetoksifenetyyliamino)propoksjL/bentso- triatsoli-hydrokloridi___________ 14,1 g 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino) propoksi/bentsoli-trihydrokloridia liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 3,5 ml jääetikkaa, liuos jäähdytetään lämpötilaan 5°C ja siihen lisätään 2,07 g natriumnitriittiä 3,6 ml:ssa vettä. Sen jälkeen seosta hämmennetään 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäämällä 480 ml isopropanolia saoste-taan muodostunut natriumkloridi. Suodatuksen jälkeen suodos väkevöidään haihduttamalla, puhdistetaan silikageelikolonnis-sa (eluenttina metanoli/etikkaesteri suhteessa 2:1), siihen lisätään eetteripitoista suolahappoa ja suoritetaan kiteytys etanolista. Saadaan 1,26 g (10 % teor.) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 123-124°C.
20 66371
Esimerkki 8
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 7 saadaan natriumnitrii-tistä ja vastaavasti substituoidusta l-propoksi-2,3-diamino-bentsoli-johdannaisesta:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste____ % teor._(liuotin)_ a) 4-^2-hydroksi-3-(3,4-dimetok-sifenetyyliamino)propoksi7-7-me- tyylibentsotriatsoli-hydrokloridi 184-186 yhdisteestä 16 , . . ..
_ (isopropanoli) 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)propoksi/- 4-metyylibentsoli-trihydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}bent- sotriatsoli-hydrokloridi 113-115 yhdisteestä 25 (metanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- eetteri) metoksifenoksi)etyyliamino/propok-sijbentsoli-trihydrokloridi c) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino7propoksi}-7-me- tyylibentsotriatsoli-hydrokloridi 109-111 yhdisteestä 48 (isopropanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2- (2- metanoli) metoksifenoksi)etyyliamino/propok- si}-4-metyy1ibentsoli-trihydrokloridi d) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksife- noksi)etyyliamino/propoksi}bentstri-atsoli-hydrokloridi 200-203 yhdisteestä 14 (etanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- metanoli) hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi}- bentsoli-trihydrokloridi 21 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste____% teor. (liuotin)_ e) 4-/T?-hydroksi-3- (2-metoksifene- tyyliamino) propoksi./bentsotriatso-li-hydrokloridi 82-85 yhdisteestä 21 (alkoholi/ 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(2-me- etikkaesteri) toksifenetyyliamino)propoksi/- bentsoli-trihydrokloridi f) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)propyyliamino/propoksi)-bentsotriatsoli-hydrokloridi yhdisteestä 62 amorfinen 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/propok-si}-bentsoli-trihydrokloridi g) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-allyyliok-sifenoksi)propyyliamino/propoksi}- bentsotriatsoli-hydrokloridi 143-145 yhdisteestä 15 (etanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- etikkaesteri) allyylioksifenoksi)propyyliamino/- propoksi}bentsoli-trihydrokloridi
Esimerkki 9 4-/2-hydroksi-3- (3,4-dimetoksif enetyyliamino) propoksi.7~2- bentsimidatsoliinitiöni-hydrokloridi_ 17,4 g 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino) propoksjL/bertsoli-trihydrokloridia liuotetaan seokseen, joka käsittää 450 ml kloroformia ja 50 ml etanolia, ja liuokseen lisätään tipottain huoneenlämpötilassa 3,2 ml tiofosgee-nia 30 ml:ssa kloroformia. 2 tunnin kuluttua liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan silikageelikolonnissa (eluenttina kloroformi/me-tanoli suhteessa 8:2) ja saadaan 10 g (62 % teor.) homogeenista tuotetta. Tuote liuotetaan isopropanoliin ja lisätään eetteripitoista suolahappoa, jonka jälkeen otsikossa mainittu yhdiste saostetaan etikkaesterillä. Yhdisteen sulamispiste on 108-1100(^.
22 66371
Esimerkki 10
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 saadaan tiofosgeenista ja vastaavasti substituoiduista l-propoksi-2,3-diaminobentso-li-johdannaisesta:
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_% teor. (liuotin)_____ a) 4-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetok-sifenetyyliamino) propoks i./-7-me tyyli-2-bent s imidat soliini tioni-hyd-rokloridi yhdisteestä 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)propoksi/- 4-metyylibentsoli-trihydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)propyyliamino/propoksi}- 7-metyyli-2-bentsimidatsoiiinitio- ni-bentsoaatti 169-170 yhdisteestä 14 (etanoli/ 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2- eetteri metoksifenoksi)propyyliamino/prop-oksi}-4-metyylibentsoli-trihydro- kloridi c) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metyylife-noksi)etyyliamino/propoksi}-2-bents-imidatsoliinitioni-hydrokloridi yhdisteestä 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/2-(2-metyylifenoksi)etyyliamino/propok-silbentsoli-trihydrokloridi
Esimerkki 11 4-{2-hydrbksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi}- 6,7-syklopenteno-2-bentsimidatsol·inoni-hydrokl·oridi____
Liuokseen, joka sisältää 6,5 g (0,0175 moolia) 4,5-diamino- 6-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi)-indaani-hydrokloridia 250 ml vettä ja 100 ml tetrahydro-furaania käsittävässä seoksessa, johdetaan 1 tunnin ajan fos-geenia, liuos huuhdellaan sen jälkeen perusteellisesti typellä 23 6 6 3 71 ja suodatetaan. Saostuma viedään laimennettuun natronlipeään, seos pestään metyleenikloridilla, sen vesifaasi asetetaan pH-arvoon 7, uutetaan metyleenikloridilla, väkevöidään haihduttamalla ja viedään asetoniin. Hydrokloridi saostetaan eetteripi-toisella suolahapolla ja saadaan 2,8 g (36 % teor.) otsikkoyh-distettä amorfisena suolana, jonka sulamispiste on 145-155°C.
Lähtötuotteena käytettyä diaminoyhdistettä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5-amino-6-(2,3-epoksipropoksi)-4-nitroindaanin ja N-bentsyyli- 2- (2-bentsyylioksifenoksi)etyyliamiinin kondensointi tuottaa 5-amino-6-{3-/N-bentsyyli-2-(2-bentsyylioksifenoksi)etyyli-amino/-2-hydroksipropoksi}-4-nitroindaania öljymäisenä aineena.
Hydraamalla yllä oleva yhdiste hydrokloridina ja poistamalla siitä hydrogenolyyttisesti bentsyyli metanoliliuoksessa 10 %: sen palladiumhiilen yllä saadaan 4,5-diamino-6-{2-hydroksi- 3- /2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino7propoksi}indaani-hydro-kloridia, sulamispiste 193-195°C.
Esimerkki 12 4- (3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli") etyyliamino/-2-hydroksipropoksi}- 6,T-syklopenteno^-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi_
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostetussa menetelmässä saadaan fosgeenista ja 4,5-diamino-6-{3-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyliamino/-2-hydroksipropoksi}indaani-hydroklori-dista otsikkoyhdiste, sulamsipisteen ollessa 193-195°C.
Lähtötuotteena käytetty diaminoyhdiste voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Saattamalla 5-amino-6-(2,3-epoksipropoksi)-4-nitroindaani ja 3,4-dimetoksifenetyyliamiini reagoimaan keskenään saadaan 5-amino-6-{3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/-2-hydroksi-propoksi}-4-nitroindaania (hydrokloridina), sulamispisteen ollessa 230-236°C.
Tämän yhdisteen hydrays metanoliliuoksessa platinadioksidin yllä tuottaa 4,5-diamino-6-{3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyy- 24 66371 liamino/-2-hydroksipropoksi}indaania, joka eristetään amorfisena hydrokloridina.
Esimerkki 13 4- /2-hydroksi-3-(2-fenoksipropyyliamino)propoksi7~6,7-syklo- penteno-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi_
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostetussa menetelmässä saadaan fosgeenista ja 4,5-diamino-6-/2-hydroksi-3-(2-fenoksipropyyliamino)propoksi/-indaani-hydrokloridista otsik-koyhdiste hydrokloridina, sulamspisteen ollessa 261-263°C. Lähtöaineena käytetty diaminoyhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: 5- amino-6-(2,3-epoksipropoksi)-4-nitroindaanin ja N-bentsyy-li-2-fenoksipropyyliamiinin kondensointi tuottaa 5-amino-6-/3-(N-bentsyyli-2-fenoksipropyyliamino)-2-hydroksipropoksi7~ 4-nitroindaania, jonka sulamispiste on 70-80°C (amorfisena hydrokloridina).
Hydraamalla yllä oleva yhdiste ja poistamalla siitä hydroge-nolyyttisesti bentsyyli metanoliliuoksessa 10 %:sen palladium-hiilen yllä saadaan 4,5-diamino-6-/2-hydroksi-3-(2-fenoksipropyyliamino) propoksi./indaani-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 153-155°C.
Esimerkki 14 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi}- 6,7-syklopenteno-bentsimidatsoli__
Seosta, joka käsittää 4,1 g (0,01 moolia) 4,5-diamino-6-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)etyyliamino/propoksi}-indaa-ni-hydrokloridia ja 35 ml formamidia, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 40 minuuttia, minkä jälkeen se väkevöidään haihduttamalla, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Uutos haihdutetaan ja hierretään etikkaesterin kanssa. Saadaan 1,3 g (34 % teor.) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 182-183°C.
Esimerkki 15 4-{2-hydroksi-3-/Tl_metyyli-3-fenyyli)propyyliamino7propok- si)-6-metyyli-indoli-bentsoaatti_ 4,9 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indolia (saksalainen hakemusjulkaisu 25 08 251) ja 3,7 g (l-metyyli-3-fenyyli)- 25 66371 propyyliamiinia lisätään 50 ml:än n-butanolia, ja seosta hämmennetään 18 tuntia, haihdutetaan tyhjössä sekä ravistetaan 1- n maitohapon ja eetterin kanssa. Kun emäs on saostettu laimennetulla natronlipeällä, se uutetaan eetteri/etikkaesteri-seoksella (1:1) ja puhdistetaan kromatograafisesti silikagee-lin yllä metyleenikloridi/metanoli-seoksella (9:1). Saatu emäs liuotetaan etikkaesteriin, liuokseen lisätään ekvivalent-tinen määrä bentsoehappoa ja suoritetaan imusuodatus. Saadaan 2,0 g 4-{2-hydroksi-3-/(l-metyyli-3-fenyyli)propyyliamino/-propoksi}-6-metyyli-indolibentsoaattia, (18 % teor.), sulamispiste 119-122°C.
Esimerkki 16
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 15 saadaan:
Yhdiste Saanto Sulamispiste °C
___ % teor. (liuotin)_ a) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetok-sifenyyli)etyyliamino/propoksi}-6- metyyli-indoli-bentsoaatti 147-148 yhdisteistä 27 <etlkkaesterl) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2- (3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiini b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-pyridinyyli)- etyy1iamino/propoksi}-6-metyyli-in- doli-di-p-nitrobentsoaatti ^.r yhdisteistä 16 , . ...
J (metanoli) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indo-li ja 2-(2-pyridinyyli)etyyliamiini c) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksietyyli-amino) propoksi./-6-metyyli-indoli- bentsoaatti 123-125 yhdisteistä i6 (eetteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2-fenoksietyyliamiini 26 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste__% teor. (liuotin)_ d) 4-{2-hydroksi-3-/(l-metyyli-2-fenyyli)etyyliamino/propoksi}-6- metyyli-indoli-bentsoaatti 125-128 yhdisteistä 20 (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja (l-metyyli-2-fenyyli)etyyliamiini e) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksife-noksi)etyyliamino/propoksi}-6-metyy- li-indoli 123-125 yhdisteistä 19 (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(2-metoksifenoksi)etyyliamiini f) 4-(2-hydroksi-3-/2-(4-karbamido- fenoksi)etyyliamino/propoksi}-6-metyy- li-indoll 128-130 yhdisteistä 19 (metanoii) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-in-do1i ja 2-(4-karbamidofenoksi)etyyliamiini g) 4-/2-hydroksi-3-(bentso/ by-1,4- dioksan-2-yyli-metyyliamino)propoksi/- 6-metyyli-indoli-p-klooribentsoaatti 168-170 yhdisteistä 14 (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-in- doli ja 2- (aminometyyli) -1,4-bentso/ b^/diok-saani h) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksi-N-bentsyyli-propyyliamino) propoksi/- 6-metyyli-indoli yhdisteistä 95 öljymäinen 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-in-doli ja 2-fenoksi-N-bentsyylipropyyliamiini 27 6 6 3 71
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste____________% teor. (liuotin)_ i) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)-N-bentsyylipropyyliamino/-propoksi}-6-metyyli-indoli yhdisteistä 95 öljymäinen 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2- (2--metoksifenoksi) -N-bentsyyli-propyyliamiini j) 4-{2-hydroksi-3-/2- (5-karbamido- 2-pyridoksi)-N-bentsyylietyyliamino/-propoksi}-6-metyyli-indoli yhdisteistä 76 öljymäinen 4- (2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-in-doli ja 2-(5-karbamido-2-pyridoksi)-N-bentsyy-li-etyyliamiini k) 4-(2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyyliok-sifenoksi)etyyliamino/propoksi}-6-me-tyyli-indoli . . ... 16 öljymäinen
yhdisteistä J
4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(2-bentsyylioksifenoksi)etyyliamiini l) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyliamino/propoksi}-6-metok- 145-147 s ikarbonyy1i-indo1i yhdisteistä 59 (isopropanoli/ 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metoksikarbo- eetteri) nyyli-indoli ja 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiini m) 4-{2-hydroksi-3-/2,3-dimetoksife- nyyli)etyyliamino/propoksi }-6-hydrok-
simetyyli-indoli gQ
yhdisteistä 35 . .
(amorfinen) 28 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_________% teor. (liuotin)_ 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-hydroksi- metyyli-indoli ja 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamii-ni n) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-allyyli-oksifenoksi)etyyliamino/propok- si)-6-metyyli-indoli -^5 yhdisteistä 36 (metanoli) 4-(2,3-epoksipropoksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(allyylioksifenoksi)etyyliamiini Esimerkki 17 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksipropyyliamino)propoksi7-6-metyyli- indoli-p-klooribentsoaatti __ 8 g 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksi-N-bentsyylipropyyliamino)pro-oksi/-6-metyyli-indolia (valmistettu esimerkin 16 h mukaisesti) hydrataan seoksessa, joka käsittää 200 ml metanolia ja 5 ml trietyyliamiinia, huoneenlämpötilassa ja vetypaineessa 1 bar 10 %:sen palladiumhiilen (2 g) yllä, reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:an etikka-esteriä ja liuokseen lisätään laskettu määrä p-klooribentsoe-happoa. Imusuodatuksen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 4,3 g (42 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksipropyyliamino) propoksi/-6-metyyli-indoli-p-klooribentsoaattia, sulamispiste 134-136°C.
Esimerkki 18
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste__% teor. (liuotin)_ a) 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)propyyliamino/propoksi}- 6-metyyli-indoli 104-106 yhdisteestä _ 58 (etlkkaesteri) 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi) -N-bentsyylipropyyliamino/prop-oksi}-6-metyyli-indoli (esimerkistä 16i) 29 66371
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin) _ b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(5-karb- amido-2-pyridoksi)etyyliamino/-propoksi)-6-metyyli-indoli-di-p-klooribentsoaatti 141-143 yhdisteestä _ 10 (ls0pr0pan0li) 4-{2-hydroksi-3-/2-(5-karbamido- 2-pyridoksi)-N-bentsyylietyyliami-no/propoks i)- 6-me tyy 1 i- indo 1 i (esimerkistä 16j) c) 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi)-6- metyyli-indoli-bentsoaatti 85-90 yhdisteestä _ 72 (metanoll) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyyliok-sifenoksi)etyyliamino/propoksi)-6-metyyli-indoli (esimerkistä 16k)
Esimerkki 19 4-(2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/propok- si)-6-hydroksimetyyli-indoli_
Suspensioon, joka sisältää 2,3 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipottain liuos, jossa on 5,0 g 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksife-nyyli)etyyliamino/propoksi)-6-metoksikarbonyyli-indolia (valmistettu esimerkin 16 1 mukaan) 150 ml:ssa abso luuttista tetrahydrofuraania, minkä jälkeen seosta hämmennetään 12 tuntia huoneenlämpötilassa, suoritetaan hajotus natriumkloridi-liuoksella ja 10-n natronlipeällä samalla jäähdyttäen, suodatetaan, pestään sen jälkeen tetrahydrofuraanilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelin yllä metyleeniklo-ridi/metanoliseoksella (9:1). Emäs saostetaan eetterillä ja imusuodatetaan. Saadaan 2,4 g (51 % teor.) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino7propoksi}-6-hydroksime-tyy1i-indo1ia, jonka sintrautumispiste on 60°C.
Esimerkki 20 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyylipropyyliamino)-propoks i/-6-mety'yli-indo li _____ » • Λ 30 66371
Seosta, joka sisältää 3,6 g 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epok-sipropoksi)-6-metyyli-indolia (saksalainen hakemusjulkaisu 2 626 890) ja 1,76 g 3-fenyylipropyyliamiinia 5 ml:ssa heksa-metyylifosforihappotriamidia, hämmennetään huoneenlämpötilassa kunnes reaktio on täysin tapahtunut, minkä jälkeen reaktio-seos viedään veden ja eetterin seokseen, eetterifaasi uutetaan 1- n viinihapolla ja emäs vapautetaan kaliumkarbonaatti-liuoksella. Eetterin kanssa suoritetun ravistuksen, kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jää jäljelle 2,0 g (33 % teor.) 2-etoksi-karbonyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyylipropyyliamino)propoksi/-6-metyyli-indolia, sulamispiste 127°C.
Asetaatin valmistus: 1,4 g 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyylipropyyliamino) propoks_i/-6-metyyli-indolia liuotetaan 10 ml:an etikka-esteriä lievästi lämmittäen, liuokseen lisätään 0,2 ml etikka-happoa ja liuoksen jäähdyttyä suoritetaan imusuodatus. Saadaan 1,3 g 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyylipropyyliamino) propoksi/-6-metyyli-indolia asetaattina, jonka sulamispiste on 155°C.
Esimerkki 21
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 20 saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_% teor. (liuotin)_ a) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydr-oksi-3-/(l-metyyli-3-fenyyli)pro-pyy1iamino/propoksi}-6-metyy1i- indoli 133-134 28 yhdisteistä (etikkaesteri) 2- etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-indoli ja (l-metyyli-3-fenyyli)propyyliamiini b) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydrok- si-3-/2-(2-pyridinyyli)etyyliamino/-propoksi}-6-metyyli-indolibentsoaatti 129-131 yhdisteistä 20 (etikkaesteri) 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksipro- poksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(2-pyridinyyli)etyyliamiini 31 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste__ % teorv (liuotin)_ c) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydr-oksi-3-/2-(4-pyridinyyli]etyyli- amino/propoksi}-6-metyyli-indoli 133-134 yhdisteistä 32 (eetteri) 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(4-pyridinyyli)etyyliamiini d) 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydrok-si-3-(2-fenoksietyyliamino)propok- s_i/- 6-me ty y 1 i- indol ibent soaatt i ^ yhdisteistä 24 <etlkkaesteri> 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksipro-poksi)-6-metyyli-indoli ja 2- fenoksietyyliamiini e) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydroksi- 3- /(l-metyyli-2-fenoksi)etyyliamino/-propoksi}-6-metyyli-indoli-bentsoaat- tx 135-137 yhdisteistä 23 (eetteri) 2- etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksiprop-oksi)-6-metyyli-indoli ja 1- metyyli-2-fenoksietyyliamiini f) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydroksi- 3- /2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino/- propoksi}-6-metyyli-indoli 145-147 yhdisteistä 21 (etikkaesteri) 2- etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksiprop-oksi)-6-metyyli-indoli ja 2-(2-metoksifenoksi)etyyliamiini g) 2-etoksikarbonyyli-4-{2-hydrok- si-3-/2-(4-karbamidofenoksi)etyyli-amino/propoks i}-6-metyy1i-indoli- 160-165 asetaatti 18 (etikkaesteri) yhdisteistä 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksi- propoksi-6~metyyli-indjli ja 2-(4-karbamidofenoksi)etyyliamiini 32 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste__% teor. (liuotin)_ h) 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydr- oksi-3-(bentso/ b_/-l,4-dioksan-2- yyli-metyyliamino) propoks_i/6-me- tyyli-indoll 135-137 yhdisteistä 25 , ^ .
(eetteri) 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-indoli ja 2- (aminometyyli) -1,4-bentso/ b_/-dioksaani
Esimerkki 22 4-/2-hydroksi-3- (3-fenyylipropyyliamino) propoksj./indatsoli Seosta, joka käsittää 5 g 4-(2,3-epoksipropoksi)indatsolia ja 25 g 3-fenyylipropyyliamiinia, hämmennetään 20 tuntia lämpötilassa 50°C. Amiinin ylimäärä poistetaan tyhjötislauk-sella, jäännös hierretään eetterin kanssa, erotetaan imusuo-dattamalla ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 4,3 g (50 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(3-fenyylipropyyliamino)-propoks_i/indatsolia, sulamispiste 122-124°C.
Esimerkki 23 4-{2-hydroksi-3-/(l-metyyli-2-fenoksi)etyyliamino/propoksi}- indatsoli____
Seosta, joka sisältää 5 g 4-(2,3-epoksipropoksi)indatsolia ja 4,17 g l-metyyli-2-fenoksietyyliamiinia 10 ml:ssa 1,2-di-metoksietaania lämmitetään 20 tuntia lämpötilassa 50°C. Asetonin kanssa suoritetun hierron, imusuodatuksen ja isopropa-nolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 3,7 g (41 % teor.) 4-{2-hydroksi-3-/Tl-metyyli-2-fenoksi)etyyliamino/propoksi} -indatsolia , sulamispiste 175-177°C.
Esimerkki 24 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli-cimino/propoksi} indatsoli
Seosta, joka käsittää 17 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropok-si)indatsolia ja 20 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiinia, hämmennetään 20 tuntia lämpötilassa 70°C. Ylimäärä amiinia liuotetaan lisäämällä hämmentäen eetteriä ja suoritetaan imu- 33 66371 suodatus. Saadaan 19,1 g (74 % teor.) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 101-102°C.
Esimerkki 25
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 24 saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyylioksifenoksi)etyyliamino/- propoksi)indatsoli 81-83 yhdisteistä 91 (etanoll) 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2-(2-bentsyylioksifenoksi)etyyli-amiini
Esimerkki 26 2-bentsyyli-4-ii/2-hydroksi-3- (2-fenoksietyyliamino)propoksi/- indatsoli...........
Seosta, joka sisältää 5 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsolia ja 2,6 g 2-fenoksietyyliamiinia 10 mltssa 1,2-di-metoksietaania, lämmitetään 48 tuntia lämpötilassa 50°C.
Seos väkevöidään haihduttamalla, liuotetaan metyleenikloridiin ja puhdistetaan kromatograafisesti silikageelikolonnissa eluentteina metyleenikloridin ja etikkaesterin seos suhteessa 8:2 ja etikkaesteri. Haihdutuksen jälkeen saadaan 4,2 g (56 % teor.) otsikkoyhdistettä viskoosina öljymäisenä aineena.
Esimerkki 27
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 26 saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin)_ a) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)etyyliamino7-propoksi}-indatsoli yhdisteistä 52 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi) indatsoli ja 2-(2-metoksifenoksi)etyyliamiini 34 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste_% teor. (liuotin) _ b) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliami-no/propoks i}indatso1i yhdisteistä 83 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropok-si)indatsoli ja 2-(2-metoksifenoksi)propyyliamiini c) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(4-pyridyyli)etyyliamino/prop-oksi}indatsoli yhdisteistä 51 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2-(4-pyridyyli)etyyliamiini d) 2-bentsyyli-4-/2-hydroksi-3-(bentso^/ b_/-l, 4-dioksan-2-yyli-me-tyyliamini)propoksi/indatsoli yhdisteistä 47 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2- (aminometyyli) -1,4-bentso/”b_7~ dioksaani e) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-{3,4-etyleenidioksifenyyli)etyy-liamino/propoksi Jindatsoli 165-168 yhdisteistä 7g _ , .. . . , (isopropanoli) 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi) - indatsoli ja 2-(3,4-etyleenidioksifenyyli)etyyliamiini 35 6 6 3 71
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teör. (liuotin) f) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)-etyyliamino/propoksi}indatsoli yhdisteistä 85 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropok-si)indatsoli ja 2-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)etyy-liamiini g) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-Z2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyliamino/propoksi} indatsoli yhdisteistä 88 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ia 2- (3,4,5-trimetoksifenyyli) etyyliamiini h) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2- (4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-etyyliamino/propoksi}indatsoli 96-98 yhdisteistä 78 , . , . .
2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)- indatsoli ja 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-etyyliamiini i) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3-bentsyylioksi-4-butoksifenyyli)-etyyliamino/propoksi}indatsoli yhdisteistä 80 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2-(3-bentsyylioksi-4-butoksifenyyli)-etyyliamiini 36 66371
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_% teor. (liuotin) _ j) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-etyyliamino/propoksi)indatsoli yhdisteistä 84 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropok-si)indatsoli ja 2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-etyyliamiini k) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-pyridoksi)etyyliamino/propoksi } indatsoli yhdisteistä 64 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2-(2-pyridoksi)etyyliamiini Esimerkki 28 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksifenoksi)-N-bentsyy-
Iipropyyliamino7propoksl}indatsoli___
Seosta, joka sisältää 4,2 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi ) indatsolia ja 3,85 g 2-(2-hydroksifenoksi)-N-bentsyyli-propyyliamiinia 30 ml:ssa dioksaania, keitetään palautusjäähdyttäen typpikaasukehässä 4 tuntia. Seos haihdutetaan, liuotetaan metyleenikloridiin ja puhdistetaan kromatograafisesti silikageelikolonnissa. Haihdutuksessa jää jäljelle 5,8 g (72 % teor.) otsikkoyhdistettä viskoosina öljynä.
Esimerkki 29
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 28 saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste _ % teor. (liuotin)_ 2-bentsyyli-4-(2-hydroksi-3-/2-(4-asetamidofenoksi)-N-bentsyyli-etyyliamino/propoksi)indatsoli yhdisteistä 67 öljymäinen 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsoli ja 2-(4-asetamidofenoksi)-N-bentsyyli-etyyliamiini 37 6 6 3 71 Lähtöaineen käytettyä 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)in-datsolia voidaan saada seuraavasti: 9,2 g natriumhydridiparafiinia (55-60-prosenttisena suspensiona) viedään jäähdytyksen ja typpikaasukehän alaisena olevaan liuokseen, joka sisältää 47,1 g 2-bentsyyli-4-hydroksi-indat-solia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia, vedynkehityksen päätyttyä lisätään tipottain 19 ml epibromihydriiniä ja seosta hämmennetään 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen seos sekoitetaan 1,5 litraan vettä, uutetaan metyleenikloridilla ja puhdistetaan silikageelikolonnissa metyleenikloridi/metanoli-seoksella (99:1). Ligroiini/eetteri-seoksen (1:1) kanssa suoritetun hierron ja imusuodatuksen jälkeen saadaan 30 g (51 % teor.) 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)indatsolia, jonka sulamispiste on 66-68°C.
Esimerkki 30 4-(2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/prop- oksijindatsoli __' _ 19,1 g 2-bentsyyli-4-(2-hydroksi-3-/2-(2,3-dimetoksifenyyli)-etyyliamino/propoksi }indatsolia (valmistettu esimerkin 24 mukaisesti) hydrataan 10 %:sen palladiumhiilen (2 g) yllä seoksessa, joka käsittää 700 ml metanolia ja 22,4 ml väkevää suolahappoa. Imusuodatuksen jälkeen suoritetaan haihdutus, veteen liuotus, alkalointi natronlipeällä ja uutto metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan, hierretään eetterin kanssa ja imusuodatetaan. Saadaan 9,1 g (59%teor.) otsikko-yhdistettä, jonka sulamispiste on 118-119°C. Liuottamalla yhdiste etanoliin ja lisäämällä eetteripitoista suolahappoa saadaan hydrokloridi, sulamispiste 157-159°C.
Edellisen kanssa vastaavalla tavalla saadaan:
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste__ % teor. (liuotin)_ a) 4- {2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksi-fenoksi)etyyliamino/propoksi}indat- soli 137-139 yhdisteestä 41 (isopropanoli) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyylioksifenoksi)etyyliamino/-px'opoksi} indatsoli (esimerkistä 25) ί 38 6 6 3 71 i i i
j Saanto Sulamispiste °C
I Yhdiste________ % teor. (1 iuotin)_ ! b) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksi- etyyliamino)propoksi/indatsoli 134-135 yhdisteestä _ 88 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-/2-hydroksi-3-(2-fenoksietyyliamino)propoksi7in-datsoli (esimerkistä 26) c) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metok- sifenoksi)etyyliamino/propoksi)in- datSOli 106-107 yhdisteestä _ 82 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2- metoksifenoksi)etyyliamino/prop- oksi}indatsoli (esimerkistä 27a) d) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)propyyliamino/propoksi)in- dats0li 127-128 yhdisteestä _ 58 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2- metoks i fenoks i)propyy1iamino/prop- oksi}indatsoli (esimerkistä 27b) e) 4-{2-hydroksi-3-/2-(4-pyridyy- li)etyyliamino/propoksi}indatsoli 123-125 yhdisteestä _ 72 (etlkkaesterl) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(4-pyridyy1i)etyyliamino/propoksi}-indatsoli (esimerkistä 27c) f) 4-/2-hydroksi-3- (bentso/ b_/- 1,4-dioksan-2-yyli-metyyliamino)- propoksi/indatsoli ^ ^43 yhdisteestä _ 54 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-/2-hydroksi-3-(bent-so/ b/-l, 4-dioksan-2-yyli-metyyli-amino)propoksi/indatsoli (esimerkistä 27d) 39 6 6 3 71
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste______ % teor. (liuotin) g) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-hydrok-sifenoksi)propyyliamino/propoksi}- indatsoli 92-95 yhdisteestä _ 57 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2- hydroksifenoksi)-N-bentsyylipropyy-liamino/propoksi}indatsoli (esimerkistä 28) h) 4-{2-hydroksi-3-/2-(4-asetami-dofenoksi)etyyliamino/propoksi}in- datsoli 130—133 yhdisteestä _ 49 (etanoli/vesi) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(4- asetamidofenoksi)-N-berttsyylietyyli- amino/propoksi}indatsoli (esimerkistä 29) i) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-etyleeni- dioksifenyyli)etyyliamino/propoksi}indatsoli 125-126 yhdisteestä _ 59 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2- (3,4-etyleenidioksi£enyyli)etyyliamino/propoksi} indatsoli (esimerkistä 27e) j) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3-etoksi- 4-metoksifenyyli)etyyliamino/propoksi} indatsoli 118-119 yhdisteestä 73 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3-etoksi-4-metoksifenyyli)etyyliamino/propoksi} indatsoli (esimerkistä 27f) 40 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste _,__% teor. (liuotin)_ k) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyliamino/- propoksi}indatsoli ^ yhdisteestä _ 63 (etikkaesteri) 2- bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli-amino/propoksi}indatsoli (esimerkistä 27g) l) 4-{2-hydroksi-3-/2-(4-hydroksi- 3- metoksifenyyli)etyyliamino/prop- oksi} indatsoli 139-141 yhdisteestä 57 (isopropanoli/ 2- bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(4- etikkaesteri) bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)etyy-liamino/propoksi}-indatsoli (esimerkistä 27h) m) 4-{2-hydroksi-3-/2-(4-butoksi- 3- hydroksifenyyli)etyyliamino/prop- oksi}indatsoli 94-97 yhdisteestä _ 55 (etikkaesteri) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3-bentsyylioksi-4-butoks ifenyyli)etyy-1iamino/propoksi}indatsoli (esimerkistä 27i) n) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dihydrok-sifenyyli)etyyliamino/propoksi)-in- datsoliasetaatti 160-162 yhdisteestä _ 46 (etanoli) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)etyyliamino/-propoksi}indatsoli (esimerkistä 27j) 41 66371
Saanto Sulamispiste °C Yhdiste__% teor. (1 juotin)_ o) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-pyrid- oksi)etyyliamino/propoksi}indat- soli 113-115 yhdisteestä 52 /o.-,, . . Λ J _ (etikkaesten) 2-bentsyyli-4-{2-hydroksi-3-/2-(2-pyridoksi)etyyliamino/propok-si}indatsoli (esimerkistä 27k)
Esimerkki 31 a 4-{2-hydroksi-3-/l-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyli-2-amino/- propoksi}indatsoli .......... .
Seos, joka käsittää 4 g 2-bentsyyli-4-(3-araino-2-hydroksi-propoksi)indatsolia ja 3 g 3,4-dimetoksifenyyliasetonia, hyd-rataan 100 mlrssa metanolia 10 %:sen palladiumhiilen (1,5 g) läsnäollessa. Kun reaktioseokseen on imeytetty 1 mooli vetyä, siihen lisätään 10 ml väkevää suolahappoa, ja sitä ravistetaan kunnes edelleen on imeytynyt 1 mooli vetyä.
Imusuodatuksen ja haihdutuksen jälkeen reaktioseos viedään veden ja metyleenikloridin seokseen. Kun vesifaasi on erotettu, suoritetaan alkalointi ja uutto metyleenikloridi/metanoli-seoksella (10:1). Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatu diastereomeeriseos kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 1,1 g (21 % teor.) otsikkoyhdisteen fraktiota A, jonka sulamispiste on 110-112°C.
Haihduttamalla emäliuos ja hiertämällä eetterin kansssa saadaan imusuodatuksen jälkeen 1,5 g (29 % teor.) otsikkoyhdisteen fraktiota B, sulamispiste 66-73°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 2-bentsyyli-4-(3-amino-2-hydroksi-propoksi)indatsolia voidaan saada seuraavasti:
Seosta, joka sisältää 12 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-indatsolia 100 ml:ssa nesteytettyä ammoniakkia, ravistetaan autoklaavissa 8 tuntia lämpötilassa 50°C. Etikkaesterillä imeyttämisen, imusuodatuksen ja jälkipesun jälkeen saadaan 9,3 g (73 % teor.) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 113-115°C.
42 6 6 3 71
Esimerkki 31 b 4-{2-hydroksi-3-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyliamino/- propoksi}indatsoli-bentsoaatti____
Seosta, joka sisältää 6,6 g 4-(3-amino-2-hydroksipropoksi)-indatsolia (raakatuote) ja 5,1 g 3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro-pionyylikloridia 80 mlrssa metyleenikloridia ja jossa lisäksi on 3,1 ml trietyyliamiinia, hämmennetään 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Veden kanssa suoritetun ravistuksen, kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jää jäljelle 9,1 g 4-{2-hydroksi-3-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionamido/propoksi}-indatsolia (sulamispiste 148-150°C nitrometaanista kiteytettynä).
Saatu raakatuote ja 1,7 litiumaluminiumhydridiä lisätään 120 ml:an vedetöntä tetrahydrofuraania, ja seosta hämmennetään typ-pikaasukehässä 26 tuntia lämpötilassa 60°C. Tavallisen hajotuksen ja viimeistelyn jälkeen saatu öljymäinen aine puhdistetaan silikaqeelikolonnissa (eluenttina etikkaesteri/metano-li-seos suhteessa 9:1-6:4). Haluttujen fraktioitten haihdutuksen jälkeen saadaan 1,7 g väritöntä öljymäistä ainetta. Liuottamalla etanoliin ja lisäämällä laskettu määrä bentsoehappoa saadaan haihdutuksen ja eetterilisäyksen jälkeen 1,75 g (15 % teor.) 4-{2-hydroksi-3-/3-(3,4-dimetoksifenyyli)propyy-liamino/propoksi}indatsoli-bentsoaattia, sulamispiste 131-134°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 4-(3-amino-2-hydroksipropoksi)indatsolia voidaan saada seuraavasti: 5,1 g l-asetyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)indatsolia liuotetaan 50 ml:an metanolia ja liuosta hämmennetään autoklaavissa yhdessä nesteytetyn ammoniakin (250 ml) kanssa 8 tuntia lämpötilassa 50°C. Saatua liuosta käsitellään aktiivihiilellä, liuos haihdutetaan ja saadaan 6,6 g otsikkoyhdistettä raaka-tuotteena, jota ilman lisäpuhdistusta voidaan käyttää seuraa-vassa vaiheessa.
Esimerkki 32 l-pivaloyyli-4-{2-pivaloyylioksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)- etyyliamino/propoksi}indatsoli-hydrokloridi_
Seosta, joka käsittää 4,2 g 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli) etyyliamino7propoksi}indatsoli-hydrokloridia 43 66371 (valmistus esimerkin 30 mukaan), 4,2 ml pivaliinihappoanhyd-ridiä ja 35 ml pivaliinihappoa, hämmennetään 50-60 tuntia lämpötilassa 75°C. Saatua kiinteää massaa sekoitetaan ligroii-nin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan imusuodatus ja pesu ligroiinilla. Jäljelle jää 4,1 g (69 % teor.) otsikkoyhdis-tettä, jonka sulamipiste on 155-158°C.
Esimerkki 33 4-{ 2-pivaloyylioksi-3-/2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyliamino/- propoksi)indatsoli_
Seosta, joka sisältää 4,0 g l-pivaloyyli-4-{2-pivaloyylioksi- 3- /2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/propoksi}indatsoli-hydrokloridia (valmistus esimerkissä 32) 150 ml:ssa isopro-pyyliamiinia, kuumennetaan 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen.
Seos haihdutetaan, liuotetaan eetteriin, liuosta ravistetaan 1-n natronlipeän kanssa ja orgaaninen faasi puhdistetaan kro-matograafisesti silikageelikolonnissa (eluenttina metyleeni-kloridi/etikkaesteri-seos 1:1). Saadaan 2,7 g (85 % teor.) otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.
Esimerkki 34 4- {2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/propoksi}- 1-formyyli-indoliini-bentsoaatti_
Seosta, joka sisältää 2,2 g 4-(2,3-epoksipropoksi)-1-formyyli-indoliinia ja 1,8 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiinia 50 ml:ssa n-butanolia, hämmennetään 18 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seos haihdutetaan tyhjössä ja viedään eetterin ja 1-n maitohapon seokseen. Vesifaasi tehdään emäksiseksi 2-n natronlipeällä ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen jää jäljelle 4 g raakatuo-tetta. Tämä puhdistetaan silikageelikolonnissa eluenttina metyleenikloridi/metanoli-seos 95:5. Näin saadaan 1,3 g puhdistettua emästä, joka liuotetaan 50 ml:an etikkaesteriä, ja liuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä bentsoehappoa. Imusuodatuksen jälkeen jää jäljelle 1,3 g (24 % teor.) 4-{2-hydroksi-3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamino/propoksi}-1-formyyli-indoliini-bentsoaattia, jonka sulamispiste on 136-138°C.
44 66371
Esimerkki 35
Esimerkin 34 kanssa vastaavalla tavalla saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_% teor. (liuotin)_ a) 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(4-fluori-fenoksi)etyyliamino/propoksi)-1- formyyli-indoliini-bentsoaatti 121-123 yhdisteistä 20 (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)1-formyyli- indoliini ja 2-(4-fluorifenoksi)etyyliamiini b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-fenoksi)etyyliamino7propoksi)-l- formyyli-indoliini-bentsoaatti 78-79 yhdisteistä 19 (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksipropoksi)1-formyyli- indoliini ja 2-(2-metoksifenoksi)etyyliamiini c) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksi-f enoksi)-N-bentsyy1ipropyy1iamino/-propoksi}-l-formyyli-indoli yhdisteistä 90 öljyitiäinen 4- (2,3-epoksipropoksi)-1-formyyli-indoliini ja 2-(2-metoksifenoksi)-N-bentsyyli-propyy1iamiini d) 4-(2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyy-1ioksifenoksi)-N-bentsyylietyyli-amino/propoksi}-l-formyyli-indoliini yhdisteistä 95 öljymäinen 4-(2,3-epoksipropoksi)1-formyyli-indoliini ja 2-(2-bentsyylioksifenoksi)-N-bent-syyli-etyyliamiini 45 6 6 3 71
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin) e) 4-/2-hydroksi-3-(2-fenyyli-etyyliamino)propoksi/-l-formyyli- indoliini 121-123 yhdisteistä 18 (etikkaesteri) 4- (2,3-epoksipropoksi)~l-formyyli- indoliini ja 2-fenyylietyyliamiini f) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-kloorife-noksi)etyyliamino/propoksi}-l-for- myyli-indoliini 104-107 yhdisteistä 15 (etikkaesteri) 4- (2,3-epoksipropoksi)-l-formyyli- indoliini ja 2-(2-kloorifenoksi)etyyliamiini g) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metyyli- merkapto f enoksi)etyy1iamino/propok-si}-l-formyyli-indoliini 129-130 yhdisteistä 20 (metanoii) 4- (2,3-epoksipropoksi)1-formyyli- indoliini ja 2-(raetyylimerkaptofenoksi)etyyliamiini
Esimerkki 36 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyy1iamino/propoksi}- 1-formyyli-indoliini-bentsoaatti__ 6,7 g 4-(2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)-N-bentsyylipro-pyyliamino/propoksi}-l-formyyli-indoliinia (valmistus esitetty esimerkissä 35 c) hydrataan seoksessa, joka käsittää 250 ml metanolia ja 20 ml trietyyliamiinia, huoneenlämpötilassa ja vetypaineessa 1 bar 10 %:sen palladiumhiilen (2 g) yllä. Seos suodatetaan ja haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan 50 ml:an etikkaesteriä lisäten liuokseen ekvivalenttinen määrä bentsoehappoa. Imusuodatuksen jälkeen saadaan 2,1 g (31 % teor.1 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-metoksifenoksi)propyyliamino/-propoksiJ-l-formyyli-indoliini-bentsoaattia, sulamispiste 131-133°C.
66371 46
Esimerkki 37
Esimerkin 36 kanssa vastaavalla tavalla saadaan:
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_% teor. (liuotin)_ 4-{ 2-hydroksi-3-/2-(2-hydroksife-noksi)etyyliamino/propoksi) -1- formyyli-indoliini-asettaatti 171-173 yhdisteestä 41 . .... .
4-( 2-hydroksi-3-/2-(2-bentsyyli-oksifenoksi)-N-bentsyylietyyli-amino}propoksi-l-formyyli-indolii-ni (esimerkistä 35d)
Edellä olevien yhdisteiden valmistukseen tarvittavat lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: 4-(2,3-epoksipropoksi)l-formyyli-indoliini
Liuokseen, joka sisältää 48,6 g 2-bentsyylioksi-6-nitrotoluee-nia 670 ml:ssa dimetyyliformamiidia, lisätään 29,9 g paraform-aldehydiä ja sen jälkeen siihen tiputetaan 200 ml 1-n kalium-tert-butylaattiliuosta. Kun reaktioseosta on hämmennetty 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se sekoitetaan 3 litraan jää-vettä ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää 62 g 2-bentsyylioksi-6-nitrofenyylietanolia, jota käytetään raaka-tuotteena seuraavassa vaiheessa.
62 g 2-bentsyylioksi-6-nitrofenyylietanolia liuotetaan 500 ml:an vedetöntä pyridiiniä, ja liuokseen lisätään 47,7 g p-tolueenisulfonyylikloridia samalla jäähdyttäen lämpötilaan n. 10°C. Liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä hämmennetään kunnes reaktio on täysin tapahtunut eli n.
10 tuntia, minkä jälkeen reaktioliuos sekoitetaan jääveteen. Irausuodatuksen, vesipesun ja kuivauksen jälkeen jää jäljelle 74 g p-tolueenisulfonihappo-2-(2-bentsyylioksi-6-nitrofenyyli)-etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 96-98°C (saanto 86 % teoreettisesta 2-bentsyylioksi-6-nitrotolueeni-määrästä).
74 g p-tolueenisulfonihappo-2-(2-bentsyylioksi-6-nitrofenyy-•li)etyyliesteriä liuotetaan 2 litraan etyleeniglykolimono- 47 6 6 3 71 metyylieetteriä, liuokseen lisätään 5 g 10 %:sta palladium-aktiivihiiltä ja suoritetaan hydraus huoneenlämpötilassa ja vetypaineessa 1 bar. Katalyytin poiston jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös formyloidaan seoksella, joka käsittää 227 ml etikkahappoanhydridiä ja 91 ml muurahaishappoa (artikkelin C.W. Huffmann, J. Org. Chem. 2j3, 727 (1958) mukaan) . Reaktion päätyttyä suoritetaan hajotus jäävedellä ja uutto etikkaesterillä. Orgaaninen faasi neutraloidaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 320 mlran epikloorihydriiniä ja seokseen lisätään 173 ml 2-n natriummetylaattiliuosta. Kun seosta on hämmnetty yön yli, se haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen ja etik-kaesteriin. Etikkaesterijäännöksestä saadaan hiertämällä iso-propyylialkoholin kanssa ja imusuodattama11a 15,8 g (42 % teor.) 4-(2,3-epoksipropoksi)-1-formyyli-indoliinia, jonka sulamispiste on 88-89°C.
Esimerkki 38
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 23 saadaan: 48 66371
Saanto Sulamispiste °C
Yhdiste_ % teor. (liuotin)_ a) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-allyyli- fenoksi)etyyliamino7propoksi)-indat- 3011 125-126 yhdisteistä 47 (etikkahapon 4-(2,3-epoksipropoksi)indatsoli ja esteri) 2-(2-allyylifenoksi)etyyliamiini b) 4-{2-hydroksi-3-/2-(2-allyyli-oksifenoksi)etyyliamino7propoksi}- indatsoli 137_-]39 yhdisteistä 45 J (etikkahapon 4-(2,3-epoksipropoksi)indatsoli ja esteri) 2-(2-allyylioksifenoksi)etyyliamiini Esimerkki 40 2-bentsyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyyli-propyyliamino)~propoksi7“ indatsoli_ 7,5 g 2-bentsyyli-4-(3-amino-2-hydroksi-propoksi)-indatsolia, 5,3 g 3-fenyylipropyylibromidia ja 5,2 g kaliumkarbonaattia hämmennetään 24 h 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 55°C:ssa. Epäorgaaniset suolat poistetaan imusuodattamalla, haihdutetaan, tuote uutetaan laimeasta natriumhydroksidista metyleenikloridilla, kuivataan ja puhdistetaan kromatografisesti piigeelikolonnissa elu-entilla etikkahappo-metanoli-trietyyliamiini 100:10:1. Puhtaiden jakeiden haihduttamisen jälkeen saadaan 4,7 g (45 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
4-/2-hydroksi-3~(3-fenyyli-propyyliamino)-propoksi/-indatsoli 4,7 g 2-bentsyyli-4-/2-hydroksi-3-(3-fenyyli-propyyliamino)-propoksi7_indatsolia hydrataan 70 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa väkevää suolahappoa 1 g:n 10 % palladium-hiiltä läsnäollessa. Imusuodatuksen jälkeen haihdutetaan, liuotetaan veteen, tehdään natriumhydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Haihduttamisen jälkeen hierretään eetterillä ja kiteytetään etikkahappoesteristä uudelleen, jolloin saadaan 2,1 g (57 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
Sp. 123°C.
49 66371
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verisuonia laajentava ja B~ salpaava vaikutus tutkittiin kaneissa. Koska molempia ominaisuuksia ei voida tutkia yhdellä ainoalla koemenetelmällä, oli pakko käyttää erilaisia koelaitteita.
a) Verisuonia laajentavan vaikutuksen tutkimus
Kaneja nukutettiin 5 ml/kg:lla 26 % uretaania. Valtimon verenpaineen jatkuvaa mittausta varten istutettiin katetri A. femoralis'iin. Verenpaineen mittaus suoritettiin sähkömekaanisella paineenmuuttajalla (Statham P 23 Db). Impulssit rekisteröitiin suoraan piirturilla ja luettiin elohopeamanometrin kanssa suoritetun kalibroinnin jälkeen.
Alkuarvon toteamisen jälkeen tukittiin molemmat kaulavaltimot (A. carotis) 2 minuutin ajaksi ja täten verenpainetta kohotettiin ohimenevästi (Carotis-sinus-kevennys-refleksi-CSE). Tässä yhteydessä ruiskutettiin koeainetta laskimonsisäisesti pienim-pänä koeannoksena (0,125 mg/kg) ja 8 minuuttia myöhemmin laukaistiin taas CSE-refleksi. Kulloinkin 15 minuutin välein ruiskutettiin taas koeaineita logaritmisesti suurenevin annoksin (kerroin 2) ja CSE laukaistiin uudelleen.
Aineet, jotka näissä olosuhteissa heikentävät verenpaineen kohoamista CSE-vaiheessa, voidaan katsoa verisuonia laajentaviksi. Verenpainetta alentavan vaikutuksen arvostelemiseksi määritettiin koeaineiden se annos, joka alentaa verenpainetta 300 mm Hg verran (ED_J0 ^ Hg>.
b) β-salpausvaikutuksen tutkiminen
Kaneja sidottiin puuhäkkeihin, sydämen lyöntitiheyden mittaamiseksi kiinnitettiin pistoelektrodit ja luettiin taajuusmitta-laitteella (mittausaika 15 s). Korvalaskimoon ruiskutettiin ensin 1 ^ug/kg isoprenaliinia, mikä aiheutti sydämenlyöntien kohoamisen noin 210 lyönnillä minuutissa arvoon noin 370 lyöntiä minuutissa. Tämän jälkeen annettiin laskimonsisäisesti koeaineita suurenevin annoksin (ks. menetelmää a) ja sydämen lyönnit isoprenaliinin antamisen jälkeen mitattiin uudelleen. Iso-prenaliini-tiheälyöntisyyden vaimennus on katsottava β-salpauk- 50 66371 sen mitaksi. Määritettiin koeaineiden se annos, joka vaimensi isoprenaliini-nousua 50 %:lla (HD^q).
Molempien kokeiden tulokset on esitetty taulukossa 1. Yhtä tehokkaiden annosten (ED -,A .. ja HD,.») määritys suoritettiin logaritmisesti 4-6 vastaavasti 6-10 erillisen kokeen perusteella. Molemmista kokeista laskettujen annosten (HDCA ja ED AA „ ) 50 - 3 0 miu Hg suhde määritettiin.
Kaikilla tutkituilla aineilla oli voimakas 3-salpausvaikutus ja sen ohella verenpainetta selvästi alentava vaikutus. Koska molemmat vaikutukset ovat haluttuja, tulisi molemmat vaikutukset saada aikaan mahdollisimman samansuuruisilla annoksilla, koska muuten toinen vaikutus ei pääsisi oikeuksiinsa (suhteellisen aliannostuksen vuoksi). Teoreettisesti olisi suhde 1 optimaalinen. Koska toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa kliinisiä kokemuksia, ovat kaikki aineet, joiden annossuhde ei poikkea liian paljon 1:stä, mielenkiintoisia.
51 66371
Taulukko 1
Keksinnön mukaisten aineiden verisuonia laajentava ja β-salpausvaikutus verrattuna tunnettuun tuotteeseen PROPRANOLOLiin = 1-isopropyyliamino-3-(1-naftyylioksi)-2-propanoli
Esimerkki ED _n HDC„ Hr\ nro , "30 HS 50 HD50 (verisuonia laajen- (B-salpaus- ED—I- tava vaikutus) vaikutus) -30 nm Hg __(/ug/kc? lask. sis.) (/Ug/kg iask. sis.) 2d 641 406 0,63 3 1410 2485 1,76 43 3420 762 0,22 4b 1910 3460 1,81 4C 2240 5222 2,33 4f 1660 931 0,51 4h 317Π
Jl/U 1338 0,42 4l 5790 4338 0,75 7 3060 544 0,18 11 1160 233 0,2a 15 400 4UU 59 0,15 16a 1359 160 0,12 16b 1580 487 0,31 16c 1920 u 569 0,30 161 280 2ÖU 105 0,36 18c 42Π 420 252 0,60 3°f 1980 154 0,21 34 3780 1253 0,33 35b 1620 _ lb2U___991 °'61
Propranolol >3550 b:>u 393 <0,11
Claims (8)
- 52 66371 Patenttivaatimus Menetelmä sydän- ja verisuonilääkkeinä käytettävien oksipropa-nolijohdannaisten, joilla on yleinen kaava I
- 0-CH„-CH-CHo-N - CH - CH - Z —(Ar 4-Rn (I) I 2 2 I I I νίΛ 9 Tl— A Rr R, R7 Rin r3—CJCf 567 r/ K jossa on vety, -C^-alkyyli-, aralkyyli- tai -Cg-alkanoyyli-ryhmä, R2 ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät erikseen vetyä, -Cg-alkyyli-, -C4-hydroksialkyyli-, alkoksi- karbonyyli- tai (C^-Cg-alkanoyyli)oksialkyyliryhmää sekä yhdessä alkyleenitähdettä, jossa on enintään 6 C-atomia, R^ on vety, -Cg-alkanoyyliryhmä tai aroyyliryhmä, Rg on vety, -Cg-alkyyliryhmä tai aralkyylirvhmä, Rg on vety tai -Cg-alkyyliryhmä, R^ on vety, hydroksiryhmä tai C^-Cg-alkyyliryhmä, Z on valenssiviiva, metyleeniryhmä, happi- tai rikkiatomi, Ar on karbosyklinen aryylitähde tai pyridyylitähde, Rg, Rg ja R1Q, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät erikseen vetyä, halogeenia, hydroksiryhmää, C.,-CQ-alka-noyyliryhmää, -C^-alkyyliryhmää, enintään 6 C-atomia sisältä vää alkenyyliryhmää, C^-Cg-alkoksiryhmää, aralkoksiryhmää, allyylioksiryhmää, C^-Cg-alkyylitioryhmää, aminokarbonyyliryh-mää, aminosulfonyyliryhmää, -Cg-alkanoyyliaminoryhmää tai Rg ja Rg yhdessä alempialkyleenidioksiryhmää tai Rg ja R^ yhdessä myös -CHj-O-ryhmää, ja A on ryhmä X^-Y^, jossa on metyleeni tai -NR^-tähde, jolloin R.j ^ merkitsee vetyä tai -Cg-alkyyliryhmää, ja on metyleeni-tähde tai ryhmä >C=Q, jolloin Q merkitsee happea tai rikkiä, tai A on ryhmä X2=Y2» Dossa x2 ia Y2 vo^vat °Ha samoja tai erilaisia ja kumpikin erikseen merkitsee typpiatomia tai ^CR^" ryhmää, jolloin R^2 on vety, C1-Cg-alkyyliryhmä tai alkoksi-karbonyyliryhmä, ja tällöin siinä tapauksessa, että X2=Y2 on -CH=N-ryhmä ja R^ -Cg-alkyyli- tai aralkyyliryhmä, nämä indatsolien tautomeriakyvyn vuoksi voivat olla myös sijoite- 53 66371 tut merkin Y2 esittämään typpiatomiin, sillä edellytyksellä, että kulloinkin Y1 tai Y2 on liitetty yleisen kaavan I tähteeseen N-R.J , jolloin siinä tapauksessa, että Q merkitsee happiatomia tai %2=^2 "CR12=cri2-ryhmää· j°k° tähteet R2 ja Rg eivät samanaikaisesti voi olla vetyatomeja tai tähteiden R^ ja Rg pitää yhdessä muodostaa -CHg-O-silta, sekä näiden johdannaisten farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla joko a) yhdiste, jolla on kaava II ORI i 4
- 0-CH„-CH-CH_-B Λ-*
- 2 R1 jossa R^, R2, Rg ja A merkitsevät samaa kuin edellä, B esittää reaktiokykyistä ryhmää ja R^ merkitsee joko samaa kuin edellä R^ tai yhdessä merkin B kanssa valenssiviivaa, saatetaan reagoimaan kaavan III ^ Rq HN - CH - CH - Z —(Ar4- Rn (III) 1 1 1 r5 r6 R? E10 jossa Rj, Rg, , Rg, Rg, R.j g, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava VI OR, 1 4
- 0-CH2-CH-CH2-NH -3 -Özi *5 R2^ R, jossa R.j, R2, Rg, R4, Rg ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VII 66371 54 Β- CH - CH - Ζ -(Ar-)-R_ (VII) I I 9 R6 R7 R10 jossa B, Rg , R?, Rg, Rg, R1Q, Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, tai c) kaavan VI mukaisen yhdisteen seos kaavan VIII ^ Rg 0=C - CH - Z —^A^—Rg (VIII) R6 R7 R10 jossa Rg, R7# Rg, Rg, R-jq» Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa hydrataan, tai d) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IX 0=C - CH - Z—(Ar—)-Rq (IX) i L
- 7 R10 jossa R^, Rg, Rg, R-|q/ Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja L esittää reaktiokykyistä tähdettä, mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu amidi sen jälkeen pelkistetään, tai e) yhdiste, jolla on kaava X Γ* /-v^R8
- 0-CH--CH-CH--N - CH - CH - Z -f Ar-)- RQ (X) i * il i 9 r3 RS Rö R? Rl° R2 I R1 jossa R1 , R2, R3, R4, R5, Rg, R?, Rg, Rg, R1(), Z ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja X on X^ tai HX2, siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää X^-Y^, yhdiste, jossa X on X^, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI a L1 ^Y1 (XI a) L2^ 55 66371 jossa Y1 merkitsee samaa kuin edellä, L1 on vetyatomi, hydroksi-ryhmä tai reaktiokykyinen tähde T ja on vetyatomi tai reak-tiokykyinen ryhmä T, mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu yhdiste syklisoidaan, tai siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää X2=Y2' yhdiste, jossa X on HX2, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI b L1 ^ L2 ~^Y2 <XI b> L3^ jossa ja Y2 merkitsevät samaa kuin edellä, on vetyatomi tai reaktiokykyinen tähde T ja Lg on vetyatomi tai yhdessä merkin kanssa esittää happiatomia, mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu yhdiste syklisoidaan, ja mahdollisesti sen jälkeen jossakin saadussa yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä jokin tähteistä , R2, Rg, R4, Rg, Rg, Rg, R10 tai R^ muutetaan tavanmukaisilla menetelmillä toiseksi, patenttivaatimuksen määrittelemäksi tähteeksi R^, R2, Rg, R^, Rg, Rg, Rg, tai R-J2' 3a saa<^ut yhdisteet haluttaessa muute taan niiden farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. 56 66371 Förfarande för framställning av säsom hjärt- och kärlläkemedel användbara oxipropanolderivat med den allmänna formeln I T* p/ 8
- 0-CHo-CH-CH_-N - CH - CH - Z—(Ari- RQ (I) JL 2 2 I I I R3-R5 R6 R7 R19 R1 väri är väte, en -C^-alkyl-, aralkyl- eller C^-Cg-alkanoyl-grupp, R3 och R^, vilka kan vara lika eller olika, betecknar var för sig väte, en -Cg-alkyl-, C^-C^-hydroxialkyl-, alkoxikarbonyl-eller (C^-Cg-alkanoyl)oxialkylgrupp samt tillsamman en alkylen-rest med högst 6 C-atomer, R^ är väte, en -Cg-alkanoylgrupp eller aroylgrupp, Rg är väte, en -Cg-alkylgrupp eller aralkylgrupp, Rg är väte eller en C.j-Cg-alkylgrupp, Ry är väte, en hydroxigrupp eller C.j-Cg-alkylgrupp, Z är ett valensstreck, en metylengrupp, en syre- eller svavel-atom, Ar är en karbocyklisk arylrest eller pyridylrest, Rg, Rg ocn R10# vilka kan vara lika eller olika, betecknar var för sig väte, halogen, en hydroxigrupp, C-j-Cg-alkanoylgrupp, C.j-Cg-alkylgrupp, högst 6 C-atomer innehällande alkenylgrupp, C^Cg-alkoxigrupp, aralkoxigrupp, allyloxigrupp, C^-Cg-alkyl- tiogrupp, aminokarbonylgrupp, aminosulfonylgrupp, -Cg-alkanoyl- aminogrupp eller Rg och Rg tillsamman en lägalkylendioxigrupp eller Rg och Ry tillsamman även en -CH2-0-grupp, och A är en grupp X^-Y^, väri X1 är metylen eller en -NR^-rest, varvid R^ betecknar väte eller en C.j-Cg-alkylgrupp, och Y^ är en metylenrest eller en grupp >C=Q, varvid Q betecknar syre eller svavel, eller A är en grupp X2=Y2, väri X2 och Y2 kan vara lika eller olika och var för sig betecknar en kväveatom 1 eller =CR12~grupp, varvid R^2 är väte, en C1-Cg-alkylgrupp eller alkoxikarbonylgrupp, och härvid för det fall att *2=Y2 är en -CH=N-grupp och R^ en C^-Cg-alkyl- eller aralkylgrupp, 57 66371 kan dessa till följd av indazolernas tautomeriförmäga även vara belägna vid den av symbolen representerade kväveato-men, med det förbehället, att eller Yg städse är ansluten tili resten N-R^ i den allmänna formeln I, varvid för det fall, att Q betecknar en syreatom eller X2=Y2 en -CR.J 2=cri 2~9ruPP' antin<Jen resterna R2 och Rg icke samti-digt kan vara väteatomer eller resterna R^ och Rg bör till-samman bilda en -CH^-O-brygga, samt av farmakologiskt godtagbara salter av dessa derivat, kännetecknat av att man pä i och för sig känt sätt antingen a) omsätter en förening med formeln II OR' 1 4 Ο-ΟΗ,-CH-CH -B »Vvt UI) 3-^JL_n r2 Ä1 väri R^ , R2t Rg och A har samma betydelser som ovan, 3 betecknar en reaktiv grupp och R^ betecknar antingen detsamma som R^ ovan eller tillsamman med symbolen B ett valensstreck, med en förening med formeln III HN - CH - CH - Z ~(hr%- R_ (III) I I l 9 R5 R6 R7 R10 väri Rg, Rg, R^, Rg, Rg, R-jg/ Z och Ar har samma betydelser som ovan, eller b) omsätter en förening med formeln VI OR. i 4 O-CH^-CH-CH ~NH R2 R1 58 66371 väri R.j , 1*2 / 1*2 / Rj , Rg och A har sanuna betydelser som ovan, med en förening med formeln VII _r^Rs B - CH - CH - Z -(Ar-)- R_ (VII) I I 9 R6 R7 R10 väri B, Rg, Ry, Rg, Rg, riq' Z oc^ Ar ^ar sanuna betydelser som ovan, eller c) hydrerar en blandning av en förening med formeln VI med en förening med formeln VIII 0=C - CH - Z —(Ar-)- RQ (VIII) i i \_>ζ~ 9 R6 R7 R10 väri Rg, Ry, Rg, R^, R^q/ Z och Ar har samma betydelser som ovan, eller d) omsätter en förening med formeln VI med en förening med formeln IX Γ'Κ' 8 0=C - CH - Z —(Ar-A- Rq (IX) i i L R? ^ R10 väri Ry, Rg, Rg, R-jq, Z och Ar har samma betydelser som ovan och L betecknar en reaktiv rest, och den erhällna amiden sedan reduceras, eller e) omsätter en förening med formeln X I*4 i Λη li I 9 R3 fY R5 R6 R7 R10 r; V R1 väri R^, R2, Rg, R^, Rg, Rg, Ry, Rg, Rg, R^q» Z och Ar har samma betydelser som ovan och X är X^ eller HX2, för det fall att
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2905877 | 1979-02-16 | ||
| DE19792905877 DE2905877A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800408A FI800408A (fi) | 1980-08-17 |
| FI66371B FI66371B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66371C true FI66371C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=6063044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800408A FI66371C (fi) | 1979-02-16 | 1980-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4346093A (fi) |
| EP (1) | EP0014951B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55120559A (fi) |
| AT (1) | ATE2190T1 (fi) |
| AU (1) | AU531282B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134827A (fi) |
| CS (1) | CS227305B2 (fi) |
| DD (1) | DD148774A5 (fi) |
| DE (2) | DE2905877A1 (fi) |
| DK (1) | DK65380A (fi) |
| ES (1) | ES488657A1 (fi) |
| FI (1) | FI66371C (fi) |
| HK (1) | HK4486A (fi) |
| HU (1) | HU184719B (fi) |
| IL (1) | IL59352A (fi) |
| SU (1) | SU1243622A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA80894B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| SE8003277L (sv) | 1979-05-04 | 1980-11-05 | Continental Pharma | Bensimidazolderivat, deras framstellning och anvendning samt kompositioner innehallande dessa derivat |
| EP0034116A3 (en) * | 1980-02-11 | 1981-09-02 | Berlex Laboratories, Inc. | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| DE3029980A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3030047A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2523964B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation |
| DE3310891A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| US4562200A (en) * | 1983-06-30 | 1985-12-31 | American Home Products Corporation | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives |
| EP0179808B1 (en) * | 1984-04-09 | 1991-10-30 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| DE3540149A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| US5081121A (en) * | 1988-05-24 | 1992-01-14 | Tatsushi Osawa | 4(1h)-quinolone derivatives |
| KR930702334A (ko) * | 1990-09-13 | 1993-09-08 | 데이비드 로버트 | 5 하이드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌우레아 |
| JPH09502166A (ja) * | 1993-07-31 | 1997-03-04 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体 |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ES2171839T3 (es) | 1996-09-05 | 2002-09-16 | Lilly Co Eli | Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3. |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| FR2756286A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-05-29 | Pf Medicament | Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments |
| CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| US6534504B1 (en) | 1999-11-15 | 2003-03-18 | Eli Lilly And Company | Indazolyloxy propanolamines for improving livestock production |
| TW593278B (en) * | 2001-01-23 | 2004-06-21 | Wyeth Corp | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| SE0102640D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AU2017263657A1 (en) * | 2016-05-13 | 2018-11-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adrenergic receptor modulating compounds and methods of using the same |
| GB202213163D0 (en) * | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281190A (fi) | 1961-12-08 | |||
| CH483423A (de) * | 1967-05-29 | 1969-12-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung |
| CH536839A (de) * | 1970-03-24 | 1973-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung |
| CH532040A (de) * | 1970-03-24 | 1972-12-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| US3699123A (en) * | 1970-03-24 | 1972-10-17 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives |
| US3751429A (en) * | 1970-03-24 | 1973-08-07 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives |
| SE379196B (fi) | 1971-06-24 | 1975-09-29 | Sandoz Ag | |
| DE2508251C2 (de) | 1975-02-26 | 1983-12-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4189494A (en) * | 1975-11-06 | 1980-02-19 | Sandoz Ltd. | Reducing free fatty acid of the blood and suppressing appetite |
| CH624395A5 (fi) * | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2619164C2 (de) | 1976-04-30 | 1985-07-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2626890A1 (de) | 1976-06-16 | 1977-12-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| DE2651574A1 (de) | 1976-11-12 | 1978-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| NZ187066A (en) * | 1977-05-03 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones) |
| US4235919A (en) * | 1977-07-21 | 1980-11-25 | Sandoz Ltd. | 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof |
| DE2830211A1 (de) * | 1977-07-21 | 1979-02-01 | Sandoz Ag | Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE2801980A1 (de) * | 1978-01-18 | 1979-07-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0003758A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-09-05 | Ciba-Geigy Ag | Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE19792905877 patent/DE2905877A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-31 US US06/117,190 patent/US4346093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-05 CA CA000345099A patent/CA1134827A/en not_active Expired
- 1980-02-10 IL IL59352A patent/IL59352A/xx unknown
- 1980-02-11 AU AU55410/80A patent/AU531282B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 FI FI800408A patent/FI66371C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 SU SU802878004A patent/SU1243622A3/ru active
- 1980-02-13 AT AT80100719T patent/ATE2190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 DE DE8080100719T patent/DE3061555D1/de not_active Expired
- 1980-02-13 EP EP80100719A patent/EP0014951B1/de not_active Expired
- 1980-02-13 DD DD80219037A patent/DD148774A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 CS CS801055A patent/CS227305B2/cs unknown
- 1980-02-15 HU HU80350A patent/HU184719B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-15 JP JP1671180A patent/JPS55120559A/ja active Granted
- 1980-02-15 DK DK65380A patent/DK65380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 ES ES488657A patent/ES488657A1/es not_active Expired
- 1980-02-15 ZA ZA00800894A patent/ZA80894B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-23 HK HK44/86A patent/HK4486A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE2190T1 (de) | 1983-01-15 |
| DD148774A5 (de) | 1981-06-10 |
| DK65380A (da) | 1980-08-17 |
| EP0014951A3 (en) | 1981-02-04 |
| US4346093A (en) | 1982-08-24 |
| AU5541080A (en) | 1980-08-21 |
| DE3061555D1 (en) | 1983-02-17 |
| IL59352A0 (en) | 1980-05-30 |
| AU531282B2 (en) | 1983-08-18 |
| JPS55120559A (en) | 1980-09-17 |
| HU184719B (en) | 1984-10-29 |
| DE2905877A1 (de) | 1980-08-28 |
| CS227305B2 (en) | 1984-04-16 |
| IL59352A (en) | 1985-01-31 |
| ZA80894B (en) | 1981-09-30 |
| EP0014951B1 (de) | 1983-01-12 |
| EP0014951A2 (de) | 1980-09-03 |
| FI800408A (fi) | 1980-08-17 |
| SU1243622A3 (ru) | 1986-07-07 |
| ES488657A1 (es) | 1980-09-16 |
| CA1134827A (en) | 1982-11-02 |
| HK4486A (en) | 1986-01-31 |
| FI66371B (fi) | 1984-06-29 |
| JPS6348864B2 (fi) | 1988-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater | |
| FI70406B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat | |
| FI78479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
| FI63398C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antifungala och antibakteriala medel anvaendbara azolderivat | |
| FI80681B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar. | |
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| WO1997010825A1 (en) | SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS | |
| SK2622002A3 (en) | N-heterocyclic derivatives as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| WO1999029673A1 (en) | SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS | |
| FI86175C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
| JPH0351708B2 (fi) | ||
| EP0014928B1 (de) | Neue Piperidinopropylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI63393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| CA1082201A (en) | Indazolyl-(4)-oxypropanolamines and the preparation thereof | |
| FI63224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av medicinskt anvaendbara 5-(3-amino-2-hydroxipropoxi)-karbostyrilderivat | |
| CA1203236A (en) | Heteroaryloxypropanolamines | |
| FI85139C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. | |
| FI71724B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar | |
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| EP0029992A1 (de) | Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2267483C2 (ru) | 1-(пиридинил-2)-2-азолил-1-(фторфенил)этанолы и их применение в качестве фунгицидов | |
| NO873996L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy-aminoalkaner. | |
| JPH051040A (ja) | 新規なベンズイミダゾリノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |