CS227312B2 - Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů - Google Patents

Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CS227312B2
CS227312B2 CS806604A CS660480A CS227312B2 CS 227312 B2 CS227312 B2 CS 227312B2 CS 806604 A CS806604 A CS 806604A CS 660480 A CS660480 A CS 660480A CS 227312 B2 CS227312 B2 CS 227312B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
propoxy
hydroxy
carbon atoms
hydrogen
group
Prior art date
Application number
CS806604A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gunar Dr Friebe
Helmut Michel
Carl H Dr Ross
Fritz Dr Wiedemann
Wolfgang Dr Bartsch
Karl Prof Dr Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792905877 external-priority patent/DE2905877A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority to CS806604A priority Critical patent/CS227312B2/cs
Publication of CS227312B2 publication Critical patent/CS227312B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobů přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů obecného vzorce I
kde
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R2 a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyelkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo elkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových zbytcích nebo společně alkylenový zbytek se 3 ež 4 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 ež 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku,
Ηγ znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z znamená valenční vazbu, metylénovou skupinu, atom kyslíku nebo síry,
Ar znamená fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek,
Rg, Rg a R,o které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, halogen, hydroxylovou
227312.
skupinu, alkenoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu β 1 ež 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, allyloxyskuplnu, alkyltbioskupinu a 1 ež 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, eainoaulfonylovou skupinu, alkenoylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg znamenají společně elkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo Rg společně s R? znamená taká -CHg-O-skupinu e
A znamená skupinu Χ,-ϊ,, ve která X, představuje metylenový nebo -NR,,-zbytek, přičemž
R, , značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y, představuje metylénový zbytek nebo skupinu /c=>Q, přičemž Q značí kyslík nebo síru, přičemž pro případ, že Q znamená atom kyslíku a Z valenční vazbu, nebo pro případ, že Χ,-ϊ, představuje -NR,,-C=O-akupinu a Z atom kyslíku nebo valenční vazbu nemohou být buS obe zbytky Rg e Rj současně atom vodíku nebo R? e Rg musí dohromady tvořit -CHg-O-můstek, a jejich farmakologicky vhodných solí.
Protože mejí sloučeniny vzorce I asymetrické atomy uhlíku, jsou déle předmětem vynélezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli mají při nepatrné toxicitě výrazná vasodilatsční vlastnosti, které se projevují v podstatě při snižování krevního tlaku, kromě toho brzdí adrenergické beta-receptory. Sloučeniny podle vynélezu jsou proto vhodné obzvláště k léčení a profylaxi srdečních a oběhových onemocnění.
V německých vyložených spisech 19 48 507, 22 30 426, 26 19 164, 26 51 574 a 27 00 193 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou heterocyklické fenolové části a aminopropoxy-postranního řetězce bylo docíleno překvapujícího zlepšení účinku.
Pod alkylovou skupinou substituentů R,, 82» R3> R5> a6> R7> R9> R10> R11 8 R12 se rozumí přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, s výhodou a 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metyl, etyl, propyl, lsopropyl, butyl, isobutyl, terč. butyl nebo n-hexyl. Obzvláště věak přichází v úvahu metylová nebo etylová skupina. Alkylenový zbytek případně vytvořený společně substituenty Rg s R^ mé 3 až 4, s výhodou 3 atomy uhlíku.
Hydroxyalkylové skupiny substituentů Rg a R3 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodné je 2-hydroxyetylové a hydroxymetylové skupina.
Alkoxyskuplny substituentů Rg, Rg a R,θ obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy Uhlíku, jako například metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy- nebo pentoxyskupina. Výhodné je metoxy-, etoxy- a propoxy-skuplna.
Alkylthloakuplny substituentů Rg, Rg a Η,θ jsou skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodný je metylmerkepto zbytek.
Alkanoylové skupiny substituentů R,, R4, Rg, Rg a R,o a alkanoylové část alkanoyloxyalkyloVé skupiny v definici substituentů Rg e R^ a alkenoylaminoskupine substituentů Rg,
Rg a «10 obsahují 1 až 8,s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž jejich alkylové skupiny nohou hýt přímé, rozvětvené nebo cyklické. Výhodný je formylový, acetylový nebo piveloylový zbytek. Jako alkanoyloxyalkylové skupiny jsou obzvláště výhodné alkanoyloxymetylové skupiny.
Jako alkylsndloxyskupina společně vytvořená substituenty Rg a Rg přichází s výhodou v úvahu metylén- a etylendioxyskupina.
Označení A v obecném vzorci 1 má obzvláště význam, že jako heterocykly se rozumí benz imldazolinon-2, benzialdazolinthlon-2, benzimidazol, benztriazol, indol, indolin a indazol
Pod halogene· ae rozumí podle vynálezu fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a hro·.
Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tlm, že. se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II or4 ,r8
O-CH5-CH-CH7—N—CH—CH—Z - (Arj-Rq i III
R3-fVXH R5 R® R? R10 r2 r1.
(II) kde Sp Sg· B3> 84» ®5> fi6> Βγ, ^g· H,o’ z * mají výše uvedený význam a X má význam uvedený výše pro X,, ae sloučeninou obecného vzorce III
kde If mé výše uvedený význam, Lj znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako chlor nebo brom, eminoskupinu, imidazolylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, merkaptoskupinu a alkoxythiokarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a L2 znamená atom vodíku nebo reaktivní zbytek jako chlor nebo brom, aainoskupinu, imidazolylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, merkaptoskupinu a alkoxythíokerbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a vzniklý produkt se cyklizuje, případné se dodatečně v získané sloučenině obecného vzorce I převede jeden ze zbytků R,, S2, Hj, 84, 85, Bg, Sg, R10 nebo Bf2 obvyklým způsobem ne jiný definicí definovaný zbytek fif, R2, B-j, B^, Rg, Sg, Rg, fl1Q nebo Rf2 a získané sloučeniny-se případně přeašní na farmakologický vhodné soli,
Reaktivní zbytky T ve sloučeninách vzorce III značí věechny zbytky, které se mohou nukleofllně substituovat. Takovými zbytky jsou s výhodou atomy halogenu, jako chlor, nebo brom, amino-, imidažolylové, nízké alkoxy-, nízké ecyloxy-, fenoxy-, merkaptoakupina a nízké alkoxy thiokerbony1ové skupiny; například se mohou jako sloučeniny obecného vzorce III použít karbonylhalogenidy, močovina, Ν,Ν'-karbonyldiimldezol, a pro případ, že Q znamená síru, thlokarbonylhalogenldy, thiomočovina nebo také xantogenéty. Sloučeniny obecného vzorce III ae mohou také připravit ln šitu z jiných sloučenin, například sirouhlíku v alkalickém roztoku, v reakčním roztoku.
Způsob podle vynálezu se účelně provádí v rozpouštědle inertním ze reakčních podmínek, například ve vodš, metanolu, etanolu. n-butanolu, dioxanu, dimetylformamidu nebo hexametyl. triamidu kyseliny fosforečné, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Beakce se může také provádět smícháním reakčních složek bez rozpouštědle. Reakce probíhá při teplotě místnosti nebo při zahřívání, případně v atmosféře ochranného plynu.
Výchozí sloučeniny použité ve způsobech podle vynálezu jsou zpravidla sloučeniny znémé z literatury. Nové sloučeniny se získají obecně analogicky podle způsobů popsaných pro přípravu těchto známých sloučenin.
Jako případně dodatečně prováděné přeměna jednoho ze substituentů Ε,, R2, R^, R^, Rg, Rg, Rg, RfQ nebo Rf2 ve sloučeninách obecného vzorce I ne jiný, definicí definovaný zbytek Rf , R2, B^, R^, Rg, Rg, Rg, RfQ nebo R,2 přichází například v úvahu dodatečné acylece CH-skupiny na alkanoyloxy- nebo aroyloxyskupinu, redukce alkoxykerbonylové skupiny na hydro xymetylový zbytek, hydrolýze alkanoyloxymetylové skupiny na hydroxymetylový zbytel^ redukce alkanoyloxymetylové skupiny na metylové substituenty nebo odštěpení benzylové skupiny.
Esterifikace hydroxylové skupiny pro -OR^ se může provádět obvyklým způsobem reekcí s helogenidem nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu nebo trietylaminu.
Případně prováděné redukce sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém Rg a/nebo R^ představuje alkoxykerbonylovou nebo elkanoyloxymetylovou skupinu, na sloučeniny vzorce I, ve kterém Rg e/nebo R-j představuje hydroxymetylový nebo metylový substituent, se provádí účelně pomocí komplexních hydridů kovu, jako například hydridu lithno-hlinitého, nebo katalytickou hydrogenaci za přítomnosti vzácného kovu nebo Raneyova niklu Jako katalyzátoru.
Hydrolýza alkanoyloxymetylových skupin Rg a/nebo R^ ve sloučeninách obecného vzorce I na hydroxymatylové zbytky Rg a/nebo R^, se může provádět známým způsobem v kyselám nebo alkalickém prostředí.
Odštěpení benzylové skupiny pro R, e nebo obsažené v Rg, Rg, H,q, se provádí na? příklad hydrogenaci za přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru.
Pro převedení sloučenin vzorce I na fermakologicky vhodná soli se nechají tyto reagovat s výhodou v organickém rozpouětědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, octovou, citrónovou, aaleinovou nebo benzoovou.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynélezu se mohou získat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu má opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes doastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou použít kyselina vinná, jablečné, kafrová a kafrsulfonová.
Pro přípravu léčiv se smíchají sloučeniny vzorce I známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatickými, chulovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušných pomocných látek ve vodě nebo v oleji, jako například olivovém oleji.
Nové sloučeniny podle vynélezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalná nebo pevné formě enterálně nebo perenterálně. Jeko injekční prostředí ee s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklá v injekčních roztocích jako stabilizační prostředek, látku usnadňující rozpouštění nebo pufr. Takovou přísadou je například vinanový nebo cltřenový pufr, etanol, komplexotvorná látka (jako etyléndiamintetreoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyetylénoxid) k regulaci viskosity. Jako pevné nosiče přicházejí v úvahu škroby, laktoza, mannit, metylcelulóza, talek, vysoce dispersnl kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastná kyseliny (jako kyselina stearová), želetlne, agar-agar, fosforečnan vápenatý, etearen hořečnatý, živočlSné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jeko polyetylénglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chulové látky a sladidla.
Podávaná dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu současně případně prováděných dalěích léčení, častých případech léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně je účinná 0,5 ež 40 e a výhodou 1,0 až 20 mg/kg/den v jedné nebo více dávkách ze den, aby ae dosáhlo žádaných výsledků.
Kromě sloučenin uvedených v následujících příkladech jsou v rámci vynálezu dále výhodné následující sloučeniny:
4-(2-hydroxy-3-(2-/2,6-dimetoxyřenoxy/etylemino]propoxy)-7-metyl-3-propyl-2-benzimid azollnon
4-f2-hydroxy-3-[2-/2-allyloxyfanoxy/etylaminc]propoxy)-6-metylindol 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metylmerkaptofenoxy/e ty lamino]propoxy)-1-formylindolin 4-f2-hydroxy-3- [2-/2-sulfmmoylfenoxy/ety lamino] propoxy)-lndazol
4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-etyléndioxyfenyl/etylamino] propoxy)indezol 4-(2-hydroxy-3- [2-/3,4,5-trlmetoxyfenyl/etylamino] propoxy)lndezol 4-f 2-hydroxy -3- [2-/3-metoxy-4-hydroxyf enyl/etylamino] propoxy) lndazol 4-f2-hydroxy-3-[2-/3-hydroxy-4-n-butoxyfenyl/etylamino] propoxy)indezol 4-f2-hydroxy-3- [2-/3,4-dlhydroxyf enyl/etylamino]propoxy)lndazol 4-f2-hydroxy-3- [3-/3,4-dimetoxyfenyl/propylamino] propoxy) lndazol 4-f 2-hydroxy-3-[2-/3-etoxy-4-metoxyf eny l/etylamino]propoxy)indazol 4-(2-hydroxy-3-[1-/3,4-dlmetoxyfenyl/propyl-2-amino] propoxy)indezol 1 -metyl-4-f 2-hydroxy- 3- [2-/3,4-dime toxyfenyl/etylamino] propoxy)lndazol 1-metyl-4-f2-hydroxy-3-[2- 2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]propoxy)indolin 4-f2-hydroxy-3-[2-/2-/2-metoxyfenylmerkapto/etylamino] propoxy)-)-formylindolin 4-f2-benzoyloxy-3-[2-/3,4-dime toxyfenyl/etylamino] propoxy)lndazol 4-f2-hydroxy-3-[,-/3,4-dihydroxyfenyl/-2-amino-1-propanol] propoxy)-6-metylindol
Následující příklady ukazují některá z četných variant přípravy, která se nohou použít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Příklad 1
4-f2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid
12,3 g 2,3-diamlno-l -(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino]propoxy)-4-metylben zen-trlhydrochloridu se rozpustí v 500 ml vody. So tohoto roztoku se uvádí 45 minut při teplotě místnosti fosgen, propláchne se dusíkem a odsaje se. Krystalizát se překrystaluje ze 300 ml etanolu a 200 ml metanolu za přídavku aktivního uhlí. Získá se 5,0 g (46 * teorie) sloučeniny o teplotě tání 228 až 230 °C.
Potřebná výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem: 30,5 g 2,3-dlnitro-1-/2, 3-epoxypropoxy/-4-metylbenzenu β 32,6 g N-benzyl-2-/2-metoxyfenoxy/propylaminu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem v 500 ml etanolu. Reakční směs se hydrogenuje za použití 10 g 10% paládia ne uhlí v 1 litru etanolu při 50 °C a 4 KPa. Katalyzátor se odstraní, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou, zjasní se aktivním uhlím a zahustí se do suché. Získá se 59 g 2,3-diamino-1*f2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino propoxy)-4-metylbenzen—trihydrochloridu.
Příklad 2
Analogicky podle příkladu 1 se získá z fosgenu a přísluěně substituovaného 1-propóxy -2,3-dieminobenzenového derivátu:
Výtěžek Teplote ténl °C % teorie (rozpouštědlo)
Označeni
e)
b)
4-[2-hydroxy-3-/3,4-dimetoxyfenetylemino/propoxy1-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydroehiorld
Z
2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-/3,4-dimetoxyfenetylamino/propoxy]-4-metylbenzen-trihydrochiorldu
4-C2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyf enoxy/etylamino] propoxy)-7-aetyí-2-benzlmidazolinon-hydrochlorid
204 až 206 (isopropenol/metanol)
e)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/atylamino] propoxý)-4-metylbenzen-trihydrochloridu
6,7-dimetyl-4-(2-hydroxy-3-C2-/2-metylfenoxy/etylaaino]propoxy)2-benzimlaazollnon-hydrc chlorid J z
2,3-diamino-4,5-dimetyl-1-(2-hydroxy-3-[2-/2aetylfenoxy/etylamino]propoxy)benzen-trlhydroehloridu
4-( 2-hydr oxy-3- [2-/2-metoxyfenoxy/ety lamino] propoxy)-7-aetyl-2-benziaidezolinon-hydroehlorid
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamino] propoxy) -4-matylbanzen-trihydrochloridu
4-[2-hydroxy-3-/benze [bl -1,4-dioxan-2-yl-metylamíno/pr opoxy] -2-benzimidezolinon-hydrochlorid
2.3- diamino-1-[2-tíydroxy-3-/benzo[b] -1,4-dioxan-2-yl-metylamino/propoxy]benzen-trihydrochloridu
4- [2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylemino/propoxy]-7-metyl-2-benziaidezolinon-hydrochlorid z .
2.3- diemino-1-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylamino/propoxy]-4-aetylbenzen-trihydrochloridu
4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylaaino/propoxy]-6-metyl-2-benzimidazolinon hydrochlorid z .
2.3- diamino-1-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylamino/propoxy]-5-aetylbenzen-trihydroehloridu
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-aetoxyfenoxy/etylemino}propoxy)-6-metyI-2-benzimÍdazolinon-hydrochlorid z
2.3- diamino-1-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamino]propoxy)-5-metylbenzen-trihydroehloridu
4- [2-hydroxy-3-/3.4-dimetoxyfenety lamino/propoxy] -6-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z . /
2,3-diamino-1 - [2-hydroxy-3-/3,4-dimetoxyfene tylaaino/propoxy]-5-metyl-benzentrihydroehlorldu
4-( 2-hydr oxy-3- [2-/2-allyloxyf enoxy /etylamino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid z .
2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3- [2-/2-allyloxyfenoxy/etylamino]pr opoxy)-4-aetylbenzen-trihydrochloridu
262 až 263 (me tenol/vode)
273 ež 274 (metenol/vode)
202 až 203 (etenol/metenol)
231 až 233 (e tenol/ae tanol)
250 ež 252 (etenol/metenol)
213 ež 215 (etenol)
260 ež 262 (etenol)
3)
Příklad 3
4-[2-hydr oxy-3-/3,4-dimetoxyfenety lamino/propoxy] -2-benzimidazolinthi on-hydrochlorid
17,4 g 2,3-diamino-1 - [2-hydroxy-3-/3,4-dlmetoxyfenetylamino/propoxy] benzen-tri hydrochloridu se rozpustí v 450 ml chloroformu e 50 ml etanolu e při teplotě místnosti se přidá po kapkách 3,2 ml thiofoegenu ve 30 ml chloroformu. Po dvou hodinách se přidá aktivní uhlí a zahustí se do sucha, čistí se na silikagelovám sloupci (chloroform-metanol 8:2) a získá se 10 g (62 % teorie) jednotného produktu. Po rozpuštění v isopropanolu a přidání áterickáho roztoku kyseliny chlorovodíková se vyloučí octonem žádané sloučenina o teplotě tání 108 až 110 °C.
Přikládá
Analogiéky podle příkladu 3 se získá z thiofoegenu a přísluěně substituovaného 1-propoxy-2,3-diaminobenzoováho derivátu:
Označení
Výtěžek Teplote tání °C % teorie (rozpouštědlo)
a) 4-[2-hydroxy-3-/3,4-dlmetoxyfenetylamino/propoxyj-7-metyl-2-benzJAldazolinthionhydrochlorid z r
2.3- di amino-1-L2-hydr oxy-3-/3,4-dimetoxyfenetylamino/propoxy]-4-metylbenzentrihydrochloridu
b) 4-(2-hydroxy-3-[2-/metoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinthionbenzoét z 14
2.3- diamino-1-(2-hydroxy-3- [2-/2-metoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-4-metylbenzen-trihydrochloridu
c) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metylfenoxy/etylamino]propoxy)-2-benzimidazolinthionhydrochlorid z
2.3- diamino-1 -(2-hydroxy- 3- [2-/2-metylf enoxyA etylamino] propoxy) benzen-trihydrochloridu
169 až 170 (etanoléter)
Příklad 5
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/etylamino] propoxy)-6,7-cyklopento-2-benzimidazolinÉ)n-hydrochlorid
Do roztoku 6,5 g (0,017 5 mol) 4,5-diemino-6-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/etylemino]propoxy)indan-hydrochloridu ve 250'ml vody a 100 ml tetrahydrofurenu se uvádí 1 hodinu fosgen, důkladně se propláchne dusíkem, filtruje se, sraženina se rozpustí vs zředěném hydroxidu sodném, promyje se metylénchloridem, vodné fáze se upraví na pH 7, extrahuje se metylénchloridem, zahustí se, rozpustí se v acetonu a éterickým roztokem kyseliny chlorovodíková se vysráží hydrochlorid. Získá se 2,8 g žédané sloučeniny (36 % teorie) jako amorfní soli o teplotě tání 145 ež 155 °C.
Diaminosloučenine použité jako výchozí produkt se může připravit následujícím způsobem:
Kondenzací 5-amino-6/2,3-epoxypropoxy/-4-nitroindenu a N-benzyl-2-/2-benzyloxyfenoxy/~ etylaminu se získá 5-amino-6-(3-[N-benzyl-2-/2-benzyloxyfenoxy/etyleminoJ-2-hydroxypropoxy)-4-nitroinden jeko olej;
227 312
Hydrogenaci a hydrogenolytickou debenzylací předchozí sloučeniny jeko hydrochloridu v me tanolickém roztoku ne 1096 palédiu na uhlí se získá 4,5-diamino-6-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxy fenoxy/etylaminojpropoxy)indanhydrochlorid o teplotě tání 193 až 195 °C.
Příklad 6
4- ( 3- [2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylemino] -2-hydroxypropoxy)-6,7-cyklopento-2-benzimidezolinon-hydroehlorid
Analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 1 se získá z fosgenu a 4,5-diamino-6-(3[2-/3,4-dimetoxyfenyl/-etylaminoJ-2-hydroxypropoxý)indan-hydrochloridu žádaná sloučenina jako hydrochlorid o teplotě tání 193 až 195 °C.
Diaminosloučenina použitá jako výchozí produkt se může připravit následujícím způsobem:
Reakcí 5-amino-6-/2,3-epoxypropoxy/-4-nitroindanu a 3,4-dlmetoxyfenetyleminu se získá
5- amino-6-(3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]-2-hydroxypřopoxy)-4-nltroinden o teplotě tání 230 až 236 °C (jako hydrochlorid).
Hydrogenaci předchozí sloučeniny v metenollckém roztoku za použití kysličníku platlčitého se získá 4,5-diamino-6-(3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]-2-hydroxypropoxy)lndan, který se izoluje jako amorfní hydrochlorid.
Příklad 7
4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxypropylamino/propoxy]-6,7-cyklopenteno-2-benzimldazolinon-hydrochlorid
Analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 1 se získá z fosgenu e 4,5-diamtno-6-[2-hydroxy-3-/2-fenoxypropylemino/propoxyJ indan-hydrochloridu žádaná sloučenina jako hydrochlorid o teplotě tání 261 ež 263 °C.
Diaminosloučenina použité jako výchozí produkt se připraví následujícím způsobem:
Kondenzaci 5-amino-6-/2,3-epoxypropoxy/-4-nltroindanu a N-benzyl-2-fenoxypropylaminu se získá 5-amino-6-[3-/N-benzyl-2-fenoxypropylemlno/-2-hydroxypropoxy]-4-nitroindan o teplo tě tání 70 až 80 °C (jako amorfní hydrochlorid).
Hydrogenaci a hydrogenolytickou debenzylecí předchozí sloučeniny v. metanolickém roztoku za použití 1096 paládia na uhlí se získá 4,5-diamino-6-[2-hydroxy-3-/2-fenoxypropylamino/pr opoxy] indan-hydrochlorid o teplotě tání 153 až 155 °C.
Příklad 8
4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxypropylamino/propoxy]-6-metylindol-p-chlorbenzoét 8 g 4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxy-N-benzylpropylamino/propoxy]-6-metyllndolu ee hydrogenuje ve 200 ml metanolu a 5 ml trietylaminu při teplotě místností a 0,1 MPa tlaku vodíku za použití 2 g 10% pelédie na uhlí, filtruje se, zahustí se, zbytek se rozpustí v 50 ml octanu etylnatého a přidá se vypočítané množství kyseliny p-chlorbenzoové. Po odsátí a překryetalovéní se získá 4,3 g 4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxypropylamino/propoxy]-6-metyllndol-p-ehlorbenzoátu a o teplotě tání 134 až 136 °C (42 % teorie).
Výtěžek Teplote tání °C % teorie (rozpouštědlo)
Označení
Příklad S
Analogickým Způsobem, jak je popsáno v přikladu 8, se získá:
é) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-6-metylindol z ‘ 58
4-f2-hydroxy-3-Γ2-/2-πβΐoxyfenoxy/-N-benzylpr opylamino)propoxy)-6-me tylindolu
b) 4-f2-hydroxy-3- [2-/5-karbamido-2-pyridoxy/~ atylamino]propoxy)-6-metylindol-di-p-chlorbenzoét z 11
4-f2-hydr oxy-3-L2-/5-kar bamld o-2pyri doxy/-N-benzyletylami no]pr opoxy)-6-me tylindolu
c) 4-f2-hydroxy-3-[2-/2-hydr oxyfenoxy/ety lamino] propoxy)-6-metylindolbenzoét z 72
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-benzyloxyfenoxy/etylamino] propoxy)-6-metylindolu
104 až 106 (octan)
141 až 143 (isopropanol) až 90 (metanol)
Příklad 10
4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4~dimetoxyfenyl/etylamino] propoxy)-6-hydroxymetylindol
K suspenzi 2,3 g hydridu lithno-hlinitého v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikepe roztok 5,0 g 4-f 2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]propoxy)-6-metoxykarbonylindolu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 12 hodin při teplotě místnosti, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N hydroxidem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se.
Zbytek se čistí ne silikagelovém sloupci směsí metyle'nchlorid/metanol 9:1. Báze se vysréží éterem a odsaje se. Získá se 2,4 g 4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etyleminoJpropoxy)-6-hydroxymetylindolu o teplotě slinutí 60 °C (51 % teorie).
Příklad 11
4-f2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfeny1/etylamino]propoxy) indazol
19,1 g 2-benzyl-4-f2-hydroxy-3-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]propoxy)indazolu se hyúro genuje v 700 ml metanolu a 22,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ze přítomnosti 2 g 10% palédia na uhlí. Po odsátí se zahustí, rozpustí ve vodě, zalaklizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se metylénchloridem. Organické fáze se zahustí, rozetře se s éterem a od· saje se. Získé se 9,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání ,18 až 119 °C (59 % teorie).
Rozpuětěním v etanolu a přídavkem éterického roztoku kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid o teplotě táni 157 až 159 °C.
Výtěžek Teplote tání °C % (rozpouštědlo)
Označení
Analogickým způsobem, jek popsáno výše, se získá:
a) 4-C2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/etylamino]propoxý) Indazol
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-benzyloxyfenoxy/etylamino] propoxy)indezolu
b) 4-[2-hydr oxy-3-/2-fenoxye tylamino/pr opoxy]indazol z
2-benzyl-4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylamino/pr opoxy] indazolu
c) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamlno] propoxy)indazol
Z
2-benzyl-4-f 2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamino] propoxy)indezolu
d) 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino]propoxý) indazol
2-benzyl-4-(2-hydr oxy-3- [2-/2-metoxyfenoxy/propy lamino] propoxy)indazolu
e) 4-(2-hydroxy- 3- [2-/4-pyridyl/ety lamino] propoxy)indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/4-pyridyl/eťylamino] propoxy) indezolu
f) 4-[2-hydroxy-3-/benzo [b]-1 ,4-dioxan-2-yl-metylamino/propoxy] Indazol z
2-benzyl-4-[2-hydr oxy-3-/benzo [b] -1,4— -dioxan-2-yl-metylemino/propoxy]indazolu
g) 4-(2-hydroxy-3- [2-/2-hydroxyfenoxy/propylamino]propoxy) indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-hydroxyfenoxy/-N-benzylpropylamino] propoxy)indazolu
h) 4-(2-hydroxy-3-[2-/4-acetamidofenoxy/etylaminoj propoxy) indazol z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3- [2-/4-acetemidofenoxy/-N-benzyletylamino]propoxy) indezolu
i) 4-(2-hydroxy-3-[2-/4-acetamidofenoxy/-N-benzylety lamino] propoxy) indazol
2-benzyl-4-f2-hydr oxy-3-[2—/3,4-etyléndi oxyf enyl/etylamino] propoxy)indezolu
j) 4-(2-hydroxy-3-[2-/3-etoxy-4-metoxyfenyl/etylamino] propoxy) indazol
Z
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/3-etoxy-4-metoxyfenyl/etylemino] propoxy) indezolu
k) 4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4,5-trimetoxyfenyl/etylamino] propoxy) indazol z
2-tienzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4,5-trimetoxyf enyl/etylemino] propoxy)indezolu
l) 4-(2-hydroxy-3- [2-/4-hydroxy-3-metoxyfenyl/etylemi.no] propoxy) Indazol β
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/4-benzyloxy-3-metoxyfenyl/etylamino]propoxy)lndezolu ) 4-(2-hydroxy-3-[2-/4-butoxy-3-hydroxyfenyle ty lami no] pr opoxy) i nda z ol z
2-benzyl-4-( 2-hydroxy-3-[2-/3-benzyloxy-4-but oxyfenyl/etylamino]propoxy)inda z olu
37 až 139 (isopropanol)
134 až 135 (octan)
106 až 107 (octan)
127 až 128 (octan)
123 až 125 (octan)
142 až 143 (octan) až 95 (octan)
130 až 133 (etanol/voda)
125 až 126 (octan)
118 až 119 (octan)
171 až 172 (octan)
139 až 141 (isopropanol) až 97 (octan) pokračování
—Wžďk- Teplote tání °C
·# (rozpouštědlo)
n) 4-(2-hydr oxy-3-[2-/3,4-di hydroxyfenyl/-
e ty lamí no] propoxy)indazol-ecetát
Z r 46 160 až 162
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-L2-/3,4-dibenzyloxy-
fenyl/etylamino]pr opoxy)indaz olu k exuiiox)
o) 4-( 2-hydr oxy-3- [2-/2-pyridoxy/etylamino] -
propoxy)indezol
z 52 ,13 až 115
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-L2-/2-pyridoxy/etyl-
amino] propoxy)indazolu koctan)
Příklad,2 ,-pivaloyl-4-(2-pivaloyloxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino] propoxy)indazol-hydrochlorid
Směs 4,2 g 4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]propoxy)indazol-hydrochloridu (příprava viz př. 11), ;4»2 ml anhydridu kyseliny pivalové a 35 ml kyseliny pivalové se míchá 50 až 60 hodin při 75 °C. Získaná pevné hmota se míchá s ligroinem, odsaje se a promyje ligroinem. Získá se 4,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 155 až 158 °C. (69 % teorie)
Příklad 13
4-(2-plvaloyloxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino]propoxy) indazol
4,0 g pi valoyl-4-(2-pivaloyloxy-3- [2-/3-dimetoxyfenyl/ety lamino]propoxy)indazol-hydroehloridu (příprava viz př. 12) se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem se ,50 ml isopropylaminu. Zahustí se, rozpustí se v éteru, třepe se s ,N hydroxidem sodným, a organické fáze se čistí chromatograficky na sllikegelovém sloupci Xeluensj metylanehlorld:octan etylnatý 1:1).
Získá se 2,7 g žádaná sloučeniny jako olej (85 % teorie).
Přiklad 14
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylamino] propoxy)-,-formylindolin-benzoét
6,7 g 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/-N-benzylpropylamino] propoxy)-1-formylindolinu se hydrogenuje ve 250 ml metanolu a 20 ml trietyleminu při teplotě místnosti a 0,1 MPa tlaku vodíku za použiti 2 g 1036 paládia na uhlí, filtruje se, zahustí se a zbytek se roz* pustí v 50 ml octanu a přidá se ekvivalentní množství kyseliny benzoové. Po odsátí se získá 2,' 8 4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/propylemino]propoxy)-1-formylindolin-benzoétu o teplotě tání 131 až 133 °C (31 % teorie).
Příklad ,5
Analogickým způsobem, jak popsáno v přikladu 14, se získé:
Označení Výtěžek % Teplote tání °C (rozpouštědlo)
4-(2-hydroxy-3- 2-/2-hydroxyfenoxy/etylamino propoxy)-l-formylindolin-acetét z 41 171 ež 173
4-(2-hydr oxy-3-[2-/2-benzy1oxyfe noxy/-N-benzyletylemino]propoxy)-1-formyllndollnu (octan)
Výchozí létky potřebné pro přípravu předchozích sloučenin se připraví následujícím způsobem:
4- /2,3-epoxypropoxy/-1-formylindolin
48,6 g 2-benzyloxy-6-nitrotoluenu se rozpustí v 670 ml dimetylformamidu a přidá se 29,9 g pareformeldehydu a potom se přikape 200 ml 1 N roztoku terč. butylétu draselného.
Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se rozmíché ve 3 1 ledové vody a extrahuje se éterem. Éterové fáze se suěí síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získé se 62 g 2-benzyloxy-6-nitrofenyletanolu, který se použije jako surový produkt v následujícím stupni.
g 2-benzyloxy-6-nitrofenyletanolu se rozpustí v 500 ml bezvodého pyridinu a za chlazení se přidé cca 10 °C 47,7 g p-toluensulfonylchloridu. Teplota se nechá zvýSit na teplotu místnosti a míchá se cca 10 hodin až do úplné reakce. Reakční roztok se vmíchá do ledové vody. Po odsátí, promytí vodou a suěenl se získají 74 g 2-/2-benzyloxy-6-nitrofenyl/etylesteru kyseliny p-toluensulfonové o teplotě tání 96 ež 98 °C (86 já teorie, vztaženo ne 2-benzyloxy-6-nitrotoluen).
g 2-/2-benzyloxy-6-nitrofenyl/etylesteru kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 2 1 etylénglykolmonometylesteru, přidá se 5 g 10% pelédla na aktivním uhlí a hydrogenuje se pří teplotě místnosti a 0,1 MPa tlaku vodíku. Fo odstranění katalyzátoru se zahusti a zbytek se formyluje směsí 227 ml anhydridu kyseliny octevé a 91 ml kyseliny mravenčí (podle C. W. Huffmenna, J. org. Chem. 23, 727 /1958/). Po reakci se rozloží ledovou vodou e extrahuje se octenem.
Organické fáze se neutralizuje, suží síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se smíchá s 320 ml epichlorhydřinu a přidá se 173 ml 2N roztoku metylátu sodného. Po míchání přes noc se zahustí a zbytek se rozpustí ve vodě a octanu. Z octanového zbytku se získá po rozetření s lsopropylalkobolem a odsátím 15,8 g 4-/2,3-epoxypropoxy/-1-formyllndolinu o teplotě tání 88 až 89 °C (42 % teorie).
Příklad. 16
Byly připraveny teblety:
Každá tableta obsahuje ,0 mg 4-(2-hydroxy-3-L2-metoxyfenoxy/etylemino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinonhydrochloridu. Připravené teblety mají následující složení:
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamino]propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorld 10 g laktóza 80 g škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g
Předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá se s laktózou a škrobem. Směs se obvyklým způsobem granuluje. Ke granulátu se přidá steeran hořečnatý a směs se lisuje na
000 tablet o hmotnosti 0,12 g.
Způsobem podle vynálezu se déle získá:
4-( 2-hydr oxy-3-[/1-metyl-3-f enyl/propylamino] propoxy )-6-mety lindol-benzoát, t. t. 119 až 122 °C,
4-(2-hydroxy-3- 2-/3,4-diaetoxyfenyl/etylamino propoxy)-6-metylindol-benzoát, t. t. 147 až 148 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-pyridinyl/etylamino] propoxy)-6-metylindol-di-p-nitrobenzoét, t. t. 146 °C,
4-[2-hydroxy-3-/2-fenoxyetylamino/propoxy]-6-metylindobenzoát, t. t. 123 až 125 °C,
4-(2-hydroxy-3-[/1-metyl-2-fenyl/etylamino]propoxy)-6-metylindol-benzoét, t. t. 125 až 128 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylemino]propoxy)-6-metylindol, t. t. 123 až 125 °C,
4-( 2-hydr oxy-3-[2-/4-karbamidofenoxy/etylemino]propoxy)-6-metylindol, t. t. 128 až 130 °C,
4-[2-hydroxy-3-/benzo [b] -1,4-dioxan-2-yl-metylamino/propoxy]-6-metylindol-p-chlorbenzoét, t. t. ,68 až 170 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylemino]propoxy -6-metoxykarbonylindol, t. t. 145 až ,47 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-allyloxyfenoxy/etylamino]peopoxy)-6-metylindol, t. t. ,25 °C,
2-etoxykarbonyl-4-[2-hydr oxy-3-/2-fenylpropylamino/propoxy] -6-metjiJindol, t. t. 127 °C,
2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[/1 -ijietyl-3-fenyl/propylamino] propoxy) -6-aetylindol, t. t. ,33 až ,34 °C,
2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-pyridinyl/etylamino]propoxy)-6-metylindol-benzoát, t. t. 129 až 13, °C,
2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/4-pyridlnyl/etyleminoJ propoxy)-6-metylindol , t. t. 133 až 134 °C,
2-etoxykarbonyl-4-[2-hydr oxy-3-/2-fenoxyetylamino/propoxy]-6-iaetyllndol-benzoét, t. t. 147 °C
2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[/l-metyl-2-fenoxy/etylaaino] propoxy)-6-metylindol-ben- . zoét, t. t. 135 až 137 °C,
2-etoxykarbonyl-4-C2-hydroxy-3-[2-/2-metoxyfenoxy/etylamino]propoxy)-6-metylindol, t. t. 145 až ,47 °C,
2-etoxykerbonyl-4-(2-hydroxy-3- [2-/4-karbamidofenoxy/etylamino]propoxy)-6-metylindol-acetét, t. t. 160 až 165 °C,
2-etoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-/benzo [b] -1,4-dioxan-2-yl-metylamino/propoxy]-6-metylindol, t. t. ,35 až 137 °C,
4-[2-hydroxy-3-/3-fenylpropylamino/propoxy]indazol, t. t. ,22 až ,24 °C,
4-(2-hydroxy-3-[/1-metyl-2-fenoxy/etylamlno]propoxy)indazol, t. t. 175 až 177 °C,
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylemino] propoxy)indazol, t. t. 10, až ,02 °C,
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/2-benzyloxyfenoxy/etylemino]propoxy)indazol, t. t. 81 až 83 °C,
2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-etylěndioxyfenyl/etylamino]propoxy)indazol, t. t. ,65 až ,68 °C,
2-benzyl-4-( 2-hydroxy-3-[2-/4-benzyloxy- 3-metoxyfenyl/etylamino] propoxy)indazol, t. t. 96 až 98 °C,
4-( 2-hydroxy-3-[l-/3,4-dimetoxyfenyl/propyl-2-amino]propoxy)indazol, t. t. ,13 až ,15 °C
4-(2-hydroxy-3-[3-/3,4-dimetoxyfenyl/propylamino]propoxy)indazol-benzoét, t. t. ,3, až 134 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylemino]propoxy)-1-formyllndolih-benzoét, t. t. 136 až 138 °C,
4-(2-hydroxy-3-L2-/4-fluorfenoxy/etylamino]propoxy)-,-formylindolin-benzoát, t. t. ,21 až ,23 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-iaetoxyfenoxy/etylaminoJpropoxy)-,-formylindolinbenzoét, t. t. 78 až 79 °C,
4-[2-hydroxy-3-/2-fenyletylemino/propoxy]-1-formylindolin, t. t. ,21 až ,23 °C, 4-(2-hydroxy-3-C2-/2-chlorfenoxy/etylamÍnoJpropoxy)-1-formylindolin, t. t. 104 až ,07 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-metylmerkaptofenoxy/etyleinÍnoJ propoxy)-,-formylindolin, t. t. ,29 až 130 °C,
4-(2-hydroxy-3-[2-/2-allylfenoxy/etylaminoJpropoxy)lndazol, t. t. ,25 až ,26 °C, 4-*(2-hydroxy-3-[.2-/2-allyloxyfenoxy/etylamino]propoxy)inůazol, t. t. 137 až ,39 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob přípravy heterocyklickýeh oxypropanolaminových derivátů obecného vzorce I °R4 ,r8 o-ch,-ch-ch2-n- ch-ch-z—(a5-r9 iii
    A r5 r6 r7 R1O
    N
    I (I) kde
    R, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, lij, a Ry která mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu β 1 až 2 etomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových zbytcích nebo společně alkylenový zbytek s 3 až 4 atomy uhlíku,
    R^ Znamená vodík, alkenoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
    R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 etomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,
    Rg znamená vodík nebo elkylovou skupinu s , až 6 atomy uhlíku,
    Ry znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Z znamená valenční vazbu, metylénovou skupinu, atom kyslíku nebo síry,
    Ar znamená fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek,
    Rg, Rg e R,q, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, alkenoylovou skupinu s , až 8 etomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 etomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, allyloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu 3 1 až 8 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo Rg společně 3 R? znamená také -CH2-O-skupinu a
    A znamená skupinu X,-X,, ve které X, představuje metylénový nebo -NR,,-zbytek, přičemž R,, značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Y, představuje metylénový zbytek nebo skupinu JC=Q, přičemž Q značí kyslík nebo síru, přičemž pfo případ, že Q znamená atom kyslíku a Z valenční vazbu, nebo pro případ, že X,-Y, představuje -NR,,-C=O-skupinu a Z atom kyslíku nebo valenční vazbu, nemohou být bu5 oba zbyt ky R2 a R^ současně etom vodíku nebo R? a Rg musí dohromady tvořit -CHg-O-můstek, a jejich farmakologicky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    OR.
    0—CH^-CH—CHj—N—CH—CH —7 lil ,-XH R5R6 R?
    NH (Π) «2 kde Rp Rg, R^, Rp Rg, Rg, R7, Hg, Rg, Η,ο, Z e Ar mají výěe uvedený význam β X představuje X,, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde Y| mé výše uvedený význam, L, zněměné atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako chlor nebo brom, aminoskupinu, imidazolylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fanoxyskupinu, merkaptoskupinu a alkoxythiokarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovóm zbytku a Lg snamené atom vodíku nebo reaktivní zbytek jako chlor nebo brom, aminoskupinu, imidazolylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, merkaptoskupinu a alkoxythiokarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a vzniklý produkt se cyklizuje a popřípadě se dodatečně v získané sloučenině obecného vzorce I převede jeden ze zbytků R,, Rg, Ry R^, Rg, Rg, Rg, Rjq nebo R,g obvyklým způsobem na jiný definicí definovaný zbytek R,, Rg, Ry Rp Rg, Rg, Rg, R,q nebo R,g a získané sloučeniny se popřípadě přemění ne farmekologicky vhodné soli.
CS806604A 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů CS227312B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS806604A CS227312B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792905877 DE2905877A1 (de) 1979-02-16 1979-02-16 Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS801055A CS227305B2 (en) 1979-02-16 1980-02-15 Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives
CS806604A CS227312B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227312B2 true CS227312B2 (cs) 1984-04-16

Family

ID=25745373

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806604A CS227312B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
CS806605A CS227313B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
CS814336A CS227327B2 (cs) 1979-02-16 1981-06-10 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806605A CS227313B2 (cs) 1979-02-16 1980-09-30 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
CS814336A CS227327B2 (cs) 1979-02-16 1981-06-10 Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS227312B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS227327B2 (cs) 1984-04-16
CS227313B2 (cs) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4608383A (en) Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines
JP2738932B2 (ja) 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体
US4346093A (en) Heterocyclic oxypropanolamine compounds and pharmaceutical compositions
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
US4185109A (en) 1-Benzothiepin-4-carboxamides
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US2576939A (en) -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA2740262A1 (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CS195332B2 (en) Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines
JPH0372061B2 (cs)
US3046275A (en) N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
JPS634544B2 (cs)
CS227312B2 (cs) Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů
US4746661A (en) Phenylpiperazine propyloxyquinolinones and methods for sedating and inhibiting aggression in livestock therewith
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4521606A (en) 5-Indolyl substituted aminoethanols
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones
US4562200A (en) 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives