CS227313B2

CS227313B2 - Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Info

Publication number: CS227313B2
Application number: CS806605A
Authority: CS
Inventors: Walter Gunar Dr Friebe; Helmut Michel; Carl H Dr Ross; Fritz Dr Wiedemann; Wolfgang Dr Bartsch; Karl Prof Dr Dietmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1979-02-16
Filing date: 1980-09-30
Publication date: 1984-04-16
Also published as: CS227312B2; CS227327B2

Description

(54) Způsob přípravy heterocyklických oxypropanolaminových derivátů

Vynález se týká způsobu přípravy heterocyklických oxypropenolaminových derivátů obecného vzorce I

OR₄ r₈

O —CHj—CH —CHj—hl —CH—CH—Z ~^rV ^R9

A ^r5 ^6 7 ^R10 ní»

Rj Rj kde

Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 ež 6 etorny uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkenoylovou skupinu s 1 ež 8 atomy uhlíku,

Rj a R^ které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 etooy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu β 1 ež 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo elkenoyloxyelkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovýeh zbytcích nebo společně elkylenový zbytek s 3 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, alkenoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

Rg znamené vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ry znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Z znamená valenční vazbu, metylenovou skupinu, atom kyslíku nebo síry,

Ar znamená fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek,

Rg, Rg a R,q, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato

2273,3

2273,3 my uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyekupinu, allyloxyskupinu, alkylthioskupinu s , až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkanoylamlnoakupinu β I až 6 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo Rg společně s Ry znamená také -CH₂-0-skupinu a

A znamená skupinu X,-X,, ve které X, představuje metylenový nebo -NR^-zbytek, přičemž R,i značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Xj představuje metylenový zbytek nebo skupinu]] C=Q, přičemž Q znečí kyslík nebo síru, nebo skupinu X₂=X₂, ^ve X₂ a X₂ mohou být stejné nebo rozdílné a značí atom dusíku nebo -ÓR|₂-skuplnu, přičemž R,₂ představuje vodík, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přičemž pro případ, Ze X₂=X₂ představuje -CH=N-skupinu a R, alkylovou skupinu β , až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, může být tato umístěna vzhledem ke schopnosti tautomerie indezolů také na atomu dusíku pro X₂, s pravidlem, že X, nebo X₂ je spojen se zbytkem N-R, obecného vzorce I, přičemž pro případ, že Q znamená atom kyslíku nebo X₂=X₂ -CR,₂=CR₁₂- ^slcup1-^nu ® Z valenčnl vazbu, nebo pro případ, že Χ,-Xj představuje -NR,,-Ó=0- skupinu a Z atom kyslíku nebo velenční vazbu, nemohou být bu3 oba zbxtky R₂ a Rj současně atom vodíku nebo Ry a Rg musí dohromady tvořit -CHg-O-můstek, a jejich farmakologicky vhodných solí.

Protože mají sloučeniny vzorce I asymetrické atomy uhlíku, jsou déle předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmekologicky vhodné soli mají při nepatrné toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se projevuji v podstatě při snižování krevního tlaku; kromě toho brzdí adrenergické beta-receptory. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné obzvláště k léčeni e profylaxi srdečních a oběhových onemocnění.

V německých vyložených spisech 19 48 507, 22 30 426, 26 ,9 164, 26 51 574 a 27 00 193 jsou popsány β nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou heterocyklické fenolové části β eminopropoxy-postrsnního řetězce bylo docíleno překvepujícího zlepšení účinku.

Pod alkylovou skupinou substituentů R,, R₂, R^, Rg, Rg, Ry, Rg, Rg, H,q a R,₂ sa rozumí přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tero. butyl nebo n-hexyl. Obzvláště však přichází v úvehu metylová nebo etylové skupině. Alkylenový zbytek případně vytvořený společně substituenty R₂ a R-j má 3 až 4, s výhodou 3 atomy uhlíku.

Hydroxyalkylové skupiny substituentů R₂ e R^ obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, výhodné je 2-hydroxye tylová e hydroxymetylová skupina.

Alkoxyskupiny substituentů Rg, Rg a R,_o obsahují 1 ež 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy- nebo pentoxyskupina. Výhodná je metoxy-, etoxy- a propoxy-skupina.

Alkylthioskupiny substituentů Rg, Rg a R,q jsou skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodný je metylmerkapto zbytek.

Alkanoylové skupiny substituentů R,, R^, Rg, Rg e R,q a alkanoylové část alkanoyloxyelkylové skupiny v definici substituentů Rj e Rj a alkanoyleminoskupina substituentů Rg,

Rg s R,0 obsahují 1 až 8, s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž jejich alkylové skupiny mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. Výhodný je formylový, acetylový nebo pivaloylový zbytek.

Jako feitkylendloxy skupina s 1 až 2 atomy uhlíku společně vytvořené substituenty R_ga Rg přichází v úvahu metylen- a etylendioxyskupina.

Označení A v obecném vzorci I mé obzvláště význam, že jako heterocykly se rozumí benzimidazolinon-2, benzimidazolinthion-2, benzimidezol, benztriezol, indol, indolin e indazol.

Pod halogenem se rozumí podle vynálezu fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.

Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IX or₄

(XI) kde R,, Rg, Ry R^, Rj β A mají výše uvedený význam, ného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obec-

(III) kde Rg, Κγ, Rg, Rg, Η,θ, Z a Ar mají výše uvedený význam, a B představuje reaktivní zbytek, načež se případně provádí redukce, a případně se dodatečně v získané sloučenině obecného vzorce I převede jeden ze zbytků Rj, Rg, Kji Rg, ^Rgi ^E,o nebo R^ obvyklým způsobem na jiný definicí definovaný zbytek Rp Rj, Rj, R^, Rg, Rg, Rg, R,q nebo Rj₂ ^θ získané sloučeniny se případně přemění na farmakologicky vhodné soli.

Reaktivními zbytky B ve sloučeninách obecného vzorce III jsou obzvláště zbytky kyseliny, například kyselin hslogenovodíkových a sulfonovýeh. Obzvláště výhodné jsou chloridy, mesyloxy- a tosyloxy-zbytky.

Způsob podle vynálezu se účelně provádí v rozpouštědle inertním ze reakčních podmínek, například ve vodě, metanolu, etanolu, n-butanolu, dioxanu, dimetylformamidu nebo hexaaetyltriaaidu kyseliny fosforečné, případně za přítomnosti činidle vázajícího kyseliny. Reakce se může také provádět smícháním reakčních složek bez rozpouštědla. Reakce probíhá při teplotě místnosti nebo při zahřívání, případně v atmosféře ochranného filmu.

Redukce získaného amidu se s výhodou provádí pomocí komplexních hydridů kovu, například hydridu lithnohlinitého.

Výchozí sloučeniny použité ve způsobech podle vynálezu jsou zpravidla sloučeniny známé z literatury. Nové sloučeniny se získají obecně analogicky podle způsobů popsaných pro přípravu těchto známých sloučenin.

Aminy obecného vzorce II se mohou získat z příslušných (2,3-epoxypropoxy)-derlvátů reakcí s kapalným amoniakem.

Reaktivní sloučeniny obecného vzorce III například ester kyseliny p-toluensulfonové se připraví zpravidla z příslušných fenolů, naftolů, arylových nebo pyridylových sloučenin reakcí a halogenalkoholy a následující esterifikací kyselinou p-toluensulfonovou.

2273,3

Karbonylové sloučeniny obecného vzorce IV e reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce V se získají například z příslušných fenolů, naftolů, arylových a pyridylových sloučenin reakcí s výhodnými halogenelkylovými sloučeninami.

Jako případně dodatečně prováděné přeměna jednoho ze substituentú R,, Rg, R^, R^, Rg, Hg, Rg, R_J0 nebo R^g ve sloučeninách obecného vzorce I na jiný, definicí definovený zbytek Rp, Rg, R^, R^, Rg, Rg, Rg, R,q nebo R,g přichází například v úvahu dodatečná acylace OH-skupiny na alkanoyloxy, redukce metoxykarbonylové skupiny na hydroxymetylový zbytek, nebo odštěpení beazylové skupiny.

Esterlfikaoe hydroxylové skupiny pro -OR^ se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu nebo trietylaminu.

Případně prováděné redukce sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg a/nebo Rj představuje metoxykarbonylovou skupinu, na sloučeniny vzorce I, ve kterém Rg e/nebo Rg představuje hydroxymetylový nebo metylový substituent, se provédí účelně pomocí komplexních hydridů kovů, jako například hydridu lithno-hlinitého, nebo katalytickou hydrogenací, ze přítomnosti vzácného kovu nebo Raneyove niklu jako katalyzátoru.

Odštěpení banzylové skupiny pro R, e Rg nebo obsažená v Rg, Rg, R,q se provédí například hydrogenací za přítomnosti vkácného kovu jako katalyzátoru.

Pro převedení sloučenin vzorce I na farmakologicky vhodné soli se nechají tyto reagovat s výhodou v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou solnou, bromovodikovou, fosforečnou, sírovou, octovou, citrónovou, maleinovou nebo benzoovou.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce X se mohou získet ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provédí známými způsoby přes diestereomerní soli.

Jako aktivní kyseliny ee mohou použít kyselina vinné, jablečná, kafrové a kafrsulfonové.

Pro přípravu léčiv se smíchají sloučeniny vzorce X známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči, aromatickými, chuťovými látkami a barvivý a vytvarují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí ze přídavku příslušných pomocných látek ve vodě nebo v oleji, jako například olivovém oleji.

Nové sloučeniny podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterélně nebo perenterélně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé v injekčních roztocích jako stabilizační prostředek, látku usnadňující rozpouštění nebo pufr. Takovou přísadou je například vinanový nebo citranový pufr, etanol, komplexotvorné látka (jako etylendiamintetreoctové kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulérní polymery (jako kapalný polyetylenoxid) k regulaci viskozity. Jako pevná nosiče přicházejí například v úvahu škroby, lektóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysoce dispersní kyselina křemičité, vysokomolekulérní mastné kyseliny (jako kyselina stearové), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulérní polymery (jako polyetylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chuťové látky a sladidla.

Podávené dávka závisí na stáří, zdraví a hmotnosti příjemce, závažnosti onemocnění, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčení a druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmot nostl. Normálně je účinná 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20mg/kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.

227 313

Kromě sloučenin uvedených v nesledujících příkladech jsou v rámci vynálezu dále výhodné nesledující sloučeniny:

4-<2-hydroxy-3-[2-(2,6-dimetoxyf enoxy )etylamino]propoxy>-7~metyl-3-propyl-2-benziaidezólinon

4-<2-hydroxy-3-f2-(2-ellyloxyfenoxy )etylamino]propoxy> -6-metylindol

4-<2-hydroxy-3-[2-(2-metylmerkaptofenoxy)etylamino]propoxy)-1-formylindolin

4-< 2-hydroxy-3-[2-(2-sulfamoylfen oxy Jetylamino]pr opoxy)indazol

4-<2-hydroxy-3-[2-(3,4-etylěndioxyfenyl) etylamino] propoxy)-indazol

4-<2-hydroxy-3-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)etylamino]propoxy)indezol

4-<2-hydrcxy-3-[2-( 3,4,5-trimetoxyfenyl)etylamino] propoxy)indazol

4-<2-hydroxy-3-[2-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)etylamino]propoxy)indazol

4-<2-hydroxy-3-[2-(3-hydroxy-4-n-butoxyfenyl)etylamino]propoxy)indazol

4-<2-hydroxy-3-[2-(3,4-dihydroxyfenylJetylamino]propoxy)indazol

4-< 2-hy dr oxy- 3-[ 3- (3,4-dioet oxyf enyl) propylamino] propoxy) indazol

4-<2-hydroxy-3-[1 -(3,4-dimetoxyf enyl)propyl-2-amino] propoxy)indazol

1-metyl-4-<2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamin^-pr opoxy)indazol

-me tyl-4-<‘2 -hydr oxy- 3-[ 2- (3,4-di me toxyf enyl) etylamino] pr opoxy)indolin

4-<2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenylmerkapto)etylamino]propoxy)-1-formylindolin

4-<2-benzoyloxy-3~[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino]propoxy)indazol

4-<2-hyčroxy-3-[1-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-amino-l-propanol]propoxy)-6-metylindol

Následující příklady ukazují některé z četných variant přípravy, které se mohou použít k syntéze sloučenin podle vynélezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.

Přikladl

2-benzyl~4-[2~hydroxy-3-/ 3-fenyl-propylamino/-propoxy] indazol

7,5 g-benzyl-4-/3-emino-2-hydroxy-propoxy/-indazolu, 5,3 g 3-fenylpropylbroaidu a 5,2 g uhličitanu draselného se míchají 24 hodiny při 55 °C v 50 ml dimetylformamidu. Anorganické soli se odsají, produkt se rozpustí ve zředěném hydroxidu sodném a metylenchloridu, suěí se e čistí se chromatograficky na silikagelu se směsí octan-metanol-trietylamin v poměru 100:10:1 jako eluens. Po zahuštění čistých frakcí se získá 4,7 g (45 % teorie) žádané sloučeniny jeko bezbarvý olej.

4-[2-hydroxy-3-/3-fenyl-propylamino/-propoxyjindazol

4,7 g 2-benzyl-4-[2-hydroxy-3-/3-fenylpropylamino/-propoxy]indazolu se hydrogenuje v 70 ml metanolu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 1 g 10% palédia na uhlí.

Po odsátí se zahustí, zalaklizuje louhem sodným a extrahuje se metylenchloridem. Po zahuštění se rozetře s éterem a překrystaluje z octanu, přičemž se získá 2,1 g (57 % teorie) žádané sloučeniny jako bezbarvé krystaly, teplot® tání 123 °C.

Příklad 2

4-[2~hydroxy-3-(2-fenoxy-propylaaino)propoxy]-6-metylindol-p-chlorbenzoát g 4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxy-N-benzyl-propylemino)-propoxy]-6-metylindolu se hydrogenuje ve 200 ml metanolu a 5 ml trietylaminu při teplotě místnosti a 0,1 MPa tlaku vodíku za použití ? g 104 paládia na uhlí, filtruje se, zahustí se, zbytek ae rozpustí v 50 ml octanu a přidá se vypočítané množství kyseliny p-chlorbenzoové, Po odsátí a překrystalovéní sc získá 4,3 g 4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxypropylamíno)propoxy]-6-metylindol-p-chlorbenzoétu o teplotě tání. 134 až 136 °C (42 % teorie).

Příklad 3

Analogickým způsobem) jek popsáno v příkladu 2, ee získá:

Označení

Výtěžek Teplote tání °C % teorie (rozpouštědlo)

a) 4-(2-hydroxy-3-(2-(2-metoxyfenoxy)propylaminoj propoxy)-6-metylindol	58	104 až 106 (octan)
4-<2-hydroxy-3-(2-(2-metoxyfenoxy)-N-benzylpropy lamino] propoxy) -6-metylindolu
b) 4-(2-hydroxy-3-(2-(5-karbamido-2-pyridoxy) etylemino] propoxy)-6-metylindol-di-p-chlorbenzoét z 4-(2-hydroxy-3-(2-(5-karbamido-2-pyridoxy)-N-benzyletylamino] propoxy)-6-metylindollnu c) 4-<2-hydroxy-3-(2-(2-hydroxyfenoxy)etylamino]propoxy>-6-metylindolbenzoét z 4-(2-hydroxy-3-(2-(2-benzyloxyfenoxy)etylemino] propoxy) -6-metylindolu	10	141 ež 143 (isopropenol)
72	85 až 90 (metanol)

Příklad 4

4-<2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etylamino]propoxy)-6-hydroxymetylindol

K suspenzi 2,3g hydridu lithno-hlinitého v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape roztok 5,0 g 4-(2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylemino]propoxy^-6-metoxykerbonylindolu ve 150 ml ebsolutního tetrahydrofuranu, míchá se 12 hodin při teplotě místnosti, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a ION hydroxidem sodným, filtruje se, promyje se tetrehydrofuranem a zahustí se. Zbytek se čistí na silikegelovém sloupci směsi metylenehloridu/metenol 9:1. Báze se vysráží éterem a odsaje se. Získá se 2,4 g 4-^2-hydroxy-3-(2-( 3,4-dimetoxyfenyl)etylamino] propoxy>-6-hydroxymetylindolu o teplotě slinuti 60 °C (51 % teorie).

Příklad 5

4-/2-hydroxy-3-(2-( 3,4-dimetoxyfenyl)etylamino] propoxy^indazol

19,1 g 2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-(2-(3,4-dime toxyf enyl) etylemino] pr opoxy} indezolu se hydrogenuje v 700 ml metanolu a 22,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí. Po odsáti se zahustí, rozpustí ve vodě, zelkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje se metylenchloridem. Organická féze se zahustí, rozetře se s éterem a odsaje se. Získá se 9,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 118 až ,19 °C (59% teorie).

Rozpuštěním v etanolu a přídavkem éterického roztoku kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid o teplotě tání ,57 až 159 °C.

22731

Analogickým způsobem, jak popsáno výše, se získá:

Označení

Výtěžek Teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-<2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxyfenoxy)etylamino]propoxy)indazol z 41

2-benzyl-4-(2-hydróxy-3-[2-(2-benzyloxy-f enoxy )etylaminójpropoxy)indazolu

b) 4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxyetylamino)propoxy! indazol z 88

2-benzyl-4-[2-hydr oxy-3-(2-fenoxyetylamino) propoxy ]-indazolu

c) 4-{2-hydroxy-3-[2-(2-matoxyfenoxy)etylamino] propoxy)indazol z 32

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-(2-(2-metoxyfenoxy) etylamino) propoxy) indazolu

d) 4-{2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylaminóT propoxy) indazol z 58

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylemino] propoxy)indazolu

e) 4-{2-hydroxy-3-[2-(4-pyridyl)etylamino)propoxy)indazolu z 72

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(4-pyridyl) etylamino] propoxy)indezolu

f) 4-[2-hydr oxy-3- (benzo[b)-1,4-dioxan-2-yl-metylaminQ)pr opoxý]indazol z _r __ 54

2-benzyl-4-[2-hydroxy-3-(benzo[bJ-1,4-dioxan-2-yl-metylamino)propoxy]indazolu

g) 4-('2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxyfenoxy)propylamino] propoxy)indazol

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxyfenoxy)-N-benzylpropylamíno] propoxy)indazolu

h) 4-(2-hydroxy-3-[2-(4-acetamidofenoxy) etylamino] propoxy)indazol z _49

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(4-acetamidof enoxy)-N-benzyle tyl amino] propoxy) indazolu

i) 4-(2-hydroxy-3-[2-(3,4-etylendi oxyfenyl)etylamino] propoxy) indazol z 59

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl) etylamino] propoxy) indazolu

j) 4-(2-hydroxy-3-[2-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)etylamino] propoxy)indazol z 73

2-benzyl-r4-(2-hydroxy-3-[2-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl) etylamino] propoxy)-indazolu

k) 4-{2-hydroxy-3-[2-(3,4,5-trlmetoxyfenyl)etylamino] propoxy)indazol z 63

2~benzyl-4-(2-hydroxy-3- [2-(3,4,5-trirae t oxyf enyl )etylamino]pr o poxy)ind a z olu

l) 4-(2-hydr oxy- 3- [2 - (4-hy dr oxy- 3-me t oxyfenyl)etylamin6l propoxy)indazol z 57

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3- [2-(4-benzyloxy- 3-me t oxyf enyl) e tyl amino] propoxy) indazolu

137 až 139 (isopropanol)

134 až 135 (octěn)

106 až 107 (octan)

127 ež 128 (octan)

123 ež 125 (octan)

142 až 143 (octan) až 95 (octan)

130 až 133 (etanol/voda)

125 až 126 (octan)

118 ®Ž 119 (octan)

171 až 172 (octan)

139 až 141 (i sopropanol/octan) pokračování

	Označení	Výtěžek	Teplota tání °C (rozpouštědlo)
m)	4-/2-hydroxy-3-Γ2-(4-butoxy-3-hydroxyfenyl)etylaminó\| propoxy)indazol	55	94 až 97
	Z
	2-benzyl-4-/2-hydroxy-3-[2-benzyloxy-4-butoxyfenyl) e tylaminoj pr opoxy)indaz olu		(octan)
n)	4-/2 -hy dr oxy- 3-Q 2 - (3,4- di hy dr oxyfeny1) etylamlno]propoxy)lndazol-ecetét 2-benzyl-4-/2-hydroxy-3-Γ2-(3,4-dibenzyl oxyf enyl) etyleminoj pr opoxy)inda-	46	160 až 162 (etanol)

o)	4-/2-hydr oxy-3-Q2-(2-pyr idoxy)etylamino]propoxy)lndazol	52	113 až 115
	Z . _
	2-benzyl-4-/2-hydroxy-3-L2-(2-pyridoxy)etylamlno, propoxy) indazolu		(octan)

Příklad 6

1-piveloyl-4-/2-piveloyloxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino]propoxy)indazol-hydrochlorid

Srnče 4,2 g 4-/2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino] propoxy)indazol-hydrochloridu, 4,2 ml anhydridu kyseliny plvalová a 35 ml kyseliny pivelové se míchá 50 ež 60 hodin při 75 °C. Získané pevné hmota se míchá s ligroinem, odsaje se a promyje llgroinem. Získá se 4,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 155 až 158 °C (69 % teorie).

Příklad 7

4-/2-plvaloyloxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino] propoxy) indazol

4,0 g 1-pivaloyl-4-<2-pivaloyloxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino] propoxý>indazol-hydrochloridu se zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem se 150 ml isopropyleminu. Zahusti se, rozpustí se v éteru, třepe se s IN hydroxidem sodným, a organické fáze se čistí chromatografický na sllikagelovém sloupci (eluenss metylenchlorid : octan etylnatý=,:1). Získé se 2,7 g žádané sloučeniny jeko olej (85 * teorie).

Příklad 8

4-/2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylamino] propoxy>1-formylindolin-benzoát

6,7 g 4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)-N-benzylpropylemino]propoxy)- 1-f ormylindolinu se hydrógenuje ve 250 ml metanolu a 20 ml trietylaminu při teplotě místnosti a 0,1 MPa tlaku vodíku a 2 g 10* peládie ne uhlí, filtruje se, zahustí se a zbytek se rozpustí v 50 ml octanu a přidá se ekvivalentní množství kyseliny benzoová. Po odsátí se získé 2,1 g 4-/2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylamino]propoxy)-1-formylindolin-benzoátu o teplotě tání 131 až 133 °C (31 » teorie).

Příklad 9

Analogickým způsobem, jak popsáno v příkladu 6, se získá:

Označení	Výtěžek	Teplote tání °C
%	(rozpouštědlo)
4-/2-hydr oxy-3- C2 - (2-hydr oxyfenoxy)etylamino] propoxy>-1-formylindolin-acetát	41	,71 ež 173
Z 4-<2-hydroxy-3-[2-(2-benzyloxyfenoxy)-N-benzyletylaminó]propoxy)-,-formyl-		(octan)
indolinu

Výchozí létky potřebné pro příprevu předchozích sloučenin se připraví následujícím způsobem:

4-(2,3-epoxypr opoxy)-1-f ormylindolin

48,6 g 2-benzyloxy-6-nitrotoluenu se rozpustí ve 670 ml dimetylformamidu a přidá se 29,9 g paraformaldehydu e potom se přikepe 200 ml 1 N roztoku terč. butylótu draselného.

Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se rozmíchá ve 3 1 ledové vody a extrahuje se éterem. Éterová fáze se suší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 62 g 2-benzyloxy-6-nitrofenyletanolu, který se použije jako surový produkt v následujícím stupríi.

g 2-benzyloxy-6-nitrofenyletanolu se rozpustí v 500 ml bezvodého pyridinu a ze chlazení se přidá při cca 10 °C 47,7 g p-toluensulfonylchloridu. Teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti a míchá se cca 10 hodin až do úplné reakce. Reakční roztok se vmíchá do ledové vody. Po odsátí, promytí vodou e sušení se získají 74 g 2-(2-benzyloxy)-6-nitrofenyl)etylesteru kyseliny p-toluensulfonové o teplotě tání 96 až 98 °C (86 % teorie, vztaženo na 2-benzyloxy-6-nitrotoluen).

g 2-(2-benzyloxy-6-nitrofenyl)-etylesteru kyseliny p-toluensulfonové se rozpustí ve 2 1 etylenglykolmonometylesteru, přidá se 5 g 10% paládia na aktivním uhlí a hydrogenuje se při teplotě místnosti a 0,1 MPa tlaku vodíku. Po odstranění katalyzátoru se zehustí a zbytek se formyluje směsí 227 ml anhydridů kyseliny octové a 91 ml kyseliny mravenčí (podle C. Ví. Huffmanna, J. org. Chem. 23, 727 /1958/). Po reakci se rozloží ledovou ₄vodou a extrahuje se octanem. Organické féze se neutralizuje, suší síranem sodným e odpaří se ve vakuu. Zbytek se smíchá s 320 ml epichlorhydrinu a přidá se 173 ml 2N roztoku metylátu sodného. Po mícháni přes noc se zahustí e zbytek se rozpustí ve vodě e octanu.

Z octenového zbytku se získá po rozetření s isopropylelkoholem a odsátím 15,8 g 4-(2,3-epoxy-propoxy)-1-formylindolinu o teplotě tání 88 až 89 °C (42 % teorie).

Příklad 10

Byly připraveny teblety:

Každá tableta obsahuje 10 mg 4-(2-hydroxy-3-|]2-(2-metoxyfenoxy)etylaraino propoxy}-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochloridu. Tablety byly připraveny podle následujícího složení:

4-{2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy )etylemino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid 10 g laktóza 80 g škrob stearan hořečnatý • 29 g ' &

2273,3 ,0

Předchozí sloučenina se jemně rozmělní e smíchá se s Laktózou a škrobem. Smšs se obvyklým způsobem granuluje. Ke granulátu se přidá steeren hořečnatý a směs se lisuje ne 1 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.

Způsobem podle vynálezu se připraví:

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylemino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidazolln-hydrochlorid, t. t. 228 až 230 °C.

4-Q2-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenetylemino)propoxy]-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, t. t. 204 ež 206 °C.

4-{2-hydroxy-3-p-(2-hydroxyf enoxy Jetylemino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidezolinon-hydrochlorid, t. t. 262 až 263 °C.

6.7- diraetyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metylfenoxy)etylemino]propoxy)-2-benzimldezolinon-hydro chlorid, 273 ež 274 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)etylemino] propoxý)-7-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, t. t. 202 až 203 °C.

4- [2-hydroxy-3-(2-fenoxyetylamino)propoxy]-7-metyl-2-bemzimidazolinon-hydrochlorid₁t. t. 231 až 233 °C.

4-p-hydroxy-3-(2-fenoxyetylemíno)propoxyJ-6-metyl-2-benzimidazollnon-hydrochlorid, t. t. 250 až 252 °C.

4-<2-hydroxy-3-p-(2-metoxyfenoxy)etylamino] propoxy)-6-metyl-2-benzimidezolinon-hydrochlorid, t. t. 2,3 až 215 °C,

4-|]2-hyóroxy-3-( 3,4-dimetoxyfenetylemino)propoxy]-6-metyl-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, t. t. 260 ež 262 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)-propylemino] propoxy)-7-metyl-benzimidazol-hydrochlorid, t. t. ,03 ež ,05 °C.

4-[2-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenetylemino).propoxy]benzimidezol-hydrochlorid, t. t. 255 až 256 °C.

4-[p-hydroxy-3- (3,4-dimetoxyf enetylemino) propoxy] -7-metyl-benzimidezolhydrochlorid, t. t. 254 až 256 °C.

4-(2-hydroxy-J-[2-(2-hydroxyfenoxy)etylamino]propoxy>-7-metylbenzimidazol-hydrochlorid, t. t. 229 až 231 °C.

6.7- dimetyl-4-/2-hydroxy-3-[2-(2-metylf enoxy Jety lamino] propoxy)benzimidezol-hydrochlorid, t. t. 106 až 109 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxyJetylamino]propoxy) -7-metyl-benzimidazol-hydrochlorid, t. t. 2,9 až 221 °C.

4-p-hydroxy-3-p-(2-raetoxyfenoxy)etylemino]propoxy)benzimidazol-hydrochlorid, t. t. 1,5 až 1,8 °C.

4-[2-hyčroxy-3-(4-fenyl-2-butylemino)propoxy]benzimidezolhydroehlorid, t. t. eraorf. 4~C2-hydroxy-3-benzo [b] -1,4-dioxen-2-ylmetylemino)propoxy]benzimidezol-hydrochlorid,

t. t. ,05 ež 107 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-£2-metoxyfenoxy)propylamino]propoxy)benzimidezol-hydrochlorid, t. t. 115 až 118 °C.

4-[2-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenetylemino)propoxy]-2,7-dimetylbenzimidezol-hydrochlorid, t. t. 167 ež 169 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-propoxyfenoxy)etylemino] propoxy)-2,7-dimetylbenzimidezol-hydrochlorid, t. t. 143 ež 145 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxy-4-metylfenoxy)etylemino]propoxy)-2,7-dimetylbenzimidazol-hydrochlorič, t. t. 165 ež 167 °C.

4-[2-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenetylsmino)propoxy]benzotriazol-hydrochlorid, t. t. 123 až 124 °C.

4-[2-hydroxy-3-(3,4-dimetoxyfenetylsmino)propoxy]-7-metylbenzotriazol-hydrochlorid, t. t. 184 až 186 °C.

4-{2-hydroxy-3-r_2-í2-metoxyfenoxy)etyl8<flino]propoxy)benzotriazol-hydrochlorid, t. t. 113 ež 115 °C.

4-Č2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)etylamino]propoxy>-7-metylbenzotriazol-hydrochlorid,

t. t. 109 až 111 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxyfenoxy)etyl8minojpropoxy)benzotriazol-hydrochlorid,

t. t. 200 až 203 °C.

4-[2-hydroxy-3-(2-metoxy-fenetylemino)propoxy]benzotriazol-hydrochlorid, t. t. 82 až 85 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-allyloxyfenoxy)propylamino3propoxy^benzotriazol-hydrochlorid, t. t. 143 až 145 °C.

4-[2-hydroxy-3-( 3,4-dimetoxyfenetylaniino)propoxyJ-2-benzimidezolinthion-hydrochlorid, t. t. ,08 až 110 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)propylamino] propoxy)-7-metyl-2-benzimidezolinthion-benzoét, t. t. 169 až 170 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxyfenoxy)etyl8mino3propoxy>-6,7-eyklopenteno-2-benzimiaazollnon-hydrochlorid, t. t. ,45 až ,55 °C.

4-^3-[2-(3,4-dlmetoxyfenyl)etylamlno]-2-hydroxypropoxy^-6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinon-hydrochlorid, t. t. ,93 až 195 °C.

4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxypropylamino)propoxy]-6,7-cyklopenteno-2-benzimidezollnon-hydrochlorid, t. t. 261 až 263 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-hydroxy-fenoxy)etylemino3 propoxy>-6,7-cyklopenteno-benzimidazol, t. t. 182 až ,83 °C.

4-(2-hydroxy-3-[(1-metyl-3-fenyl)propylamino3propoxy>-6-inetylindol-benzoót, t. t. 119 až ,22 °C.

4-č2-hydroxy-3-[2-(3,4-dioetoxyfenyl)etylamino3propoxy^-6-metylindolinbenzoát, t. t. ,47 až ,48 °C.

4-Č2-hydroxy-3-L2-(2-pyridinyl)etylemino]propoxy>-6-metylÍndol-dl-p-nitroberizoét, t. t. ,46 °C.

4-[2-hýdroxy-3-(2-fenoxyetylemino)propoxy]-6-metyl-indolbenzoét, t. t. ,23 až ,25 °C. 4-^2-hydroxy-3-[(1-metyl-2-fenyl)etylamino3propoxy>-6-metylindol-benzoét, t. t. ,25 až 128 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)etylamino3 propoxý>-6-metylindol, t. t. 123 až ,25 °C. 4-č2-hydroxy-3-[2-(4-karbemidofenoxy)etylemino]propoxy)-6-metylindol, t. t. 128 až ,30 °C. 4- [2-hydroxy-3-(benzo[b]-1,4-dioxen-2-yl-matylemino)propoxy]-6-metylindol-p-chlorbenzoét, t. t. ,68 až 170 °C.

4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxy-N-benzylpropylemino)propoxy3-6-metylindol.

4-(2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino]propoxy)-6-metoxykarbonylindol, t. t. 145 až ,47 °C.

4-^2-hydroxy-3-[2-(2-allyloxyfenoxy)etylamino3propoxy>-6-metyllndol, t. t. ,25 °C. 2-etoxykerbonyl-4-[2-hydroxy-3-(2-fenylpropylamino)propoxy]-6-metyllndol, t. t. 127 °C. 2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[(,-metyl-3-f enyl )propylaoiino]propoxy)-6-iaetylindol,

t. t. 133 až ,34 °C.

2-etoxykarbonyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(2-pyridinyl)etylamino]propoxy^-6-metylindol-benzoát, t. t. 129 až 13, °C.

2-etoxykerbonyl-4-č2-hydroxy-3-[2-(4-pyridinyl)etylaminoJpropoxy^-6-metylindol, t. t. ,33 až 134 °C.

2-etoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-(2-fenoxyetylamino)propoxy]-6-metylindol-benzoát, t. t. 147 °C.

2-e toxykarbonyl-4-{2-hydr oxy-3-Γ( 1 -metyl-2-f enoxy)etylamino3 propoxy^-6-metylindol-benzoét, t. t. ,35 až 137 °C.

2-etoxykarbonyl-4-{2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)etylamino3 propoxy^-6-metylindol, t. t. ,45 až ,47 °C.

2-etoxykarbonyl-4-{2-hydroxy-3-[2-(4-karbamidofenoxy)etyletnino3 propoxy^-6-metylindol-aoetét, t. t. 160 až ,65 °C.

2-etoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-(benzo [b]-1,4-dioxan-2-yl-metylamino)propoxy]-6-metyltndol, t. t. 135 až 137 °C.

4-[2-hydroxy-3-(3-fenylpropylemino)propoxy]ind8Zol, t. t. 122 až 124 °C.

2273)3

4-C2-hydroxy-3-[.( 1-metyl-2-fenoxy)etylamino]propoxy)indazol, t. t. 175 až 177 °C. 2-benzyl-4-f2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino]propoxy)indazol, t. t. 101 až

102 °C.

2-benzyl-4-f2-hydroxy-3-[2-(2-benzyloxyfenoxy)etylemino]propoxy)indazol, t. t. 81 ež 03 °C.

2-benzyl-4-(2-hydroxy-3-[2-(3,4-etylendioxyfenyl)etylemino]propoxy)lndazol, t. t. 165 až ,68 °C.

4-f2-hydroxy-3-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamino]propoxy)-1-formylindolin -benzoát, t. t. ,36 až 138 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(4-fluorfenoxy)etylemino]propoxy)-1-formylindolin-benzoát, t. t. 12, až 123 °C.

4-f2-hydroxy-3-[2-(2-metoxyfenoxy)etyiamino]propoxy)-1-formylindolinbenzoét, t. t. 78 až 79 °C.

4-[2-taydroxy-3-(2-fenyletylamino)propoxy]-1-formylindolin, t. t. ,2, až 123 °C. 4-f2-hydroxy-3-[2-(2-ehlorfenoxy)etylemino]propoxy)-1~formylindolin, t. t. ,04 až 107 °C. 4-f2-hydroxy-3-[2-(2-metylmerkaptofenoxy)etylamino]propoxy)-,- formylindolin, t. t. 129 ež 130 °C.

4-(2-hydroxy-3-[2-(2~8llylfenoxy)-etylamino]propoxy)indazol, t. t. ,25 až ,26 °C. 4-(^,2-hydroxy-3-[2-{2-ellyloxyfenoxy)etylamlnoJpropoxy)indazol, t. t. 137 až ,39 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy heterooyklických oxypropenolaminových derivátů obecného vzorce

T⁴ z^R8

O ~CH₂-CH~CH₂-N-CH- CH—Z- <£rp-Rg f «5 ^h6 ^r7 ^R10

JM (I)

R, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

Rj a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu a 1 ai 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových zbytcích

R^ znamená vodík, alkanoylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu

Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ry znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s , až 6 atomy uhlíku,

Z znamená velenční vazbu, metylenovou skupinu, atom kyslíku nebo síry,

Ar znamená fanylový zbytek nebo pyridylový zbytek,

Rg, Rg a R,q, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, slkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, banzyloxyskupinu, allyloxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, elkanoylaminoskupinu s ! až 8 atomy uhlíku, nebo Rg a Rq znamenají společně elkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo Rg společně β Ry znamená také -GHg-O- skupinu a

A znamená skupinu Χ,-ϊ,, ve které X, představuje metylenový nebo -NR,, zbytek, přičemž

R,, značí vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, e X, představuje metylenový zbytek nebo skupinu ^3 C=Q, přičemž Q značí kyslík nebo síru, nebo skupinu Xg=Xg> ve která Xg a Xg mohou být stejná nebo rozdílné a značí atom dusíku nebo =ČR,^-skupinu, přičemž R,₂ představuje vodík, alkylovou nebo alkoxykerbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přičemž pro případ, že Xg=Yg Představuje -CH=N-skuplnu a R, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, může být tato umístěna vzhledem ke schopnosti tautomerie indazolů také na atomu dusíku pro Yg, s pravidlem, že Y, nebo Yg je spojen se zbytkem N-R, obecného vzorce I, přičemž pro případ, že Q znamená atom kyslíku nebo Xg=Yg -CR,g= CR,g-skupinu a Z valenční vazbu, nebo pro případ, že Xj-Ϊ, představuje -NR, ,-C=O-skupinu a Z atom kyslíku nebo valenční vazbu, nemohou být bu<5 obe zbytky Rg a R^ současně atom vodíku nebo Ry a Rg musí dohromady tvořit -CHg-O-můstek, a jejich farmakologicky vhodných solí, vyznačený tim, že se sloučenina obecného vzorce II kde R, , Rg, R-j, R₄, Rg e A vzorce III msjí výše uvedený význam, kondenzuje se sloučeninou obecného (III) a Ar mají výše uvedený význam, a B představuje reaktivní zbytek, redukce, a popřípadě se dodatečně v získané sloučenině obecnéb-ch-ch~z-(aí<S| r₆ r₇ ^XRio kde Rg, ϋγ, Rg, Rg, R,θ, Z načež se popřípadě provádí ho vzorce I převede jeden ze zbytků R,,.Rg, Rj, R^, Rg, Rg, Rg, R,_o nebo R,g obvyklým způsobem na jiný definicí definovaný zbytek R,, Rg, Rj, R^, Rg, Rg, Rg, R,q nebo R,g. a získané sloučeniny se případně přemění na farmakologicky vhodné soli.