HU176895B - Process for preparing new aminoalkoxy-phenyl-derivatives - Google Patents

Process for preparing new aminoalkoxy-phenyl-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176895B
HU176895B HU78TO1068A HUTO001068A HU176895B HU 176895 B HU176895 B HU 176895B HU 78TO1068 A HU78TO1068 A HU 78TO1068A HU TO001068 A HUTO001068 A HU TO001068A HU 176895 B HU176895 B HU 176895B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
phenyl
hydroxy
formula
methoxyisoquinolin
Prior art date
Application number
HU78TO1068A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Heider
Volkhard Austel
Wolfgang Eberlein
Rudolf Kadatz
Juergen Daemmgen
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU176895B publication Critical patent/HU176895B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új aminoalkoxifenil-származékok, valamint szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen antianginás, antiarritmiás és β-receptorblokkoló hatásúak.
A 3 452 025 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 2-helyzetű nitrogénatomon Γés/vagy 2'-helyzetben, illetve Γ-, 2'- és/vagy 3'-helyzetben alkilcsoporttal vagy szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített hidroxi-metil-, illetve hidroxi-propilcsoporttal, a 3-helyzetben tienilcsoporttal vagy szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített, az 5—8 helyzetek bármelyikében halogénatommal, amino- vagy nitrocsoporttal vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal monoszubsztituált izokinolin-1-onokat ismertetnek. Ezeknek az ismert vegyületeknek depresszióellenes és nyugtató hatásuk van.
A fenti I általános képletben
A adott esetben kevés szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent,
Rí hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
R2 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú, telített alkiléncsoportot jelent, amely véghelyzetben aminocsoporttal, 2—6 szénatomos karbalkoxicsoporttal, kevés szénatomos alkil- és/vagy alkoxicso1-származékok előállítására porttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy fenoxicsoporttal van szubsztituálva,
Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R4 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkoxicsoportot, R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány tárgya tehát eljárás 3-helyzetben adott esetben szubsztituált aminoalkoxifenil-, aminoalkoxibenzil- vagy aminoalkoxifeniletilcsoporttal szubsztituált ) új izokinoIin-l(2H)-onok, 1,6-, 2,6-, 3,6- és 4,6-naftirídin-5(6H)-onok, valamint szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására.
Az A, Rj, R2, R4 és R5 jelű csoportok meghatározásá> nál használt „kevés szénatomos alkilcsoport” kifejezés különösen 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot, és az A, R2 és R4 jelű csoport meghatározásában használt „kevés szénatomos alkoxicsoport” különösen 1—3 szénI atomos alkoxicsoportot jelent, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot.
így az A, Rj, R2, R4 és Rs jelű csoportoknak fent ismertetett meghatározásai különösen az alábbiakat jelentik :
; A fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil- vagy piridilcsoportot.
Rí hidrogénatomot, metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot,
R2 metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, η-pentil-, n-hexil-, 1 izopropil-, izobutil-, izoamil-, terc-butil- vagy terc.
-pentilcsoportot vagy véghelyzetben fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil-.trimetoxifenil-, metilfenil-, amino-, karbmetoxi-, karbetoxi-, karbpropoxi-, karbobutoxi-, karbopentoxi-, karbizopropoxi-, karbo-terc.-butoxi-, karbo-terc.-pentoxi-, fenoxi-, metilfenoxi- vagy metoxifenoxi-csoporttal szubsztituált metilén-. etilén-, hidroxietilén-, propilén-, hidroxipropilén- vagy butiléncsoportot,
R4 hidrogénatomot, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot,
R5 metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek közül tehát azok előnyösek, amelyek képletében
A fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil- vagy piridilcsoportot jelent,
Rj hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot,
R2 etil-, izopropil-, terc.-butilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2 vagy 3 szénatomos egyenes szénláncú, telített alkiléncsoportot jelent, amely véghelyzetben fenil-, metoxifenil-, dimetoxifenil-, trimetoxifenil-, amino-, metilfenil-, izopropoxikarbonil-, terc.butoxi-karbonil-, fenoxi-, metilfenoxi- vagy metoxifenoxi-csoporttal van szubsztituálva,
R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,
R5 metilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2.
Az R2 jelű csoport meghatározásában említett alkiléncsoport aromás szubsztituense különösen fenil-, 2-metoxifenil-, 4-metoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, fenoxi-, 2-tnetilfenoxi-, 4-metilfenoxi-,
2-metoxifenoxi- vagy 4-metoxifenoxi-csoport lehet.
Az I általános képletű vegyületek közül tehát különösen előnyösek azok, amelyek képletében
A fenil-, 2-metoxifenil- vagy 2,3-dimetoxifenil-csoportot,
R] hidrogénatomot,
R2 izopropil- vagy terc.-butilcsoportot,
R3 hidroxilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,
R5 metilcsoportot jelent és n értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő:
a) Egyr II általános képletű propoxifenil-származékot — ebben a képletben A, R3, R4, Rs és n jelentése a fenti, X nukleofil kicserélhető csoportot, például halogénatomot vagy X és R3 együtt oxigénatomot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk.
A reakció adott esetben oldószerben végezhető, például izopropanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, például alkoholét vagy alkálikarbonát jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, 50 és 200 C közötti, előnyösen 80 és 160 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös azonban, ha a reakcióhoz a III általános képletű amint oldószerként, fölöslegben használjuk.
b) Egy IV általános képletű karbonsavat — ebben a képletben A, Rb R2, R3 és R4 jelentése a fentiekkel megegyező — vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 jelentése a fentiekkel megegyező — reagáltatunk.
A reakció adott esetben oldószerben végezhető, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban vagy dimetilformamidban, adott esetben kondenzálószer, például alkoholát jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös, ha a reakcióhoz az V általános képletű amint oldószerként fölöslegben alkalmazzuk.
A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek ezután kívánt esetben szervetlen és szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át. Megfelelő savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, oxálsav és maleinsav.
A II, III, IV és V általános képletű kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárások szerint előállíthatók.
így például egy II általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy VI általános képletű o-halogénkarbonsavat — ebben a képletben A jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — egy VII általános képletű ketonnal — ebben a képletben R4 és n jelentése a fentiekkel megegyező, és R6 metil- vagy benzilcsoportot jelent— célszerűen rézacetát katalizátor jelenlétében és egy nátriumalkoholát, például nátriumetilát jelenlétében, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az előállított VIII általános képletű karbonsavat — ebben a képletben A, R4, R6 és n jelentése a fentiekkel megegyező — ezután egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 jelentése a fentiekkel megegyező — egy IX általános képletű ciklusos ketonná — ebben a képletben A, R4, Rs, R6 és n jelentése a fentiekkel megegyező— alakítjuk át. A kívánt II általános képletű vegyületet az R6 csoport lehasítása után, oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban, megfelelő halogénepihidrionel vagy I-bróm-3-kiórpropánnal, nátriumetilát jelenlétében és célszerűen szobahőmérsékleten való reagáltatással állíthatjuk elő.
A IV általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű fenoxi-származékot — ebben a képletben R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fentiekkel megegyező — egy VI általános képletű o-halogénkarbonsavval — ebben a képletben A jelentése a fentiekkel megegyező, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, előnyösen nátriumetilát jelenlétében, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A bevezetőben már említettek szerint az I általános képletű új vegyületeknek, valamint szervetlen és szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen anginás és arritmiás zavarokkal szemben és a β-receptor blokkolására hatásosak.
Például a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg közelebbről:
A=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on,
B=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi>· -fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát,
C=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát
D=2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoM)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on-oxalát.
E=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butiiamino-propoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinelin-l(2H)-on,
F=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-on,
G=2-metil-3-[3-metoxi-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino- 5 -propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on,
H=2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on.
1. Vérkeringésre gyakorolt hatás
A vérkeringési vizsgálatokat 19—30 kg-os kutyákon, kloralóz-uretán-nembutál narkózisban (54+270+10 mg/testsúly-kg i. v.) végeztük. A kísérlet során az álla- 15 tokát a mellkas megnyitása után a 4. baloldali bordaközi térben, Harward-lélegeztetökészülék segítségével, szobalevegővel lélegeztettük.
Az artériás vérnyomást az egyik nyaki verőérben Statham-féle nyomásmérővel, a szívfrekvenciát az elek trokardiogram R-hullámainak sorrendjéből, elektronikus úton határoztuk meg. A bal oldali kamrában a nyomás emelkedésének maximális sebességét (dp/dt max.) Königsberg-féle nyomásregisztráló műszerrel és Grass differenciaerősítővel mértük.
A paramétereket írószerkezetes műszerrel közvetlenül feljegyeztük.
A vérzés csillapítására az állatok intravénásán 20%-os polidiolban feloldva, 10 mg/testsúly-kg polietilénszulfonsav-nátriumot kaptak. A vizsgált vegyületet 4—6 kutyának intravénásán adtuk be.
A kapott értékeket a következő táblázatban foglaltuk össze.
Vizsgált vegyület Adag mg/kg i. V. A középső artéria vérnyomásának változása, Hgmm Kísérlet ideje, perc A szivfrekvencia csökkenése, 1/perc Kísérlet ideje, perc Kontraktilitás (dp/dt max) csökkenése, % Kísérlet ideje perc
A 1,0 -20 ±2 50 29 ±15 36 50 ±10 44
B 1,0 -24 ±2 41 19 ±6 50 51 ±7 47
C 1,0 —17 ±3 40 38 ±2 50 53 ±6 50
D 0,25 —6±3 24 15 ±5 27 36 ±13 28
E 1,0 —18 ± 11 11 25 ±6 51 52±8 51
F 1,0 — 7+3 17 12 ±6 31 33 ±6 43
G 0,25 — 3+2 20 37 ±5 54 48 ±6 48
H 1,0 -25 ±15 20 34 ±10 47 53 ±13 47
2. Tengerimalacok izolált pitvarának kontrakciós erejére gyakorolt hatás nyából számítottuk ki, amelyek a megfigyelési időn belül 35 különböző adagoktól kimúltak.
Tengerimalacok spontán verő, izolált pitvarán, amelyet karbogénnel átbuborékoltatott (95% O2+5% CO2) Krebs-Henseleit-féle oldatban, 37 °C hőmérsékleten tartottunk, mértük a vizsgált vegyület meghatározott koncentrációja mellett kialakult maximális feszültséget (izometriás kontrakciós erő) és frekvenciát.
Vizsgált vegyület Adag, g/ml A maximális kontrakciós erő csökkenése, % A frekvencia csökkenése, %
A 10“5 50 23
3.10-5 82 30
C 3.10-6 17 15
ΙΟ”5 29 29
D 3.10-5 64 40
E 3.10-5 54 31
104 72 46
F ΙΟ-5 30 22
3.10-5 43 29
G 10-5 35 22
3.10-5 48 37
3. Az akut toxieitás meghatározása
A vizsgált vegyület akut toxieitását egereken orális, illetve intravénás beadás után határoztuk meg. Az anyag l-DjQ-értékét azoknak az állatoknak a százalékos ará-
Vizsgált vegyület LD3o
A 62 mg/kg i. v. 460 mg/kg p. o.
B 47 mg/kg i. v.
C =- 50 mg/kg i. v. (5 állat közül kimúlt 0) =-500 mg/kg p. o. (5 állat közül kimúlt 0)
A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek így különösen koronaérmegbetegedések és magas vérnyomás gyógyítására alkalmasak.
A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva gyógyászati célokra a szokásos galenikus készítményekké feldolgozhatok, például tablettává, drazsévá, porrá, szuszpenzióvá, oldattá vagy kúppá. Az egyszeri adag felnőtteknek 50—250 mg.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. Az új vegyületek kémiai szerkezetét infravörös-, ultraibolya- és magmágneses rezonancia (NMR)-színképük alapján és elemanalízissel határoztuk meg.
A következő példákban a hőmérsékleti adatokat °Cban adjuk meg.
1. példa
2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-1 (2H)-on
a) 2-Metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenÍl]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
2,8 g (10 mmól) 2-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-7-metoxi-izo-kinolin-l(2H)-on 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához keverés közben 1,35 g (10 mmól + 20%) kálium-terc.-butilátot adunk; a káliumsó hamarosan kiválik. Ezután 2,8 ml epibrómhidrint adunk a reakciókeverékhez, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a mennyiségi átalakulás le nem játszódik. Ezután jeges vízbe öntjük, és a kristályosán kiváló terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Kitermelés: 2,86 g (85%). Olvadáspontja: 153—155 °C.
b) 2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi) -fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az a) pont szerint előállított epoxidból 2,55 g-ot (7,5 mmól) 25 ml terc.-butilaminnal acélpalackban 120°ra melegítünk. 2 órás reakcióidő után az átalakulás befejeződött, a fölös amint vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott szemcsés maradékot aceton és éter elegyéböl átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g(70%). Olvadáspontja: 130—131°.
2. példa
2-Metil-3-{4-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil-bJ-etil-etii-amino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H) -on
Az 1 a) példa szerint előállított 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi>feníl ]-7-metoxi-izok inol in-1 (2H)-on 1,4 g-ját (5 mmól) 1,5 g 3,4-dimetoxifenil-N-etil-etilaminnal 140°-on reagáltatjuk. A mennyiségi átalakulás után a kapott nyers terméket kovasavgél-oszlopon (szemcseméret: 0,2—0,5 mm, eluálószer: kloroform : metanol = 19: 1) tisztítjuk. A bepárlás után kapott terméket acetonban feloldjuk, és éteres oxálsavval oxalát formájában leválasztjuk. Kitermelés: 76,5% (oxalátként). Olvadáspontja 152—155° (metanolból).
3. példa
2-Metil-3-(4-[3-(3,4-dimetoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
a) 2-Metii-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
2,8 g (10 mmól) 2-metil-3-(4-hidroxi-fenil)-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-ont 20 ml dimetilszulfoxidban feloldunk, és keverés közben 1,35 g (10 mmól+20%) kálium-terc.-butilátot adunk hozzá; a káliumsó hamarosan kiválik. Ezután 2,8 ml l-bróm-3-klórpropánt adunk a reakciókeverékhez, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg az átalakulás befejeződik. Jeges vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfáton megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj válik ki, amely lehűléskor kikristályosodik ; aceton és éter elegyéböl átkristályosítjuk. 5 Kitermelés: 3,2 g (89,6%). Olvadáspontja: 102—104°.
b) 2-Metil-3-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)10 -on
Az aj pont szerint előállított propilkloridból 1,8 g-ot (5 mmól) 1,8 g 3,4-dimetoxifenil-N-metil-etilaminnal 140°-on reagáltatunk. Az átalakulás után kapott nyers 15 anyagot kovasavgél-oszlopon (szemcseméret: 0,2—0,5 mm; eluálószer: kloroform : metanol=19 : 1) tisztítjuk. A bepárlás után kapott terméket acetonban feloldjuk; és éteres sósavval a hidroklorid-sót leválasztjuk.
Kitermelés: 1,45 g (52,2%) (hidrokloridként). 20 Olvadáspontja: 155—160° (acetonból).
4. példa
2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és izo30 propilaminból állítjuk elő. A reakció hőmérséklete 50°.
Kitermelés: 63%.
Olvadáspontja: 140—142°.
5. példa
2-Metil-3-{4-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-feniletilamino)-propoxi]-fenil)-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 2. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(2,3-epoxípropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 3,4-dimetoxi-feniletilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 71% (oxalátként).
Olvadáspontja: 208—210° (acetonból).
6. példa
2-Metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)50 -fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 82,8% (oxalátként).
Olvadáspontja: 216—218° (metanolból).
7. példa
2-Metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamÍno-propoxi)’4-metoxifenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on· ból és izopropilaminból állítjuk elő. A reakció hőmérséklete 200°.
Kitermelés: 88% (oxalátként).
Olvadáspontja: 165—168° (metanolból).
8. példa
2-Metil-3-[-2-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-4-metoxi-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és terc.-butilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 90% (oxalátként).
Olvadáspontja: 115—120° (aceton és éter elegyéből).
9. példa
2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metiI-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-onból és terc.-butilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 65%.
Olvadáspontja: 165—166° (aceton és éter elegyéből).
10. példa
2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 (2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 81%.
Olvadáspontja: 206—207°. (aceton és éter elegyéből).
11. példa
2-Metil-3-[3-metoxi-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[3-metoxi-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 77%.
Olvadáspontja: 144—146° (acetonból).
12. példa
2-Metil-3-{3-metoxi-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-feniletilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 2. példával analóg módon 2-metil-3-[3-metoxi-4<2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-metoxifeniletilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 56% (oxalátként).
Olvadáspontja: 197—199° (metanolból).
13. példa
2-Metíl-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin- l(2H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 77%.
Olvadáspontja: 137—139° (aceton és éter elegyéből).
14. példa
2-Metil-3-[3-metoxi-4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[3-metoxi-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 80%.
Olvadáspontja: 162—164° (aceton és éter elegyéből).
15. példa
2-Nfetil-3-{3-metoxi-4-[3-(2-o-metoxi-fenil-etilamino)-2-hidroxi-propoxi]-fenetil)-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 2. példával analóg módon 2-metil-3-[3-metoxi-4-(2,3-epoxipropoxi)-fenetil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-metoxifenil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 74%.
Olvadáspontja: 117—118° (acetonból).
16. példa
2-Metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-izokinolin-l(2H)-on
Az 1. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-izokinolin-l(2H)-onból és terc.-butilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 84%.
Olvadáspontja: 130—132° (aceton és éter elegyéből).
17. példa
2-Metil-3-{4-[3-(4-metoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 4-metoxfenil-N-metiletilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 75% (hidrokloridként).
Olvadáspontja: 229—230° (aceton és éter elegyéből).
18. példa
2-Metil-3-{4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H>onból és 3,4,5-trimetoxifenil-N-metil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 53% (oxalátként).
Olvadáspontja: 224—225° (metanolból).
19. példa
2-Metil-3-{4-[3-(2-hidroxi-3-o-krezil-propilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-3-o-krezilpropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 70% (oxalátként).
Olvadáspontja: 178—182° (metanolból).
20. példa
2-Metil-3-{4-[3-(2-hidroxi-3-p-krezil-propilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxí-ízokinoIin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-3-p-krezil-propilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 64% (oxalátként).
Olvadáspontja: 195—197° (metanolból).
21. példa
2-Metil-3-(4-[3-(2-hidroxi-3-o-metoxifenoxi-propilamino]-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokÍnolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-3-o-metoxi-fenoxi-propilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 77% (oxalátként).
Olvadáspontja: 156—158° (metanolból).
22. példa
2-Metil-3-(4-[3-(2-hidroxi-3-p-metoxifenoxi-propilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-3-p-metoxi-fenoxi-propilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 77% (oxalátként).
Olvadáspontja: 172—175° (metanolból).
23. példa
2-Metil-3-(4-[3-(2-metoxifenil-etilamino)-propoxi)-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-metoxifenil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 67% (oxalátként). Olvadáspontja: 216—218° (metanolból).
24. példa
2-Metil-3-(4-[3-(3-aminopropilamino)-propoxi]-fanil}-7-metoxi-izokinolin-l (2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 1,3-diaminopropánból állítjuk elő.
Kitermelés: 50,8% (dioxalátként).
Olvadáspontja: 220—225° (metanolból).
25. péld?.
2-Metil-3-{4-[3-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-3-fenoxipropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 73% (oxalátként).
Olvadáspontja: 170—175° (metanolból).
26. példa
2-Metil-3-{4-[3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 2-hidroxi-2-feniletilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 74% (oxalátként).
Olvadáspontja: 215—220° (metanolból).
27. példa
2-Metil-3-(4-[3-(2-amino-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-1 (2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 1,2-diamino-etánból állítjuk elő.
Kitermelés: 73% (dioxalátként).
Olvadáspontja: 235—240° (metanolból).
28. példa
2-Metil-3-{4-[3-(3-m-toluidin-propilamino)-propoxiJ-fenil}-7-metoxi-izokinoIin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és 3-m-toluidinpropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 50% (hidrokloridként).
Olvadáspontja: 204—205° (acetonból).
29. példa
2-Metil-3-[4-[3-(2-izopropiloxi-karbonil-etílamíno)-propoxi]-fenil)-7-metoxi-izokinolin-l(2H)*on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-onból és β-aminopropionsav-izopropilészterből állítjuk elő.
Kitermelés: 53% (oxalátként).
Olvadáspontja: 174—175° (acetonból).
30. példa
2-Metil-3-(4-[3-(2-izobutiloxi-karboniletilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 3. példával analóg módon 2-metil-3-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-7-metoxí-izokinolin-l(2H)-onból és β-aminopropionsav-izobutilészterből állítjuk elő.
Kitermelés; 22% (oxalátként).
Olvadáspontja: 190—195° (acetonból).10
31. példa
6-Metil-7-(4-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenil-N-metil- 15 -etilamino)-propoxi]-fenil}-1,6-naf ti rid in-5(6H)-on
A 2. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil-etilaminból állítjuk elő.20
Kitermelés: 70% (oxalátként).
Olvadáspontja: 85—95°.
32. példa25
6-Metil-7-[4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-on
Az 1. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxi- 30 propoxi)-fenil-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és izopropilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 92%. Olvadáspontja: 135—139°.
33. példa
6-Metil-7-(4-[2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil-etiIamino)-propoxi]-fenil}-l,6-naftiridin-5(6H)-on
A 2. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(3,4-dímetoxi-fenil)-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 64% (oxalátként).
Olvadáspontja: 82—95°.45
34.példa
6-Metil-7 - {4-[2-hidroxi-3-(4-metoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-l ,6-naf tiridin-5(6H)-on50
A 2. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(4-metoxifenil)-N-metil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 61% (oxalátként).55
Olvadáspontja: 66—73°.
35. példa
6-Metil-7-{4-[2-hidroxi-3 -(3,4,5-trimetoxi-fenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-l,6-naftiridin-5(6H)-on
A 2. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxiPr°Poxi)-fenil-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(3,4,5-trinietoxifenil)-N-metil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 35,5% (oxalátként).
Olvadáspontja: 87—95°.
36. példa
6-Metil-7-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-on
Az 1. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és terc.-butilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 41% (oxalátként).
Olvadáspontja: 248—250°.
37. példa
6-Metil-7-[4-(2-hidroxi-3-dietilamino-propoxi)-fenilJ-l,6-naftiridin-5(6H)-on
Az 1. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és dietilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 70% (oxalátként).
Olvadáspontja: 143—145°.
38. példa
6-Metil-7-{4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-N-metil-etilamino) -propoxi]-fenil}-l,6-naftiridin-5(6H)-on
A 3. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-l,6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 45% (oxalátként).
Olvadáspontja: 167—170°.
39. példa
6-Metil-7-(4-[3-(4-metoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-l,6-naftiridin-5(6H)-on
A 3. példával analóg módon 6-metil-7-[4-(3-klórpropoxi)-fenil]-1.6-naftiridin-5(6H)-onból és 2-(4-metoxi fenil)-N-metil-etilaminból állítjuk elő.
Kitermelés: 45% (oxalátként).
Olvadáspontja: 188— 190°.
40. példa
2-Metil-3-{4-[2-(4-metoxifenil-N-metil-etiIamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
2,5 g (5 mmól) 2-{4-[3-(4-metoxifeniletil-N-metil-amino)-propoxi]-acetofenil}-5-metoxi-benzoesavat 25 ml metilaminban feloldunk, és acélpalackban 50° hőmérsékleten reagáltatjuk. 3 órás reagáltatás után az átalakulás befejeződik, a fölösleges metilamint ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket kovasavgél-oszlopon (szemcseméret: 0,2—0,5 mm, eluálószer: kloroform: metanol = 19: 1) tisztítjuk. A bepárlás után kapott terméket acetonban feloldjuk, és éteres sósav hozzáadására a hidro· klorid kiválik.
Kitermelés: 1,4 g (25,6%) (hídrokloridként).
Olvadáspontja: 226—228° (aceton és éter elegyéből).
41. példa
2-Metil-3-{4-[3-(3,4-dimetoxifenil-N-metil-etilamino)-propoxi]-fenil}-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on
A 40. példával analóg módon 2-(4-(3-/3,4-dimetoxi-fenil-etil -N-met il-ami no/-propoxi)-acetofenil]-5-me toxi-benzoesavból és metilaminból állítjuk elő. A reakció hőmérséklete 200°.
Kitermelés: 31,6% (hidrokloridként).
Olvadáspontja: 157—159° (acetonból).
A példa
100 mg 2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-feniI]-7-metoxi-izokinoIin-l(2H)-ont tartalmazó tabletták összetétel:
hatóanyag 100,0mg tejcukor 50,0mg polivinilpirrolidon 5,0mg karboximetilcellulóz 19,0mg magnéziumsztearát 1,0mg
175,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a tejcukrot a polivinilpirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük és granuláljuk. Száradás után a granulátumot a többi alkotórésszel összekeverjük, és a keveréket a szokott módon tablettákká dolgozzuk fel.
B példa
150 mg 2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-1 (2H)-ont tartalmazó kúpok
Összetétel:
hatóanyag 150,0 mg kúp-töltőanyag 1550,0 mg
1700,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot egyenletesen belekeverjük a megolvasztott kúp-töltőanyagba és szuszpendáljuk; a folyékony keveréket előre hűtött kúp-formákba kiöntjük.
C példa mg 2-metiI-3-[4-(2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-ont tartalmazó drazsék drazsémag tartalma:
hatóanyag 50,0mg kukoricakeményítő, szárítva 20,0mg oldható keményítő 2,0mg karboximetilcellulóz 7,0mg magnéziumsztearát 1,0mg
80,0 mg
Előállítás:
A keveréket az A példában leírt módon drazsémagokká dolgozzuk fel, majd cukorral és arabmézgával drazsírozzuk.
D példa ml-ben 250 mg 2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-6,7-dimetoxi-izokinolin-l(2H)-ont tartalmazó szuszpenzió
100 ml szuszpenzió tartalma:
hatóanyag 5,00g karboximetilcellulóz 0,10g p-hidroxibenzoesavmetilészter 0,05g p-hidroxibenzoesavpropilészter 0,01g cukor 10,00g glicerin 5,00g szorbitoldat, 70%-os 20,00g izesitőanyag 0,30g desztillált vízzel 100,0 ml-re feltöltve.
Előállítás:
A 70°-ra felmelegített desztillált vízben keverés közben feloldjuk a p-hidroxibenzoesavmetilésztert és -propilésztert, valamint a glicerint és a karboximetilcellulózt.
Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot és homogénné diszpergáljuk. A cukor, a szorbitoldat és az izesitőanyag hozzáadása és feloldódása után a szuszpenziót a légbuborékok eltávolítására keverés közben légtelenítjük.
Szabadalmi igénypontok

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új aminoalkoxifenilszármazékok és szervetlen és szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
    A adott esetben kevés szénatomos alkoxicsoportokkal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot vagy piridilcsoportot,
    Rj hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
    R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes szénláncú, telített, 1—4 szénatomos alkiléncsoportot, amely véghelyzetben aminocsoporttal, 2—6 szénatomos karbal koxi-csoporttal vagy adott esetben kevés szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált,
    R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
    R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot,
    R3 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2 — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű propoxifenil-származékot — ebben a képletben A, R3, R4, R5 és n a fenti jelentésűek, és X nukleofil, kicserélhető csoportot, előnyösen halogénatomot jelent vagy X és R3 együtt oxigénatomot képvisel — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű karbonsavat — ebben a képletben A, Rlt R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű — reagáltatunk, és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy bj eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a
    2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 és 200 °C, előnyösen 80 és 160 °C között végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót a III általános képletű amin feleslegében, mint oldószerben végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat vagy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót nyomásálló lombikban végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 és 200 °C, előnyösen 80 és 140 °C között végezzük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat vagy a 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót az V általános képletű amin feleslegében, mint oldószerben végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat vagy a 2. vagy 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót nyomásálló lombikban végezzük.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2-metil-3-[4-(2-hidroxi-3-terc-butilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy 2-metil-3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-ont terc-butilaminnal reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-1 (2H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy 2-metíl-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-ont izopropilaminnal reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás változat foganatosítási módja 2-metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-4-metoxifenil]-7-metoxi-izokinolin-1 (2H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy 2-metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-4-metoxifenil]-7-metoxi-izokinolin-l(2H)-ont izopropilaminnal reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű új aminoalkoxifenil-származékokat és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat — ebben a képletben A, Rj, R2, r3, R4 és R5 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
    2 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Külgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    81.1435.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
HU78TO1068A 1977-01-22 1978-01-20 Process for preparing new aminoalkoxy-phenyl-derivatives HU176895B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772702600 DE2702600A1 (de) 1977-01-22 1977-01-22 Neue aminoalkoxyphenyl-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176895B true HU176895B (en) 1981-05-28

Family

ID=5999300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78TO1068A HU176895B (en) 1977-01-22 1978-01-20 Process for preparing new aminoalkoxy-phenyl-derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4154837A (hu)
JP (1) JPS5392786A (hu)
AT (1) AT361480B (hu)
AU (1) AU516692B2 (hu)
BE (1) BE863160A (hu)
BG (1) BG28573A3 (hu)
CA (1) CA1106846A (hu)
CH (1) CH640227A5 (hu)
CS (1) CS195653B2 (hu)
DD (1) DD135283A5 (hu)
DE (1) DE2702600A1 (hu)
DK (1) DK149847C (hu)
ES (1) ES465455A1 (hu)
FI (1) FI63393C (hu)
FR (1) FR2378014A1 (hu)
GB (1) GB1568021A (hu)
GR (1) GR64093B (hu)
HK (1) HK60083A (hu)
HU (1) HU176895B (hu)
IE (1) IE46376B1 (hu)
IL (1) IL53857A (hu)
IT (1) IT1102816B (hu)
LU (1) LU78919A1 (hu)
MY (1) MY8400275A (hu)
NL (1) NL7800717A (hu)
NO (1) NO149502C (hu)
NZ (1) NZ186287A (hu)
PH (1) PH13911A (hu)
PL (1) PL112130B1 (hu)
PT (1) PT67561B (hu)
RO (1) RO72911A (hu)
SE (1) SE444433B (hu)
SG (1) SG42883G (hu)
SU (1) SU677654A3 (hu)
YU (1) YU40504B (hu)
ZA (1) ZA78365B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329349A (en) * 1979-07-25 1982-05-11 Sandoz, Inc. 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones
DE3027619A1 (de) * 1979-07-25 1981-02-19 Sandoz Ag 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate
JPS59116269A (ja) * 1982-12-24 1984-07-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd イソカルボスチリル誘導体
DE3502831A1 (de) * 1985-01-29 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4698341A (en) * 1983-07-30 1987-10-06 Godecke Aktiengesellschaft Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis
DE3423003A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6136266A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsui Toatsu Chem Inc イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物
WO1996004231A1 (fr) * 1994-08-04 1996-02-15 C & C Research Labs. Nouveau derive amine, procede d'obtention de ce derive et son utilisation comme antiarythmique
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CN1960977B (zh) 2004-05-31 2010-07-21 万有制药株式会社 喹唑啉衍生物
MX2010013974A (es) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas.
RU2538588C2 (ru) * 2008-06-24 2015-01-10 Санофи-Авентис ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
DK2303845T3 (da) * 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2538341A (en) * 1949-09-20 1951-01-16 Smith Kline French Lab Method for producing 1-hydroxyisoquinolines
US3432027A (en) * 1966-01-05 1969-03-11 Lily Tulip Cup Corp Dispensing container assembly
GB1394700A (en) * 1972-11-25 1975-05-21 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active isoquinoline derivatives
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
SE7603371L (sv) * 1975-03-26 1976-09-27 Sandoz Ag Organiska foreningar, deras anvendning och framstellning
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO149502B (no) 1984-01-23
IL53857A0 (en) 1978-04-30
LU78919A1 (de) 1979-04-09
FI63393B (fi) 1983-02-28
DK149847B (da) 1986-10-13
PL204134A1 (pl) 1979-07-02
SU677654A3 (ru) 1979-07-30
SG42883G (en) 1985-01-11
JPS5392786A (en) 1978-08-15
FI63393C (fi) 1983-06-10
AT361480B (de) 1981-03-10
NO780214L (no) 1978-07-25
ES465455A1 (es) 1978-09-16
FR2378014A1 (fr) 1978-08-18
FR2378014B1 (hu) 1981-05-29
BE863160A (fr) 1978-07-20
SE7800739L (sv) 1978-07-23
IE780139L (en) 1978-07-22
NO149502C (no) 1984-05-02
RO72911A (ro) 1981-11-24
CA1106846A (en) 1981-08-11
AU3258178A (en) 1979-07-26
US4154837A (en) 1979-05-15
AU516692B2 (en) 1981-06-18
PT67561B (de) 1980-03-03
NZ186287A (en) 1980-10-08
HK60083A (en) 1983-12-02
IE46376B1 (en) 1983-05-18
YU13478A (en) 1983-01-21
DK149847C (da) 1987-05-04
DD135283A5 (de) 1979-04-25
DE2702600A1 (de) 1978-07-27
IT1102816B (it) 1985-10-07
IL53857A (en) 1981-02-27
PL112130B1 (en) 1980-09-30
CH640227A5 (de) 1983-12-30
GB1568021A (en) 1980-05-21
FI773717A (fi) 1978-07-23
ATA11078A (de) 1980-08-15
YU40504B (en) 1986-02-28
PT67561A (de) 1978-02-01
PH13911A (en) 1980-11-04
CS195653B2 (en) 1980-02-29
NL7800717A (nl) 1978-07-25
MY8400275A (en) 1984-12-31
BG28573A3 (hu) 1980-05-15
GR64093B (en) 1980-01-22
DK30578A (da) 1978-07-23
ZA78365B (en) 1979-09-26
IT7847729A0 (it) 1978-01-20
SE444433B (sv) 1986-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU176895B (en) Process for preparing new aminoalkoxy-phenyl-derivatives
HU187384B (en) Process for producing new pyrimidinones
JP3148253B2 (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
US20050153980A1 (en) Substituted indoles
CZ237094A3 (en) Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments
BG61946B1 (bg) Хетеробициклични съединения
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
HU206201B (en) Process for producing pyridazinone derivatives of 2-hydroxy-n-propylamines and pharmaceutical compositions comprising same
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US4210753A (en) Carbostyril compounds
FI95250C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
FI97295B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
KR900003277B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
US3665074A (en) Certain benzofuran derivatives useful for relief of pain,inflammation,pyresis and tussive irritation
US20090298931A1 (en) Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
EP0397031A1 (en) Novel esters of phenylalkanoic acid
JPS6335562A (ja) カルボスチリル誘導体
WO1982003861A1 (en) Aniline derivatives,process for their preparation,and cardiotonics
US4533664A (en) Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use
US4495352A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols