FI80681B - Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar. Download PDF

Info

Publication number
FI80681B
FI80681B FI811897A FI811897A FI80681B FI 80681 B FI80681 B FI 80681B FI 811897 A FI811897 A FI 811897A FI 811897 A FI811897 A FI 811897A FI 80681 B FI80681 B FI 80681B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydrogen
och
formula
Prior art date
Application number
FI811897A
Other languages
English (en)
Other versions
FI811897L (fi
FI80681C (fi
Inventor
Wolfgang Kampe
Gisbert Sponer
Fritz Wiedemann
Karl Dietmann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of FI811897L publication Critical patent/FI811897L/fi
Publication of FI80681B publication Critical patent/FI80681B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80681C publication Critical patent/FI80681C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steering-Linkage Mechanisms And Four-Wheel Steering (AREA)

Description

1 80681
Menetelmä sydän- ja verisuonisairauksien torjumiseen ja ehkäisyyn käyttökelpoisten aryylioksipropanoliamiinien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee tiettyjen uusien aryylioksipropanoliamiinien valmistamista, joita voidaan käyttää sydän-ja verenkiertosairauksien parantamisessa.
Vanhemmat ihmiset kärsivät usein siitä, että sydän ei enää kykene tarjoamaan riittävästi kapasiteettia huolehtimaan kehon kaikkien elinten riittävästä veren saannista. Tälle sydämen pienentyneelle kapasiteetille on tunnusomaista, että sydän ei enää kykene supistumaan riittävän voimakkaasti ja sen seurauksena ei työnnä ulos riittävästi verta. Tämän seurauksena voivat aineet, jotka lisäävät sydämen supistus-voimaa, saada aikaan suotuisia vaikutuksia.
Tunnettujen digitalisglykosidien ohella, jotka toksisten vaikutustensa takia ovat vaikeita käyttää, vaikuttavat sym-patomimeettiset aineet sydämeen supistusvoimaa lisäävästi. Näiden aineiden yleinen haittapuolihan on, että ne samanaikaisesti lisäävät sydämen lyöntitiheyttä, minkä vuoksi sydän kuormittuu voimakkaasti (korkeampi hapen kulutus). Tämän vuoksi näitä aineita voidaan käyttää ainoastaan rajoitetusti .
Päinvastoin kuin samankaltaisilla yhdisteillä, kuten niillä, jotka on esitetty patenttihakemuksissa DE-A-2 819 629 ja DE-A-2 844 497, voidaan esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä saavuttaa yllättävä parempi vaikutus, koska nämä vaikuttavat sydämen supistusta kohottavasti, mutta niillä on ainoastaan vähäinen vaikutus sydämen lyöntiti-heyteen.
Sydämen supistusvoimaa voidaan mitata siten, että mitataan paine vasemmassa pääkammiossa ja paine-ero ajanjakson jälkeen (dp/dt). Näin saadaan arvioitua sydämen lyönnin yhteydessä tutkittu maksimaalinen paineen nousunopeus.
2 80681
Eläinkoemallia tyypilliselle "vanhalle" sydämelle ei ole olemassa. Ihmisessä vallitsevien olosuhteiden jäljittelemiseksi voidaan kuitenkin kokeilla hereillä olevilla koe-eläimillä (esim. koirilla) koeaineiden vaikutusta sydämen supistuvuuteen (dp/dt) ja sydämen lyöntitiheyteen (f cor). Mahdolliseen terapeuttiseen käyttöön soveltuvat erityisesti sellaiset aineet, joilla annokset, jotka lisäävät supistu-vuutta, ovat matalampia kuin ne, joilla sydämen lyöntiti-heys nousee.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien aryylioksipropano-liamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
Y Vo-CHaCHCHa-N-X-N-( Avfl-Rs (I) N 7 Ah L ηΛ-JC, jossa kaavassa
Ri on vetyatomi, Ci-C4-alkyyli, halogeeni, hydroksi, Ci-C4-alkoksi, tai fenyyli-Ci-C4-alkoksi,
Rs ja R6 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi tai Ci-C4-alkyyli, X on suoraketjuinen etyleeni- tai propyleeniryhmä, A on rengashiilen kautta typpiatomiin sitoutunut ryhmä pyratsoli, pyridiini, indatsoli, kinoksaliini, pyratsoloni tai puriini, R7, Rs ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, Ci-C4-alkyyli tai allyyli, sekä niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi käytettäväksi sydän- ja verisuonisairauksien torjumiseen ja ennalta ehkäisyyn.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä on epäsymmetrisiä hiiliatomeja, voivat nämä yhdisteet esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa ja raseemisina seoksina.
3 80681 Jäännösten Ri, Rs, Re, R7, Re ja R9 Ci-C* alkyyliryhmällä ja Ci-C*-alkoksiryhmän ja fenyyli-Cx-C4-alkoksiryhmän Ci-C^-alkyyliosalla ymmärretään suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyy-liä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek.butyyli, tai tert.butyyliä. Erittäin edullisia ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli.
Keksinnön mielessä ymmärretään halogeenilla fluoria, klooria, bromia ja jodia, erikoisesti fluoria, klooria ja bromia .
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jolla on kaava II
A» jossa kaavassa
Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on vety tai suojaryhmä, Y on reaktiokykyinen ryhmä, tai R' ja Y muodostavat yhdessä valenssisidoksen,
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
rVs HN-X-N-i A A-Re (III)
As Re ^-^Ry jossa kaavassa
Rs, X, Re, A, R7, Re ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4 80681
Reaktiokykyinen ryhmä Y kaavan II mukaisissa yhdisteissä on erikoisesti happojäännös, esimerkiksi halogeenivetyhapon tai sulfonihapon jäännös. Erittäin edullinen on kloridi, bromidi, mesyylioksi- tai tosyylioksijäännös.
Reaktio voidaan suorittaa sopivassa tapauksessa käyttäen inerttiä liuotinta huoneen lämpötilassa tai kohtuullisesti lämmittäen, jolloin on edullista, että kaavan III mukaista amiinikomponenttia käytetään ylimäärin.
Kaavan II mukaisten halogeenihydriinien vast. 2,3-epoksi-propoksijohdannaisten valmistus voi tapahtua tunnetulla tavalla saattamalla vastaava fenoli reagoimaan sopivan reak-tiokykyisen C3-komponentin kanssa emäksen läsnäollessa vesipitoisessa tai aproottisessa ympäristössä, esimerkiksi saattamalla fenoli reagoimaan epikloorihydriinin tai epi-bromihydriinin kanssa vesipitoisessa natronlipeässä tai dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa natrium-hydridin läsnäollessa.
Kaavassa III esitettyjä N-heteroaryyli-alkyleenidiamiineja voidaan saada aminoalkyloimisen avulla esimerkiksi saattamalla amino-heterosyklinen yhdiste reagoimaan ftaali-imido-alkyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen saadaan yhdisteitä III sinänsä tunnetulla tavalla hydratsinolyysin avulla.
Sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa A on in-datsolyylijäännös, voidaan myös saada käyttämällä Buche-rer-Lepetit-reaktiota, esimerkiksi keittämällä 4-hydroksi-tai 4-aminoindatsolia alkyleenidiamiinisulfiittiylimäärän kanssa vedessä.
Nämä uudet yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa sydämen toimintaan ja 5 80681 verenkiertoon vaikuttavia aineita, esimerkiksi yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti vaarattomiksi suoloiksi saatetaan nämä reagoimaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa ekvivalenttisen määrän kanssa epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi suolahappoa, bromivetyhappoa, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa, maleiinihappoa tai bent-soehappoa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, voidaan erottaa niiden raseemisista seoksista sinänsä tunnetuilla menetelmillä diastereomeeristen suolojen välityksellä optisesti aktiivisiksi muodoikseen. Rasemaatin lohkaisemiseksi voidaan käyttää esimerkiksi viinihappoa, omenahappoa, kam-ferihappoa, kamferisulfonihappoa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti sopivilla suoloilla on arvokkaita vaikutuksia sydänveren-kiertojärjestelmään, erikoisesti sydäntä vahvistava vaikutus ja/tai beeta-salpausvaikutus. Ne soveltuvat tämän johdosta sydän- ja verisuonisairauksien käsittelyyn ja ennalta ehkäisyyn.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yhdisteitä I sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden ja aromaattisten maku- ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi, tai sus-pendoidaan tai liuotetaan lisäämällä samalla vastaavia apuaineita veteen tai öljyyn, kuten oliiviöljyyn.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I ja niiden suoloja voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa en-teraalisesti tai parenteraalisesti. Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksen tavanomaiset lisäaineet, kuten stabiloimisaineen, liu 6 80681 koisuutta edistävän aineen ja puskurin. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostajat (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja näiden myrkyttömät suolat), suurimole-kyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyylisellu-loosa, talkki, voimakkaasti dispergoitunut piihappo, suuri-molekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli), ja oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat haluttaessa sisältää makuja makeutusaineita.
Farmakologinen koeselostus
Tutkimuksia varten oli käytettävissä kummankin sukupuolen sekarotuisia koiria, joihin esileikkauksessa aseptisissa olosuhteissa asetettiin katetri reisivaltimoon ja -laskimoon sekä sydänlihaksen läpi vasemmanpuoleiseen sydänkammioon.
10 vuorokautta leikkauksen jälkeen, kun eläimet olivat taas kliinisesti terveitä, aloitettiin kokeet.
Kokeen aikana, jossa eläimet olivat hereillä, mitattiin jatkuvasti valtimon verenpainetta katetrin ja sähkömekaanisen paineenmuuntajän avulla. Sen lisäksi mitattiin jatkuvasti kärkipainemittarin avulla, joka oli asetettu sydänkammion katetriin ja työnnetty sydämeen asti, vasemmanpuoleisen sydänkammion painetta ja sen perusteella määritettiin diffe-rentiaatio ajan suhteen dp/dt max. Sydämen lyöntitiheys (f cor) laskettiin määrättyinä mittausajankohtina laskemalla sydämentoiminta nopealla paperinsyötöllä.
Aineita ruiskutettiin 0,25 μg/kg min. 60 min. ajan johon liittyi 30 min. jälkiseuranta. Joidenkin aineiden osalta lisättiin annoksia kertoimella 10 eli annoksia ruiskutet- tiin hidastavasti logaritmiannostuksella, jotta saataisiin mahdollisimman suuri annosetäisyys.
7 80681
Logaritmin, tiettyyn aikaan sovelletun annoksen ja enimmäis-supistuvuuteen dp/dt tai sydämen lyöntitiheyteen (f cor) vaikutuksen perusteella laskettiin lineaarinen regressio.
Sen perusteella voitiin laskea annokset DE+ao % ja DE+so % (Hg/kg), jotka aikaansaivat dp/dt max:n tai f cor:n lähtöarvojen 30 ja 50 %:n korotuksen.
Vertailuyhdisteiden sekä esillä olevan keksinnön mukaisten aineiden tulokset on koottu taulukkoon 1. Siitä käy ilmi, että vertailuyhdisteellä A, l-fenoksi-3-[2-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-etyyliamino]-propan-2-oli (esimerkki 7, DE-28 44 497, VEB Dresden) on kylläkin hyvä sydämentoimintaa vahvistava vaikutus (dp/dt max:n kasvu), kuitenkin samalla annoksella kasvaa myös lyöntitiheys, mikä ei ole toivottavaa, koska sydän rasittuu tällöin liikaa.
Aineiden laatumittana pyrittiin annoksiin, jotka lisäävät sydämen supistuvuutta (dp/dt max) ja lyöntitiheyttä (f cor) 30 ja 50 %. Kun muodostetaan osamäärä ED+ao * fcor/ED+ao » dp/dt ovat ne aineet erityisen arvokkaita, jotka osoittavat suurta osamäärää, koska näiden aineiden osalta on annokseen nähden voimakkaampi sydämen supistuvuuden kasvu kuin sydämen lyöntitiheyden kasvu. Mitä suurempi osamäärä, sitä parempi aine. Sen sijaan ei voida pitää yleisesti pieniä annoksia edullisen vaikutuksen kriteerinä. Kyseessä on vaikutus lyöntitiheyteen suhteessa supistuvuuteen.
Vertailuaineella B, l-fenoksi-3-[2-(l,3-dimetyyli-pyrimidii-ni-2,4-dion-6-yyli-amino)-etyyliamino]-propan-2-oli (esimerkki 1 DE-28 19 629, Cassella) ei ole mitään sydämen toimintaa vahvistavaa vaikutusta.
8 80681 μ Q\ r-i
Q Ql * OS
<4-31Ό <N
B “I 9 O m 4-1 t> 00 sis a> a I a+ll s' i a v P -Ο μχ3 <j\ 00 1 I ife ^ ^ c B ^ o ^ «-> 0 co -P to dp *4-1 *H 00 § ^ S «fig p. £ I 13 gl# <* °" 33 I g & * * H ji ^ x x jj S S <? <? „ 3\ , s I § x~i' § a p sill /iTVi £) /-0 1111 w L«/ r^s a £ f $ T νδ ' H H g T-) ]j I * f f i|l?
' j! J
* f 11 I I f . * 8 1 i B11 ! £ > *μ tf α ω h os 9 80681
+J (N
yo οι f \ ν γη in r a ιο γη «η <«ro vo σ> η οο m t> οο Ώ ω 81¾ 88 a g" o' in 4J in Ό yp ro - -
C \ »O' *H
C a rH nj ih
‘«TO
s a a O - CM t>
dp^» ^ O CO <N
^ CO
+ di\ * » in ga# on a of XX x in X X Ä /-v
O
*> M,
Ak„ η JV H
φ-· f -o ,f N <N S» I I 5 δ δ x1
XX X
8
S
tl 00 ^ in 10 80681 £> O ‘n yp «.m co
ON
•witf σν
vO
VO - OJ
M VO I-I T? S ‘ vO o JO m rf . sfs s 8.
,+ α'Ν v ι-n in g Cji 1-1 £ oo . E t> co yo vo v «.
C> ' ^ co co co σ> b f" - o 8 ” S ** o J? E co S *Ί
Jo'S. Ό σν ν ,η
jf o 58 N
£P x K Ä
g x s X
& -6” -β· έ" ^ j? & * 3>> ^ & 0 5 ff θ'
^ X X
8 «
-S
(3 CO H
II
n 80681 in co £ co co" co VO «· rl rH VO -
JrH IT) «Is “l 3, a.
tfSI
.£> „ co O
UO CO «· * in in , σν O in ^ co" co" o' oi? -y co vo c3 iSi H °
XX X
(if
^ X X X
& g § ^ § I
(^. )=4-- >%» # j£* j?1 (s
Ϊ I I
Sti X X
8 a 2 s s 12 80681
CO (S
<N r-T I
§! '«I'D CO 0\ g
tv θ' iH
y Ή I-I A
J 3 8¾ « *8 *? nS» λ a +-> ον o a y-n v » i ÖV. ^ H I r-i
9 I
σ> in in E
H oo ^ A -H
3 t Q$a “ *8 9 f
co^v 'O o ^ »h n) T
+ Q>^v λ I r?
Β3θ II
,* * ί f $ “ Il ί * AL» lii
V * f S
* i l.|.
N m tv S σ> 5S σι H cm 3 γ vo I τ* οο σ VO «. r-)
τ-Η ^ γ—I
CC ον) 00 W 00 w<N I (S 110-)1
-STS
X · P? 00 * I -
^ tv ^ rH
"Ι νο *, i ^ b!i * &3 ω -h < m * wk i3 80681
Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden ohella on keksinnön mielessä myös seuraava yhdiste edullinen.
1-fenoksi-3-[2-(3,5-dimetyyli-pyratsol-4-yyli-amino)-etyy-liamino]-propan-2-oli.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 1-f enoksi-3-Γ 2-( 1.2.4-trimetwli-5-pyratsolon-3-wliaminol-etwliamino 1 -propan-2-oli-oksalaatti 3,8 g fenyyli-glysidieetteriä sekoitetaan 8,8 gsn kanssa 3-(2-aminoetyyliamino)-1,2,4-trimetyyli-5~pyratsolonia 22 tuntia lämpötilassa 70°C. Tämän jälkeen liuotetaan mety-leenikloridiin ja puhdistetaan patsaskromatografisesti piigeelin avulla käyttäen eluoimisaineena metyleenikloridi-metanolia 9:1 ja metyleenikloridi-metanoli-trietyyliamiinia 20:2:1.
Saanto: 5,2 g (61 % teor.) öljyn muodossa.
Etikkaeetteristä saostetaan lisäämällä ekvivalenttinen määrä oksaalihappoa oksalaatti ja tämä kiteytetään uudelleen etanolista aktiivihiiltä käyttäen: värittömiä kiteitä, sp. 141-142°C (Z).
Lähtöaineyhdisteenä käytetty 3-(2-amino-etyyliamino)-1,2,4-trimetyyli-5-pyratsoloni voidaan saada seuraavalla tavalla:
Metyylimalonihappodietyyliesteriä ja N,N'-dimetyylihydrat-siinia kuumennetaan natriummetylaatin läsnäollessa metano-lissa 170 tuntia typpikehässä palautusjäähdyttäen. Saadaan 3-hydroksi-l,2,4-trimetyyli-5-pyratsoloni värittöminä kiteinä, sp. 87-89°C (etikkaesteristä).
Edellä esitetystä yhdisteestä saadaan reaktion avulla fosfo- rioksitrikloridin kanssa (3,5 tuntia palautusjäähdyttäen) 14 80681 3,5-dikloori-l,2,4-trimetyyli-pyratsoliumsuolan välityksellä, hajottamisen jälkeen vesipitoisessa natronlipeässä ja uuttamisen jälkeen metyleenikloridilla, 3-kloori-l,2,4-trimetyyli-5-pyratsoloni, sp. 37-38°C.
Tämä saatetaan reagoimaan käyttäen ylimäärin (15 x) ety-leenidiamiinia (22 tuntia palautusjäähdyttäen). Edelleenkä-sittely tapahtuu haihduttamalla, poistamalla suola metanoli-pitoisessa liuoksessa ioninvaihtajän IRA-400 (OH-muoto) avulla ja puhdistamalla piigeelillä käyttäen eluoimisainee-na metyleenikloridi-ammoniakaalista metanolia 8:2. Tällöin saadaan 81 %:n teor. saaliilla 3-(2-amino-etyyliamino)- 1,3,4-trimetyyli-5-pyratsolonia kellertävänä öljynä.
Esimerkki 2 1-f enoksi-3- Γ 2— (1,3,5-trimetwli-pvratBol-4-wli-amino1 -etwliaminol-propan-2-oli 3,8 g fenyyli-glysidieetteriä annetaan seistä 8,4 g:n kanssa 4-(2-aminoetyyliamino)-l,3,5-trimetyyli-pyratsolia 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten suoritetaan liuottaminen mety-leenikloridiin, ravistetaan veden kanssa, kuivataan ja puhdistetaan kromatografisesti piigeelin avulla käyttäen eluoimisaineena metyleenikloridiammoniakaalista metanolia 92:8. Puhtaiden fraktioiden haihduttamisen jälkeen saadaan 4,7 g (59 % teor.) öljyä.
Tämä liuotetaan etikkaesteriin, lisätään 1,7 g fumaarihap-poa, hangataan aluksi tahmeata sakkaa isopropanolin kanssa ja kiteytetään uudelleen etanolista: värittömiä kiteitä, sp. 124°C (hajoaa).
Lähtöaineyhdisteenä käytetty 4-(2-amino-etyyliamino)-l,3,5-trimetyyli-pyratsoli voidaan saada seuraavalla tavalla: 4-amino-l,3,5-trimetyyli-pyratsoli saatetaan reagoimaan N-(2-bromietyyli)-ftaali-imidin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa (16 tuntia asetonitriilissä palautusjäähdyttäen),
II
is 80681 jolloin saadaan hyvällä saannolla 4-(2-ftaali-imido-etyy-liamino)-l,3,5-pyratsolia, kellertäviä kiteitä, sp.
122-123°C (etanolista), minkä jälkeen saadaan hydratsinolyy-sin avulla 4-(2-amino-etyyliamino)-1,3,5-trimetyyli-pyratso-li öljyn muodossa.
Esimerkki 3 1- fenoksi-3-Γ 2-13-metwli-2-pvridwliaminol-etwliaminol- propan-2-oli_
Fenyyli-glysidieetteriä ja 2-(2-amino-etyyliamino)-3-metyy-li-pyridiiniä sekoitetaan isopropanolissa 20 tuntia lämpötilassa 60-70°C, minkä jälkeen seos erotetaan piigeelipatsaas-sa käyttäen eluoimisaineena metyleenikloridi-metanoli-tri-etyyliamiinia 20:2:1. Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteris-tä käyttäen valkaistua maata ja aktiivihiiltä saadaan värittömiä kiteitä (33 % teor.), sp. 80-81°C (etikkaesteri).
Lähtöaineyhdisteenä käytetty 2-(2-amino-etyyliamino)-3-metyyli-pyridiini saadaan 2-bromi-3-metyylipyridiinistä ja ylimäärin käytetystä (15 x) etyleenidiamiinista (20 tuntia palautus jäähdyttäen) ja puhdistetaan tislaamalla väritön öljy (65 % teor.). Κρο,οι 81-83°C.
Esimerkki 4 1 - f enoksi - 3 - f 2 - (4 -indat solwliamino \ -etwliamino 1 -propan- 2- oli-bentsoaatti_ 3,0 g fenyyli-glysidieetteriä ja 7,0 g 4-(2-amino-etyyli-amino)-indatsolia liuotetaan 7 ml:aan dimetyyliformamidia lämmittämällä, minkä jälkeen seoksen annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten suoritetaan liuottaminen metyleenikloridiin, ravistetaan 10 kertaa veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatin avulla, liuosta käsitellään valkaisemalla, haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin ja lisätään 3,0 g bentsoehappoa. Saatu suola kiteytetään uudelleen isopropanolista lisäämällä samalla aktiivihiiltä ja valkaisumaata.
80681
Saanto: 3,9 g (43 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 155-156°C.
Lähtöaineena käytetty 4-(2-amino-etyyliamino)-indatsoli voidaan saada 4-hydroksi-indatsolista ja ylimäärin käytetystä (10 x) etyleenidiamiini-sulflitistä 43 %:n teor. saannolla (1 tunnin palautusjäähdyttäminen vesipitoisessa liuoksessa): kirkkaanruskehtavia kiteitä, sp. 138-140°C (metyleenikloridi).
Esimerkki 5 1-f enoksi-3-Γ 2-13-metwli-kinoksalin-2-wliamino^-etwliami-nolpropan-2-oli 5,6 g fenyyli-glysidieetteriä ja 15 g 2-(2-amino-etyyliami-no)-3-metyyylikinoksaliinia liuotetaan vähäiseen määrään dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 32 tuntia lämpötilassa 40°C. Seos kaadetaan veteen, uutetaan metyleenikloridi11a, kuivataan ja puhdistetaan kromatografisesti piigeelipatsaas-sa käyttäen eluointiaineena metyleenikloridi-metanolia 9:1. Saanto: 4,2 g (33 % teor.) viskoottista öljyä.
Etikkaesteristä saostetaan fumaarihappoa lisäämällä suola ja tämä kiteytetään uudelleen etanolista: värittömiä kiteitä, sp. 152-153°C (neutraali fumaraatti-hydraatti).
Lähtöaineena käytetty 2-(2-amino-etyyliamino)-3-metyyli-kinatsoliini saadaan saattamalla 2-kloori-3-metyyli-kinat-soliini reagoimaan ylimäärin käytetyn (15 x) etyleenidi-amiinin kanssa ja poistamalla suolat ioninvaihtajän avulla (OH-muoto), värittömiä kiteitä, sp. 60-61°C (ksyloli).
i7 80681
Esimerkki 6 l-ί4-fluorifenoksi\-3-Γ2-lindatsol-4-wliamino)-etvvliami-no-Dropan-2-oli-bentsoaatti_ 3,36 g 4-fluorifenyyli-glysidieetteriä ja 7,0 g 4-(2-amino-etyyliamino)-indatsolia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliform-amidia ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 vuorokautta. Seos kaadetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja puhdistetaan kromatografisesti piigeelillä käyttäen eluointiaineena NHstlla kyllästettyä kloridi-me-tanolia 9:1. Puhtaiden fraktioiden muodostama jäännös liuotetaan etikkaesteriin, minkä jälkeen lisätään 2 g bentsoe-happoa, imusuodatetaan ja uudelleenkiteytys suoritetaan isopropanolista aktiivihiiltä käyttäen.
Saanto: 5,6 g (60 % teor.) värittömiä kiteitä, sp.
157-159°C.
Esimerkki 7 1-(4-hvdroksif enoksi Ϊ-3-Γ 2-indatsol·-4-wl·iaminoϊetwli-amino1-propan-2-oli_ 5,0 g l-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-[2-(indatsol-4-yyli-amino)-etyyliamino]-propan-2-olia hydrataan 0,5 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa 100 ml:ssa meta-nolia. Imusuodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja jäännöstä hangataan etanolin kanssa. Se liuotetaan kuumentaen dimetyyliformamidiin, sitä käsitellään aktiivihiilellä, siihen lisätään kaksinkertainen vesimäärä, imusuodatetaan ja pestään vedellä ja lopuksi etanolilla.
Saanto: 3,0 g (76 % teor.) punertavan värisiä kiteitä, sp. 216-218°C.
Lähtöaineyhdisteenä käytetty 1-(4-bentsyylioksifenoksi)- 3-[2-(indatsol-4-yyliamino)-etyyliaraino]-propan-2-oli voidaan saada seuraavalla tavalla: ie 80 681 5,1 g 4-bentsyylioksifenyyli-glysidieetteriä ja 7,0 g 4-(2-amino-etyyliamino)-indatsolia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä 2 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sitten uutetaan 20 ml:11a metanolia, imusuo-datetaan ja pestään metanolilla.
Saanto: 5,0 g (58 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 151-153°C.
Esimerkki 8 l-fenoksi-3-Γ 3-(indatsol-4-wliaminol-propwliamino1-propan-2-oli-bentsoaatti 3,0 g fenyyli-glysidieetteriä ja 7,5 g 4-(3-amino-propyyli-amino)-indatsolia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan sitten seistä 1 vuorokausi huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan 100 ml:aan vettä, uutetaan metyleeniklori-dilla, kuivataan ja puhdistetaan kromatografisesti piigee-lillä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridiammoniakilla kyllästettyä metanolia 20:1.
Puhtaiden fraktioiden sitkeä jäännös (5,3 g, 78 % teor.) liuotetaan vähäiseen etikkaesterimäärään, minkä jälkeen lisätään 2 g bentsoehappoa, imusuodatetaan ja uudelleen-kiteyttäminen suoritetaan etanolista aktiivihiiltä käyttäen.
Saanto: 2,8 g (30 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 162-164°C.
Käytetty lähtöaine, 4-(3-amino-propyyliamino)-indatsoli, voidaan saada seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 74 g 1,3-diamino-propaania 150 ml:ssa vettä, johdetaan rikkidioksidia pH-arvoon 7, minkä jälkeen lisätään 13,4 g 4-hydroksi-indatsolia ja kuumennetaan 3
II
19 80681 tuntia lämpötilassa 100°C. Lisäämällä kaksinkertainen etanolimäärä saostetaan suolat, jotka erotetaan imusuo-d»ttamalla. Suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös sää-<(tään alkaaliseksi väkevän ammoniakin avulla, jonka jäisen uutetaan metyleenikloridilla. Uutteen haihduttamisen jälkeen saadaan 7,8 g (41 % teor.) harmaita kiteitä, sp. 154-163°C.
Esimerkki 9 1- fenoksi-3-/2- (indatsol-5-yyliamino) -etyyliamino7~propan- 2- oli 3,0 g fenyyli-glysidieetteriä ja 7,0 g 5-(2-amino-etyyli-amino)-indatsolia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia lämmittämällä lyhyen aikaa lämpötilassa 70°C ja annetaan sitten seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Seosta ravistellaan sitten 400 ml:n kanssa metyleenikloridi-metanolia 8:2 ja 200 ml:n kanssa vettä, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan patsaskromatograafises-ti piigeelin avulla käyttäen elutoimisaineena metyleeniklo-ridi-metanolia 9:1 ja metyleenikloridi-ammoniakilla kyllästettyä metanolia 9:1. Puhtaiden fraktioiden muodostama jäännös kuumennetaan 50 ml:ssa etikkaesteriä 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen kiehumispisteeseen,jonka jälkeen sakka erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen iso-propanolista aktiivihiiltä käyttäen.
Saanto:1,7 g (26 % teor.) melkein värittömiä kiteitä, sintraantuminen 137°C, sp. 141-144°C.
Käytetty lähtöaineyhdiste, 5-(2-amino-etyyliamino)-indatso-li, voidaan saada seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 12,0 g 5-amino-indatsolia, 146 g etyleeni- diamiinisulfiittia, 146 ml vettä ja 10 ml n-propanolia, lämmitetään 24 tuntia samalla sekoittaen lämpötilassa o 100 C. Jäähdyttämisen jälkeen suoritetaan laimentaminen 500 ml:11a metanolia. Saostuneiden suolojen imusuodatta- 2o 80681 misen jälkeen haihdutetaan suodos ja jäännös tehdään väkevää ammoniakkia lisäämällä alkaaliseksi. Tämän jälkeen imusuodatetaan, pestään vedellä, jolloin saadaan 9,4 g kiteitä- sp. 150-165°C.
Esimerkki 10 1- fenoksi-3-/2-(indatsol-7-yyliamino)-etyyliamino/-propan- 2- oli 3.0 g fenyyli-glysidieetteriä ja 7,0 g 7-(2-amino-etyyli-amino)-indatsolia sekoitetaan 20 ml:ssa isopropanolia 10 tuntia lämpötilassa 70°C. Sitten haihdutetaan ja suoritetaan kromatograafinen puhdistus piigeelipatsaassa käyttäen eluointiaineelle Nl^Ha kyllästettyä kloridi-metanolia 9:1.
Puhtaiden fraktioiden jäännöstä uutetaan etikkaesterillä ja uudelleenkiteytys suoritetaan etikkaesteristä aktiivi-hiiltä ja valkaisumaata käyttäen.
Saanto: 2,3 g (35 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 117-119°C.
Käytetty lähtöaineyhdiste, 7-(2-amino-etyyliamino)-indatso-li, 67 % teor. värittömiä kiteitä, sp. 166-168°C (etikka-esteri-isopropanoli), saadaan saatettaessa 7-hydroksi-indatsoli reagoimaan ylimäärin käytetyn etyleenidiamiini-sulfIitin kanssa vedessä (3 tuntia 110°C).
Esimerkki 11 1-fenoksi-3-/?-(5-metyyli-jndatsol-4-yyliamino)-etyyliamino/-propan-2-oli-bentsoaatti 3.0 g fenyyli-glysidieetteriä ja 6,0 g 5-metyyli-4-(2-amino-etyyliamino) -indatsolia liuotetaan 12 ml saan dimetyyli- formaroidia ja annetaan seistä 2 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Seos liuotetaan vähäiseen määrään metyleeniklo-ridia, sitä ravistetaan kolmasti kymmenkertaisen vesimäärän kanssa, metyleenikloridiliuos kuivataan ja erottaminen suoritetaan patsaskromatograafisesti piigeelin avulla käyttäen elutoimisaineena metyleenikloridi-metanoli-trietyyliamiinia
II
21 80681 100:10:1. Haihduttamalla puhtaat fraktiot saadaan 5,2 g tummaa öljyä. Tämä liuotetaan vähäiseen etikkaesteri-määrään ja lisätään 2,5 g bentsoefcaopoa, imusuodatetaan ja uudelleenkoteytys suoritetaan 'tikkaesteristä aktiivi-hiiltä ja ^alkaisumaata kälyttäen.
Saanto: 3»3 g (36 % teor.) värittömiä kiteitä» sp. 97-103°C.
Käytetty lähtöaine voidaan saada seuraavien vaiheiden kautta: 1. 4-amino-5-metyyli-indatsoli, sp. 197-200°C (93 % teor.) pelkistämällä (H2/Pd-c7 metanolissa) 4-nitro-5-metyyli-indatsolia, 2. 5-metyyli-4-(2-amino-etyyliamino)-indatsoli (31 % teor.), sp. 153-155°C (vesi, saattamalla 4-amino-5-metyyli-indatso-li reagoimaan ylimäärin käytetyn etyleenidiamiinisulfii- tin kanssa etyleeniglykoli-vedessä (1:1), 24 tuntia 110°C.
Esimerkki 12 1-fenoksi-3-/2-(purin-6-yyliamino)-etyyliamino7~propan-2-oli 4,5 g fenyyli-glysidieetteriä ja 14,2 g 6-(2-amino-etyyli-amino)-puriinia sekoitetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 10 tuntia lämpötilassa 50°C. Seos liuotetaan metyleeni-kloridiin, sitä ravistellaan veden kanssa, se kuivataan ja puhdistetaan kromatograafisesti piigeelipatsaassa käyttäen :eluointiaineena metyleeni-kloridi-metanolia 9:1. Puhtaiden fraktioiden haihduttamisen jälkeen saatu tuote kiteytetään uudelleen etanolissa.
Saanto: 2,3 g (23 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 169-170°C (kuplanmuodostus).
Lähtöaineyhdisteenä käytetty 6-(2-amino-etyyliamino)-puriini saadaan hyvällä saannolla saatettaessa 6-kloori-puriini reagoimaan ylimäärin käytetyn etyleenidiamiinin kanssa.
22 80681
Esimerkit 13-16
Kaikki yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
Esim. Ri ^—.Rs
no O X —- Re Rs Re sp. °C
/-\ CH3 13 HO-^ CHaCHa ^ H H 164-166 (etanoja lista) \_^CH3 14 CeHs CH2CH2 II U H H 133-134
Jl N (vetyfu- CH3 . N maraat- n-C3H-7 ti/ etano lista) 15 C6Hs CH2CH2 fj Λ H H 138-139
Jl (vetyfu- CH3 N maraat- CH2-CH=CH2 ti/ etano- H3C liSta) 16 C.Hs CH2CH3 Jl^ H H 162-163 N (tart- CH3 raatti/ isopro- pano- lista) it

Claims (1)

  1. 23 80681 Patenttivaatimus Menetelmä aryylioksipropanoliamiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I Ri Re C Vo-CHaCHCHa-N-X-N-f A —H—Re (I) \_J I I IV>( OH Rs Re nR7 jossa kaavassa Ri on vetyatomi, Ci-C*-alkyyli, halogeeni, hydroksi, Ci-C*-alkoksi tai fenyyli-Ci-C^-alkoksi, Rs ja Re ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi tai Ci-C4-alkyyli, X on suoraketjuinen etyleeni- tai propyleeniryhmä, A on rengashiilen kautta typpiatomiin sitoutunut pyratsoli, pyridiini, indatsoli, kinoksaliini, pyratsoloni tai puriini, R-7, Ra ja Rs ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, Cx-C*-alkyyli tai allyyli, sekä niiden farmakologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi käytettäväksi sydän- ja verisuonisairauksien torjumiseen ja ennalta ehkäisyyn, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jolla on kaava II - R' jossa kaavassa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on vety tai suojaryhmä, Y on reaktiokykyinen ryhmä, tai R' ja Y muodostavat yhdessä valenssisidoksen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 24 80681 HN-X-N—( A-C—Re (III) Rs Re '---^“Rt jossa kaavassa Rs, X, Re, A, Ry, Re ja Re tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Förfarande för framställning av aryloxipropanolaminer med den allmänna formeln I Ra. _ _ Rs V-O-CHaCHCHa-N-X-N-f λί-Re (I) OH Rs Re ^--R? i vilken formel Rx är en väteatom, Ci-Ce-alkyl, halogen, hydroxi, Cx-C·*-alkoxi eller fenyl-Cx-Ce-alkoxi, Rs och Re är likadana eller olika och är en väteatom eller Cx-C.*-alkyl, X är en rakkedjad etylen- eller propylengrupp, A är genom en ringkolatom tili en kväveatom bunden pyrazol, pyridin, indazol, kinoxalin, pyrazolon eller purin, R7, Ra och Re är likadana eller olika och är en väteatom, Cx-C4-alkyl eller allyl, samt för framställning av farmakologiskt aktiva salter därav för användning för avvärjning och förebyggande av hjärt-och blodkärlssjukdomar, kännetecknat av att en förening med formeln II Rx _ O-CHaCHCHa-Y (II) ? R' 11 25 80681 i vilken formel Ri betecknar detsamma som ovan, R' är en väteatom eller en skyddsgrupp, Y är en reagerbar grupp, eller R' och Y bildar tillsammans en valensbindning, omsättes pä i och för sig känt sätt med en förening med formeln III R’ HN-X-N -( A -)-Re (III) 1 1 Rs R6 --- Rv i vilken formel Rs, X, R6, A, Rv, Re och R9 betecknar detsamma som ovan, och om sä önskas förändras den erhällna föreningen med den allmänna formeln I tili ett farmakologiskt accepterbart sait.
FI811897A 1980-06-23 1981-06-17 Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar. FI80681C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3023369 1980-06-23
DE19803023369 DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1980-06-23 Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811897L FI811897L (fi) 1981-12-24
FI80681B true FI80681B (fi) 1990-03-30
FI80681C FI80681C (fi) 1990-07-10

Family

ID=6105194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811897A FI80681C (fi) 1980-06-23 1981-06-17 Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4438128A (fi)
EP (2) EP0042592B1 (fi)
JP (2) JPS5745144A (fi)
AT (2) ATE12492T1 (fi)
AU (1) AU540425B2 (fi)
CA (1) CA1184188A (fi)
CS (2) CS244670B2 (fi)
DD (1) DD159771A5 (fi)
DE (3) DE3023369A1 (fi)
ES (1) ES503175A0 (fi)
FI (1) FI80681C (fi)
HU (1) HU189514B (fi)
IL (1) IL63104A (fi)
SU (2) SU1287748A3 (fi)
ZA (1) ZA814112B (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS58159466A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３位に枝別れ側鎖を有するインダゾ−ル誘導体およびその製造法
EP0097202B1 (en) * 1982-06-23 1987-11-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament
US4624958A (en) * 1983-04-14 1986-11-25 Pfizer Inc. Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles
US4556668A (en) * 1983-07-15 1985-12-03 American Hospital Supply Corporation Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties
US5334601A (en) * 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5202347A (en) * 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
DE3428526A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminoalkohole, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US4920134A (en) * 1987-08-07 1990-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ234087A (en) * 1989-06-19 1991-08-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives
US5221674A (en) * 1989-06-19 1993-06-22 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5096904A (en) * 1989-09-01 1992-03-17 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5153209A (en) * 1989-09-22 1992-10-06 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
JP2592962Y2 (ja) * 1992-07-01 1999-03-31 横河プレシジョン株式会社 アクチュエータ
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
KR100345046B1 (ko) * 1993-08-19 2002-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성치환된아릴옥시알킬디아민
SE510074C2 (sv) * 1997-04-04 1999-04-19 Robovalve Ab Membranventil av flervägstyp
JP2006509790A (ja) * 2002-11-27 2006-03-23 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物
JP2006513222A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
US8022094B2 (en) * 2006-06-28 2011-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol phosphate
GB2442238B (en) * 2006-09-29 2008-10-01 Rolls Royce Plc Sheet metal blank
CN101815518B (zh) * 2007-06-29 2013-01-09 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
CA2935321A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Sika Technology Ag Amine for low-emission epoxy resin products
CN105777653A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
CA2989885A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Neurad Ltd. Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same
BR112018073227A2 (pt) * 2016-05-13 2019-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University compostos moduladores do receptor adrenérgico e métodos de uso do mesmo
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE657039A (fi) * 1963-12-13
US3615506A (en) * 1970-02-09 1971-10-26 Eastman Kodak Co Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers
NL7200508A (fi) * 1971-01-18 1972-07-20
BE787103A (fr) 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US4020071A (en) * 1973-12-20 1977-04-26 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
DE2619164C2 (de) 1976-04-30 1985-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
GB1583372A (en) * 1977-04-04 1981-01-28 Degussa 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
LU77339A1 (fi) * 1977-05-16 1979-01-19
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SU1272976A3 (ru) 1986-11-23
CS244661B2 (en) 1986-08-14
CS244670B2 (en) 1986-08-14
SU1287748A3 (ru) 1987-01-30
JPS5745144A (en) 1982-03-13
ATE11535T1 (de) 1985-02-15
US4507488A (en) 1985-03-26
IL63104A (en) 1987-07-31
EP0042593A1 (de) 1981-12-30
ZA814112B (en) 1982-07-28
CS108082A2 (en) 1985-09-17
FI811897L (fi) 1981-12-24
US4438128A (en) 1984-03-20
JPS5732269A (en) 1982-02-20
EP0042592B1 (de) 1985-01-30
IL63104A0 (en) 1981-09-13
AU540425B2 (en) 1984-11-15
AU7187981A (en) 1982-01-07
DE3169658D1 (en) 1985-05-09
EP0042592A1 (de) 1981-12-30
ES8204725A1 (es) 1982-06-01
EP0042593B1 (de) 1985-04-03
HU189514B (en) 1986-07-28
DE3023369A1 (de) 1982-01-14
CS449281A2 (en) 1985-09-17
DE3168611D1 (en) 1985-03-14
FI80681C (fi) 1990-07-10
ES503175A0 (es) 1982-06-01
DD159771A5 (de) 1983-04-06
US4608383A (en) 1986-08-26
CA1184188A (en) 1985-03-19
ATE12492T1 (de) 1985-04-15
JPH023778B2 (fi) 1990-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80681B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aryloxipropanolaminer anvaendbara foer avvaerjning och foerebyggande av hjaert- och blodkaerlssjukdomar.
RU2277094C2 (ru) Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
FI66371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater
NZ247488A (en) 2-aryl-2-hydroxy-3-azolylpropylazolone derivatives; their use as anti-fungal agents
CA1126272A (en) Imidazole compound and anti-depressing agent containing the same
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
EP0510235A1 (en) Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
FR2489331A1 (fr) Derives de la theophylline et de la theobromine, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
PL142760B1 (en) Process for preparing novel derivatives of piperazine
NZ245226A (en) Diazole or triazole substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives and antifungal compositions
EA021543B1 (ru) Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht
RU2131417C1 (ru) Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
HU192942B (en) Process for preparing new subsituted phenyl-ethers
RU2131419C1 (ru) Производные пиридазинона и способы их получения
US4826862A (en) Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
JPS59206360A (ja) 抗ウイルス剤
US5147886A (en) Triazole derivatives and a composition for treating mycoses
CS195332B2 (en) Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines
JPH05186459A (ja) ２−アミノ−５−シアノ−４−キノリン−１，４−ジヒドロピリジン類
US5215987A (en) Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives
EP0679647A1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
DK162494B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US5108998A (en) Cardiotonic thiadiazine derivatives
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH