CS227305B2 - Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives - Google Patents

Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS227305B2
CS227305B2 CS801055A CS105580A CS227305B2 CS 227305 B2 CS227305 B2 CS 227305B2 CS 801055 A CS801055 A CS 801055A CS 105580 A CS105580 A CS 105580A CS 227305 B2 CS227305 B2 CS 227305B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
eine
oder
hydroxy
Prior art date
Application number
CS801055A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gunar Dr Friebe
Helmut Michel
Carl H Dr Ross
Fritz Dr Wiedemann
Wolfgang Dr Bartsch
Karl Prof Dr Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority to CS806605A priority Critical patent/CS227313B2/cs
Priority to CS806604A priority patent/CS227312B2/cs
Priority to CS814336A priority patent/CS227327B2/cs
Publication of CS227305B2 publication Critical patent/CS227305B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Vynniez se týká způsobu přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů obecného vzorce I
OR—.
O-CH — CH—CHj—N-CH—OH—Z— (Ag-Rq 'X 1 i
R5 ^6 710 R2 R1
kde
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a R3 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, meehoxykkrbornrlovou skupinu nebo společně alkylenový zbytek s 3 až4 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R£ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh.íku,
Z znamená valenční vazbu, methylenovou skupinu, atom kyslíku nebo eíry,
Ar znamená fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek,
Rg, Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, znam^r^n^aí vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, allyloxyakupinu, alkylthioskuipinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkanoylaminosloipinu s 1 až 8 atomy uhLíku, nebo Rg a Rg znamenají společně alkylendioxyskupinu sr 1 až 2 atomy uhlíku nebo, Rg společně s R? znamená také -CHg-O- skupinu a
A znamená skupinu Xj-Yp ve které X - představuje methylenový nebo -NR, - zbytek, přičemž Rp vodík nebo azylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhLíku, a představuje methylenový zbytek nebo skupinu>C=Q, přičež Q značí kyslík nebo síru, nebo skupinu
Xg=Yg, ve 8 Y2 moJhou být stejné nebo rozdílné a značí atom dusíku nebo =CRg - skupinu, přičemž R^g představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 ' až 6 atomy uhlíku nebo methooxykarbonyiovou skupinu, přičemž pro případ, že Xg=Yg představuje -CH=N- skupinu a R, - -alkylovou skupinu s 1 až .6 atomy uhlíku nebo benzylovou.skupinu, může také tato být umístěna vzhledem ke schopnnoSi tautomerie indazolů také na atomu dusíku pro Yg s pravidlem, že Yj nebo Yg je spojen se zbytkem N-R, obecného vzorce I, přičemž pro případ, že Q znamená atom kyslíku nebo Xg=Yg -CR^g-CR^- skupinu a Z valenci vazb^ neto pro pří^d . že R-Yj představuje -NRp-é=0- skupinu a Z atom kyslíku nebo valenční vazbu, nemohou být bud oba zbytky Rg a Rj současně atom vodíku nebo R? a Rg musí dohromady tvořit -C^-O-mCůtek, a jejich farmakologických vhodných solí.
Protože mmaí sloučeniny vzorce I asymetrické atomy uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli mmaí při nepatrné toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se projevují v podstatě při snižování krevního tlaku; kromě toho brzdí adrenergické beta-recepto^y. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné obzvláště k. léčení a . profylaxi srdečních a oběhových onemoc^ní.
V německých vyložených spisech 19 48 507, 22 30 426, 26 19 164, 26 51 574 a 27 00 193 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou heterocyklické fenolové části a aminopropooxrypostranního řetězce bylo docíleno překvapuuícího zlepšení účinku.
Pod alkylovou skupinou subbtituentů R, Rg, R-, Rg, Rg, R?, . Rg, Rg, Rq, R, a R^g se rozumí přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako například meethrl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl něho n-hexyl. OObvláště však přichází v - úvahu methylová nebo ethylová skupina. Alkylenový zbytek případně vytvořený společně subβtitunaty Rg a R^ má 3 až 4, a výhodou 3 atomy uhlíku.
B/droxTylkylové skupiny subbtituentů Rg a R-j obeahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodná je h-ldrdгoxylhУhylává a hydroxymetthylová skupina.
Alkoxyskupiny substituentů RQ, Rg a obeahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxy-, . ethoxy, propoxy-, butoxy nebo pentoxyskupina. Výhodná je methoxy-, ethoxy- a oroooxyskupina.
Alkylthioskupiny substituentů Rg, Rg a Ro jsou skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 .až - 4 atomy uhlíku. Výhodný je
Alkanoylové skupiny substituentů R, R^, Rg, Rg a R,o a alkanoylová část alkanoyloxyalkyLové skupiny v definici substituentů Rg a R^ a alkaaoylaíiaoskuoina substituentů Rg,
Rg a Rj0 obsahují . 1 až 8, · s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž jejich alkylové skupiny mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. Výhodný je formy lový, scetylový nebo pivaloylový zbytek.
Jako alkylendioxyskupiná s 1 až 2 atomy uhlíku společně vytvořená substituenty Rg a Rg přichází v úvahu methylen- a ethyl endioxyskupina.
Označení A v obecném vzorci I má obzvláště význam, že jako heterocykly se rozumí benzimidazolinon-2, benzimidazzointhion-2· benzimidazol, benztriazol, indol, indolin a indazol.
Pod halogenem se rozumí podle vynálezu fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.
Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde R, R2· R a A mají výše uvedený význam pro výše uvedený význam, B představuje reaktivní skupinu a R R4 nebo dohromady s B znamená v^^lenční vazbu, má se sloučeninou obecného vzorce III
HN-CH — CH-Zl I .| я5 Re n7
(III) \
kde Rg Rg, Rp Rg, Rg, R| 0 a Z a Ar mají výše uvedený význam;
případně se dodatečně v získané sloučenině obecného vzorce I převede jeden ze zbytků RP ·®3» ®4’ R5’ Re* ® 10 zbytek R, R2> Rg> · Rg na farmakologicky vhodné soli.
nebo R2 obvyklým způsobem na jiný definicí definovaný , Rjq nebo R)2 a získané sloučeniny se případně přemění
Reaktivní zbytky B ve sloučeninách obecného vzorce II jsou obzvláště zbytky kyseliny, např. · kyselin halogenovodíkových a sulfonových. OOzvváště výhodné jsou chloridy, mesyloxya tosyloxy-zbytky.
Způsob podle vynálezu se účelně provádí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, např. vodě, methanolu, ethanolu, n-butanolu, ·dioxanu, dimethylfomiamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, popřípadě za přítomno oti činidla vázajícího kyselinu. Reakce se může také provádět smícháním reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce probíhá při teplotě místnooti nebo při zahřívání, případně v atmooféře ochranného fimu.
V^ý^c^c^o^zí sloučeniny pouuité ve způsobu podle vyn£Lezu jsou zpravidla sloučeniny známé z literatury. Nové sloučeniny se získají obecně analogicky podle způsobů popsaných pro přípravu těchto známých sloučenin. · Aminy obecného vzorce III se mohou např. připravit reakcí-halo genalkylnitrilů 8 příslušnými fenoly, naftoly nebo arylovými sloučeninami (např. chloracetonitrilu a fenolu) a následující hydrogenací za přítomnosti amoniaku.
Jako případné dodatečné prováděná přeměna jednoho ze substituentů R^, R2, R 4> 85» «8· nebo Rj2 ve sloučeninách obecného vzorce I na jiný, definici definovaný zbytek Rp R2, R3, R*, R5, Rg, Rg, R|q nebo R12 přichází např. v úvahu dodatečná acylace OH-skupiny na alkanoyloxy- nebo aroyloxyskupinu, redukce alkoxykarbonylové! skupiny na hydroxymethylový zbytek, hydrolýza alkanoyloxymethylové skupiny na hydroxymethylový zbytek, redukce alkanoyloxymethylové skupiny na methylové substituenty nebo odštěpení benzylové skupiny.
Bzterifikace hydroxylové skupiny pro -OR^ se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vazájícího kyselinu, jako např. pyridinu nebo triethylaminu.
Případně prováděné redukce sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 a/nebo R^ představuje alkoxykarbonylovou nebo alkanoyloxymethylovou skupinu, na sloučeniny vzorce X, ve kterém R2 a/nebo Rg představuje hydroxymethylový nebo methylový substituent, se provádí účelně pomocí komplexních hydridů kovu, jako např. hydridu 11thno-hlinitého, nebo katalytickou hydrogenací za přítomnosti vzácného kovu nebo Baneyova niklu jako katalyzátoru.
Hydrolýza alkanoyloxymethylových skupin R2 a/nebo Rg ve sloučeninách obecného vzorce X na hydroxymethylové zbytky R2 a/nebo Rg se může provádět známým způsobem v kyselém nebo alkalickém prostředí.
Odštěpení benzylové skupiny pro R| a R^ nebo obsažené v Rg, Rg, R^q se provádí např. hydrogenací za přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru.
Pro převedení sloučenin vzorce X na farmakologicky vhodné soli se nechají tyto reagovat a výhodou v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, octovou, citrónovou, maleinovou nebo benzoovou.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce X se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou použít kyselina vinná, jablečná, kafrová a kafrsulfonová.
Pro přípravu léčiv se smíchají sloučeniny vzorce X známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatickými, chuťovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušných pomocných látek ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.
Nové sloučeniny podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se в výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé v injekčních roztocích jako stabilizační prostředek, látku usnadňující rozpouštění nebo pufr. Takovou přísadou je např. vínanový nebo citranový pufr, ethanol, komplexotvorná látka (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxidi к regulaci viskozity.
Jako pevné nosiče přicházejí např. v úvahu škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina etearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chutové látky a sladidla.
Podávaná dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu, současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloúčeniny v rozmezí 0,1 až 50 m^/kg tělesné hrnoOnosSi. Normálně je účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 m^kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Kromě sloučenin uvedených v následujících příkladech jsou v rámci vynálezu dále výhodné následující sloučeniny:
4- (2-hyúro3x-3- [2-/2-/2,6-dimethoxyfenoxy/etky lamino] propooxy-7-metnhfl-3-propy1-2-benzimidezolinon,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-allyOoyyeoooxy/etУflamino] propo:xy-6-meethl.indol
4-(2-hydroxy-3- [2-/2-methylmerkaptofenoxy/ethylamino] propoxy)-1-f orm-indolio 4-(2-hydrox/-3-[2-/2-suiaamoylf enoxy/etlylamino] propoxy)indazol
4- f2-hydroxy-3- [2-/3,4 -ettylendiox-feoyl/ethylamino] propoxy) indazol 4-(2-tydroxy-3-[2-/3-ntOxxy44-aethoxyfeny1/ett—laaino]propo:χf)indazol
4- (2-tydroχ)-3-[2-/3,4,5-nriaethox-feny1/etlψlaaino] propoxyyindazol
4-(.2-hydroxy-j- [2-/3-aethoxy-4-hydroxyfeoyl/et-ylam0no] poopoxy) indazol
4-(^-hydroxy-3- [2-/3-tydroxy-4-o-bunoxyfenyl/etl—llamino] propoxy) indazol
4-(2-t-droχ)---[2-/-l4-ditydroxylenyl/ettylαaino]propoχy)indαzol
4-(2-tydroэy-3- [3-/3,4-dimethoxyfeny 1/propylamino] propoj indazo^
4-(2-hydrox^-3- [1 -/-,4-diaenhoxylen-l/p--opyl-2-aaino] propoxy) indazol
-methyl-á- (2-^))1гоху-3- [2-/3,4-diaethoxyfeoy1/etfylamino] proposχy)indazol
1-methyl-4-(2-tydroxy---[2-/-,4-diaettoxyfery-1ettylαainoSpropoзχ)indolin
4- (2-tydroχ)---[2-/2-aettoxylenylaerkθppo/ettylθaino]propoχ- )- 1-foImyliodolio
4-^-benzooyoxy^- ^2//^, 4-diaethoxyf enyl/eth-laaino]proposχ/·)indθzol
4- (2-h-droχ)---[1-/-,4-ditydroxylenyl/-2-aaino-1-propanol]poopoxy)^-melk/lindo!
Násseduuící příklady ukázní některé z četných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Příklad 1
4- (2-tydrox-/ 3- [/1 -me thy 1- 3-fenyl/pro pylamino] propoxy) /6-aeth)lindol-benzoS t
4,9 g 4-/2, --epoxy-propo)y--6-aae^ylindolu (DE-OS 25 08 251) a 3,7 g /1-aee^y----fe/ nyl/-propylaminu se míchá 18 hodin v 50 ml n-butanolu, zahuutí se ve vakuu a třepe se s 1N kyselinou mléčnou i etherem. Po vysrážení báze zředěrým hydroxidem sodným se extrahuje s^ě^í. ether/octan 1:1 i čistí se chromаaogrаlicky na silikagelu sm^s^zí aee^ylencl!h]lo/ rid/methano! 9:1. Získaná báze se rozpustí v octanu, přidá se ekvivalentní množtví kyseliny benzoové a odsaje . se. Získá se 2,0 g 4-(2-t-dro:)χг-3-[/1-aettyl/--feoyl/poopylaaioojpropoxy)/6-aetltylindol-benzoátu o teplotě tání 119 až 122 °C (18 % teorie).
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (oozpouStědoo)
Příklad 2
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 1, se získá:
Označení
a) 4-(2-hydr(oiyr-3-[2-/3,4-dimeehO3xfeenl/ethylamino] propoxyf-6-meethfindol-benzoát z
4-/2,3-epoxy-propojxf-6-meethrlindolu a
2-/3,4-dimethoxfeeml/eti'f,laminu
b) 4-( 2-hydroxyi3- [2-/2-pfridinf 1/etlfieanilno] propoxyl-6-methyliiddl-dd-p-nitrobenzoát z
4-/2,3-eplxy-prlpoэχf--6-mee^hΊiddllu a 2-/2-plridirll/ehfylaeidu
c) 4-[2-hfdroxy-3-/2eedooxf ehlfyleminoPplppoзQr] dб-eethlldindolbenzoát z
4-/2,3-epoχf-propoJχ7-6-eeethrlindolu a 2-eenoxyethylaminu
d) 4-(2-hfdrox^-^:^- [/1 -eee^hrl-2-eeldll/ethllaeinol propoj -6-met^hгlindllbenzoát z
4-/2,3-epo:χlr-propoэχf-6-eee^hrliddllu a /1 dmet]hll-2-eenf1/ethylaminu
e) 4- (2-hydro:χr-3’T2-/2-eethl:χlrfenoэQгfethllam.no]pro poxf ) -o-me thflindll z ' 4-/2,3-eplxχ-prlpoзχf-6-mee^hгlindolu a 2-/2-eethoxyeenoxy/ethylaeinu
f) 4-( [2-/4-karbamidoeenojxfetty 1- amino]-propoxf) -6-eetlhfliddll z
4-/2,3-epl:χl-prlpOJχrf-6-metthrliddllu a 2-/4-karbaeidoeenolχr/ethylaminu
g) 4-[2-hfdrlχy-3-/bedZl[b] -1,4-dilxan---fl-eethyld aeinolpropPlχl-6-metth’llndol-p-chllrbedZlát z
4-/2,--eplxy-propoэχrf-6-eeethrliddllu a 2-/θeidomeeth/,l/-1,4-benzo[b] dioxanu
h) 4-[2-hfdrlxy-3-/2-fenlxy-Ndbenzylprlpflaeino/prlpoxyl-6deetltrliddll z
4-/2, 3-epoxy-propoxχf-6-eet^hrlindllu a 2-eedlXf-N-benzyl-propflaeidu
i) 4-(2-hydrlxy--d [2-/--eethoxχeenoэχl/dN-benzχld dprlpflaeido] prlpoxχl-6-eeethfliddll z ·
4-/2,3--epoxy-propoxχf-6-eeethrliddllu a 2-/2-eethoxyeedlχl/-N-bedzyl-propflaminu
j) 4-('2dhfdroxy-3- [2-/5-karbaeidl-2dplridlχf/-Ndbedzfl-etlrlaeinl] propoχyl-6dmetlhýlindll z
4-/2, --eplэχl-propoxχf-6-eeethrliddllu a 2-/5-karbaeidl-2dpfridlχf/-N-bedZflet^lllaeinu
k) 4-(2-hf drlэχr-3-·[--/--bedZfllXleedlχχ/ethflaeidl] dpгlplxyl -á-metlt/lind!
z ’
4-/2, 3-eplxχ-prlpoχχf-6-eeehyliddllu a
2-/2-b e nzfl o xff e noxy/et t^f-laminu
l) 4-( 2-hfdro3xr-3- [2-/-J4ddieethoxχlenyl/d ethflaeido]-propoxf>)-6-eethoxykaгbonyliddll z *
4-/2,3-epoxy-propoχχ/d6-eethoxχkarbonnlindolu a 2-/-,4-dieethoχyfenyl/ethllaeidu m/ 4-(2-hfdrlxf--- [2-/3,4-dieethoxyeenl1/ethylaeinp] propoχy)d6-hldrlxlιeeehtliddol z
4-/2,3-eplxy-prlpoχy/-6-hydroxymeetlhliddolu a --/-,4-dieethoxχfendl/ethllaeidu
147 až 148 (octan)
146 (meehanol)
123 až 125 (éter).
125 až 128 (octan)
12- až 125 (octan)
128 · až 130 ^^βποί)
168 až 170 (octan)
Hej
Hej
Hej
Hej
145 až 147 (islprlpanolether) (amo^nn) pokračování
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání °C (rozpouštědlo)
n) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-allyloxyfenoxy/ethylamino] propoxy)-6-methylindol z 36 125
4-/2,3-epoxy-propoxy/-6-methylindolu a 2-/allyloxyfenoxy/ethylaminu (methanol)
Příklad 3
2-ethoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-/2-f enyl-propylamino/propoxy] -6-methylindol
3,6 g 2-ethoxykarbonyl-4-/2,3-epoxy-propoxy/-6-methylindolu ÍJDE-OS 2 626 890) a 1, g 3-fenyl-propylaminu se míchá v 5 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné při teplotě místnosti a$ do úplné reakce, rozpustí se ve vodě a etheru, etherová fáze se extrahuje 1N-kyselinou vinnou a báze se uvolní roztokem uhličitanu draselného· Po vytřepání s etherem, sušení a odpaření zůstane 2,0 g 2-ethoxykarbonyl-4- [2-hydroxy-3-/3-fenyl-propylamino/propoxyj-6-methylindolu o teplotě tání 127 °C (33 % teorie).
Příprava асеtátu
1,4 g 2-ethoxylfiarbonyl-4- [2-hydroxy-3-/3-fenyl-propylamino/propoxy]-6-methylindolu se rozpustí za mírného zahřívání v 10 ml octanu, přidá se 0,2 molu kyseliny octové a po ochlazení se odsaje. Získá se 1,3 g 2-ethoxy-karbonyl-4-[2-hydroxy-3-/3-fenyl-propylamino/propoxy'] -6-methylindolu jako асеtátu o teplotě tání 155 °G.
Příklad 4
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 3, se získá:
Označení
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (rozpouštědlo)
a) 2-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[/1-methyl-3-fenyl/-propylamino]propoxy)-6-methylindol z 28
2-ethoxykarbony1-4-/2,3-epoxypropoxy/-6-methylindolu a /1-methyl-3-fenyl/propylaminu
b) 2-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-pyridinyl/ethylamino]propoxy)-6-methylindol-benzoát z 20
2-ethoxykarbony1-4-/2,3-epoxypropoxy/-6-methylindolu a 2-/2-pyridinyl/ethylaminu
c) 2-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/4-pyridinyl/ethylamino] propoxy)-6-methylindol z 32
2-ethoxykarbony1-4-/2,3-epoxypropoxy/-6-methylindolu a 2-/4-pyridinyl/ethylaminu
d) 2-ethoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxy- ethylamino/propoxyj-6-methylindol-benzoát 24 z
2-ethoxykarbonyl-4-/2,3-epoxypropoxy/-6-methylindolu a 2-fenoxyethylaminu
e) 2-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxv-3-[/1-methyl-2-fenoxy/ethylamino]propoxy)-6-methylindol-benzoát a 23
2-ethóxykarbony1-4-/2,3-epoxypropoxy/-6-methylindolu a 1-methyl-2-fenoxyethylaminu
133 až 134 (octan)
129 až 131 (octěn)
133 až 134 (ether) (octan)
135 až 137 (ether)
227305 pokračování
Označení
Výtěžek Teplota tání % teorie °C (rozpouštědlo)
f) 2-ethoxykarbonnl-4-(2-hydro3Qr-3-[2-/2-methoxy- f enoxy/ettyrlaminol propoxy) -6-methylindol z * 21
2-etho^yгkarbnny1-4-/2, 3-epoxipropo2xi-6-meei'hrlindolu a 2-/2-methoxifenoxy/etlyrlaminu
g) 2-ethoxikirbornl-4-(,2-hydroixi3-[2-/4-kerOimi- dofenoxy/ethyrlemino'] ρroponyl-6-meehhllndo0-acetát 18 z
2^1.^^^11)0^1--4/2,3-epox^]^]^(^]^c^jx^l-6-m^t^lh^l^indolu a 2-/4-karbamidofennχl/et^ylaminu
h) 2-ethoχlkarbornl-4-[2-hldrnχl-3-/0enzn[o] —1,4—
-diox1n-2-yl-eethllaelno/prnpo)χ)]-6-eet^hrlindol 25 z .
2-etho хуки^о^У-Ч--^. 3-epoxypr oppny/-6-ee thy lindolu a 2-/aminomethhll-1»4-0enzo[bJdioxanu
145 až 147 (octan)
160 až 165 (octan)
135 až 137 (ether)
PříklBd 5
4-[22^hldony-3-/3-fenll-propylamino/proocnχlindd1on g 4-/2>3-epo]ιχy-proponχlindazolu a 25 g 3-fenyl-propilaminu se míchá 20 hodin při 50 °C. Přebytečný amin se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozetře s etherem, odsaje se a přefryitaluje se z octanu. Získá se 4,3 g 4-[2-hlrdrnχl-3-Zee^lflrnopy1aeino/cropoxy]ind1zolu . o teplotě tání 122 až 124 °C (50 % teorie).
Příklad 6
42(2ldrdrol-7-3/[/1-methy2-2-ndxl/-r/-et1ylamnno] propoix)indazol g 4-/2,3-epoxy-propo:x/indazolu a 4,17 g 1 -methyl-2-fenoχlethll/aminu se zalhřívá 20 hodin v 10 ml na 50 °C. Po.rozetření s acetonem, odsátí a překryfctalování z ieopropanolu se získá 3,7 g 4-(2-hydronχl-з[/1-eet1hrl-2-fenoxy/ethll1eino]prnpo:χl·indazolu o teplotě tání ' 175 až 177 °C (41 % teorie).
Příklad 7
2-b^i^a^y^ll^^-(2-h^(^i^c^jX^i;^-(2-/3,4-dieethoзQrfernl/et^)leeino]prnpo:χl indazol g 2-0enzyl-4-/2,-eeo01llr-propoxl/ine1znlu a 20 g 2-/3,4-dieeth0)χrf eny l/et^yraeeins se míchá 20 .hodin při 70 °C. Přetytečný am.n se rozpustí rozmícháním s etherem a odsaje se· Získá.se 19,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 101 až 102 °C (74 % teorie).
Příklad8
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 7, se získá:
Označení Výtěžek % teorie Teplota eání °C (rozpouštědlo)
2-benzyl-4-(2-hydrox/-3-[2-/2-benzyloxyfenoxy/etkylamino]propoxy)indazol 91 81 ai 83
Z (ethtzol)
2-bennzy-4-/2,3-epozxy-propoxy/indazolu a 2-/2-benzyloxyfenoxy/ethwlaminu
Příklad 9
2-benzyl---[2hyrdroxy-3-/2fennoxyeetyiaainnnoprropoxy] indazol
5 g 2-benzyl---/2,3-epoxy-ornonxy/indaznlu a 2,6 í g 2-fenoxyeehylaminu se zahřívá 48
hodin v 10 ml 1,2-dimethoxyeehanu na 50 °C. Zahustí se, rozpětí se o meřh^y^l^í^ť^C^h.oridu
a Čistí se chromatograficky na siliaageoovém sloupci za pobití elueneů mee^цУ.ezzhlorid:
:ocean 8:2 a oceanu. Po odpaření ·se získá -,2 g žádané sloučeniny jako oiskozního oleje
(56 % teorie).
Příklad Ю Analogickým způsobem, jak popsáno o příkladu 9, se · získá:
Výtěžek T^ř^p^^ta eání
% eeorie °C (rozpouštědlo)
a) 2-benzy 1---(2-hydroxy-3- [2-22-methooyfenoxy/eehylaminnJprnon5χ/' jlindazol z 52 olej
2-benzyl-4-/2,3-eoo:^XУρгooOJo7indazols a 2-/2-methoxy fenoxy/ethýl aminu b) 2-benzyl---( 2-hydroxy-3- [2-/2-methnoyfezoχl/prnoylaminn] propoxy^ndazol z . 83 olej
2-benzyl-4-/2,3-eooэχl“proooэo/indazolu a 2-/2-eehooyfenoχl/prю pylami^ c) 2-benzyl---( 2-lhlirrp0l3з[2--4-pplidyl/ethlloгpppχy) indazolu z 51 olej
2-benzyl-4-/2,3-eoo:>Xl-prnooзQrУindazols a 2-/--olridyl/etlyftamizs d) 2-bezzyl-4- [2-hydrюχl-3-/bezzoЮb] -1 ,--diюxtz-2-yl-meehylamino/propoxy indazol z 47 olej
2-benzyl-4-72,3-eoo:χ!l-prooθзQr/lndazols a 2-/amizomeehhl/-1, --benzю[b]dioxtns e) 2-benzyl---(2-hydro:)χl-3- [2-/3^-ethylendioxyfezyl/-etlíltamizo] propoj )indazol z .
76 165 ai 168
2-bezzyl---/2,3-epoxl-oroooχl/izdtyolu a 2-/3,4-ethylezdiюxlfezyl/et^yltamizu f) 2-benzyl---(2-hydroxχlЗ-[2-/3-ethoχl- ---methoэorleenrl/eehyl·amizo]oroooxylindayol z (isooropaznl)
85 ' olej
2-bezzyl-4-/2,3-eooxy-prppoэor/indtyюlu a 2-/3-ethoзy-4-шethPxyfenll/etlyltamizu
Teplota tání °C (rozpouštědlo) pokračování
Označení
Výtěžek % teorie
g) 2-benzy1-4- (2-hydrojqr-3- [2-/3,4,5-trimethoxyfenyl/et]yýlaniino]propoxy)indazol z 88
2-benzzl-44./2,3-epoxr-propoxy/indazolu a 2-/3j4j5-triiettoxyfeny1/etÍyrlaiinu
t) 2-benzyy-4-(2-tydro:xf-3- J2-/4-benzyloxy-3-methsχyftny1/et^lllimiπsT propoxylindazol z 78 v2-benzy1-4-/2,3-epoxy-propo3x/indazolu a
2-/4-benzyloxy-3-iettoxyfenyl/ettylaiinu
i) 2-benzyl-4-(2-tydroxy-3- [^-^-benzyloxy^-butoxyfenyl/ethylaiino]propoxy)indlzol a ' 80
2-benzyll4-/2,--tpoχy-prspoJχlizdazslu a 2-/3-bezzylox:y-4-butoxyfenyl/et^ylнiizu
j) 2-benzy!-4-(2-tydro:xr-3-[2-/3,4-dibenzyloxyf ezyl/et)yfl®iino1]propoχy)indlyol z ,..·' 84
2-bezzy1-4-/2,3-epo:χf-propoзφ/izdlУolu a 2-/3>4-dibenzyloxyfenfl/'etly laminu
k) 2-benzzl-4-( 2-tydrojx---(2-/2-pyrido:xlr/ettylliino]propooχ)izdazol 64 z
2^0^5^-4-/2 , --epoχr-propoзχ7indlyolu a 2-/2-pyridoxy/et^—rlaminu olej až 98 (iithanol) olej olej olej
Příklad 11
2-benzyl-4-(2-l’—droxy---[2-/-tУydгoxyffzno2—r/-N-benyylpropylιminoJ propoxy) indazol
4,2 g 2-benzyl-4-/2l3-epoxl-propoχl/indlzolu a 3,85 g 2-/2-tydroxy-fenoxy/-N-benzyl-propylaminu se vaří 4 hodiny pod zpětrýi chladičem ve 30 ml dioxanu v dusíkové atmosféře, zahustí se, rozpustí se v metthy-énchloridu a čistí se ctromiloorrlií na si^liag^eovéi^m sloupci. Po odpaření se získá 5,8 g žádané sloučeniny jako viskózního'oleje (72 % teorie).
Příklad 12
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 11, se získá:
Oonačení Výtěžek % teorie Teplota tání °C (rozpouštědlo)
2-benyyl-4-(2-tydroχl---[2-/4-acelaiidsfenoxy/N-benyyl-et^—'lamino] propoxy) indazol z 2-benyyl-4-/2,3-epsχy-propsχy/indlyslu a 2-/4-acelamidsfenoχy/-N-benzyl-et^lrl aminu 67 olej
2-benzzl-4-/2,--eρoχl-prspoxy/izdazol použitý jako výchozí produkt se mlže připravit následující způsobem:
9,2 g sidísí hydrid sodný - . parafin (55 až . 60 % suspenze) se vnese za chlazení a pod dusíkovou atmosférou do roztoku 47,1 g 2-benzyl-4-tydroχlindayolu ve 250 ml dimethylformamidu, po skončeném vývinu vodíku se přikape 19 ml epibrom]hldrizu a míchá se 16 hodin při teplotě mlís-noos!. Potom se vmíchá do 15 1 vody, extrahuje se met]hyltzchloridem a čistí se na sHikagelovém sloupci směsi mettylenchlorid : methanol 99:1. Po rozetření se směsi ligroin : ether 1:1 a odsáti se získá 30 g 2-benzol-4-/2τ3-eplxy-propo:χг/indezolu o teplotě tání 66 až 68 °C (51 % teorie).
P5íklad-3
4- (2-lidroxi-3- [2-/3,4-dimethoxr-f enyl/ethylalino] propoxi) -1 -formrlindolin-benzoát
2,2 g 4-/2,3-epoxi3propo:xr/-1-foiml.indolinu a 1,8 g 2-/3,4-dimethojQrifeivl/etlilaminu se míchá o 50 ml n-butanolu 18 hodin při teplotě míítnosti, zahustí se oe oaiuu a rozpustí se o etheru a 1N kyselině mléčná. Vodná fáze se zalkalizuje 2N hidroxidem sodným a extrahuje se meethrlenchloridem. Po sušení a odpaření zůstanou 4 g surooélo produktu. Těmto se čistí na silikagelovám sloupci směsí meethienchlorid-methanol 95:5. Získá se 1,3 g Čisté báze, která se rozpuutí o 50 ml octěnu a přidá se ekvivalentní mooství iyselini benzoové. Po odeíáltí se získá 1,3 a4-((2-^l/droyl-3-C2-33,--iimethoyy-fenll/ttУ|eminq]pгoρoy-)-1-forщflindolin-benzlátu o teplotě tání 136 až 138 °C (24 % teorie!.
Příklad 14
Analogický způsobem, jak popsáno o příkladu 13, se získá:
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání 0C (oozpouštědoo)
a) 4-(2-lydr.l:χy-3-[2-/4-fSuorfonoyyЗetlyrlamiooOpropoxi)-1-formrlindolin-benzoát
z 4-/2,3-epoxi-propo:xi/-1 -f ormTlindolinu a 2*/4-fluorfenoxi/etlirlaminu b) 4-(2-hydrooxr-3-[2-/2-methoxyfenooxl/tthrlamino] propox-)-1-formflindolin-benzoát 20 121 až 123 (octan)
z 4-/2,3-epo:χ--propolyl-1 -f ormflindolinu a 2-/2-metloχlfeolxy/ethllamiou c) 4-( 2-hidroxi-3- [2-/2-methox-?eno3xr/-N-benzyl-prop-laminol propoxy)-1-formylindolin 19 78 až 79 (octan)
z 4-/2,3-epoxipropoxri-1 -f ormrlindolinu a 2-/2-methlXlrenóXl/-N-bёozyl-propliaminu d) 4-(2-lldroχ--3-[2-/2-benZllo—ďenoxi/-N-beozyl-et^lleamino] propoxy--1-form-iodolin 90 olej
z 4-32,3-eplyyprlplxy/-1-f ищу lindo linu a 2-/2-benzyloyyf enlУl3-N-benoylet)y laminu e) 4-C2-lydro:χy·3-32-feIylety]eaπlinoЗplopoyl] -1-^гщт11о^Ып 95 olej
z 4-/2,3-epoy^propo:x^//-1 -formrlindolinu a 2-feoylet^yrlaminu f) 4-(2-hidroxi-3- [2-/2-cllorfenoyl/et^lгlamino']propoxy -1-formrliodolio 18 121 až 123 (octan)
z 4-/2,3-epl:y--pгopo)χ'Ί-1 -f^orm^^lindo^li^^u a 2-/2-cllorfonoyl/etly·laminu g) 4-(2-^hidrox^-^;^- [2-/2-metl-lmerkaptlfenoxi/etlylamino]prlplyy) -1 -formrlindolin 15 104 až 107 (octan)
z . 20 129 až 130
4-/2,3-epl2χr-propolyl-1-formrliodolinu a 2-/me thilmerkap tlfeooy-/ethylaminu (methanol)
Příklad 15
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 6, se získá:
Oonačení Výtěiek Teplota tání °C
% teorie (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3- ^-^-allyf f eno^y/ethylamino propoxy]indazol) 47 . » 125 ai 126 (octan)
z 4-/2,3-ppoэ(/piopn:χf/indazolu a 2-/2-al/yfiOnoJy/ietl/rleeiou
b) 4-(2-h/droχ/---[2-/2-al/ynoxyfenox//ethylaeion]ρrnpnχy)indazol 9 45 137ai 139 (octan)
2 4-/2,3-epox/pinpo:χ//indazolu a 2-/2-al/y0o/fionoэy/et^ylleeins
Příklad 16
4- [2-hy<iro3X“3-/2-fenoxy-propylamino/ppoopxy]-66niethylinnoo-p-chloi*benzoát g 4-r2-hy0roxy-3-/2fennoíy—N-benzyl-propylaeino/propoxyJ -6-mettylinOol se hydrogenuje ve 200 ml methanolu a 5 ml triehyyaaeinu při teplotě mlítnooti a 0,1 Юа tlaku vodíku za použití 2 g 10% paládia na uhlí, filtruje se, zahustí se, zbytek se rozpustí v 50 ml octanu a přidá se vypočítané mmooitví kyseliny p-chlorbenzoovt. Po odsátí a přetarystalování se získá 4,3 g 4-[2 hydroχ/-3-/2-fonOJy-proρyleeino/propoз/r] -6-eeMh/.iodol-p-chlnrbinznátu o teplotě tání 134 ai .136 °C (42 % teorie).
Příklad 17
Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 16, se získá:
Označení
VýtSiek Teplota titoí C % tteoii (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3-Γ2-/2-eethnx/fenoχ//prnpylaeinonpropoJχУ-o-meelwlindol z
4-(2-h/0roχ/-3-[2-/2-eethnxyf enoxy/-N-benzylpropylaminoo pгnpoзχ)-6-eee]hrlinOnlu
b) 4-(2-hydrnκ/-3-[2-/5-karbaeidn-2-pyridnχy/- ethy lamino] prnpOJχ/-6-meehh/lndo0-di-p-ch·loibinzoát z
4-( 2-hydroxy-3- L2-/5-karbaeiOo-2-pyridoJyr/-N-benzylet^ylaeino]prnpnχy)~6-eeehyliodolu
c) 4-( 2-hydrojx-3-Í2-/2-hydrox^Jfeni^íx^/í^ltlh^^Lamino] propoxy) -6-eet}χylindnlbenznát z
4-(2-hydrnχy-3-[2-/2-benzyloχ/fenoзχy'etlh/lamino propoxy -6-eet^h/lindnlu
Ю
104 ai 106 (octan)
141 ai 143 (isopropanol) ai 90 (methanol)
Příklad 18
4-(2-h/dioxy-3-[2-/3-4-0ieethnχ/fe]n/l/et^/rlaeioo] propoxy )-6-^ydrnxyeee^h/indol
K suspenzi 2,3 g hydridu litlnno-hlinitého v 50 ml absolutního titra^yrdinf uranu se přikape roztok 5,0 g 4-(2-hydrnχ/-3-f2-/3,4odieithnxyfioyl/et]lylleeinn] propoxy )-6-methoKykarbonylindolu ve 150 ml absolutního titralydinfuranu, míchá se 12 hodin při teplotě místnost,.
za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného· a ION hydroxidem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se. Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci směsí methylenchloridu/methanol 9:1. Báze se vysráží etherem a odsaje se. Získá se 2,4 g 4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethylamino]propoxy)-6-hydroxymethylindolu o teplotě slinutí 60 °C (51 % teorie).
Příklad 19
4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethylamino]propoxy)indazol
19,1 g 2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethylaminojpropoxy)indazolu se hydrogenuje v 700 ml methanolu a 22,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí. Po odsátí se zahustí, rozpustí ve vodě, zalkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se zahustí, rozetře se s etherem a odsaje se. Získá se 9,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 118 až 119 °C (59 % teorie).
Rozpuštěním v ethanolu a přídavkem éterického roztoku kyseliny solné se získá hydrochlorid o teplotě tání 157 až 159 °C.
Analogickým způsobem, jak popsáno výše se získá:
Označení
Výtěžek
Teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3- [2-/2-hydroxyfenoxy/- ethylamino] propoxy) indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-t2-/2-benzyloxyfenoxy/ethylamino] propoxy)indazolu
b) 4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyethylamino/propoxy] indazol z
2-benzyl-4- [2-hydroxy-3-/2-fenoxyethylamino/propoxy] indazolu
c) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-methoxyfenoxy/ethyl' aminojpropoxy)indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-methoxyfenoxy/ethylamino]propoxy)indazolu
d) 4-(2-hydroxv-3- [2-/2-methoxyfenoxy/propylamino] propoxy) indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3- [2-/2-methoxyfenoxy/propylamino] propoxy) indazolu
e) 4-(2-hydroxy-3- [2-/4-pyridyl/ethylamino] propoxy)indazol z r
2-benzyl-4- (. 2-hydroxy-3-12-/4-pyridyl/ethylamino] propoxy )indazolu
f) 4-[2-hydroxy-3-/benzo[b] -1,4-dioxan-2-yl-methylamino/propoxy] indazol z
2-benzyl-4- [2-hydroxy-3/benzo[b] -1л 4-dioxan-2-yl-methylamino/propoxy]indazolu
g) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/propylamino] propoxy)indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-L2-/2-hydroxyfenoxy/-N-benzyl-propylamino]propoxy)indazolu
h) 4-( 2-hydroxy-3-[2-/4-acetamidofenoxy/ethylamino]propoxy)indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-L2-/4-acetamidofenoxy/-N-benzyl-ethylamino]propoxy)indazolu
137 až 139 (isopropanol)
134 až 135 (octan)
106 až 107 (octan)
127 až 128 (octan)
123 až 125 (octan)
142 až 143 (octan) až 95 (octan)
130 až 133 (ethanol) (voda)
227305 pokračování
Označení
Výtěžek Teplota tání °C % (rozpouštědlo)
i) 4-(2-hydroxy-3-[2-/3.4-ethylendioxffernrl/-etlyrlaminoJ propoxy) indazol z
2-benzy1-4-(2-hydroxi-3-L2-/3,4-ethylendioxyfenyl/ethylminoj propoxy)indazolu
j) 4-(2-tydroxi-3- L2-/3~ettoxy-4-mmtboaxlerwl/’ ettylaminoj propoxyJindezol z
2-benzzl-4-(2-tydroзχrlЗ-L2-/3-ethoxy-4aethoзχrreryl/et^y lamino] propoxy)indazolu
k) 4-(2-tydro2χlЗз[22/3l4>5-t]iimettoχyeeϊnгl/ettyl amino] propoj) indazol z
2-benzyl-4-( 2-^у!гоэХ13-Г 22/3,4,5-^^1^ thoxyf enyl/etiylaminojpropox/Jindazolu
l) 4-(2-tydroxi-3-L2//4-iydroxy-3-metto:jxlerny.// ettylaminojpropoxy) indazol z '
2-benzyl/4/(2-tydroxy-3//2-//-eenzyoo:ir-3-me/ ttoxyfeml/e ttylaminojpropoxy^ndazolu
m) 4-(2-tydro3pri3- [2-/4-butoxy/3-tydro:χff θιτΙ/· ettyl amino] propoj) indazol z *
2-benzyl-4/(2-tydroχl-3-L 2-/3-benzyloxy/4/ -butoxyfeeyl/etl'yrlaaino]propoχy)inazzolu
n) /-(2-tydro:xr-3- [2-/3,4-ditydro:xryernl/etty1aminoj propojxl)ndazooacetát z
2-benzyl/4/(2-tyaroχl-3-Γ2-/3,4-aibenzyloxy/ fenyl/etУyZaaino] propo;χfΓiedaoolu
o) 4- (2-hldro:xr-3-L2-/2-pyradoxy/etllyZaaleo] · propoj indazol z
2-benzzl-4-(2/tydroxylЗ-L2-/2-pyriaoχy// ettylamino]propo:xr)indazolu
125 ež 126 (oetan)
118 až 119 (oetan)
171 až 172 (octan)
139 až 141 ^opr^ano!) (oetan) až 97 (oetan)
160 až 162 (ethano!)
113 až 115 (octan)
Příklad 20
1-pivaloyl-4-(2-pivzloyloxy·'3-22-/3,4/dimettolχrУθnnl/ettylamino]proρonχlindazol-kldrochlorid
Směs 4,2 g 4-(2/tydroxi-3-[2-/3,4-dimetto:xffenyl/ethaamino] propoxy) iedazol-tydrocЫ.oridu, 4,2 ml anhldridu kyseliny pivalové a 35 ml kyseliny pivelové se míchá- 50 až 60 hodin při 75 °C. Získaná pevná hmota se míchá s lig^nem, odsaje se a probije H^onnem. Získá se 4,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 155 až 158 °C (69 % teorie).
Př í k lad 21 . . '
4-(2“pívz1oi1oxi-3-[2-/3, 4-diaθttoэyl,ennl/ettylzaino]propoxylinaazol
4,0 g 1-pPvaloyl-4-(2-pivzlolloχr-3-L2-/3,4-aiaetho!χrУenyl/et}'yrlamieo^ propoxy) inda/ zol-tydroetloriau se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětrým chladičem se 150 ml isopropylaminu. Zahrnutí se, rozpustí se v etheru, třepe'se s 1N hydroxidem sodným, a organická fáze ee čistí chroaaZooraeicky na siliaageooéém sloupci (eluens; aee^hrlenehtloid:octzn 1:1). Získá'se 2,7 g žádané sloučeniny jako olej (85 % teorie).
Příklad 22
4-(2-hydroxy-3- [2-/2-methoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-1-forey1izSoliz-Zezzoár
6,7 g 4-(2-УySroxy-3-[2-22mlethoxyfezoxy/-N-Zenzyl-proρylαeizo0propoxyУ-1-formylindoLízu se hydrogenuje ve 250 ml methazolu a 20 ml tгieУУLjamizš při teplotě místnosti a
0,1 MPa tlaku vodíku za pouuití 2 g 10% palédia za uhlí, filtruje se, zahnutí se a zbytek se rozpuutí v 50 ml octanu a přidá se ekvivalentní mnnožtví kyseliny benzoové. Po odsátí se získá 2,1 g 4-C2-lyy:lro2χ-3-[2-/2-methLOxyfezoxy/propylαeizo]propo:χy)-1-foreylizdoliz-benzoátu o teplotě tání 131 až 133 °C.(31 % teorie).
Příklad 23
Azalogiclým způsobem jak popsáno v příkladu 36, se získá:
Označení Výtěžek % Teplota tání °C (rozpouštědlo)
4- (2-hydroxy-3- [2-/2-УySroχyf enoxy/ethylamino]propoxy )-1 ‘f ormlLnZsOLn-acetát z 41 171 až 173
4-(2-УySroχy-3-|2-/2-benzylo>yfezoxy/~N-Zezzyl- -etiyrjaminoJpropoxy) -1 -foreylizSolizu (octan)
VVcch°2z látky pohřebné pro přípravu předchozích sloučenin se připraví následujícím způsobem:
4-/2,3-epooqy-propooy/-1 -f OImгlizSoliz
48,6 g 2-beznyloxy---zntrotoluezu se rozpuutí ve 670 ml dimethylfomiamidu a přidá se 29,9 g parafojmaldehydu a potom se přikape 200 ml 1 N roztoku terc.Zurylárš draselného. Po hodinovém míchání při teplotě eíítnooti se rozmíchá ve 3 1 ledové vody a extrahuje se etherem. Éterová fáze se suší síranem sodným a zahnutí se·ve vakuu. Získá se 62 g 2-benzyloxy-6-nZtrofenpletУαzolu, který se pouuije jako surový produkt v následujícím stupni.
g 2-benzyloxy— 6-nLtrofezyletУjzoLu se rozpuutí v 500 ml bezvodého pyridinu a za chlazení se přidá při cca 10 °C 47,7 g p-toluezsulfozylcУloгiSu. Teplota se nechá zitfáit na .teplotu míutnooti a míchá se cca 10 hodin až do úplné reakce. Reakční roztok se vmíchá do ledové vody. Po odsátí, promytí vodou a sušení se získají 74 g 2-/2-Zezzyloχy/-6-zLtrofezylerУyletterš kyseliny p-roluezsulfonolé o teplotě tání 96 až 98 °C (86 % teorie, vztaženo na 2-ZeznyУL>oy-6-zZirotoluez).
g 2-/2-Zezzyloxy-6-zZirofe]'zrУ/ethylesterš kyseliny p-toluensulfonové se rozpuutí ve 2 1 erУylezglyкoleonzmetetylystteršpřidá se 5 g 10% paládia na aktivním uhlí a hydrogenuje · se při teplotě eís1tzootti a 0,1 MPa tlaku vodíku. Po odstranění katalyzátoru se zahnutí a zbytek se formuluje směsí 227 ml anhydridu kyseliny octové a 91 ml kyseliny mravenčí (podle C. W. HιU¢fmajzza, J. org. Chem* 23, 727 /1958/). Po reakci se rozloží ledovou vodou a extrahuje se octazem. Organická fáze se neauralizuje, suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se smíchá s 320 ml epicУlorУySrizu a přidá se 173 ml 2N roztoku eet]yУ.áru sodného. Po míchání přes noc se zahuutí a zbytek se rozpuutí ve vodě a octanu. Z octanového zbytku se získá po rozetřéní s isopropylakkoholem a odsáním 15,8 g 4-/2,3-epoxy-propooxy/-1-f^oi^m^l-ind^li^nu o teplotě tání 88 až 89 °C (42 % teorie).
Příklad 24
Byly připraveny tablety:
Každá obsahuje 10 mg 4-(2-hydroxy-3-[2-22-methoxy-fenoxy/etřylaamino] propoj)-7-metlvl-2-ben«imida«olinonhydrochloridu. Tablety byly připraveny podle následujícího složení:
42(2-tyrdroxy-32t2-/2-methoxyrf enoxy/®třyiaamino] propojxJ^-meeitl^-benzimidazolinon-hydrochlorid 10g laktózi 60g
Škrob 29g stearan hořečnatý 1g
Předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá se s liktózou a škrobem. Směs se obvyklým způsobem granuluje. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a smě se lisuje ne 1 000 tablet o hnotnooti 0,12 g.
Způsobem podle vynálezu se připraví:
4- te-hydroxi^- [/2/2-lethoxyfenoxy/propylamino] propoэχУ-7-let^oř0“/2Ьenzilidazolinon-Xydrochlorid, t. ' t. 226 až 230 °C,
4/[2-dyOxoxy-3-/3,4-OimotXo)qff·netaylamtno/proχýχý] -721ethyl2/-bencilidlcolinon-hydrochlorid, t. t. 204 až 206 °C.
4/(t-hytroJζз-3-[/-h2-hydroχO’eχoiigttetlayOaotnoj propooχf)272oenty 1-2-beozioidizolioon-hydrocMorid, t. t. 262 až 263 °C,
6,7“dioeel’hrll4-(/2hydroχy-3-[/-22-oettιylfonoxy/etly!lloπlino] propoxy^^beocioidazolinoo-hydrochlorid, t. t. 273 až 274 °C,
4/-2odзdroз-з-3/[/-/OemtOXoχO‘oxoχr/etayOaminq] -propooxoJ^-oetf l-^beozioidazolloon-hydro cMLorid, t. t. 202 až 203 °C.
4- [/-ho<idOoχoЗ-//2fenoxoentylaoino/prtpoxχO-7-oetnцrO-/2beozioidazolintoh/droohtorid, t. t. 231 až 233 °C,
4/['tohyOroxy-3-/2ofeno5ntθthylantno/oroχoxy -6--etltyl-/-benci-idlzolinonhydroc^Uorid,
t. t. 250 až 252 °C,
42^0^(^0027-3- [2-/2-iethoxyfenoxy/etly-l—ino] prtpotxO -6-oot^hrl-/2benzioidazollntn-hydrochlorid, t. t. 213 až 215 °C, * 4- [/-ty<lroзχ)-3-/3,4-dlπlethoxyfenettylalino/ρropo:χo] 26--etlh01-/-benci-idlzolixon-tydro2 chlorid, t. t. 260 až 262 °C,
4/-tohyOXoxз2 3-[/202-meXofxyfeno^/prolyOaotno] propoxO-^-oothl-benzioidazol-hydrtchlorid, t. t. 103 iž 105 °C,
42/2-0ydoxyyзЗз/4,4-0imttXofe'nenetlvlantnp/tгoχoχ'] benzi-idazolhyldoohtorid, t. t.
265 až 256 °C,
42^ο^θΓθΧ723-43,4-011Ώβ1ΧοχΓΟθηθ11ιο1βοΟηο propoxy] -7-^—^<th^:i-^beocL^—Ldi^<^íLh^i^i^<^(^l^].0]^:Ld, t. t. 254 iž 256 °C, ·
4/(tohrtroxy-3/[/-h0-lroldoχO*txo]Qttθtly04ntno] propoxy) -7--(nhyl-benzioidlzoltydroc nitrid, t. t. 220 iž 231 °C, ....
6,72di-etl,t0-4-(/-tydrtxy-3-[/-22--ett01fonoэy/etl0Zl—L.ot] propoxy) benzi—.dazolhydrochlorid, t. t. 106 až 109 °C,
4- (22^^0^)-3-^-2--1ethoxyf ехоху/^1у-1а11по] proj^c^5^x^0-7-—.de zo Thod**0 оЫ. ojrid, t. t. 219 ' iž 221 °C,
4- (/2hydroзχ'-3-[/-2--oe^thoxyfenoxo/et^y-la-inoj propoзχ)bexoimi4dlzO-lhrdd0ohtorid,
t. t. 115 až 1#6 °C,
4-p-l,ordroxy-32beozo[b] -1 ,4-,1ох1п-2-у1п^1у-1—1по/ргороху] -beozi—.d^j^c^li-hyd^i^i^l^l.orld, t. t.105 až 107 °C,
4- [í-jhodrooxo^-beozo ·[b] -1,42dioxio-2-y2-meUy-la-ino/propoxy] b^j^s^i—L^E^i^c^l^-h^(^r^(^c^l^]^<^:rid, t. t. 105 iž 107 °C,
42^οΧχάΓ0 )-3-3- [/2/2-lethoxyfenoxy/proρyl—ioo] propoxy) bexzi-idalcO-hydrochtorld, t. t.
• f115 až 116 °C,
4- [2-hydroxr-3-/3,4-dimethoxyfenethylemino/propojQr] ^^“dimethylbenzimidazol-hydrochlorid, t. t. 167 iž 169 °C,
4-(2-hydro:xy-3-[2-/2-propoxyfenoxy/ehřyrlmniino] /ro/oxy)-2,7-dimethyy--benzimidizolhydrochlorid, t. t. 143 iž 145 -°C,
4-(2-hydrrxy-3-[2-/2-methoχy-4-nitlhylfenoxy/ethy lamino] oro/oxy)-2,7-dimet,hylbenzimldw izolhydrochlorid, t. t. 165 iž 167 °C,
4- 4 -dimethoxyfenethylamino/propoxy] benzzrrilzrllydrochlori<d8 t. t.
123 iž 124 °C,
4- [2-ňydгoxχ-/-/3}4/dimethrχyfenetlhflaшinor//Qrorχ] -/-/ithyl-befzotrrazol-lydrocм.orid, t. t. 184 iž 186 °C,
4/(2-hydroxy-3/[2-/2-methrχyfenoχy/ethylamino] oro/oэχr)bbezzOrrazollydrochlorid, t. t. 113 iž 115 °C,
4-f 2-hydro:χy-3-[2-/2-methoχyfenrxy/eltyflmmino] /ro/oxy) -7-mefilУ.-benzzOrilzol-lydrrchlrrid, t. t. 109 iž 111 °C,
4- (2-1уДго:х-3-[2-/2-1у^гоху£enoxy/ehtyimmino] /ro/oxy) benzzrrilzrl-lydřochlorid,
t. t. 200 iž 203 °C,
4-[2-hydrroy-3-/2-methrχrfenetyl.lmino/orrooxχ-3efZoTrrazollhydrochlorid, t. t. 82 iž 85 °C,
4- (2-hydro:x-3-[[2-/2-al-iooyyf erzxy/rropylimino] orrooзoУbefzzTriazol-hydro chlorid,
t. t. 143 iž 145 °C,
4- [2-hydrrrχ/-3-/3,4“dimet,hooyfenetlylamino/przpoxy -2-benzimiddlz0inthion-hydrrchloridí t. t. 108 iž 110 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-me t^hox^if enox-//ro/ylamino] oгr/02oУ-7-mee^hУ.-2-benz imiddizointhirn/benzoát, t. t. 169 iž 170 °C, ,
4-(2-hydroxy-3-[2-22-—jdrznyrfenooy/el—liamino] oгrooxχ)-6,7-cyklroenteno-2-benzimidlzrlinrn-hydrzchlorid, t. t. 145 iž 155 °C,
4-(3- [2~/3,4-dimetlroy fenyl/-eUyyliminr] -2-hydrrxy/rr/oχχ)-6,7-cyklo/onteno-2-benzi/ middlz0inon-lh-ddOohlorid, t. Ί. 193 iž 195 °C,
4- [2/hydrrχ--3-/2-fenoo—oгo/ylamino/proooχy] /6,7-cyklo/fntenr-2-bfnzimidlzrlinrn-hydrocHorid, t. t. 261 iž 263 °C,
4-(2-lydrooy-3/[2-/2l}yddroJyrfenoxy/elУyliminr] /rΌoroy) -6,7-cyklz/entenr-benzimidl/ zol, t. t. 182 iž 183 °C,
4-(2-lydrroy-3-[1-33,-ddimelroxffeIyr/0propy-2-liщino] orrorxy) indizol, t. t. 113 iž
115 °C,
4-(2-hydrojxy-3- [3-/3,4-dimetho}0'feIn-//ro/yllminorprzpoπχ)inddlzO-benzoOt, t. t.
131 iž 134 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob /iří/riy- teteiTc-klických oxy/rrolnrllminrvých derivátů obecného vzorce I
    -N-CH-CH-Z
    I I I Rg Rg R7
    R8 (I) «9 R1O kde
    R, zněměná vodík, ilkylovou sku/inu s 1 iž 6 itomy uhlíku, benzylovou sku/inu nebo ilkinoylovou sku/inu s 1 iž 8 itomy uhlíku,
    Rg i Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znu^ee^aiií vodík, ilkylovou sku/inu s 1 iž 6 itomy uhlíku, hydroxyalkylovou sku/inu s 1 iž 4 itomy uhlíku, mithoχ-karbonylrvou sku/inu nebo s/oleCné ilkylenový zbytek s 3 iž 4 itomy uhlíku, znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
    R znammnn vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 aommy uhlkloi nebo benzyoovouskupinu,
    Rg znammnn vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atmny uhlkku,
    Ry vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    Z znarnmná valenční vazbu, methylenovou skupinu i aoom kysnu síry,
    Ar i znamená' fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek, Rg, Rg a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, zna^nají vodík, halogen, ' hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s i 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jlkeayltvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoKyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ОПгЮхгskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aoinatulfonylovou skupinu, jlkaatrlaoiatskupiau s 1 až 8 atomy uhLíku, nebo Rg a Rg znamenat společně alkyleadioxrskupiau s 1 až 2 atomy uhlíku nebo Rg společně s Ry znamená také -CHg-O- skupinu a
    A znamená skupinu X^-Yp ve které X, představuje methylenový nebo -NR ,-zbytek, přičemž
    R(, značí vodík nebo al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y» představuje merity lenový zbytek nebo skupinu > C=Q, přičemž Q značí kyslík nebo síru, nebo skupinu Xg=Yg, ve které Xg a Yg mohou být stejné nebo rozdílné a značí atom dusíku nebo = CI^r^— skupinu, přičemž Rg představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy Vilíku nebo oothoχrkarbtarlovou skupinu, přičemž pro případ, že Xg=Yg představuje -CH=N. -skupinu a Rj alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ’ benzylovou skupinu, může být tato umístěna vzhledem ke schopnost ^ut^eete indazolů také na ' atom dusíku pro Yg, s i pravidlem, že Y, nebo Yg je spojen se zbytkem N-R, obecného vzorce I, přičemž pro případ, že Q znamená atom kyslíku nebo Xg=Yg znamená -CR^g=CRg- skupinu a Z valenční vazbu, nebo pro případ, že XpY, představuje -NR ,-C=O-skupinu, a Z atom kyslíku nebo valenční vazbu, nemohou být buá oba zbytky Rg a R současně atom vodíku nebo Ry a Rg musí dohromady tvořit -CHg-O-mmstek, a jejich farmakologicky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde R, Rg, R a A oo|í výěe uvedený význam, B představuje reaktivní skupinu a R^ má výše udaný význam pro R nebo dohromady s B znamená valenční vazbu, se sloučeninou obecného vzorce III
    HN-CH-Cp-Z-g^-R® R5 R6 R7 r10 kde R^, R, Ry, Rg, Rg, R^q, Z a Ar mej výěe uvedený význam a popřípadě se dodatečně v získané Rg R3’ Rp R5» Rq» R9» Ro nebo Rf Bg» Rj Rp B5» Rg, Rg» R10 kologicky vhodné soli.
    sloučenině obecného vzorce I převede jeden ze zbytků R, Rj2 obvyklým způsobem na jiný výše definovaný zbytek nebo Rg a získané sloučeniny se popřípadě^řemění na farma-
CS801055A 1979-02-16 1980-02-15 Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives CS227305B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS806605A CS227313B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
CS806604A CS227312B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
CS814336A CS227327B2 (cs) 1979-02-16 1981-06-10 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792905877 DE2905877A1 (de) 1979-02-16 1979-02-16 Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227305B2 true CS227305B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=6063044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801055A CS227305B2 (en) 1979-02-16 1980-02-15 Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4346093A (cs)
EP (1) EP0014951B1 (cs)
JP (1) JPS55120559A (cs)
AT (1) ATE2190T1 (cs)
AU (1) AU531282B2 (cs)
CA (1) CA1134827A (cs)
CS (1) CS227305B2 (cs)
DD (1) DD148774A5 (cs)
DE (2) DE2905877A1 (cs)
DK (1) DK65380A (cs)
ES (1) ES488657A1 (cs)
FI (1) FI66371C (cs)
HK (1) HK4486A (cs)
HU (1) HU184719B (cs)
IL (1) IL59352A (cs)
SU (1) SU1243622A3 (cs)
ZA (1) ZA80894B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
BE883068A (fr) 1979-05-04 1980-08-18 Continental Pharma Derives de benzimidazole, leur preparation, et utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
DE3030047A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3029980A1 (de) * 1980-08-08 1982-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2523964B1 (fr) * 1982-03-23 1985-09-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4562200A (en) * 1983-06-30 1985-12-31 American Home Products Corporation 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives
AU575153B2 (en) * 1984-04-09 1988-07-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Pharmaceutical compositions and method for treatment for prophylaxis of cardiac disorders
DE3540149A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
US5081121A (en) * 1988-05-24 1992-01-14 Tatsushi Osawa 4(1h)-quinolone derivatives
PT98927A (pt) * 1990-09-13 1992-07-31 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias
WO1995004047A1 (en) * 1993-07-31 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
FR2756286A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amino alcools aromatiques, leur preparation et leurs applications comme medicaments
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
JP2003514801A (ja) * 1999-11-15 2003-04-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 家畜の生産を改善するためのインダゾリルオキシプロパノールアミン
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0102640D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA3023763A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Adrenergic receptor modulating compounds and methods of using the same
GB202213163D0 (en) * 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL281190A (cs) 1961-12-08
CH483423A (de) * 1967-05-29 1969-12-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung
CH536839A (de) * 1970-03-24 1973-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung einer neuen Indolverbindung
CH532040A (de) * 1970-03-24 1972-12-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
US3751429A (en) * 1970-03-24 1973-08-07 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-substituted propoxy)indole derivatives
US3699123A (en) * 1970-03-24 1972-10-17 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives
SE379196B (cs) 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
DE2508251C2 (de) 1975-02-26 1983-12-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4189494A (en) * 1975-11-06 1980-02-19 Sandoz Ltd. Reducing free fatty acid of the blood and suppressing appetite
CH624395A5 (cs) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2619164C2 (de) 1976-04-30 1985-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2626890A1 (de) 1976-06-16 1977-12-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
NZ187066A (en) * 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2801980A1 (de) * 1978-01-18 1979-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0003758A1 (de) * 1978-02-09 1979-09-05 Ciba-Geigy Ag Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
JPS55120559A (en) 1980-09-17
DD148774A5 (de) 1981-06-10
IL59352A (en) 1985-01-31
FI66371C (fi) 1984-10-10
DE3061555D1 (en) 1983-02-17
AU5541080A (en) 1980-08-21
HK4486A (en) 1986-01-31
FI66371B (fi) 1984-06-29
DK65380A (da) 1980-08-17
AU531282B2 (en) 1983-08-18
ES488657A1 (es) 1980-09-16
EP0014951B1 (de) 1983-01-12
JPS6348864B2 (cs) 1988-09-30
IL59352A0 (en) 1980-05-30
SU1243622A3 (ru) 1986-07-07
ATE2190T1 (de) 1983-01-15
EP0014951A2 (de) 1980-09-03
ZA80894B (en) 1981-09-30
CA1134827A (en) 1982-11-02
HU184719B (en) 1984-10-29
EP0014951A3 (en) 1981-02-04
DE2905877A1 (de) 1980-08-28
US4346093A (en) 1982-08-24
FI800408A7 (fi) 1980-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227305B2 (en) Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives
EP0042592B1 (de) N-Heteroaryl-alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
EP0129128B1 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0316723B1 (en) 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
EP0006506B1 (de) 1,2-Dihydro-chinolin-2-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3241102A1 (de) Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
EP0677042B1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
DE2461604A1 (de) 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4952598A (en) 3-phenyl indolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, and their use
DE69324212T2 (de) Indol-7-carboxamide Derivate als Analgetika
FI57588C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav
DE3101502A1 (de) Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US2997472A (en) Certificate of correction
EP0152596A1 (de) Neue 1,3-Dioxolanylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
JPS63145286A (ja) 二環性イミダゾ−ル誘導体
EP0071950B1 (de) Neue Heteroaryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
US3322768A (en) Aralkyl piperazines and salts thereof
US3433802A (en) 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
EP0008108B1 (de) Aminopropanolderivate des 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4160092A (en) Quinazolinone oxides and their use as intermediates for pharmaceutical agents
EP0086450B1 (de) Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung