HU189514B - Process for production of derivatives of ariloxipropanolamin and containing medical preparatives thereof - Google Patents

Process for production of derivatives of ariloxipropanolamin and containing medical preparatives thereof Download PDF

Info

Publication number
HU189514B
HU189514B HU811833A HU183381A HU189514B HU 189514 B HU189514 B HU 189514B HU 811833 A HU811833 A HU 811833A HU 183381 A HU183381 A HU 183381A HU 189514 B HU189514 B HU 189514B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propan
phenoxy
hydrogen
ethylamino
theory
Prior art date
Application number
HU811833A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz Wiedemann
Wolfgang Kampe
Karl Dietmann
Gisbert Sponer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh,De filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh,De
Publication of HU189514B publication Critical patent/HU189514B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steering-Linkage Mechanisms And Four-Wheel Steering (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű ariloxipropanolamin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, szív- és vérkeringési megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről meghatározva, eljárás az (I) általános képletű - mely képletben
R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoport,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport,
A jelentése 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, telítetlen monociklusos heteroaromás csoport, benzollal kondenzált, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy
6-tagú telítetlen heteroaromás gyűrű, purinil-, pirazolo[3,4-b]pirimidinil-, s-triazolo[ 1,5-a]pirimidinil-, pirimido[4,5-b]indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-akridinil-, benzotiadiazolil-, izoxazolil-, lH-pirazolo[3,4b]-piridil-, benztiazolil-, triazolil- vagy pirrolo[3,2cjpiridil-csopórt, azzal a megkötéssel, hogy az —N—R6—csoporthoz való kapcsolódás szénatomon keresztül történik, vagy, amennyiben Rí és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, A fenilcsoportot is képviselhet és azzal a megkötéssel, amennyiben A jelentése uracil-6-il-csoport, a molekula uracil-része 5-helyzetű szubsztituensének jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R7, R8, R9, Rio és R,, jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenilcsoport, vagy kénatom vagy oxigénatom, ariloxipropanolamin-származékok és farmakológiailag elviselhető sóik előállítására.
Minthogy az (I) általános képletű vegyűletek aszimmetriás szénatomokkal rendelkeznek, ezért a találmány további tárgya e vegyűletek racém elegyeinek előállítási eljárása.
Az (I) általános képletű új vegyűletek A szubsztituensei az említetteken kívül különösen a következő heteroaromás csoportokat jelenthetik: pirrolil-, tienil-, pirazolil-, imidazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, indolil-, izoindolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, cinnolinil-, kinoxalinil-, ftalazinilcsoport.
Az R7, R8, R9, R10, Rn csoportok és az (I), (III) és (V) általános képletű vegyűletek A gyűrűje közötti szaggatott vonalak minden esetben a második kötést jelentik akkor, ha az R7, R8, R9, R,o vagy Rn szubsztituensek jelentése valamely két vegyértékű szubsztituens, így oxigén- vagy kénatom.
Az 1-6 szénatomos, illetve 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, vagy n-hexilcsoport. Különösen előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport.
Az R7, R8, R9, R10és Rn szubsztituensek alkenil2 csoportjai 2-5 szénatomosak, és egyszeresen telítetlenek. Különösen előnyös az allilcsoport.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen fluor-, klór- és brómatomot értünk.
Az X szubsztituens alkiléncsoportja 2-6 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport lehet. Különösen előnyös az etilén- és a propiléncsoport.
Szakember számára magától értetődő, hogy olyan esetekben, amikor A jelentése olyan csoport, amely nem lehet 3-nál vagy 4-nél több R7, R8, R9, R10 és Rn csoporttal szubsztituálva, akkor az R7, R8, R9, R10 vagy R,, csoportok valamelyike vagy azok közül kettő elmarad.
Hasonló vegyületeket ismertet a 28 19 629, illetve a 28 44 497 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat. A találmányunk szerinti vegyületekkel végzett összehasonlító kísérlet során azonban kitűnt, hogy az l-fenoxi-3-[2-(l,3dimetiI-pirimidin-2,4-dion-6-il-amino)-etil-amino]propan-2-ol (a DE-OS 28 19 629 1. példájában szereplő vegyület) nem rendelkezik szíverősítő (kardioton) hatással, az l-fenoxi-3-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-etil-amino]-propan-2-ol (a DE-OS 28 44 497.7. példája szerinti vegyület) pedig jó kardioton hatással rendelkezik ugyan, de a találmányunk szerinti vegyületekkel azonos dózisban alkalmazva, a frekvenciát is növelik, ami elvileg nem kívánatos, mivel a szívet erősen megterheli.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon
a) valamely (II) általános képletű - mely képletben R,, R2, R3, R4 jelentése a fenti, R' jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, Y jelentése reakcióképes csoport vagy R' és Y együttes jelentése egy vegyértékkötés - vegyületet valamely (III) általános képletű - mely képletben R5, X, Re, A, R7, Ra, R9, Rlo, Rn szubsztituensek jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk vagy
b) valamely (IV) általános képletű - mely képletben R,, R2, R3, R4, Rs, X, R6 jelentése a fenti vegyületet valamely (V) általános képletű- mely képletben A, R7, R8, R9, R,o, Ru jelentése a fenti, és Y jelentése reakcióképes csoport - vegyülettel reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk, és ezt követően kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, amely R, és/vagy R2 helyén fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoportot tartalmaz, ez(eke)t hidroxicsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű ariloxipropanolamin-származékot valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át.
A (II) és (V) általános képletű vegyület Y reakcióképes csoportja különösen savmaradék, pl. hidrogén-halogenidek vagy szulfonsavak savmaradéka. Különösen előnyösek a kloridok, bromidok, a meziloxi- és a toziloxicsoport.
Abban az esetben, ha A jelentése valamely heterociklusos csoport, akkor az (V) általános képletű vegyületekben további Y reakcióképes csoportként
189 514 számításba jön a metilmerkapto- és a metilszulfonilcsoport is.
Az a) eljárást adott esetben valamely iners oldószerben szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítés alkalmazásával hajtjuk végre, előnyösen oly módon, hogy a (III) általános képletű aminkomponenst fölöslegben alkalmazzuk.
A b) eljárásnál a (IV) és (V) általános képletű reakciókomponenseket molekuláris arányban, egy iners oldószerben, valamilyen savakceptor jelenlétében reagáltathatjuk, például forrásban levő toluolban káliumkarbonát jelenlétében.
Védőcsoportként acilcsoportokat, előnyösen acetil- és benzoilcsoportokat alkalmazunk, de használhatunk tetrahidropiranil- és benzilcsoportot is. E védöcsoportokat a szakirodalomból ismert módon hidrolízissel vagy hidrogenolízissel távolijuk el.
A (II) általános képletű halogénhidrinek ill. 2,3epoxipropoxi-származékok előállítása ismert módon, a megfelelő reakciókomponensek bázis jelenlétében, vizes vagy aprotikus közegben végzett reagáltatás útján történhet, például valamely fenolnak epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel vizes nátronlúgban vagy dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban nátriumhidrid jelenlétében végzett reakciója útján.
A (III) általános képletű N-aril- és N-heteroarilalkiléndiaminok aminalkilezés útján nyerhetők, például valamely anilin vagy valamely amino-heterociklusos vegyület valamely ftálimidoalkilhalogeniddel bázis jelenlétében végzett reagáltatása útján, mimellett a (III) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon hidrazinolízissel állíthatók elő.
Abban az esetben, ha az A szubsztituens jelentése a (III) általános képletű vegyületben heterociklusos csoport, akkor valamely (V) általános képletű vegyület is reagáltatható valamely alkiléndiaminnal, például valamely halogén-vagy metilmerkaptopirimidin alkiléndiaminnal, mely utóbbit általában fölöslegben kell alkalmazni.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, melyekben A jelentése indazolilcsoport, a BudererLepetit reakció alkalmazásával is elő lehet állítani, például valamely 4-hidroxi-vagy 4-aminoindazolnak valamely fölös mennyiségű alkiléndiaminszulfittal vízben végzett reagáltatásával.
Az olyan új, (III) általános képletű vegyületek, melyekben A jelentése mono-, vagy biciklusos heteroaromás vagy hidroheteroaromás csoport, szív- és vérkeringésre ható anyagok, például az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes közbenső vegyületei.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóinak előállítása céljából úgy járunk el, hogy azokat valamely szerves oldószerben a szervetlen vagy szerves sav, pl. hidrogénklorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, ecetsav, citromsav, maleinsav, benzoesav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek racém elegyeikből önmagában ismert módon, a diasztereomer sókon keresztül választhatók szét az optikailag aktív izomerekké. A racém elegyek szétválasztására pl. borkősav, almasav, kámforsav, kámforszulfonsav használható.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elviselhető sóik értékes hatást, különösen kardioton és/vagy β-blokkoló hatást fejtenek ki a szív-vérkeringés-rendszerre. Ezért szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
A találmány további tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, aroma-, ízesítő- valamint színezőanyagokkal keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk vagy megfelelő segédanyagokkal vízben vagy olajban, mint pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított új anyagok és sóik folyékony vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok készítésénél szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, vagy puffer anyagokat tartalmaz. Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (mint etiléndiamintetraecetsav és nem toxikus sói), nagymolekulás polimerek (mint folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitás szabályozására szolgálnak. Szilárd hordozóanyagként alkalmasak pl. a keményítő, Iaktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, és szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok), az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak.
A példákban leírt vegyületeken kívül a találmány értelmében előnyösen használható vegyületek továbbá az:
l-fenoxi-3-[2-(l,3-dimetil-5-izopropiIpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etil-amino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-( 1,3-dimetil-5-hidroximetil-pirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-( 1,3-dimetil-5-aminopiridimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-( 1,3-dimetil-5-metoxiipirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino}-propan-2-ol,
-fenox i-3-[2-( 1,5-dimetil-3-etilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,5-dimetil-3-allilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(l,5-dimetil-3-hidroximetil-pirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimiclin-2,4-dion-6-il-N-metilamino)-etilamino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-(2,5-dimetilpirrol-1 -il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(3,5-dimetilizoxazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(3,5-dimetilpirazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol,
189 514 ammóniás metanol futtatószerrel végzett tisztítással történik.
Az elméleti kitermelés 81 %-át kitevő kitermeléssel sárgás színű olaj alakjában 3-(2-aminoetilamino)-l,2,4-trimetil-5-pira:olont kapunk.
l-fenoxi-3-[2-(2-aminopirimidin-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(4,6-dimetilpirimidin-5-il-amino)etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(indol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(benzimidazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(benztriazol-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(4-amino-6,7-dimetoxikinazolin-2-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-(4-aminoftaIazin-1 -il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol,
-fenoxi-3-[2-(pirimido[4,5-b]indol-4-il-amino)etil-amino]-propan-2-ol, l-fenoxi-3-[2-(pirazolo[3,4-b]piridin-4-il-amino)-etil-amino]-propan-2-ol.
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik közelebbről. E példák azon számos, lehetséges eljárási variáció közül mutatnak be néhányat, melyek a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmasak.
1. példa
I-Fenoxi-3-[ 2-( 1,2,4-trimetil~5-pirazolon-3-ilami~ no ) -etil-amino ] -propan-2-ol-oxalát
3,8 g Fenil-glicidil-étert 8,8 g 3-(2-amino-etilamino)-l,2,4-trimetil-5-pirazolonnal 22 órán át 70 ’Con keverünk. Metilénkloridban oldjuk és oszlopkromatográfiával kovasavgélen 9:1 arányú metilénklorid-metanol, és 20:2:1 metilénklorid-metanol-trietilamin futtatószerrel tisztítjuk.
Kitermelés: 5,2 g (az elméleti 61%-a) olaj.
Etilacetátból ekvivalens mennyiségű oxálsav hozzáadása útján kicsapjuk az oxalátot, majd azt etanolból aktívszén felhasználásával átkristályosítjuk ; színtelen, 141-142 °C olvadáspontú (bomlás) kristályokat kapunk.
A kiindulási anyagként használt 3-(2-aminoetilamino)-l,2,4-trimetil-5-pirazolon a következő úton állítható elő:
Metilamonsavdietilésztert és N,N'-dimetilhidrazint nátriummetilát jelenlétében metanollal 170 órán át nitrogéngáz alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Színtelen kristályos alakban 3-hidroxi-],2,4-trimetil-5-pirazolont kapunk; olvadáspont: 87-89 ’C (ecetészterből átkristályosítás után).
Az előbbi vegyületböl foszforoxitrikloriddal végzett reagáltatás (3,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás) után a 3,5-diklór1,2,4-trimetilpirazoliumsón keresztül vizes nátronlúgban végzett bontás és metilénkloridos extrakció után 3-klór-l,2,4-trimetil-5-pirazolont kapunk; olvadáspont 37-38 ’C.
Ezt a vegyületet 15-szörös fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal reagáltatjuk (22 órán át, viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett). A feldolgozás bepárlással, a metanolos oldat IRA-400 (OHforrnájú) ioncserélő gyantával végzett sótalanítással és kovasavgélen 8:2 arányú metilénklorid2. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( l ,3,5-trimetilpirazol-4~ilamino) -etilamino ]-propan-2-ol
3,8 g Fenil-glicidil-éter 8,4 g 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirazolla5 48 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszáritjuk és kovasavgélen 92:8 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után
4,7 g olajat kapunk (az elméleti kitermelés 59%-a).
Ezt etilacetátban oldjuk, 1,7 g fumársavat adunk hozzá, a kezdetben kenőcsszerü csapadékot dörzsöljük és etanolból átkristályosítjuk; olvadáspont: 124 ’C (bomlás).
A kiindulási anyagként használt 4-(2-amínoetilamino)-l,3,5-trimetilpirazol a következő módon nyerhető:
4-Amino-l,3,5-trimetilpirazolt N-(2-brómetil)ftálimiddel káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk (acetonitrilben 16 órai, visszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás közben). Jó kitermeléssel sárgás színű, 122-123 ’C olvadáspontú (etanolból átkristályosítva) 4-(2-ftáHmidoetilamino)l,3,5-pirazolt kapunk, amelyből hidrazinolízissel 4-( 2-aminoetilamino) -1,3,5-trimeti/pira:oK kapunk olaj alakjában.
3. példa
-Fenoxi~3-[2-(2,4,5-trimetilpirimiilm 6 /7 -amino) -etilamino]-propán2 ol
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,2 g 4-(2-aminoetilamino)-2,5,6-trimetilpirirnidint 5 ml izopropanolban 20 órán át 60-70 °C-on keverünk, majd az elegyet kovasavgélen 20:2:1 arányú metilénkioridmetanol-trietilamin eleggyel elválasztjuk. Flilaeetátból fehérítőföld és aktívszén használata mellett végzett átkristályosítással 2,9 g (az elméleti kitermelés 44%-a) 119-121 °C olvadáspontú színtelen kristályokat nyerünk.
A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoetil amino)-2,5,6-trimetilpirimidin színtelen, 109 111 ’C olvadáspontú (etilacetátból átkristályosítva) kristályok alakjában 4-klór-2,5,6-trimetilpirimidinnek 15-szörös etiléndiamin-fölösleggel szobahőmérsékleten (48 órán át) végzett reagáltalásával állítható elő jó kitermeléssel.
4. példa
I-Feno.xi-3~l 2-(3 -inetil-2-piridilamino) -etilamino f-propán-2-ol-i a 3. példában leírttal analóg módon fenil-glieidiléterből és 2-(2-aminoetilamino)-3-metiIpiridinböl állítjuk elő színtelen, 80 81 ’C olvadáspontú (etíl-41 . 189 514 acetátból átkristályositva) kristályok alakjában az elméletihez képest 33%-os kitermeléssel.
A kiindulási anyagként használt 2-(2-aminoetilamino)-3-metilpiridint 2-bróm-3-metilpiridinből és 15-szörös etiléndiamin fölöslegből (20 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással) állítjuk elő és desztillációval tisztítjuk (a kitermelés az elméletinek 65%-a). Színtelen olaj, melynek forráspontja 0,01 mm nyomáson 81-83 ’C.
5. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino) -etilamino ]-propan-2-ol
3,4 g Fenil-glicidil-étert és 9,6 g 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-diont °C-on kb. 24 órán át keverünk. Metanolban oldjuk és az elegyet oszlopkromatográfiával az enyhén savas Ambererte CG 50 II pract. (Serva) kationcserélő gyanta felhasználásával szétválasztjuk. Az oszlopot kb. 1.5 1 metanolos, 0,1 mólos trietilammóniumacetát oldattal előkezeljük.
Futtatószer: 0,1 mólos metanolos trietilammóniumacetát oldat. A tiszta anyag frakcióit bepároljuk, 2 N nátronlúggal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A nyert világos olaj éteres dörzsölésre kikristályosodik. Etilacetátból végzett átkristályosítással 3,6 g (az elméletihez képest 44%-os kitermelés) anyagot nyerünk színtelen kristályok alakjában, melynek forráspontja 104-106 ’C.
A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoetil~ amino)-1,3,5-trimetilpirimidin-2,6- (1H,3H)-dión a következőképpen állítható elő:
120 ml etiléndiaminba kis részletekben 10-15 °C-on 22,6 g 4-klór-l,3,5-trimetilpirimidin2,6(1 H,3H)-diont adunk és még 2 órán át keverjük. Rotációs bepárlóberendezésen kíméletesen bepároljuk (fürdőhőmérséklet 35-40 ’C), a nyert terméket 100 ml metanolban oldjuk és Amberlite 1RA 400 (Oh-alak) futtatjuk át. Kíméletes bepárlás után éteres dörzsöléssel 18,8 g 81-82 °C olvadáspontú anyagot kapunk (az elméletihez képest 74%-os kitermeléssel), színtelen kristályok alakjában.
6. példa
A.z 5. példában leírttal analóg módon 4-propoxifenil-glicidiléterből 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionnal 121-123 ’C olvadáspontú (metanolból átkristályositva) l-(4-propoxifenoxi(-3-[ 2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-olt nyerünk színtelen kristályok alakjában (az elméletihez képest 32%-os kitermeléssel).
7. példa l-( 4-Benziloxi-fenoxi( 3-[ 2-( 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino ] -propan-2-ol
5,12 g 4-Benziloxi-fenil-glicidil-étert és 6,56 g N-(2,6-dimetilfenil)-etiléndiamint keverés közben órán át 70 ’C-on melegítünk. A feldolgozás ioncserélő gyantán végzett kromatografálással, Amberlite CG 50 II pract. (Serva) gyantán, az 5. példában leírt módon.
Kitermelés: 6,8 g (az elméletinek 81%-a; a termék világos színű, viszkózus olaj.
8. példa l-(4-Propoxifenoxi) -3- ( 2-[ 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol
4,15 g 4-Propoxi-fenil-glicidil-étert és 6,6 g N(2,6-dimetilfenil)-etiléndiamint 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az elegyet az 5. példában megadott módon, ioncserélő gyantán végzett kromatografálással választjuk szét. Kitermelés: 4,3 g (az elméletinek 58%-a). A termék 51-54 ’C olvadáspontú színtelen kristályokból áll; a semleges fumarát olvadáspontja 168-169 ’C (etanolbó!).
9. példa
I-(3,4-Dimetoxifenoxi)-3~[2-( l ,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol
4,2 g 3,4-Dimetoxi-fenil-glicidil-étert és 8,5 g 4(2-aminoetilamino)-1,3,5-trime tilpirimidin-2,6(lH,3H)-diont 5 ml dimetilformamiddal 48 órán át szobahőmérsékleten hagyunk állni. Metilénkloridban feloldjuk, ötször vízzel rázzuk ki, a szerves fázist 1 N ecetsavval extraháljuk, a vizes fázist híg nátronlúg hozzáadásával meglúgosítjuk, majd azt metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás után kovasavgélen kromatografáljuk metilénklorid-metanoltelítetl ammóniás metanol futtatószer 20:1:1 arányú elegyével.
A tiszta frakciók bepárlása után nyert maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 24%-a); a termék 103-104 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
10. példa
A 9 példában leírttal analóg módon nyerjük a/:
a) l-(4-metoxifenoxi) -3-[2- i 1.3,5-trimetilpirimidin- 2,4-dion-6-ilamino) -etilamino ] -propan-2-oh. (az elméletihez képest 29%-os kitermeléssel, 115-117 ’C olvadásponttal (etilacetátból) 4-metoxi-fenil-glicidil-éterből és 4-(2-aminoetilamino)1.3.5- trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionból,
b) l-(4-benziloxifenoxi(-3-[2-(1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2olt (az elméletihez képest 30%-os kitermeléssel színtelen olaj alakjában), móltömeg p = 468,4-benziloxi-fenil-glicidil-éterből és 4-(2-aminoetilamino)1.3.5- trimetilpirimidin-2,6-(lH,3H)-dionból,
c) l-(3,4-dibenziloxifenoxi(-3-f2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino]-propan2-oK (az elméletihez képest 32%-os kitermeléssel, színtelen olaj alakjában) 3,4-dibenziloxi-fenil-glici-51
189 514 diléterből és 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6-( 1 H,3H)-dionból.
11. példa l-Fenoxi-3-[ 3-( 1,3,5-trimelilpirimidin-2,4-dión-6-ilamino) -propilamino J-propan-2-ol semleges fumarátja
3,8 g Fenil-glicidil-étert 10 g 4-(3-aminopropilamino)-1,3,5-trimetilpinmidin-2,6( 1 H,3H)-dionnal szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyunk, majd kovasavgélen 9:1 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert 5,5 g olajhoz etilacetátban 1,7 g fumársavat adunk és a nyert sót etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 23%-a), a termék 132-133 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 4-(3-aminopropilamino )-l ,3,5-trimetilpirimidin-2,6 (1H.3H) -dión színtelen olaj alakjában jó kitermeléssel állítható elő 4-klór-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionból 15-szörös fölöslegben alkalmazott 1,3-diaminopropánnal 10-15 °C-on végzett reagáltatással és a reakcióelegy kíméletes feldolgozásával.
12. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,6~trimetilpirimidin~2,4-dion~5-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol
2,43 g Fenil-glicidil-étert és 5,15 g 5-(2-aminoetilamino)-l,3,6-trimetilpirimidin-2,4(lH,3H)diont 24 órán át állni hagyunk, majd az elegyet kovasavgélen 95:5 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószerrel kromatográfiásan szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert sárgás színű olajat etilacetáttala dörzsöljük. Etilacetátból végzett átkristályositás után 2,55 g (az elméleti kitermelés 43%-a), 92-94 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyagot kapunk.
A kiindulási anyagként használt 5-(2-aminoetilamino)-l,3,6-trimetilpirimidin-2,4-(lH,3H)-dion a következő reakciók útján nyerhető:
1. 5-(2-Ftalimidoetilamino)-l,3,6-trimetilpirimidin-2,4( lH,3H)-dion
24,7 g 5-Amino-l,3,6-trimetilpirimidin2,4(1 H,3H)-diont, 44,5 g N-(2-brómetil)-ftálimidet és 30,2 g káliumkarbonátot 450 ml acetonitrilben 4 napon át autoklávban 110-130 °C-on keverünk. A szervetlen sókat leszűrjük, a reakcióelegyet bepároljuk és kovasavgélen etilacetátos futtatószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 13,7 g (az elméletinek 27%-a) 178-180 °C olvadáspontú színtelen kristályos termék.
2. 5- (2-aminoetilamino)-1,3,6-trimetilpirimidin-2,4( lH,3H)-dion
Az előzőek szerint nyert ftálimidovegyület 11,7 g-ját 140 ml etanolban oldott 1,92 ml hidrazinhidráttal 2 órán át forraljuk, a reakcióelegyet megsavanyítjuk és 1 órán át tovább melegítjük. Kihűlés után a ftálhidrazidot leszűrjük, az oldatot bepároljuk, metanolban oldjuk és az oldatot Amberlite IRA-400 (OH-forma) ioncserélő gyantán sótalanítjük. A további tisztítás céljából bepároljuk és kovasavgél oszlopon 9 : 1 arányú metilénklorid-ammóniás metanol futtatószereleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,2 g(azelméletinek 71 %-a) sárgás színű olaj.
13. példa l-Fenoxi-3-f 2-( 4-indazolHamino)-etilamino ]-propan-2-ol-henzoát
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 4-(2-aminoetilaminoj-indazolt 7 ml dimetilformamidban melegítéssel oldunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel tízszer kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldatot derítófölddel kezeljük, bepároljuk, etilacetátban oldjuk és 3,0 g benzoesavat adunk hozzá. A kapott sót aktívszén és derítőföld hozzáadása mellett izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,9 g (az elméletinek 43%-a) 155-156 °C olvadáspontú, színtelen kristályos termék.
A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoetilamino)-indazol 4-hidroxiindazolből l()-szeres fölöslegben alkalmazott etilendiamin-szulfittal állítható elő az elméletihez képest 43%-os kitermeléssel. A reakciót vizes oldatban, I órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással hajtjuk végre. A tennék 138-140 °C olvadáspontú világossárga színű anyag (metilénkloridból végzett átkristályosítás után).
14. példa l-(4-Hidroxifénoxi-3-[ 2-{ 2,6-dimetHfenilamino) -etilaminoJ-propan-2-ol-semlcgcs fiimarátja
6,8 g l-(4-Benziloxifenoxi)-3-[2-(2,6-dinielilfenilamino)-etilamino]-propan-2-oll 100 ml metanolban 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A leszívatás és a bepárlás után nyert viszkózus masszát 300 ml ecetészterben (ümársavval forrón keverjük. A kapott sót aktivszén hozzáadása mellett vízből kikristályosítjuk. Kitermelés: 2,7 g (az elméletinek 43%-a), 193 195 °C olvadáspontú csaknem színtelen kristályos anyag.
15. példa l-( 4-Hidroxifenoxi)-3-[ 2-{ 1,3,5-trimetilpirimidin
-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino J-propan-2-olsemleges fumarátja
Vízből végzett átkristályositás után 213 215 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában nyerjük a 14. példában leírttal analóg módon 1-(4-benziloxifenoxi)-3-[2-(l,3,5-trimetil pirimidin-2,4dion-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol hidrogénezése útján.
189 514
16. példa l-(4-Metoxifenoxi)-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino )-etilamino] -propan-2-ol
4,8 g l-(4-Metoxifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)propan-2-olt, 3,8 g 4-klór-l,3,5-trimetilpirimídin2,6(lH,3H)-diont és 4,2 g káliumkarbonátot 50 ml toluolban 4 napon át visszafolyató hütő alkalmazása melletti forralás közben keverünk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal dörzsöljük el, a szervetlen sókat leszívatjuk, ismét bepároljuk és 3:1 arányú toluol-etilacetát oldószereleggyel eldörzsöljük. Aktívszén és derítőföld használata mellett ecetészterből végzett átkristályosítás után
2,4 g (az elméleti kitermelés 31%-a) 115-117 °C olvadáspontú terméket nyerünk színtelen kristályok alakjában.
A kiindulási anyagként használt l-(4-metoxifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-olt világos színű, megdermedő olaj alakjában jó kitermeléssel kapjuk 4-metoxifenilglicidéterböl oly módon, hogy azt fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
17. példa
- ( 4-Fluorfenoxi) -3-[2- ( 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino J-propan-2-ol
3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert 6,6 g N-(2,6dímetilfenilj-etiléndiaminnal 2 napig szobahőmérsékleten hagyunk állni. Az elegyet kovasavgélen 100:10:1 etilacetát-metanol-trietilamin futtatószereleggyel kromatográfiásan szétválasztjuk és a tiszta frakciók bepárlása után a címben nevezett vegyűlet 5,0 g-ját kapjuk meg viszkózus olaj alakjában.
Éterben történő oldás után 2,5 g benzoesav hozzáadásával kicsapjuk a benzoátot és azt izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméletinek 57%-a) 105-106 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag.
18. példa l-( 2,5~Diklórfenoxi)-3-[2-( 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino J-propan-2-ol
Az anyagot a 17. példában leírttal analóg módon
2,5-diklór-fenil-glicidil-éterböl és N-(2,6-dimetilfenil)-etiléndiaminból állítjuk elő, amikor is a bázis kristályosodik ki. Kitermelés: 4,2 g (az elméletinek 55%-a) éter-ligroin oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 66-68 °C olvadáspontú, színtelen kristályos termék.
19. példa
1-(4-Hidroxifenoxi) -3-[ 3-(2,6-dimetilfenilamino} -propilamino]-propan-2-ol-semleges oxalát
2,5 g l-(4-Benziloxifenoxi)-3-[3-(2,6-dimetilfenilamino)-propilamino]-propan-2-olt 200 ml metanolban 0,25 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszivatás és bepárlás után kapott színtelen olajat (2,0 g) etanolban oldjuk. Etanolos oxálsavoldat hozzáadásával kicapjuk az oxalátot és azt etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,0 g (az elméletinek 45%-a) 198-199 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A kiinduláshoz használt l-(4-benziloxifenoxi)-3[3-(2,6-dimetílfenilamino)-propilamino]-propan-2ol a következő reakciókkal állítható elő:
1. N- (3-Ftalimidopropil) -2,6-dimetilanilin g N-(3-brómpropií)-ftálimidet és 50 g 2,6-dimetilanilint 5 órán át 100°-C-on keverünk. Éter hozzáadása után a reakcióelegyet leszívatjuk és a 226-228 °C olvadáspontú hidrobromidot kapjuk. A bázist vízben, konc. ammóniával tesszük szabaddá. Kitermelés: 48 g (az elméletinek 83%-a) 97-98 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag.
2. N-(2,6-Dimetilfenil)-1,3-diaminopropán
A ftálimido-vegyület hidrazinolizisével és ioncserélő gyantán végzett sótalanitás után színtelen olaj alakjában nyerjük.
3. 1 -( 4-Benziloxifenoxi J-3-[3-(2,6-dimetilfenilamino) -propilamino ] -propan-2-ol
4,23 g 4-Benziloxifenilglicidétert, 5,9 g N-(2,6dimetilfenil)-l,3-diaminopropánt és 5 ml izopropanolt 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A feldolgozás kovasavgélen végzett kromatografálással történik.
20. példa
J-(3,4-DihidroxiJenoxi )-3-[ 2-( 2,6-dimetilfenil-amino) -etilamino ] -propan-2-ol-benzoát
7,9 g l-(3,4-Dibenziloxifenoxi)-3-[2-(2,6-dimetilfenilamino)-etilamino]propan-2-olt 100 ml metanolban 0,5 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszivatás és bepárlás után kapott maradékot etilaeetátban oldjuk, majd 2,5 g benzoesav etilaeetáttal készült oldatának hozzáadásával a benzoátot kikristályosítjuk. Ezt leszívatjuk és derítöföld felhasználásával etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,3 g (az elméletinek 47%-a) 139-142 °C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályos termék.
A ki ndulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
-(3,4 -Dibenziloxifenoxi) -3-[ 2-f 2,6-dimetilfenilamino ) -etilamino;-etilamino ]-propan-2-ol
6,6 g N-(2.6-dimetilfenil)-etiléndiamin és 7,2 g
3,4-dibenziloxifenilglicidéter elegyét 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet kovasavgel oszlopon 100:10:1 arányú etilacetát-melanol-trietilamin futtatószereleggyel választjuk szét. és a tiszta frakciók bepárlása után 7,9 g (az elméleti kitermelés 75%-a) színtelen olajat kapunk.
189 514 rázzuk ki, szárítjuk és kovasavgélen, 100:10:2 arányú etilacetát-metanol-metilamin futtatószereleggyel, kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés:
10,4 g (az elméletinek 77%-a) színtelen olaj.
21. példa
I-(4-Fluorfenoxi) -3-[2- (1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino ]-propan-2-ol-hidrogénfumarát
3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert és 8,5 kg 4-(2aminoetilamino)-1,3,5-trimetilpirimidin2,6(1 H,3H)-diont 10 ml dimetilformamidban oldjuk és 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 100 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyert viszkózus olajat oszlopkromatográfiával kovasavgélen, 20:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert terméket 20 ml etilacetátban oldjuk, majd 1,8 g etanolban oldott fumársavat adunk hozzá. A kapott kristályos terméket leszívatás után 0,9 g fumársav hozzáadása és aktívszén alkalmazása mellett etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméletinek 52%-a) 163-167 ’C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
22. példa
I-(2-Cianofenoxi)-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-hidrogénfumarát
2-Cianofenil-glicidéterből és 4-(2-aminoetilamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-dionból kiindulva a reakciót és a reakcióelegy feldolgozását a 21. példában leírttal analóg módon végezzük.
Etanolból némi fumársav hozzáadása mellett végzett átkristályosítással 164-167 °C olvadáspontú, színtelen kritályos terméket kapunk az elméletihez képest 37%-os kitermeléssel.
23. példa l-( 3,4-Dihidroxifenoxi) -3-[ 2-(l ,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino) -etilamino ]-propan-2-ol-semleges fumarátja
10,4 g l-(3,4-Dibenziloxifenoxi)-3-[2-(l,3,5trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilaminojpropan-2-olt 100 ml metanolban 1 g 10%-os palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A leszíva tás és a kapott maradék bepárlása után kevés etanolban oldjuk, mimellett 1 g fumársav etanolos oldatát adjuk hozzá. Kikristályosodás után az elegyet leszívatjuk és etanol-víz oldószerelegyből 1 g hidrokinon hozzáadása s aktívszén felhasználása mellett kikristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméletinek 43%-a) 195-197 °C olvadáspontú (bomlás) csaknem színtelen kristályos anyag.
Az alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
l-(3,4-Dibenziloxifenoxi)-3-[2-( 1,3,5-trimetilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino) -etilamino ] -propan-2-ol
8,5 g 3,4-Dibenziloxi-fenil-glicidiI-étert és 7,2 g
4-(2-aminoetilamino)-I,3,5-trimetilpirimidin2,6(lH,3H)-diont 8 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, sok vízzel
24. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( l,3-dimetil-5-etilpirimidin~2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ] -propan-2-ol-hidrogén-fumarát
3,3 g Fenil-glicidil-étert és 10 g 4-(2-aminoetilamino)-1,3-dimetil-5-etilpirimidin-2,6( 1 H,3H)diont összekeverünk és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk és kovasavgélen, 9:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 5,5 g sárgás olajat kapunk. Ezt ecetészterben oldjuk, az oldathoz 1,7 g fumársav etilacetátos oldatát adjuk. Kikristályosodás után leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméletinek 26%-a) 138-139 °C olvadáspontú (buborék-képződés) színtelen kristályos anyag.
A használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
4- ( 2-aminoetilamino )-l ,3-dimetil-5-etilpirimidin-2,6-( lH,3H)-dion g 4-klór-l,3-dimetil-5-etilpirimidin2,6(1 H,3H)-diont kis részletekben 10-15 °C-on keverés közben etiléndiaminba adagoljuk. Még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az eliléndiamin-fölösleget rotációs bepárlóberendezésen kíméletesen bepároljuk, metanolban oldjuk, Amberlite IRA-400(OH-forma) ioncserélő gyantán sólalaníljuk, bepároljuk és a nyert sárgás színű olajai kovasavgél oszlopon 1.) 9:1,2 arányú metilénkloridmetanol, 2.) 9:1 arányú metilénklorid-ammóniákkal telített metanol futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és 13,2 g (az elméleti kitermelés 39%-a) viszkózus, színtelen masszát kapunk.
25. példa
I-Fenoxi-3-[2-( l,3-dimetil-5-n.butilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino j -propan-2-ol -szeszkvihidrogénj’umarát
5,5 g 4-klór-l,3-dimetil-5-n.butilpirimidin-2,6(lH,3H)-diont és 5,0 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)-propan-2-olt 20 ml dimetilformamidban 4 napon át 80 °C-on keverünk. Bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgél oszlopon 9:1 arányú futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 4,4 g sárgás színű olajat kapunk. Ezt etilacetátbana oldjuk és hozzáadjuk
1,3 g fumársav ecetészterrel készült oldatát. Kikristályosodás után leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 2,4 g (az elméletinek 17%-a), 76 °C-on zsugorodó, 78-80 °C olvadáspontú (buborékképződés) színtelen kristályos anyagot kapunk.
189 514
26. példa
I-Fenoxi-3~[2~( l,3~dimetil-5-fenilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino)-etilamino ]-propan~2-ol-hidrogénfumarát
5,0 g 4-Klór-l,3-dimetil-5-fenilpirimidin-2,6(lH,3H)-diont, 4,2 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)-propan-2-olt és 3,5 ml N-etildiizopropilamint 20 ml acetonitríIben 48 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot 2 N nátronlúggal kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgélen, 40:1:1 arányú metilénklorid-metanol-ammóniával telített metanol futtatószerelegygyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
A tiszta frakciók bepárlása útján nyert (5,3 g) olajat 10 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk 2 g fumársav 20 ml etanollal készült oldatát. Kikristályosodás után leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 6,7 g (az elméletinek 62%-a) 181-183 ’C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
27. példa l-Fenoxi-3-[2-( l ,3-dimetil-5-cianopirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino ]propan-2-ol-hidroklorid g 4-klór-5-ciano-l,3-dimetilpirimidin2,6(1 H,3H)-diont kis részletekben, hűtés közben
5,26 g l-fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-ol 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 60 ml izopropanolt adunk hozzá, leszívatjuk, és izopropanollal mossuk. Kitermelés: 8,7 g (az elméletinek 85%-a) 202-204 °C olvadáspontú színtelen kristályos termék.
28. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( l ,3-dietil-5-metilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol-hidrogénfumarát
3,8 g Fenil-glicidil-étert és 9,8 g 4-(2-amino-etilamino)-5-metil-l,3-dietilpirimidin-2,6(lH,3H)diont 10 ml dimetilformamidban oldunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és kovasavgélen 9:1 arányú metilénkloridmetanol futtatószer-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert (6,8 g) sárgásszínű olajat etilacetátban oldjuk és hozzáadjuk a 2,1 g fumársav etilacetátos oldatát. A nyert kristályos csapadékot leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 5,4 g (az elméletinek 42%-a) 141 142 °C olvadáspontú (buborék-képződés) színtelen kristályos anyag.
29. példa l-Fenoxi-3-[2-( l ,3,5~trimelilpirimidin-2.4-dion-6-il-amino)-etil~N-metilamino/ propán 2 <>! -hidrogénfumarái
4,7 g 4-klór-l,3,5-trimelilpirimidin-2.6-( 111,311)diont, 5,6 g l-fenoxi-3-(2-aminoctil-N-melikimino)-propan-2-olt 3,2 g N-etildiizopropilamin 30 ml toluollal készült elegyével 24 órán át 90 ’C-on keverünk. Bepároljuk, ecetészterben oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk és kovasavgélen 10:1 arányú etilacetát-metanol futtatószer-eleggyel kromalografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után 4,0 g olajat kapunk, amelyet etilacetátban oldunk. Hozzáadjuk 1,2 g fumársav etilacetát-etanolos oldatát, kikristályosodás után leszívatjuk, és elanolból átkristálycsítjuk. Kitermelés: 2,9 g laz elméletinek 24%-a) 166-167 ’C olvadásponlú, színtelen kristályos anyag.
A használt kiindulási anyagot a következő reakciók útján állíthatjuk elő:
1. 1 -Fenoxi-3-(2-ftálindtloeiH-.\nic!Í/aniino )propan-2-ol
Fenilglicidéterből és N-(2-melilaminoetil)-ftálimidből halványsárga olaj alakjában.
2. l-Fenoxi-3-(2-aminoctil-X-mctilainino: -proραη-2-ol
Hidraz.inolízis és ezt követő, Amberlite IRA-400 (OH-forma) ioncserélő gyantával végzett sólalanítással, halványsárga olaj alakjában.
30. példa l-Fenoxi-3-[2-( 1,3,5-trimelilpirimidin-2,4-dion-6-il-N-mt tilamino)-etil-N-inét doni in o j-propán-2-o!
4,7 g 4-klór-l.3,5-trimetilpirimidin-2,6(1 H.3H)diont és6,0g l-fenoxí-3-(2-metilaminoetil-N-metilamino)-propan-2-olt (forráspont 0,01 mm nyomáson: 138-142 ’C, melyet fenilglicidéterből és N,N dimetiletiléndiaminból állítunk elő} 10 ml piridinben 72 órán át 80 ’C-on keverünk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és kovasavgélen 20:1 arányú metilénklorid-metanol l’uttatöszer-eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciók bepárlása után 3,0 g (az elméleti kitermelés 31 %-a) termékei kapunk, mely 144 145 ’C-on olvad (izopropanolból kristályosítva).
31. példa
I-Fgnoxi-3-[3-( l.3,5-trimetilpiriinidin-2.4-dion-6-il-amino )-2,2-dime tilpropilaniino j-propan-2 ol
4,5 g 4-Klór-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)diont és 6,1 g l-fenoxi-3-(3-amino-2,2-dimetilpropil-amino)-propan-2-olt (forráspont: 159-161 ’C, fenil-glicidil-éterböl és 2,2-dimetil-l,3-diaminopropánból) 8 ml piridinben 50 órán át 80 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, megszárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen a 29. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 24%-a) 111112 ’C olvadáspontú (etilacetátból végzett átkrislálvosítás után) színtelen, kristályos termék.
189 514 lös mennyiségű etiléndiaminnal végzett reagáltatása útján, jó kitermeléssel kapjuk.
32. példa
I-Fenoxi-3-[4-( 1,3,5-trimctilpirimidin-2,4-dion-6-ilamino) -butilaminoJ-propan-2-ol, semleges furnáról
4,5 g Fenil-glicidil-éter és 12,0 g 4-(4-aminobutÍlamino)-l,3,5-trimetilpirimidin-2,6(lH,3H)-diont elegyítünk és 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 29. példában leírt módon választjuk szét kromatográfiásan és eszerint végezzük a sóképzést. Kitermelés: 2,6 g (az elméletinek 19%-a) 148 150 °C olvadáspontú (buborékképződés) színtelen kristályos anyag.
A felhasznált kiindulási anyagot, a: 4-(4-aminohutilamino i -1.3,5 trimetilpirimidin-2,6(IH,3H)diont jó kitermeléssel 4-klór-l,3,5-trimetiIpirimidi n-2.6( 1 H. 3 H )-d ionból 1,4-dianiino-butánfölösIcggel (lásd 5. példa) enyhén sárgás olaj alakjában nyerjük.
33. példa
I-Fenoxi-3-/2-f 1.3,5-trimetHpirimidm-4-υn-2-tion-6-ilιιmino ) -elilamino J -propán-2-oI-liidrogén-f'umarót
4,3 g 4-Klór-l,3,5-trimetilpirimidin-6(lH)-on2(3H)-tiont 4,4 g l-fenoxi-3-(2-amino-etilamino)propan-2-ollal összekeverünk és 24 órán át 60 ’Con keverünk. Kovasavgélen 8:2 arányú etilaeetátmetanol futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után egy olajat (2.9 g) kapunk, melyet ecetészterben oldunk és 0,9 g fumársav etilacetát-etanol eleggyel készült oldatát hozzáadjuk. Leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 19%-a) halványsárga színű. 143 144 °C (buborékképződés) olvadáspontú kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 4-Klör-1,3,5trimetilpirimidin-6( IHj-on-2(311)-tiont halványsárga színű, 128 129 °C olvadáspontú (izopropanolból) kristályok alakjában jó kitermeléssel nyerjük 4-hidroxi-1,3,5-pirimidin-6( 1 H)-2-on-2(3H)tionból foszforoxitrikloriddal (2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett) történő reagáltat ássál.
34. példa
1-t 4- Propoxifenoxi )-3-(2-(1,3-dimetilpirimidin-4on-2-tittn 6 ilamino) -etilamino]-propan-2-ol
4,8 g 4-Klór-l,3-dimetilpirimidin-6(lH)-on2(3H)-tiont, 6,7 g 1 -(4-propoxifenoxi)-3-(2-aminoetilamino)-propan-2-olt és 3,2 g N-etil-diizopropilamint 30 ml toluolban 24 órán át 90 °C-on keverünk. Bepároljuk, a maradékot sok vízzel átdolgozzuk, leszívatjuk és etanolból aktívszén felhasználása mellett álkristályosítjuk. Kitermelés: 5,6 g (az elméletinek 53 %-a, 145-147 °C olvadáspontú kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt l-(4-Propoxifeno.xi i 3 12 amiinn'tilamint) j-propan-2-olt viaszszerú anyag alakjában 4-propoxi-feniI-glicidiI-éter fö10
35. példa l-Fenoxi-3-f 2-{1,3,5-lrimetilpirimidin-2-on-4- 'ion-6-ilamino) -etilamino J-propan-2-ol-hidrogén-fumaréit
5,0 g l-Fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2olt és 5,2 g 4-metiImerkapto-l,3,5-trimetilpirimidin-2(3H)-on-6(lH)-tiont 150 ml izopropanollal 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk a 24. példában leírt módon. A nyert, enyhén sárgásszínü olajat (7,5 g) ecetészterben oldjuk. Hozzáadjuk 2,3 g fumársav etilacetát-etanol oldószerelegyes oldatát, kikristályosodás után leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,8 g (az elméletinek 49%-a), 151-153 °C olvadáspontú (buborékképződés) halványsárga kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 4-Metilmerkapto-1,3,5-trimetilpirimidin-2( 3H) -on-6 (1H)-tiont sárgásszínű, 93-94 °C olvaidáspontú etilacetátból kristályok alakjában nyerjük 4-merkapto-l,3,5trimetilpirimidin-2(3H)-on-6(lH)-tion metilezése utján.
36. példa l-Fenoxi-3-[ 2- f 2-metil-4-hidroximetiltiofén-3-il-amino)-etilamino)-propan-2-ol-oxalát
0,27 g Fenil-glicidil-étert, 0,5 g 3-(2-amino-etilamino)-2-metil-4-hidroximetiltiofént és 2 ml acetonitrilt 24 órán át 40 °C-on keverünk. Bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és etanolos oxálsavoldatot adunk hozzá. Kikristályosodás után az anyagot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,23 g (az elméletinek 30%-a) 117-120 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt tiofénszármazék a következő reakciólépések kel állítható elő:
1. 3-Amino-2-metil-4-hidroximetiltiofén olvadáspontja 70-71 °C, 2-metil-3-aminotiofén-4karbonsavmetilészter é'terben, lítiumhidriddel történő redukciójával.
2. 3-(2-Ftálimido~etilamino) ~2-metil~4-hidroximetiltiofén sárga színű, 96-97 °C olvadáspontú (éterből) kristályos anyag, a fentiekben nevezett vegyület N-(2-brómetil)-ftálimiddel, káliumkarbonát jelenlétében 7 órás, 100 °C-on olvadékban végzett reagáltatásával.
3. 3-(2-AminoetiIamino)-2-metil-4-hidroximetiltiofén Színtelen olaj, melyet a 3-(2-ftálimidoetilamino)-tiofénszármazék hidrazinolízisével állítunk elő.
37. példa l~Fenoxi~3-[2-(6-klórpirida:in-3-ilammo)-etilamino ]-propan-2-o!
3,0 g 3,6-Diklórpirida:zin, 4,2 g l-fenoxi-3-(2amino-etilamino)propan-2-ol, 3,5 ml N-etildiizopropilamín és 30 ml toluol elegyét 24 órán át 100
-101
189 514 °C-on keverjük. Bepároljuk, és a maradékot egyidejűén 100 ml vízzel és 100 ml metilénkloriddal digeráljuk, és izopropanolból derítőföld felhasználásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g (az elméletinek 21%-a), 147-149’C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
38. példa
I-Fenoxi-3-Ι2-( 2-metilkinolin-4-Hamino )-etilamino l-propan-2-ol
4,4 g Fenil-glicidil-éter és 12 g 2-metil-4-(2aminoetilaminoj-kinolin 60 ml dimetilformamiddal készült oldatát 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, kovasavgél oszlopon 26:3:0,6 arányú metilénklorid-metanol-trietiiamin futtatószereleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés:
3.5 g (az elméletinek 34%-a) 151152 ’C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 2-metil-4-(2aminoetilaminoj-kinolint jó kitermeléssel nyerjük
2-metil-4-klórkinolinnak etiléndiamin fölösleggel, 8 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással végzett reagáltatása útján. A nyers hidroklorid olvadáspontja: 203-206 ’C, a sótalanítás ioncserélő gyantával történik.
39. példa l-Fenoxi-3-/ 2-(4-metoxi-izokinolin-1-i/amino) -etdamino ]-propan-2-ol
5,2 g Fenil-glicidil-étert és 15 g 4-metoxi-l-(2amino-etilaminoj-izokinolint dimetilformamidban oldjuk és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és kovasavgélen 8:1:0,05 arányú futtatószer-eleggyel, kromatográfiásan tisztítjuk.
A tiszta frakciók bepárlása után 5,4 g (az elméletinek 44%-a) olajat kapunk. Etilacetát-etanol oldószerelegyből 1,7 g fumársav hozzáadásával kicsapjuk a hidrogénfumarátot, majd izopropanolból kikristályosítjuk. 152-153 ’C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 4-metoxi-l-(2amino-elilamino)-izokinolinjó kitermeléssel 1-klór4-metoxi-izokinolinból etiléndiamin fölösleggel állítható elő 12 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reagáltatás, és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanítás útján.
40. példa
-Fenoxi-3-[ 2- (2-aminokinazolin-4-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol
3,32 g Fenil-glicidil-étert és 9,0 g 2-amino-4-(2aminoetilaminojkinazolint 100 ml izopropanolban 24 órán át 50 ’C-on keverünk. Bepároljuk és a 38. példában leírt módon, kromatográfiásan tisztítjuk.
2,0 g (az elméletinek 26%-a) színtelen olaj.
Ebből 3:1 arányú etilacetát-etanol oldószerelegyben fumársav hozzáadásával a fumarátot kíkristályositjuk. 204-206 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok.
A kiindulási vegyületként használt kinazolinszármazék az alábbi reakciók útján nyerhető:
1.2-Klór-4-(2-aminoetilamino) - kinazolin-t jó kitermeléssel kapjuk 2,4-diklórkinazolin fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal, 8-10 ’C-on végzett reakciójával.
A vegyületből ecetsavanhidriddel metanolban a:
2. 2 Klór-4- (2-acetamidoetilamino) -kinazolin-t nyerjük, színtelen, 202-204 ’C olvadáspontú kristályok alakjában, ebből pedig folyékony ammóniával etanolban (1:2) 48 órán át 110 ’C-on végzett autoklávozással és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanítással a:
3. 2-amino-4-(2-acetamidoetdamino)kinazolin nyerhető, amelyből 2 N sósavval 4 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással, ioncserélő gyantán (OH-forma) végzett sótalanítással és kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítással a:
4. 2-amino-4-(2-amino-etilamino)-kinazo/in-t kapjuk, színtelen, 152-156 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
41. példa
1-Feno xi-3-[ 2-( 4-amino-6,7-dimetoxikina:olin-2ilamino )-etilamino ] -propan-2-ol
3,8 g Fenil-glicidil-étert és 10 g 2-(2-aminoetilamino)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolint 5 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízbe öntjük, leszívatjuk és kovasavgél oszlopon a 24. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 24%-a) színtelen, 122-124 ’C olvadáspontú (izopropanolból) kristályos anyag.
A kiindulási anyagot, a: 2-(2-amino-etilamino)4-amino-6,7~dimetoxikinazolint - melynek benzoátja 207-208 ’C-on olvad (izopropanolból) - jó kitermeléssel nyerjük 2-klór-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin fölöslegben alkalmazott etiléndiaminnal, 10 órán át 100 ’C-on végzett reakciójával, ioncserélő gyantán (OH-forma) végzett sótalanítással és a
24. példában leirt módon végzett kromatográfiás tisztítással.
42. példa l-Fenoxi-3-[2-( 3-metil-kinoxalin-2-ilamino ) -etilamino j-propán-2-o!
5,6 g Fenilglicidétert és 15 g 2-(2-amino-etilamino)-3-metilkinoxalint kevés dimetilformamidban oldunk és az oldatot 32 órán át 40 ’C-on melegítjük. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 25. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 4,2 g (az elméletinek 33%-a) viszkózus olaj. Ecetészterből fumársav hozzáadásával egy sót csapunk ki és ezt etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 152-153 ’C olvadáspontú semleges fumarát-hidrát kristályokat kapunk.
II
-111
189 514
A kiindulási anyagként használt 2-(2-aminoetilamino )-3-metilkinoxalint 2-klór-3-metilkinoxalinnak 15-szörös etiléndiamin fölösleggel végzett reakciója és ioncserélő gyantával (OH-forma) végzett sótalanítás útján 60-61 °C olvadáspontú (xilolból) színtelen kristályok alakjában kapjuk.
43. példa l - (4-Fluorfenoxi) -3~[ 2- (indazol-4-ilamino) -etilamino J-propan-2-ol-benzoát
3,36 g 4-Fluor-fenil-glicidil-étert és 7,0 g 4-(2amino-etilamino)-indazolt 10 ml dimetilformamidban oldunk és 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, megszárítjuk és a 24. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát etilacetátban oldjuk, 2 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és izopropanolból aktívszén felhasználása mellett átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,6 g (aza elméletinek 60%-a) 157-159 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
44. példa l-[ 4-Hidroxifenoxi )-3-[2-( mdazol-4-ilamino ) -etilamino J-propan-2-ol
5,0 g l-(4-Benziloxifenoxi)-3-[2-(indazol-4-ilamino]-propan-2-olt 0,5 g 10%-os palládiumszén jelenlétében 100 ml metanolban hidrogénezünk. Leszívatás után a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanollal dörzsöljük el. Dimetilformamidban forrón oldjuk, aktívszénnel kezeljük, kétszeres menynyiségű vizet adunk hozzá, leszívatjuk és vízzel, majd utoljára etanollal mossuk. Kitermelés: 3,0 g (az elméletinek 76%-a) 216-218 °C olvadáspontú halvány rózsaszínű kristályos anyagot nyerünk.
A kiindulási anyagként használt I-(4-benziloxifenoxi) -3-[ 2-indazol-4-ilaminol-etiIamino-propan2-td a következő módon állítható elő:
5,1 g 4-benziloxi-fenil-gIicidil-étert és 7,0 g 4-(2aminoetilaminoj-indazolt 10 ml dimetilformamidban oldunk és 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. 20 ml metanol hozzáadásával digeráljuk, leszívatjuk és metanollal mossuk.
Kitermelés: 5,0 g (az elméletinek 58%-a), 151-153 °C olvadáspontú színtelen kristályok.
45. példa l-Fenoxi-3-[ 3- (indazoldilamino ) -propdamino ]~ -propan-2-ol-benzoát
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,5 g 4-(3-aminopropilamino)-indazolt 10 ml dimetilformamidban 60 °C-on oldunk, majd 1 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 100 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 21. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk.
A tiszta frakciók viszkózus maradékát (5,3 g; az elméleti kitermelés 78%-a) kevés ecetészterben oldjuk, 2 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és aktívszén felhasználása mellett etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméletinek 30%-a)
162-164 “C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A használt kiindulási vegyület a következő módon állítható elő:
4- (3-aminopropilamino)-indazol: 74 g 1,3-Diaminopropán 150 ml vízzel készült oldatába pH = 7 eléréséig kén-dioxidot vezetünk. Ezután 13,4 g 4-hidroxiindazolt adunk és az elegyet 3 órán át 100 °C-on melegítjük. Kétszeres mennyiségű metanol hozzáadásával sókat csapunk ki, melyeket leszívatunk. A szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot koncentrált ammóniával meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után 7,8 g (az elméleti kitermelés 41 %-a) 154-163 °C olvadáspontú szürke színű kristályos anyag.
46. példa l-Fenoxi-3-[ 2- (indazol-5-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 5-(2-amino-etilamino)-indazolt 10 ml dimetilformamidban rövid, Ό °C-on történő melegítéssel oldunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 400 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol oldószereleggyel és 200 ml vízzel rázzuk ki, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen, 9:1 arányú metilénklorid-metanol futtatószer-eleggyel és 9:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát 50 ml etilacetátban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kihűlés után leszívatjuk és izopropanolból aktívszén felhasználása mellett átkristá’yosítjuk. Kitermelés: 1,7 g (az elméletinek 26%-a), 137 °C-on zsugorodó, 141-144 °C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályos anyag.
A felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
5- (2-aminoetilamino)-indazol: 12,0 g 5-Aminoindazol, 146 g etiléndiaminszulfit, 146 ml víz és 10 ml n-propoanol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 100 °C-on melegítjük. Kihűlés után a reakcióelegyet 500 ml metanollal hígítjuk. A kicsapódott kristályok leszívatása után a szűrletet bepároljuk, a maradékot konc. ammóniával meglúgosítjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk és
9,4 g 150-165 °C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk.
47. példa l-Fenoxi-3-[ 2-(indazol-7-ilamino) -etilamino/-propán -2-ol
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 7,0 g 7-[2-aminoetil-aminoj-indazolt 20 ml izopropanolban oldunk és 10 órán át 70 °C-on keverjük. Bepároljuk és a 24. példában leírt módon kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk.
A tiszta frakciók maradékát etilacetáttal digerál-121
189 514 juk, majd aktívszén és derítőföld felhasználásával ecetészterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 35%-a) 117-119 ’C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A felhasznált kiindulási vegyületet, a:
7- f2-aminoetilamino)-indazolt az elméletihez képest 67%-os kitermeléssel, 166-168 ’C olvadáspontú (etilacetát-izopropanol oldószerelegyből) színtelen kristályok alakjában 7-hidroxiindazol fölöslegben alkalmazott etiléndiaminszulfittal, vízben, 3 órán át, 110 °C-on végzett reagáltatásával nyerjük.
48. példa
- Fenoxi-3-[ 2- (5-metilindazol-4-damino ) -etilamino]-propan-2-ol-benzoát
3,0 g Fenil-glicidil-étert és 6,0 g 5-metil-4-(2-amino-etilamino)-indazolt 12 ml dimetilformamidban oldunk és szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyunk. Kevés metilénkloridban oldjuk, 3szor 10-szeres mennyiségű vízzel kirázzuk, a metilénkloridos oldatot megszárítjuk és kovasavgélen 100:10:1 arányú metilénklorid-metanol-trietilamin futtatószer-eleggyel oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása után 5,2 g sötétszínű olajat kapunk. Ezt kevés etilacetátban oldjuk, 2,5 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és aktívszén, valamint derítőföld felhasználása mellett ecetészterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,3 g (az elméletinek 36%-a) 97-103 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A felhasznált kiindulási anyagot a következő reakciólépésekkel állítjuk elő:
1. 4-amino-5-metilindazol: 197-200 ’C olvadáspontú anyag az elméletihez képest 93%-os kitermeléssel nyerhető 4-nitro-5-metilindazolból palládiumszén jelenlétében, metanolban végzett hidrogénezéssel történő redukcióval.
2. 5-Metil-4-(2-aminoetilamino)-indazol: 153-155 ’C olvadáspontú (vízből) anyag az elméletihez képest 31%-os kitermeléssel nyerhető 4-amino-5-metilindazol fölöslegben alkalmazott etiléndiaminszulfittal 1:1 arányú etilénglikol-víz elegy ben 24 órán át 110 °C-on végzett reagáltatásával.
50. Példa l-Fencxi-3-f2-(2-aminopurin-6-ilamino) etilami noJ-propan-2-ol
3,5 g Fenil-glicidil-étert és 8,7 g 2-amino-6-(2amino-etilamino)-purint 50 ml metanolban oldunk és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, az elegyet metilénkloridban oldjuk és kovasavgél oszlopon 7:3 arányú metilénklorid-metanol futtatószereleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása után nyert maradékot etanollal dörzsöljük el és ebből az oldószerből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 25%-a) 169-171 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 2-amino-6-(2aminoetilaminoj-purint 2-amino-6-klórpurinból etiléndiamin fölösleggel 5 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reagáltatása útján nyerjük.
A nyers hidroklorid olvadáspontja > 300 ’C, kitermelése az elméletinek 91 %-a.
A nyers bázis olvadáspontja 212-214 ’C (buborékképződés), kitermelése az elméletinek 90%-a.
51. Példa l-Fenoxi-3- f2- (pirazolof 3,4-d]pirimidin-4-ilamino )-etilamino j -propan-2-ol
3,2 g Fenil-glicidil-étert és 5,9 g 4-(2-aminoetilamino)pirazolo[3,4-d]-pirimidint 100 ml metanolban 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 80 ’C-on keverünk. A szilárd komponenstől (0,8 g) leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a kapott sárgás színű olajat 9:1 arányú metilénklorid-metanol oldószerelegyben oldjuk és az 50. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 1,8 g (az elméletinek 26%-a) 142-144 ’C olvadáspontú (etanolbol) színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 4-(2-aminoctH amino) -pirazolof 3,4-dJpirimidint az elméletihez képest 55%-os kitermeléssel, 170-172 ’C olvadásponttal (buborékképződés) 4-klórpirazolo[3.4-d|pirimidin etiléndiamin fölösleggel, szobahőmérsékleten végzett reakciója útján állítjuk elő.
49. példa
I-Fenoxi-3-[ 2~purin-6~ilamino ) -etilamino ]-proραη-2-ol
4,5 g Fenil-glicidil-étert és 14,2 g 6-(2-aminoetilamino)-purint 100 ml dimetilformamidban 10 órán át 50 ’C-on keverünk. Metilénkloridban oldjuk, vízzel kirázzuk, szárítjuk és kovasavgél oszlopon a
25. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert terméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 23%-a) 169-170 °C olvadáspontú (buborkékképződés) színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt 6-(2-aminoetilamino)-purint jó kitermeléssel 6-klórpurin etiléndiamin-felesleggel végzett reagáltatása útján állítjuk elő.
52. Példa
-Fenoxi 3-[2-(5-metil-s-lriazolol! 5-a Ipirimidin -7-ilamino)-etilamino lpropun-2-ol
3,6 g Fenil-glicidil-étert és 9.0 g 5-metil-7-(2aminoetilamino)-s-triazolo[l,5-a]piriniidini dimctilszulfoxtdban oldunk és 48 órán át 45 ’C-on állni hagyunk. Vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 28. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,0 g (az elméletinek 24%-a) 126-127 ’C olvadáspontú (izopropanolból) színtelen kristályos anyag.
-131
189 514
53. Példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol
1,5 g Fenil-glicidil-étert és 5,0 g 9-(2-aminoetilamino)-l,2,3,4-tetrahidroakridint metanolban oldunk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Bepároljuk és a 17. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 1,0 g (az elméletinek 26%-a) 99-100 °C olvadáspontú (izopropanolból) színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt: 9-(2-aminoetilamino)-l ,2,3,4-tetrahidroakridint színtelen olaj alakjában 9-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridinnek fölös mennyiségű etiléndiaminnal 12 órán át, visszafolyató hűtő lakalmazása melletti reakciójával állítjuk elő.
54. Példa l-Fenoxi-3-[2-(4-klór-l ,5-dimetilpirimidin-2( IH)-on-6-ilamino)-etilamino]-propan-2-ol
0,54 g l-Fenoxi-3-(2-aminoetilamino)-propan-2ol és 0,50 g 4,6-diklór-l,5-dimetilpirimidin-2(lH)on éteres oldatát egyesítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Leszívatjuk (0,3 g) és a szűrletből további 0,3 g színtelen kristályos anyagot kapunk. Ezeket egyesítjük és a 2 N nátronlúggal szabaddá tett bázist metilénkloriddal extraháljuk. Kitermelés: 0,5 g (az elméletinek 52%-a) színtelen, viszkózus olaj.
Ennek az anyagnak etanolos oldatából fumársavval színtelen, 179-180 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában egy hidrogénfumarát-hemihidrátot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált: 4,6-diklór1,5-dimetilpirimidin-2( lH)-ont 106-108 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag alakjában 1,5dimetilbarbitúrsavnak foszforoxitrikloriddal, 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti reakciója, a szokásos feldolgozás, kovasavgélen, 97:3 arányú metilénklorid-metanol futtatószer-eleggyel végzett tisztítása útján állítjuk elő.
55. Példa l-Fenoxi-3-[ 2- ( 4-amino-3,5-dimetilpirimidin-2(3H)-on-6-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-semleges fumarát
3,0 g Fenil-glicidil-éter és 8,0 g 2-(4-amino-3,5dimetilpirimidin-2(3H)-on-6-ilamino)-etilamin etanolos oldatát 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és kovasavgélen 10:3 :0,3 arányú futtatószer-eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékát etanolban oldjuk, fumársavat adunk hozzá, a nyert fumarátot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméletinek 43%-a) 202-203 °C olvadáspontú kristályos anyag.
A felhasznált kiindulási anyag a következő reakciókkal állítható elő:
1. 6-amino-4-klór-l,5-dimetilpirimidin-2( 1H)-on g 4,6-Diklór-l,5-dimetilpirimidin-2(lH)-on 500 ml éterrel készült oldatát 96 órán át száraz ammóniagáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszívatjuk, és a kapott maradékot ismételten vízzel keverjük át.
Kitermelés: 11,1 g (az elméletinek 73%-a) 254-256 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
2. 2~(4-Amino~3,5-dimetilpirimidin-2(3H)-on6-ilamino)-etilamin
11,0 g fentiekben nevezett vegyületet 58 g etiléndiaminnal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A fölös etiléndiamint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és Amberlite IRA 400 (OH-forma) ioncserélő gyantával sótalanítjuk. Az elektrolitmentes oldat bepárlása után kapott maradékot kevés izopropanollal dörzsöljük el. Kitermelés: 8,0 g(az elméletinek 64%-a) 186^188 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
56. Példa
I-Fenoxi-3-[2-(3,5-dimetil- l-fenilpirazol-4-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-semleges fumarát
3,3 Fenil-glicidil-éter és 10 g 4-(2-aminoetilamino)-3,5-dimetil-l-fenilpirazol elegyét 24 órán át állni hagyjuk, majd az elegyet kovasavgél oszlopon 10:0,5:0,1 arányú futtatószer-eleggyel szétválasztjuk. A tiszta frakciók bepárlása útján nyert sárgás színű olajat (6,2 g) etilacetátban oldjuk és hozzáadjuk 1,9 g fumársav etilészter-etanol oldószer-elegygyel készült oldatát. Leszíva tjuk (3,4 g) és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,5 g (az elméletinek 26%-a) 124-125 °C olvadáspontú színtelen kristályos anyag.
A kiindulási anyagként használt vegyület a következő reakciólépésekkel állítható elő:
1. 3,5-dimetil-1 -fenil-4- (2-ftálimidoetilamino) pirazol
38,1 g 4-amino-3,5-dimetil-l-fenilpirazol, 77,5 g N-(2-brómetil)-ftálimid és 42 g káliumkarbonát elegyét 600 ml acetonitrilben keverés közben 15 órán át forralunk. Kihűlés után az elegyet a fel nem oldódott anyagról leszívatjuk, bepároljuk, metilénkloriddal kikeverjük, leszívatjuk és a szűrletet kovasavgélen 1.) metilé'nklcrid; 2.) 6:4 arányú metilénklorid-ecetészter futtatószer-eleggyel tisztítjuk.
Kitermelés: 41 g (az elméletinek 56%-a) barna színű olajos anyag.
2.4-( 2-aminoetilamino ) -3,5-dimetil-l-fenilpirazol
A fentiekben nevezett ftálimidovegyületből hidrazinolízissel, az elméletihez képest 82%-os kitermeléssel, barnásszínű olaj alakjában nyert anyag, amelynek benzoátja 136-138 °C olvadáspontú (etilacetátból) színtelen kristályos termék.
57. Példa !-Fenoxi-3-[2- ( benztriazol-4-ilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol-benzoát
0,7 g Fenil-glicidil-étert és 1,5 g 4-(2-aminoetilamino)-benztriazolt 10 ml dimetilformamidban keverés közben 3 órán át 80 °C-on melegítünk. Az
-141
189 514 oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10:1 arányú metilénklorid-metanol oldószerelegyben digeráljuk, a nyert oldatot vízzel kirázzuk, szárítjuk és 10:1 arányú metilénklorid-ammóniával telített metanol futtatószer-eleggyel tisztítjuk.
A tiszta frakciók bepárlása után 0,3 g világos színű viszkózus masszát kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, 0,2 g benzoesavat adunk hozzá, leszívatjuk és ecetészterből átkristályosítjuk. Színtelen, 131-133 ’Con olvadó kristályos anyagot kapunk.
A kiindulási anyagként használt: 4- (2-aminoetil- . amino)-benztriazol a következő módon állítható elő:
13,3 g erősen szennyezett 4-hidroxibenztriazolt 146 g etiléndiaminszulfittal 146 ml vízben 2 órán át 100-110 ’C-on keverünk. Kihűlés után 500 ml metanolt adunk hozzá, a képződött sókat leszívatjuk és Amberlite IRA 400 (ammóniumkarbonáttal előkezelt OH-forma) ioncserélő gyantával sótalanítjuk. Az eluátumot bepároljuk, a bedermedt maszszát kevés konc. ammóniával dörzsöljük el. Leszívatjuk és kevés vízzel mossuk.
Kitermelés: 1,3 g (az elméletinek 10%-a) 181-183 ’C olvadáspontú, vajszínű kristályos anyag.
Etanolos oldatból oxálsav hozzáadása útján 169-171 ’C olvadáspontú (bomlás) vajszínű kristályok alakjában egy szeszkvioxalátja nyerhető.
58. Példa l-Fenoxi~3-[ 2- (pirimidof 4,5-b ]indol-4-ilamino)-etil-amino ] -propan-2-ol-semleges fumaráthidrát
1,22 g Fenil-glicidil-étert és 3,7 g (4-klórpirimido-[4,5-bj-indolból etiléndiamin fölösleggel előállított) 4-(2-aminoetiIamino)-pirimido[4,5-d]indolt 20 ml dimetilformamidban 7 órán át 50 ’C-on keverünk. Az elegyet bepároljuk és kovasavgél oszlopon 10:2:0,3 arányú metilénklorid-metanol-trietilamin futtatószer-eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciók maradékához etilacetátetanol oldószerelegyben fumársavat adunk, és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,3 g (az elméletinek 15%-a) 187-188 ’C olvadáspontú színtelen kristályos termék.
59. példa
I-Fenoxi-3-f 2-(benzimidazol~4-il~amino)~ -etilamino ] -propán-2-oTdibenzoát.
Olvadáspont: 134-135 ’C.
60. példa
-Fenoxi-3-f 2-benztiadiazol-4-il-amino ) -etilamino ]-propán-2-ol
Olvadáspont: 104-106 ’C.
61. példa l-Fenoxi-3-[ 2- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il-amino ) -etilaminoj-propan-2-ol-tartarát
Olvadáspont: 127-129 ’C.
62. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( lH-pirazolo[ 3,4-b ]pirid-4~il-amino)-etilamino ]-propan-2-o!
Olvadáspont: 165-166 ’C.
63. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,3,5-trimetil-pirimidin~2,4-dion-6-il-N-metilamino ) -etilamino ]-propan-2-ol
-fumarát
Olvadáspont: 153-155 ’C.
64. példa
1-Fenoxi~3~[ 2~(benztiuzol-2-il-amino) -etilamino]-propan-2-ol-oxalát
Olvadáspont: 181 ’C.
65. példa l-Fenoxi~3-[ 2-( 1 -metil-1,2,4-triazol-5-H-amino) -etilamino]-propan-2-ol-dio.xalát
Olvadáspont: 190-191 ’C.
66. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( indol-4-il-amino) -etilamino ]-propan-2-ol-oxalát
Olvadáspont: 181-184 ’C.
67. példa
-Fenoxi-3-[2- (pirrolo[3,2-c]piridin-4-il-amino) -etilamino ] -propan-2-ol-fumaréit
Olvadáspont: 110 ’C.
68. példa l-Fenoxi-3-[ 2-( 1,4-dimetil-piridin-2-on-3-ilamino ) -etilamino]-propan-2-ol
Olvadáspont: 106-107 ’C.
-15189 514
Táblázat
Példa száma (a) részképlet X (b) részképlet r5 r6 Olvadáspont °C
69 p-hidroxi-fenil- -csoport —ch2—ch2— (c) képletű csoport H H 164-166 (etanolból)
70 fenilcsoport —ch2—ch2— (d) képletű csoport H H 133-134 (hidrogén-fumarát) (etanolból)
71 fenilcsoport —ch2—ch2— (e) képletű csoport H H 138-139 (hidrogén-fumarát) (etanolból)
72 fenilcsoport —ch2—ch2— (f) képletű csoport H H 162-163 (tartarát) (izopropanolból)
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű - mely képletben
    R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoport,
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
    Rs és Re jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport,
    A jelentése 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, telítetlen, monociklusos heteroaromás csoport, benzollal kondenzált, 1,2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú telítetlen heteroaromás gyűrű, purinil-, pirazolo[3,4-d]pi rimidinil-, s-triazolo[ 1,5-a]-pi rimidinil-, pirimido[4,5-b]indolil-, 1,2,3,4-tetrahidroakridinil-, benzotiadiazolil-, izoxazolil-, lH-pirazolo[3,4-b]piridil-, benztiazolil-, triazolil- vagy pirrolo[3,2-c]piridil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az — N—Re— csoporthoz való kapcsolódás szénatomon keresztül történik, vagy, amennyiben R3 és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, A fenilcsoportot is képviselhet és azzal a megkötéssel, amennyiben A jelentése uracil-6-ilcsoport, a molekula uracil-része 5-helyzetű szubsztituensének jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    R7, R8, R9, Rio és R,, jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-( 1-4 szénatomos)-alkil- vagy fenilcsoport, vagy kénatom vagy oxigénatom - ariloxipropanolamin-szárma15 zékok, racém elegyeik, valamint ezek farmakológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet 20 melyben
    R„ R2, R3, R4 jelentése a fenti, R' jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, Y jelentése reakcióképes csoport, vagy R' és Y jelentése együtt egy vegyértékkötés - valamely (III) általános képle25 tű - melyben Rs, X, Re, A, R7, R8, R9, RI0, R,, jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű - mely képletben R„ R2, R3, R4, Rs, X, R6 jelentése a fenti vegyületet valamely (V) általános képletű - mely
    30 képletben A, R7, R8,k R9, Rlo, Rn jelentése a fenti és Y jelentése reakcióképes csoport - vegyülettel reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk,
    35 és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, amely Rj és/vagy R2 helyén fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoportot tartalmaz, ez(eke)t hidroxicsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű ariloxi40 propanolamin-származékot valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont 45 szerint előállított (I) általános képletű ariloxipropanolamin-származékból - a képletben R, - R,,, X és A jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező -, racém elegyéből vagy farmakológiailag elviselhető sójából a gyógyszerek készítésénél szo5θ kásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
HU811833A 1980-06-23 1981-06-22 Process for production of derivatives of ariloxipropanolamin and containing medical preparatives thereof HU189514B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803023369 DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1980-06-23 Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189514B true HU189514B (en) 1986-07-28

Family

ID=6105194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811833A HU189514B (en) 1980-06-23 1981-06-22 Process for production of derivatives of ariloxipropanolamin and containing medical preparatives thereof

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4438128A (hu)
EP (2) EP0042593B1 (hu)
JP (2) JPS5745144A (hu)
AT (2) ATE11535T1 (hu)
AU (1) AU540425B2 (hu)
CA (1) CA1184188A (hu)
CS (2) CS244670B2 (hu)
DD (1) DD159771A5 (hu)
DE (3) DE3023369A1 (hu)
ES (1) ES8204725A1 (hu)
FI (1) FI80681C (hu)
HU (1) HU189514B (hu)
IL (1) IL63104A (hu)
SU (2) SU1287748A3 (hu)
ZA (1) ZA814112B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS58159466A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３位に枝別れ側鎖を有するインダゾ−ル誘導体およびその製造法
ATE30911T1 (de) * 1982-06-23 1987-12-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Hydrazinopyridazinverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
US4624958A (en) * 1983-04-14 1986-11-25 Pfizer Inc. Antiprotozoal 1,4-di(p-amidinophenyl)imidazoles
US4556668A (en) * 1983-07-15 1985-12-03 American Hospital Supply Corporation Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties
US5202347A (en) * 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5334601A (en) * 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
DE3428526A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue aminoalkohole, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
US4920134A (en) * 1987-08-07 1990-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ234087A (en) * 1989-06-19 1991-08-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives
US5221674A (en) * 1989-06-19 1993-06-22 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5096904A (en) * 1989-09-01 1992-03-17 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5153209A (en) * 1989-09-22 1992-10-06 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
JP2592962Y2 (ja) * 1992-07-01 1999-03-31 横河プレシジョン株式会社 アクチュエータ
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
KR100345046B1 (ko) * 1993-08-19 2002-12-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성치환된아릴옥시알킬디아민
SE510074C2 (sv) * 1997-04-04 1999-04-19 Robovalve Ab Membranventil av flervägstyp
MXPA05005661A (es) * 2002-11-27 2005-11-23 Artesian Therapeutics Inc Compuestos con actividad antagonista o antagonista parcial mixta inhibidora de fosfodiesterasa y beta-adrenergica para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
MXPA05006975A (es) * 2002-12-23 2005-12-14 Artesian Therapeutics Inc Compuestos cardiotonicos con actividad inhibidora en contra de receptores beta-adrenergicos y fosfodiesterasa.
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
WO2008002683A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphous forms of carvedilol phosphate
GB2442238B (en) * 2006-09-29 2008-10-01 Rolls Royce Plc Sheet metal blank
EP2170334B1 (en) * 2007-06-29 2021-03-17 Emory University Nmda receptor antagonists for neuroprotection
PL3102561T3 (pl) * 2014-02-07 2018-03-30 Sika Technology Ag Amina do niskoemisyjnych produktów z żywic epoksydowych
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
EP3097102B1 (en) * 2015-03-04 2017-10-18 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EP3316890B1 (en) * 2015-06-30 2023-09-06 Neurad Ltd. Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same
CN109310651A (zh) * 2016-05-13 2019-02-05 小利兰·斯坦福大学董事会 肾上腺素能受体调节化合物及其使用方法
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE657039A (hu) * 1963-12-13
US3615506A (en) * 1970-02-09 1971-10-26 Eastman Kodak Co Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers
NL7200508A (hu) * 1971-01-18 1972-07-20
BE787103A (fr) 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
US4020071A (en) * 1973-12-20 1977-04-26 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
DE2619164C2 (de) 1976-04-30 1985-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
GB1583372A (en) * 1977-04-04 1981-01-28 Degussa 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives
LU77339A1 (hu) * 1977-05-16 1979-01-19
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU7187981A (en) 1982-01-07
EP0042592A1 (de) 1981-12-30
AU540425B2 (en) 1984-11-15
ES503175A0 (es) 1982-06-01
DE3023369A1 (de) 1982-01-14
JPH023778B2 (hu) 1990-01-24
EP0042593A1 (de) 1981-12-30
ES8204725A1 (es) 1982-06-01
DE3168611D1 (en) 1985-03-14
DD159771A5 (de) 1983-04-06
SU1287748A3 (ru) 1987-01-30
IL63104A0 (en) 1981-09-13
US4608383A (en) 1986-08-26
FI80681C (fi) 1990-07-10
DE3169658D1 (en) 1985-05-09
CS244661B2 (en) 1986-08-14
US4507488A (en) 1985-03-26
JPS5745144A (en) 1982-03-13
ATE11535T1 (de) 1985-02-15
FI811897L (fi) 1981-12-24
EP0042592B1 (de) 1985-01-30
CS244670B2 (en) 1986-08-14
JPS5732269A (en) 1982-02-20
IL63104A (en) 1987-07-31
CA1184188A (en) 1985-03-19
ATE12492T1 (de) 1985-04-15
CS108082A2 (en) 1985-09-17
FI80681B (fi) 1990-03-30
SU1272976A3 (ru) 1986-11-23
EP0042593B1 (de) 1985-04-03
ZA814112B (en) 1982-07-28
CS449281A2 (en) 1985-09-17
US4438128A (en) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189514B (en) Process for production of derivatives of ariloxipropanolamin and containing medical preparatives thereof
JP3270830B2 (ja) 化合物
AU2003294329B2 (en) Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
KR101368988B1 (ko) 디펩티딜 펩티다제 억제제
EP2266981B1 (en) Benzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US20080269238A1 (en) Thiazolopyrimidine Derivative
US20030236244A1 (en) Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
US20070208053A1 (en) Fused heterobicyclic kinase inhibitors
IL107081A (en) Azaquinoxaline and their use
NZ518119A (en) Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
IE900069L (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
IE59309B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
HU208122B (en) Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP4005157B2 (ja) アリールアルキルピリダジノン化合物
HU198493B (en) Process for producing new pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002509921A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
EP0123402A2 (en) Pyrimidine derivatives, preparation thereof and use thereof
JP7090036B2 (ja) 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
US5919788A (en) 4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl derivatives
S Ahmed et al. An efficiently sonochemical synthesis of novel pyrazoles, bipyrazoles and pyrazol-3-ylpyrazolo [3, 4-d] pyrimidines incorporating 1H-benzoimidazole moiety
Gaafar et al. Chemical synthesis of some novel 6-aminouracil-2-thiones and their glycoside analogues
KR20170045747A (ko) 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 피리다지논 유도체
Potikha et al. Synthesis, structure, and properties of 1, 3, 5-triarylpyridazines
Abass Chemistry of substituted quinolinones. Part 8. Synthesis and cyclization reactions of ethyl 5-amino-1-(1-methyl-2-oxoquinolin-4-yl)-3-methylsulfanylpyrazole-4-carboxylate

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee