BG61946B1 - Хетеробициклични съединения - Google Patents
Хетеробициклични съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG61946B1 BG61946B1 BG98990A BG9899094A BG61946B1 BG 61946 B1 BG61946 B1 BG 61946B1 BG 98990 A BG98990 A BG 98990A BG 9899094 A BG9899094 A BG 9899094A BG 61946 B1 BG61946 B1 BG 61946B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- benzopyran
- oxo
- phenyl
- methoxyphenyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 478
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 337
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 307
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 193
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 82
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- OJXOWGJHAMWLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-chromene Chemical compound O1C2=CC=CC=C2CC=C1C1=CC=CC=C1 OJXOWGJHAMWLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JUXHWXSCFVJNBO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-n-[3-[4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCCN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JUXHWXSCFVJNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- NUFZAKVXJKBCKH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O NUFZAKVXJKBCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- AIHBTWJKGJLMQK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)NC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 AIHBTWJKGJLMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKFKZXYBWCJYEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4h-chromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=3OC(=C(C)CC=3C=CC=2)C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)CC1 VKFKZXYBWCJYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSRGFRKPAWJRFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoylphenyl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC(=CC=3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 ZSRGFRKPAWJRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTTBKKADQUBYBE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4h-chromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=3OC(=C(C)CC=3C=CC=2)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 OTTBKKADQUBYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUVOUCMSCDSJKT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)C(=O)C2=CC=CC(C(=O)NCCCN3CCN(CC3)C=3C(=CC=CC=3)OC)=C2O1 JUVOUCMSCDSJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OACYQPAAMXSVNB-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4OC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 OACYQPAAMXSVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBPSIFSAIORGCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)ethanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCS(=O)(=O)NC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 ZBPSIFSAIORGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNQIGQYRWNLSOL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl 2-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC(=O)CC=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 ZNQIGQYRWNLSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDCJTOYZECAXFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-ethyl-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC WDCJTOYZECAXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMXUSCINCMSBME-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C(C)(C)C)=O)C=CC=2)CC1 AMXUSCINCMSBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCIOCKHTDZICDA-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(CO)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 NCIOCKHTDZICDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBBPHQCZDDELQR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)NC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 YBBPHQCZDDELQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PITPWFZWDVXSRM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-n-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]chromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 PITPWFZWDVXSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOSSYEZSNHOGLE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[3-[methyl-(1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)amino]propyl]-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1N(C)CCCNC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 SOSSYEZSNHOGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTTFQDRNGLRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(C=2)N(C)C)CC1 VTTFQDRNGLRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVCAOLJGEFYZDO-UHFFFAOYSA-N 6-(ethylamino)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OC(C=3C=CC=CC=3)=C(C)C(=O)C2=CC(NCC)=CC=1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC LVCAOLJGEFYZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDNHGZLDPJIVMR-UHFFFAOYSA-N 6-(methanesulfonamido)-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(NS(C)(=O)=O)C=2)CC1 QDNHGZLDPJIVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXXIKASLHUNDRI-UHFFFAOYSA-N 6-acetamido-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(NC(C)=O)C=2)CC1 UXXIKASLHUNDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYEJJGSUNDDJNN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(N)C=2)CC1 SYEJJGSUNDDJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJNREAGEYUEUGU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(Br)C=2)CC1 IJNREAGEYUEUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFARXKMBBGGEBW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(O)C=2)CC1 MFARXKMBBGGEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STXXGVGIPQLGJW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OC(C=3C=CC=CC=3)=C(C)C(=O)C2=CC(OC)=CC=1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC STXXGVGIPQLGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZCYCHSLXKNZEO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2OC)CC1 FZCYCHSLXKNZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUXSCFIFZNLZAN-NJZRLIGZSA-N 8-[(e)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxyiminomethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCO\N=C\C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 BUXSCFIFZNLZAN-NJZRLIGZSA-N 0.000 claims 1
- XIRPNHGMMUAPCN-MDWZMJQESA-N 8-[(e)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC\C=C\C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 XIRPNHGMMUAPCN-MDWZMJQESA-N 0.000 claims 1
- AXJMQOHFDZHXPM-UHFFFAOYSA-N 8-[1-ethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C=CC(C(C(C)=C(C=2C=CC=CC=2)O2)=O)=C2C=1C(OCC)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC AXJMQOHFDZHXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOKODPSBEBBYKU-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]ethoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCOC1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O JOKODPSBEBBYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDKAFVCWJVJXBQ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 JDKAFVCWJVJXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSIMYVIHHSVTML-UHFFFAOYSA-N 8-[2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 XSIMYVIHHSVTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVIYJJLZWPEVRU-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 CVIYJJLZWPEVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEHDMIHNCABTQT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCSC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 GEHDMIHNCABTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNGUSSHELAJOGC-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 LNGUSSHELAJOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRWPUULVIZIZKK-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 YRWPUULVIZIZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCGUXTXLFNMPQT-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butylsulfinyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCS(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 QCGUXTXLFNMPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNZGJYFMZJHEKO-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pentoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCCOC=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 BNZGJYFMZJHEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100257999 Danio rerio stambpa gene Proteins 0.000 claims 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFJQVZWDPUFURL-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[3-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl)amino]propyl]piperazin-1-yl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 OFJQVZWDPUFURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFFGPEFBPWDTPG-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[3-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl)amino]propyl]piperazin-1-yl]phenyl] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 UFFGPEFBPWDTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJLQOIWTUULSNB-UHFFFAOYSA-N [8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylcarbamoyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-6-yl] acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(OC(C)=O)C=2)CC1 AJLQOIWTUULSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- OEXBPTHVPRUTQB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)CC=2C3=C(C(C=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 OEXBPTHVPRUTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWSZQMLRAZLIOL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 FWSZQMLRAZLIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPDGPJDAJSYIFA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 YPDGPJDAJSYIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCLOMZZRMDQNQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C)S(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 MCLOMZZRMDQNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCDDIPDTNGQDQY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O SCDDIPDTNGQDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOSMADHBKLXGHG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN(C)CCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O KOSMADHBKLXGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYTZATLJVKKLJS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(2-methoxyphenoxy)propylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O UYTZATLJVKKLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBVDZCMZGIYZND-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2,3-dimethyl-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C)O3)=O)C=CC=2)CC1 KBVDZCMZGIYZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJKOKBQLHPGXJC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-phenyl-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=3OC(=CC=3C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 KJKOKBQLHPGXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZJYCSXPKYJDOC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,6-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=C(C)C=2)CC1 BZJYCSXPKYJDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBSDQNKLWORARF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC(C)=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 PBSDQNKLWORARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLNUZIDSPYHZGJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)chromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 DLNUZIDSPYHZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMPKEDKQVRWTAP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]chromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=O)C=CC=2)CC1 WMPKEDKQVRWTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUCNHKDCVVSJLG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 DUCNHKDCVVSJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRDHCIIFWPLAMU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNS(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 CRDHCIIFWPLAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXLPEPDVRPPMRV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-pyridin-3-ylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=NC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 KXLPEPDVRPPMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZYUSLIEQZRMOS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-n-(oxan-2-yloxy)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(OC2OCCCC2)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 HZYUSLIEQZRMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQQSVRHJZBRFMR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 ZQQSVRHJZBRFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRWWPLYJZTZGKO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C=C(S3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 NRWWPLYJZTZGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWSUCLWWSZFZMG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxo-3-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)C=CC=2)CC1 YWSUCLWWSZFZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPJCJQQKGMFUDQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C=CO3)=O)C=CC=2)CC1 NPJCJQQKGMFUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCAOCJITXXCABH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(C)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 VCAOCJITXXCABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMHJUOKYLRNBCX-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(C(C)=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 UMHJUOKYLRNBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQTMRJWHZXBCTB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 IQTMRJWHZXBCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYUJYNXKIBXCJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNS(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 WYUJYNXKIBXCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHZOJONNTRFRRA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(O)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 GHZOJONNTRFRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150076714 stambp gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 145
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 479
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 280
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 205
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 119
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 79
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 76
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 73
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 71
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 67
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 67
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000002585 base Substances 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 38
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 38
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 32
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 30
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- AECRGCYUBPXQBU-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(N)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 AECRGCYUBPXQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000309464 bull Species 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound O1C2=C(C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WEMCZZDLULONHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1O WEMCZZDLULONHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIZZBPHMVBYWKZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 SIZZBPHMVBYWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O1C2=C(C=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- OTXJEUQUKNCKPS-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methyl carbamimidothioate Chemical compound O1C2=C(CSC(N)=N)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 OTXJEUQUKNCKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTWDZXWTKMXPI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 GUTWDZXWTKMXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROCQBXNHIFPJMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCBr ROCQBXNHIFPJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BNKPFZVIJZNDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O BNKPFZVIJZNDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylflavone-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KMMBBZOSQNLLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJXGVUOQOFRNKR-UHFFFAOYSA-N 3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GJXGVUOQOFRNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUHLPDFFVKSOLQ-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KUHLPDFFVKSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000722363 Piper Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N chloromethanethioic s-acid Chemical compound SC(Cl)=O KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N dioxopalladium Chemical compound O=[Pd]=O OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCJPARAMWACD-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxycarbonyl-6-propanoylphenyl) furan-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1OC(=O)C1=CC=CO1 OBNCJPARAMWACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJROFABTGTBHD-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxycarbonyl-6-propanoylphenyl) thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1OC(=O)C1=CC=CS1 ZMJROFABTGTBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKVEOCMEMGHGB-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-prop-2-ynylsulfanylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC#C JAKVEOCMEMGHGB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QCSZDAARWAAPHR-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methanesulfonyl chloride Chemical compound O1C2=C(CS(Cl)(=O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 QCSZDAARWAAPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIRUDOKZKVYIK-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound O1C2=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KHIRUDOKZKVYIK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HIFPBFTYXVCJGH-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound O1C2=C(\C=C\C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HIFPBFTYXVCJGH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTRKGCBMZSAED-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-2-methylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=CC=C1C CFTRKGCBMZSAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFSYINSKCEXHH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)urea Chemical compound O1C2=C(NC(=O)NCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZGFSYINSKCEXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCOUCLJQAJMMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methyl]urea Chemical compound O1C2=C(CNC(=O)NCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 UBCOUCLJQAJMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNQEJCSJJTNQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCCCl YLNQEJCSJJTNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIFGNQFSBXGCF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCCl UKIFGNQFSBXGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCNCC1 FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKWCVQOWOIYKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC2OCCO2)CC1 MDKWCVQOWOIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABBSGYZBFHJIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)(C)O)CC1 QABBSGYZBFHJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMQDCRVBPMUBV-UHFFFAOYSA-N 1-anilinopropan-1-ol Chemical class CCC(O)NC1=CC=CC=C1 WXMQDCRVBPMUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WXOCMYPFQNKWMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide Chemical compound O1C2=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WXOCMYPFQNKWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFILRCPUYXADH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methyl]acetamide Chemical compound O1C2=C(CNC(=O)C(F)(F)F)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PZFILRCPUYXADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTGAYUCEDFKLHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC=CC=C2OC1 OTGAYUCEDFKLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBSJOUJKBGJMU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC=O UOBSJOUJKBGJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZBCWWJDDVXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCO NGZBCWWJDDVXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHYZIKLBDXFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)sulfanylacetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCC=O RZNHYZIKLBDXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1OCCO1 ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOBUFLQLKJJOE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(C#N)N1CCOCC1 QMOBUFLQLKJJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDJUPYKCCFBTB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound O1C2=C(CC(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KYDJUPYKCCFBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUBPSFSFRZWGK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoylphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OLUBPSFSFRZWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCNPRASTLOYJDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DCNPRASTLOYJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAFRDBEMVUDGW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 RIAFRDBEMVUDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPDUAUAAIBYFU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3 DYPDUAUAAIBYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOVRAFBAQWWAE-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CO1 XEOVRAFBAQWWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDINYYJABTGHD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCON2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 XBDINYYJABTGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEGYGGEXYACHX-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)sulfonylamino]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC(C(C(C)=C(C=2C=CC=CC=2)O2)=O)=C2C=1S(=O)(=O)N(C)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SZEGYGGEXYACHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPINPBJQMOFDA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-ethyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(CC)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GIPINPBJQMOFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLIAOPZERWSFP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methyl]acetamide Chemical compound O1C2=C(CNC(=O)CCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 UKLIAOPZERWSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBICIPZCUTERU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1CCCCC1 MXBICIPZCUTERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKOOOBSIIARV-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=C)CCC2=C1 VKRKOOOBSIIARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRKZASMSSBJBO-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C(C)(C)C)OC2=C1C(O)=O MDRKZASMSSBJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)OC2=C1 HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSXHWMSWYMZDY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 WXSXHWMSWYMZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFROYPQEDVABD-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(CO)=C1C1=CC=CC=C1 DKFROYPQEDVABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSJEDOPYRUTDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl WBSJEDOPYRUTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSGNGIFNROHX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)(C)CN)CC1 VGZSGNGIFNROHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJVKKPHPYTNHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCNC)CCN1C1=CC=CC=C1OC SGJVKKPHPYTNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRUCDFWUAEYEU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 RSRUCDFWUAEYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYRJQXMQNZLNO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O TVYRJQXMQNZLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 3-anilinopropanoic acid Chemical class OC(=O)CCNC1=CC=CC=C1 AQKKRXMVSOXABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAXIYZWZIDTPK-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound O1C2=C(C(=O)OCCCBr)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GIAXIYZWZIDTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDJHJZQHWVTQD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C)C(=O)C2=CC=CC(C(O)=O)=C2O1 PCDJHJZQHWVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQRMWIJWUBHGE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UUQRMWIJWUBHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOYTYBMBCHUEH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-8-sulfanylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LEOYTYBMBCHUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZUZCGURONHAJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-(4-phenoxyphenyl)chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GJZUZCGURONHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVFYFCDYCXAPH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-(4-phenylphenyl)chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KJVFYFCDYCXAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGGUSZOQVTNNI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-(trifluoromethyl)chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C(F)(F)F)OC2=C1C(O)=O WXGGUSZOQVTNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBYEFNFXSXHJP-ZHACJKMWSA-N 3-methyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 XIBYEFNFXSXHJP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AOWOKBFRDIQJQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AOWOKBFRDIQJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKORSGZSBVBBDN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-n-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 CKORSGZSBVBBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGSIUUJUAKBIS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonyl chloride Chemical compound O1C2=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 VFGSIUUJUAKBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSPZGPQEAIHNV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-thiophen-2-ylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CS1 HNSPZGPQEAIHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEKXNFFOPQONM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]-4-oxobutyl]-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)CCCC1=CC=C(C2=C1C(C(=C(O2)C1=CC=CC=C1)C)=O)C(=O)N CXEKXNFFOPQONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSTJHPZLFGAHJW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound O1C2=C(C(Cl)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JSTJHPZLFGAHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRASZGEMDJHPL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 XZRASZGEMDJHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJXEPSOOWFEQF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-(methylamino)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CNC1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 VEJXEPSOOWFEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCPIAZNQDNSMJP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-(methylaminomethyl)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CNCC1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 SCPIAZNQDNSMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLSGSKVDWCDFL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-(oxiran-2-ylmethoxy)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1OCC1CO1 PJLSGSKVDWCDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWSANLKPOWREJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]acetyl]-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 CXWSANLKPOWREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZBGFOFUHTZMH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O1C2=C(C(=O)CCC(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LJZBGFOFUHTZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHXLIZWKVIFQM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanal Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC=O)CC1 FGHXLIZWKVIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTSDXDGOFQRSW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 LRTSDXDGOFQRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHDZVGZNVCOE-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=CC=C1 KTHHDZVGZNVCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJXMAJPVRIDNZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=CC=C1 OLJXMAJPVRIDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC(=O)C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNWZIONBZGCQB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=C(O)C=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JSNWZIONBZGCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBMQTSRUOUVOW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(=O)C2=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C2OC=1C1=CC=CC=C1 KLBMQTSRUOUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRIFFHZKYWRG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(OC)=CC=C(C(C=2C)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 ZMPRIFFHZKYWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKAUSMORKYDFO-UHFFFAOYSA-N 8-(1,4-dihydroxybutyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(C(O)CCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 QBKAUSMORKYDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEILYAHWHKZFD-UHFFFAOYSA-N 8-(2-azidoethoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCN=[N+]=[N-])C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 OVEILYAHWHKZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQANSGZENKMQNT-UHFFFAOYSA-N 8-(2-bromoacetyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(C(=O)CBr)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 AQANSGZENKMQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSUNWFUQYBSBK-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HXSUNWFUQYBSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYVDSDWLDIYKS-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethoxymethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(COCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KEYVDSDWLDIYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRFIUFTGGJIJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethylsulfanylmethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CSCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZAGRFIUFTGGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNURRBODMAKDD-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethylsulfinylmethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CS(=O)CCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 IDNURRBODMAKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDPDLJDCRXHRI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethylsulfonylmethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CS(=O)(=O)CCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 BYDPDLJDCRXHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEFLTNOJZYEMA-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxyethoxymethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(COCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MXEFLTNOJZYEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFAXBSULGQQNZ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 NNFAXBSULGQQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRQQGXXJHGZAO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropylsulfanyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(SCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 RYRQQGXXJHGZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXHBPOSVIDZLL-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropylsulfonyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)CCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ODXHBPOSVIDZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBYQSOISKCWIQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4,4-dimethoxybutyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC(OC)CCCC1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 JRBYQSOISKCWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMOPONOBXFYNV-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromobutoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCCBr)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WMMOPONOBXFYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPJFOJRWGXVBF-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutylsulfanyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(SCCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FBPJFOJRWGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFRNMMTAISPJT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutylsulfinyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)CCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LBFRNMMTAISPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEWBQOUXXOAIX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutylsulfonyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)CCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 XEEWBQOUXXOAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEYJHHUJVERNB-UHFFFAOYSA-N 8-(5-bromopentoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCCCBr)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZPEYJHHUJVERNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZSFGAYXHJKQH-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CN)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FLZSFGAYXHJKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAGDICYOQTQNU-UHFFFAOYSA-N 8-(azidomethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CN=[N+]=[N-])C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FCAGDICYOQTQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORAOKMGKDQDED-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HORAOKMGKDQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBKHKVKJGFNCN-UHFFFAOYSA-N 8-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 IQBKHKVKJGFNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXDLZFCLORCJJ-UHFFFAOYSA-N 8-[1-ethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(C(C)=C(C=2C=CC=CC=2)O2)=O)=C2C=1C(OCC)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC JEXDLZFCLORCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPLAZAJFLRFBR-UHFFFAOYSA-N 8-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 HBPLAZAJFLRFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQILMWJJFQSPP-UHFFFAOYSA-N 8-[1-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 FNQILMWJJFQSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNOFNVEELOTIA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]ethoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCOC1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O VMNOFNVEELOTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTBWSUHGVISLDE-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 KTBWSUHGVISLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZYLYPTNAIDIF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 PCZYLYPTNAIDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASVBHWDCMHBTQ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylsulfonylmethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCS(=O)(=O)CC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 IASVBHWDCMHBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRIILODNJVAMT-UHFFFAOYSA-N 8-[2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 XXRIILODNJVAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQUKURSTSTWCQ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylsulfonyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCS(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 FOQUKURSTSTWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIPVEFNSOJMJP-UHFFFAOYSA-N 8-[[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]methyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNCC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 QNIPVEFNSOJMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDFEEUHCAQOBQ-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 VZDFEEUHCAQOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAUEMPNJVFZMC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=S)SCC.[K] Chemical compound C(C)OC(=S)SCC.[K] IHAUEMPNJVFZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GAMMXTPGRBGGFU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC=C1)CS(=O)(=O)O Chemical compound C1=CC(OC=C1)CS(=O)(=O)O GAMMXTPGRBGGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUQCAITKWTIBG-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC(C(O)=O)=C(O)C=1C(=O)C(C)C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=C(O)C=1C(=O)C(C)C=CC1=CC=CC=C1 SQUQCAITKWTIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKLOVLQZMDTCT-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=CS1)OCCC(C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)O Chemical compound CC1(CC=CS1)OCCC(C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)O IMKLOVLQZMDTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHOEIXPDNJSSM-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)O)OCC2=CC=C(C=C2)F PNHOEIXPDNJSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPXUJRXLIWORZ-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OC)OCC2=CC=C(C=C2)C Chemical compound CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OC)OCC2=CC=C(C=C2)C FCPXUJRXLIWORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNISXFRLCHMGN-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OCC)OCC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F Chemical compound CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OCC)OCC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F AUNISXFRLCHMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVINQRTZOHWNAB-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OCC)OCC2=CC=C(C=C2)OC3=CC=CC=C3 Chemical compound CCC(=O)C1=C(C(=CC=C1)C(=O)OCC)OCC2=CC=C(C=C2)OC3=CC=CC=C3 NVINQRTZOHWNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWGOHXISAUIQT-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C2C(=CC=C1)OC(=C(C2=O)C)C3CCCCC3 Chemical compound CCOC(=O)C1=C2C(=CC=C1)OC(=C(C2=O)C)C3CCCCC3 UWWGOHXISAUIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTLTUAGYGVLLA-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C2C(=C(C=C1)C(=O)O)C(=O)C(=C(O2)C3=CC=C(C=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4)C Chemical compound CCOC1=C2C(=C(C=C1)C(=O)O)C(=O)C(=C(O2)C3=CC=C(C=C3)C(=O)C4=CC=CC=C4)C XCTLTUAGYGVLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTQXAXJIABTNK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1N2CCN(CC2)C(CCCN)C(=O)C(F)(F)F Chemical compound COC1=CC=CC=C1N2CCN(CC2)C(CCCN)C(=O)C(F)(F)F LQTQXAXJIABTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQDJPOEFIJXTJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CS(=O)(=O)O.CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SPQDJPOEFIJXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 101100150143 Homo sapiens SPRR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- GKMDXQQWSPUZFM-UHFFFAOYSA-N N-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NCC1=C2C(=CC=C1)C(=O)C(=C(O2)C3=CC=CC=C3)C GKMDXQQWSPUZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLAFSHCQLIRNH-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1OC2=C(CC1)C=CC=C2 Chemical compound O.Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1OC2=C(CC1)C=CC=C2 VDLAFSHCQLIRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910020346 SiS 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038979 Small proline-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPSRPAUXQIYID-UHFFFAOYSA-N [N].[Na] Chemical compound [N].[Na] ZXPSRPAUXQIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical group CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKYMICIVFDUCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1OC(=O)C(C)(C)C NYKYMICIVFDUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCKNQKBASOTEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=C(F)C=C1 YFCKNQKBASOTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLICUYYBFRQCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=C(OC)C=C1 VKLICUYYBFRQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVPVIJBSVZSAER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexanecarbonyloxy)-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1OC(=O)C1CCCCC1 ZVPVIJBSVZSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSXMYHFVVNIXNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(furan-2-yl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CO1 OSXMYHFVVNIXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGXCZKSPVWVGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoyl-3-ethyl-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound O1C=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2C(CC)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WXGXCZKSPVWVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSORLCIMGRAIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-nitro-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)CC)=C1O OOSORLCIMGRAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARWPOACABXCRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-tert-butyl-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1C(C(=O)OCC)=CC=C2 NARWPOACABXCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRLIAGHHNZULX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(acetyloxymethyl)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2COC(C)=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XBRLIAGHHNZULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOOQFNOLXEBMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(bromomethyl)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2CBr)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 PEOOQFNOLXEBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQELDVYCJBSHDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1O FQELDVYCJBSHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXUJDRBSBNGJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UPXUJDRBSBNGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRHCZBTKVLUPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-(4-phenylphenyl)chromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PSRHCZBTKVLUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZIZZGMWHSCIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-(trifluoromethyl)chromene-8-carboxylate Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=C(C)C(=O)C2=C1C(C(=O)OCC)=CC=C2 BZIZZGMWHSCIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRGNMIIGIZYDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 NFRGNMIIGIZYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERXBKVJATDJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-thiophen-2-ylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CS1 OFERXBKVJATDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJKVHPSDMKKGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound O1C=CC(=O)C2=C1C(C(=O)OCC)=CC=C2 CBJKVHPSDMKKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTIFDLYMYBXRLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=C(C)C=C1 ZTIFDLYMYBXRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDQJHRILUAHL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 YIMDQJHRILUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIMWZDRXNUGMO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 YUIMWZDRXNUGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRPHMVUMUKKOS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 YXRPHMVUMUKKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHEGXAJWTZBWPX-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JHEGXAJWTZBWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIXTRZLOQRROF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PMIXTRZLOQRROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDWZQKAZVCWOS-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)NCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MHDWZQKAZVCWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMVNVJQSHEMLP-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FYMVNVJQSHEMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWQLAPCTWAQV-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound O1C2=C(NC(=O)C=C)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ARIWQLAPCTWAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFBZNMIBOQUNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 PKFBZNMIBOQUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRAXVXUHYJUBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O LIRAXVXUHYJUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDBTJXDRKPHSH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O HJDBTJXDRKPHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHFDUIDLOQBTN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 TUHFDUIDLOQBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBDIUDXSSGNFR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(C(C)=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 PRBDIUDXSSGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWUUKBOXDSXPL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 UAWUUKBOXDSXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFOKLPWYHXGFN-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 QZFOKLPWYHXGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WDBXHQTZERVTGM-UHFFFAOYSA-N o-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCON)CC1 WDBXHQTZERVTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;tetrabutylazanium Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- VLLATRQRPYHZLR-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound [Na+].O1C2=C(C([O-])=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 VLLATRQRPYHZLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNCGTEQGBYYYBX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 GNCGTEQGBYYYBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N trityl perchlorate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCl(=O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Изобретението се отнася до хетеробициклични съединения и до фармацевтични състави, които си съдържат.
флавоксад, които представлява 8-(2-пиперидиноетоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с формула
СООСН2СН2 N
се използва като фармацевтично вещество при смущения в уринарния тракт, тъй като влияе върху релаксацията на гладкия мускул, което се дължи на действието му като калциев антагонист. Тази активност се проявява върху гладките мускули на свода на пикочния мехур или може да се свърже с микционния център в централната нервна система.
Съединенията, според изобретението, описани по-долу, съдържат в основата си по-комплексни аминорадикали вместо пиперидинови групи. Освен това измененията включват алтернативи на етоксикарбонилните групи, които разделят аминовата част от бензопирановия пръстен, алтернативни 2-, 3-,
6- и 7-заместени образци в бензопирановия пръстен, заместване на хетероатома в пръстена със серен атом или със сулфинил, сулфонил или иминогрупа, и/или 2,3-дихидриране на бензопирановия пръстен. Тези структурни изменения позволяват на новите съединения да взаимодействат с различни биологични системи, както се потвърждава от афинитета на новите съединения към а j-адренергичните и 5НТ1А-серотонинергичните рецептори. На практика флавоксад няма афинитет към тези рецептори.
където
-------представлява единична или двойна връзка;
X представлява кислороден или серен атом или имино-, алкилимино-, сулфинилова или сулфонилова група;
W представлява валентна връзка или карбонилова, тиокарбонилова, метиленова или хидроксиметиленова група;
R3 представлява водороден атом или алкилова, заместена алкилова, алкенилова, заместена алкенилова, алкинилова, заместена алкинилова, карбоциклилова, заместена карбоциклилова, хетероциклилова, заместена хетероциклилова или ароилова група; заместителите на горе изброените заместени групи са един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилова, цианова, хидрокси-, алкокси-, фенилова, фенокси-, трифлуорометилова, нитро-, амино-,алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино- или бензоилова групи;
R3 представлява водороден атом или алкилова, хидроксиалкилова, алкоксиалкилова, аралкоксиалкилова, фенилова, хидрокси-, алкокси- или аралкоксигрупа;
R6 представлява водороден атом или нитро-, амино-,алкиламино, диалкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино-, циано-, хидрокси-, алкокси- или алкилова група;
R7 представлява Водороден атом или алкоксигрупа;
Y представлява една от следните групи, всяка от които е свързана с левия си край с хетеробицикличния пръстен, а с десния си край - с групата Z:
(Y1) | -СО-, |
(Y2) | -СОО-, |
(Y3) | -CONH-, |
(Y4) | -CON(CH3)- |
(Y5) | -CON(OH)- |
(Y6) | -СН(ОН)-, |
(Y7) | -СН(Оалкил)-, |
(Y8) | -СН=СН-, |
(Y9) | -СН=СН-СОО-, |
(Y10) | -CH=CH-CONH-, |
(Yll) | -CH = NO-> |
(Y12) | -CH2-> |
(Y13) | -CH2COO-> |
(Y14) | -CH2CONH-, |
(Y15) | -ch2nh-, |
(Y16) | -CH2N(CH3)-> |
(Y17) | -CH2N(COCH3)-> |
(Y18) | -CH2N(CONH2)-> |
(Y19) | -ch2nhco-, |
(Y20) | -CH2N(CH3)CO-, |
(Y21) | -CH2NH-CONH-, |
(Y22) | -ch2nhso2-, |
(Y23) | -CH2O- |
(Y24) | -CH2S-, |
(Y25) | -CH2SO-, |
(Y26) | -CH2SO2-> |
(Y27) | -ch2so2nh-, |
(Y28) | -CH2SO2N(CH3)-, |
(Y29) | -NH-, |
(Y30) | -N(CH3)-> |
(Y31) | -N(COCH3)-> |
(Y32) | -N(CONH2)-, |
(Y33) | -NHCO-, |
(Y34) | -N(CH3)CO-, |
(Y35) | -NH-CONH-, |
(Y36) | -nhso2-, |
(Y37) | -o-> |
(Y38) | -s-> |
(Y39) | -SO-, |
(Y40) | -so2-, |
(Y41) | -SO2NH-, |
(Y42) | -SO2N(CH3)-> |
(Y43) | -CONHO-, |
(Y44) | -CON(COCH3)- |
(Y45) | -CSNH-, |
(Y46) | -CSN(CH3)-, |
Ох | |
(Y47) | -CON(O-f |
(Y48) -NHCOO-, u (Y49) -COS-;
Z представлява линейна илп разклонена алкиленова верижна група с 1 до 6 въглеродни атоми и евентуално с един хидроксилен заместител; и
В представлява една от следните групи;
(В1) г~\ —Ν N— А
в която Q представлява метиленова или етиленова група и
А представлява една от следните групи:
(Ai) фенилова група, заместена с един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилови, алкокси- или хидроксигрупи, (А9) една 2-пиримидинилова група и (А3) една група с обща формула
в която ------ има значението, определено горе, а Е представлява кислороден атом или валентна връзка,
в която всяко Ц и Ц независимо представлява водороден атом, фенилова, 4-флуоробензоилова или 2-оксо-1-бензимидазолинилова група или група с обща формула (СН2)п-О-А, в която п е 0, 1 или 2, и А има значението, дадено по-горе при условие, че Ц и Ц не представляват водороден атом, в която всяко Rjq и независимо представлява водороден атом или алкокси- или алкилтиогрупа, Rj2 представлява водороден атом или алкилова група, а п е 2 или 3, (В4)
-N-CH в която R12 има значението, определено по-горе, a R13 представлява водороден атом или алкоксигрупа, и (В5)
-N в която R|2 има значението, определено по-горе.
Когато ----- представлява двойна връзка, W представлява карбонилова група и X представлява иминогрупа, пръстенът може да претърпи тавтомеризация за да се получи 4-хидроксихинолинова структура; такива тавтомерни съединения са включени в изобретението.
Изобретението включва така също пролекарствени средства, енантиомери, диастереоизомери, N-okcugu и фармацевтично приемливи соли на съединенията с обща формула I.
Понятието пролекарствено средство се използва тук за означаване на производното на съединение с обща формула I, в която реакционните групи като амино-, имино-, или хидроксигрупи (особено като или във W, R^, R3, R^, Z, ЕЦ и В2 частите) или кисели иминогрупи (напр. тези, които са в Υ3, ΥΙΟ, Υ19, Υ27, Υ36 и Υ41) са маскирани; производното, освобождава самото съединение в живия организъм и по този начин има същия фармакологичен ефект в организма, както самото съединение. Пролекарствените средства могат да се приготвят така, че да изменят фармакокинетичните свойства на съединението, напр. така че да се приготви форма със забавено освобождаване или поддържащо освобождаване на съединението или от друга страна да се промени метаболизма, абсорбцията, разпределението или плазмения полуживот на съединението. Съединенията, получени по-долу в примери 114 и 120 до 122, са примери за пролекарствени средства.
Г рупата
ще се обозначава по-нататък със съкращението F1.
Предпочитаните заместители в групата F1 са следните:
двойна връзка,
X: кислороден атом,
W: к арбонилова група, R2: фенилова група, R3: метилова група, R6: водороден атом, и R7: водороден атом.
Групата, която има всички тези предпочитани заместители е 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран-8-ил.
Предпочитаните групи които може да представлява Z са триметилени и тетраметилени. У представлява предимно една от групите Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 или Y42. В представлява предимно една от групите В1 или ВЗ, особено 1-(2-метоксифенил)пиперазинилова група.
Конвенционалните съкращения, използвани тук включват Ме за метил, Et за етил, Ас за ацетил, Alk за алкил, THF за тетрахидрофуран, DMF за диметилформамид и DMSO за диметилсулфоксид.
Антагонистичната адренергична активност на съединенията, съгласно изобретението, ги определя като полезни вещества действащи върху тъканите особено богати на а^адренергични рецептори (като кръвоносни съдове, простата и уретра). Съответно, установените в изобретението на база на техния рецепторен профил на свързване, антиадренергични съединения, могат да бъдат полезни терапевтични вещества напр. при хипертония и нарушения на уринирането, свързани с обструктивни смущения на долния уринарен тракт, включващи, но не ограничени от тези, предизвикани от доброкачествена хипертрофия на простатата.
Серотонинергичната активност на съединенията, съгласно изобретението, ги определя като полезни вещества действащи върху тъканите, особено в централната нервна система, където функционират 5НТ1А рецепторите. Предполага се, че 5НТ1А рецепторите регулират действието и освобождаването на серотонин, както и освобождаването на други невромедиатори и се считат за пре- и постсинаптични. Съединенията, съгласно изобретението имат биологична активност при блокиране на свързването между тези рецептори и техните различни специфични лиганди (напр. серотонин). Съответно, съединенията, съгласно изобретението, които взаимодействат с 5НТ1А рецептора (установени като такива на база на техния рецепторен профил на свързване) могат да се полезни терапевтични вещества за лечение на потиснатост и депресия.
Съединенията, съгласно изобретението (особено тези, които проявяват афинитет както към а^-адренергичните, така и към 5НТ1А-серотонинергичните рецептори) показват висока селективност към долния уринарен тракт на бозайниците., т.е. те са значително по-активни в антагонизиране на уретралните контракции, отколкото в понижаване на кръвното налягане. Напротив, известни о^-антагонисти, като напр. празозин, който представлява 1-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазин (GB 1156973), не притежават такава селективност (и фактически предизвикват хипотензия като най-често срещан страничен ефект), докато производните на флавон, които са структурно подобни на флавоксад, като напр. терфлавоксад, който представлява 8-(1,1-диметил-2-пиперидиноетоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранхидрохлорид (ЕР 0072620), не влияе върху уретралните контракции. Естествено, тези съединения, съгласно изобретението, които не са селективни за долния уринарен тракт са предпочитани като антихипертензивни вещества, но даже и селективните съединения могат често ga се използват като антихипертензивни поради ниската им токсичност.
Съединенията, съгласно изобретението показват добър антагонистичен ефект спрямо контракции на ивица от пикочния мехур на плъх, предизвикани от калиев хлорид. Този ефект може да се отнесе към антагонистичната активност на калция, и определя новите съединения като спазмолитици на долния уринарен тракт (т.е. полезни при лечение на инконтиненция на урината, синдром на императивни позиви и други подобни смущения).
По-голямата част от съединенията, съгласно изобретението, имат ниска токсичност. Така те могат да се използват в по-големи количества, предимство, което по-често компенсира относително ниското ниво на активност, което имат някои от тези съединения. Естествено, съединеният притежаващи както висока активност, така и ниска токсичност са предпочитани.
Освен това изобретението осигурява фармацевтични състави, съдържащи съединение, съгласно изобретението или пролекарствени енантиомери, диастереоизомери, N-okcugu или фармацевтично приемливи соли на такова съединение, в смес с фармацевтично приемлив разтворител или носител.
Синтез на съединенията от изобретението
Съединенията, съгласно изобретението се получават обикновено (освен когато групите R6 и заместителите при R2 са OH, NH2 или аминоалкил, a Y = Y15 или Y29) както следва: а:
Чрез кондензация на съединения F1-Y-Z-L, където L представлява халогенен атом или отцепваща се група като тозилоксигрупа, със съединение Н-В. За предпочитане е, но не е необходимо, кондензацията да се провежда при температура между 20 и 140 °C в полярен разтворител като диметилформамид или метанол, обикновено в присъствие на основа като калиев карбонат. Такива кондензации са показани в примери 1 до 3, 7 до 9, 11, 13 до 16, 21, 23 до 31, 38 до 42, 46 до 49, 54 до59, 69, 73, 77, 78 и 84 по-долу. Виж също главата на Gibson в Patai, The Chemistry of the Amino Group, p.45 et. seg, Wiley Interscience, New York, 1968.
Алтернативен метод за получаване на съединения от изобретението представлява кондензацията (при същите условия, описани в предшестващия параграф) на съединение Fl-Y-Н със съединение L-Z-B, където L има значението, определено по-горе. Тази кондензация е показана в примерите 5, 6, 66, 79 и 81 по-долу. По този начин могат да се получат съединения с Y = Y15 или Y29 (виж главата на Gibson в Patai).
Съединения с формула (I) с NH2-2pyna в R6 или като заместител в R2 могат да се получат чрез редукция на съответното съединение (I), в което R6 или заместителят в R2 са NO2-2pynu. Такава редукция може да се проведе:
с катализатор Ранеи Ni в протен разтворител, избран от метанол, етанол, изопропанол, вода и смес от тях; или с SnCL2, Н2О, евентуално в присъствие на солна киселина, или в протен разтворител като метанол, етанол, изопропанол, вода, оцетна киселина и смес от тях, или в апротен разтворител като етилацетат; или с Fe и водна солна киселина в протен разтворител като метанол, етанол, изопропанол, вода и смес от тях.
Температурите на горните реакции се избират в областта от 20 до 100 °C (J. March, Advanced OrganicChemistry, III Ed., p. 1103, Wiley Interscience, 1985). Примери за тази редукция са дадени в примери 94 и 124.
Съединения с формула (I) с NHAlk група като заместител на R^ могат да се получат чрез моноалкилиране , като за изходни съединения се използват съответните съединения (I), в които R6 — ΝΗ2· Това може ga се извърши напр. чрез взаимодействие найнапред на аминосъединение (I) с излишък от трифлуорооцетен анхидрид, след това взаимодействие на полученото производно трифлуороацетил с алкил-L реактив и накрая премахване на защитата на така полученото алкилирано производно трифлуороацетил чрез обработка с калиев карбонат в метанол или с натриев борохидрат в метанол, или диметилсулфоксид. Тези реакции са описани в примери 32 и 33, и се извършват при групите У.
Друга възможност за получаване на съединения с формула I с групи NHAlk или N(Alk)2 като ^-заместител или като заместител при фениловата група в R2 е чрез алкилиране на съответните изходни съединения (I), където R6 = NH2 с подходящи алкани в присъствие на редуктор, като напр. натриев цианоборохидрид. Тези реакции са описани в примери 96 и 97 подолу.
Съединения с ОН-група като R6 или като заместител в R2 могат да се получат от съответните изходни съединения (I), алкокси-заместени в споменатите позиции. Това може да се осъществи чрез обработка на изходните съединения напр. с ВВг3 в дихлорометан при 0-40 °C (Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, page 87, Wiley Interscience, 1981) или съгласно други методи, описани в същата литература.
Съединения с обща формула I, в която ----- представлява единична връзка, могат да се получат или чрез селективно хидриране на съответните съединения, в които-----представлява двойна връзка или чрез превръщане на подходящ изходен материал, в който 2,З-връзката е предварително наситена. Такива изходни материали се получават според реакционните схеми 4, 6 до 9, 11, 12 и 14 по-долу. Последният начин е илюстриран в пример 87 и на практика се предпочита, когато изходното съединение съдържа нитрогрупа, тъй като чрез хидриране нитрогрупата би могла да се превърне в аминогрупа. Селективното хидриране може да се проведе като се използва алтернативно:
водород в присъствие на метал или катализатор метален окис (напр. паладий/въглен, или паладиев диоксид) в протен разтворител при 20-120 °C (Е. Н. Rodd, Chemistry of carbon Compounds, Vol. IVB, page 903, Elsevier, 1959); или ди(изобутил) алуминиев хидрид в апротен разтворител (напр. тетрахидрофуран и/или дихлорометан) при -70 до 0 °C (Н. Sarges at al., J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).
Съединения, в които W представлява хидроксиметиленова група и връзката 2,3 е наситена, могат да се получат чрез редукция на съответното съединение, в което W представлява карбонилова група и връзката 2,3 е наситена, с натриев борохидрид, както е докладвано в пример 123 по-долу.
В някои случаи, съединенията с обща формула I могат да се получат чрез превръщане на други съединения от изобретението. Такива превръщания включват:
b: F1-CO-Z-B -> F1-CH(OH)-Z-B чрез редукция, както е показано в примери 17 до 20 по-долу, с: F1-CH(OH)-Z-B -» Fl-CH(OAlkyl)-Z-B чрез етерификация, както е показано в пример 22 по-долу, d: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl(CH2)n-N(CH3)-Z-B където п = 0 или 1, чрез N-метилиране, както е показано в пример 35 по-долу.
е: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl-(CH2)n-N(COCH3)-Z-B където п = 0 или 1, чрез N-метилиране, както е показано в пример 36 по-долу.
f: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl-(CH2)n-N(CONH2)-Z-B където η = 0 или 1, чрез взаимодействие с калиев изоцианат, както е показано в пример 50 по-долу.
g·· h:
i:
Уk:
F1-CH(OH)-Z-B -> Fl-CO-Z-B чрез окисление, както е показано в пример 51 по-долу. Fl-Y-Z-B -> Fl-Y-Z-B(N-okcug) чрез окисление, както е показано в примери 43 и 122 по-долу. H2N-F1-Y-Z-B -» CH^CONH-Fl-Y-Z-B (където H2N-F1 представлява Fl-група, в която R6 е една аминогрупа или R2 включва аминогрупа) като се използва Nацилиращ метод, описан в примери 36 и 95 по-долу.
F1(R6 = NH2)-Y-Z-B -> F1(R6 = CH3SO2NH)-Y-Z-B чрез амидификация, като се използва метода, описан в пример 112 по-долу.->
R;
Fl-Y-Z-NH-(CH2)n- О
Rh
UAU
R
Fl-Y-Z-N(Alk)-CH2 ~Τ°
Fl-Y-Z-N(Alk)-CH2
чрез N-алкилиране, като се използва процедурата, описана в примери 35 и 62 по-долу.
Някои съединения могат да се получат чрез реакции на присъединяване. Например съединенията, в които Z съдържа хидроксилен заместител, могат да се получат чрез присъединяване при епоксидна
група.
1: FL-Y-CH2- СН - СН2+ н-B -+ F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B както е показано в пример 45 по-долу.
Възможно е и присъединяване при двойната връзка, напр.
т: F1-Y-CH = CH2 + Н-В -> F1-CH2-CH2-B както е показано в примери 37, 63 и 82 по-долу.
Други схеми на синтез включват образуване на Υ, Z или В по време на реакцията, напр.:
п: Fl-(X)-(Q)-a + A-NH-Z-B -> F1-(X)-(Q)-N(A)-Z-B (където X = връзка, СН2 или СН=СН, Q = CO или SO2, и А =
Н, алкил или ОРГ, където Рг е защитна група), както е показано в пример 12 (особено предпочитан) и в примери 60, • 61,64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129 и 130.
Същите съединения могат да се получат по други схеми, включващи:
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B в присъствие на свързващ агент (напр. дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν-карбонилдиимидазол или диетилцианофосфонат) евентуално в присъствие на активатор (напр. 4-диметиламинопиридин или N-хидроксибензотриазол) в апротен или хлориран разтворител (напр. диметилформамид, хлороформ) при -10/140 °C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962; Doherty et al., J. Med. Chem., 35, 9,1992; Staab et al., Newer Methods Prep. ® Org. Chem., 5, 61, 1968; Ishihara, Chem. Pharm.Bull, 39, 3236, 1991);
както е показано в примери 80, 86, 89,90, 92,99 go 11, 113 go 115, 117 go 119 u 128.
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B без разтворител при 150-220 °C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) или във високо кипящи етерни разтворители (напр. диглим);
Fl-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B евентуално в присъствие на свързващо вещество (напр. триметилалуминий) в апротен и/или хлориран разтворител (напр. хексан, дихлорометан) при -10/80 °C или без разтворител при 80-180 °C (S. М. Weinreb et al., Tetrahedron, 41H, 1977); M. F. Lipton et al., Org. Synth., 59, 49, 1979);
F1-(X)-COOH + алкилхлороформиат в присъствие на третичен амин (напр. триетиламин), следва присъединяване на АNH-Z-B при 0-80 °C; евентуално преди присъединяването на амина може да се добави активатор (напр. 1-хидроксипиперидин) (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).
о: F1-COC1 + HS-Z-B -> F1-Y49-Z-B p: F1-COC1 + HO-Z-B -> F1-Y2-Z-B както е показано в пример 10 по-долу.
q: FLCHO + H2-NO-Z-B -» Fl-Yll-Z-B както е показано в пример 70 по-долу.
r: Fl-CHO + A-HN-Z-B -+ F1-CS-N(A)-Z-B (където А = Н или СН3) в присъствие на сяра в апротен разтворител, напр. DMF или пиридин, при 60-120 °C (M.Carmack et al., Org. Reaction., 83, 1947; R. Benassi et al., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981), както е показано в пример 83 по-долу.
s: F1-NH2 + HCO-Z-B -> F1-Y29-Z-B както е показано в пример 34 по-долу.
t: F1-Y-CH3 + НО-СН2-В -+ F1-Y-CH2-CH2-B както е показано в пример 4 по-долу.
ф и: F1-CH=CH-CONH2 + НОСН2-В -> Fl-Y10-CH2-B.
ν:
Fl при редукционни условия, както е показано в пример 44 подолу.
w:
както е показано в пример 74, 75 и 76 по-долу.
Ri3
F1-Y-2>NH2 + L- CH2
F1-Y-Z-B4 както е показано в пример 52 по-долу.
x:
H-Y-Z-NH2 +
F1-Y-Z-B5 както е показано в пример 65 по-долу.
У·
F1-Y-Z-CHO + НВ -» F1-Y-Z-B както е показано в пример 53 по-долу.
На специалистите в тази област ще е известно, че всички
горни начини за синтез Ь) до у) могат да се опростят при условие, че междинните продукти от реакцията нямат други групи, които да са чувствителни към същите реагенти (напр.: CO, NH2, NHAlk или ОН). Съединенията с формула I, които имат такива реактивни групи могат да се получат по начините Ь) до у), само ако реактивните групи в изходните вещества са предварително защитени и след реакцията защитата се премахне, както е показано в пример 71, Отделни примери за защита и премахване на защитата на различни реактивни групи могат да се намерят в Т. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Inierscience, 1981 (2nd Edition 1991).
Алтернативно, не реактивните групи (напр. NO,) могат да се оставят незащитени по време на първата реакция и след това да се превърнат в реактивни (напр. NH2) като краен етап в реакционната схема. Виж напр. а).
Коя техника на синтез ще се предпочете зависи от съединението, което трябва да се синтезира, но метод п) се предпочита обикновено за съединенията, които могат да се получат чрез него. Специалистите в тази област несъмнено ще имат пред Вид и други методи на синтез.
Изходни вещества
Изходните вещества (Fl-Y-Z-L и Fl-Y-Н), използвани за получаването и описани по-горе, могат да бъдат получени от прости съединения като Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 и Fl-ОН чрез трансформации, известни на специалистите в тази област. Подолу са описани подробно голям брой такива трансформации. Много от тези прости съединения (Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 и F1ОН) се намират като търговски продукти или в литературата е даден техния синтез. Тези, които не се намират на пазара могат да се синтезират съгласно една или повече от следните реакционни схеми 1 до 16.
Реакционна схема 1 води до получаване на съединение, в което W представлява карбонилова група, a X представлява кислороден атом.
с
Схема 1
А - СО2СН3, СО2С2Н5, NO, , СН=СНСНо з = СО2Н, nh2
Eman la
Начин на работа без да се изолира междинния фенилов естер:
R3CH2COC1 или (R3CH2CO)2O и киселина на Люис (напр. А1С13 или ΖηΟ2), без разтворител или в апротен разтворител (напр.
нитробензен или хлориран разтворител) при 20-180 °C.
Начин на работа с изолиране на междинния фенилов естер:
R3CH2COC1 или (R3CH2CO)2O се загрява с изходното вещество или се използват други методи на естерификация, като метода на Schotten-Bauman. Изолираният естер се загрява след това в нитробензен или друг непротен разтворител (напр. хлориран разтворител), или без разтворител, при 20-180 °C, в присъствие на киселина на Люис като А1С13 или ZnG2 (А. М. Blatt, Org. React., 1, 342,1 942).
Етап lb
R2COC1 или (R2CO)2O u R2COONa без или във висококипящ непротен разтворител (като напр. о-дихлоробензен ) mi 150-220 0 С; тази реакция позволява директно превръщане на съединения (2) в съединения (6), когато съединения (2) притежават А=СООН;
R2C(OAlk)3 в присъствие на НС1О4 при 20-40 °C или в пиридин в присъствие на пиперидин при 60-80 °C;
R2COC1 или (R2CO)2O в хлориран разтворител при -10 до 120 0 С в присъствие на основа като 1,8-диазабициклоундецен (DBU). Етап 1с
R2COC1 в пиридин при 20-100 °C или в непротен разтворител при 0-80 °Ср евентуално в присъствие на основа като NEt3 или 4диметиламинопиридин.
Етап Id
К2СО3 в ацетон или метилетилкетон при 20-80 °C]
NaH в DMSO или THF при 0-40 °C;
КОН или калиев трет-бутоксид в пиридин при 20-100 °C.
Етап le
НС1 или H2SO4 в AcOH на обратен хладник или в алкохол (МеОН, EtOH, изопропанол) при 20 °C до температура до температура на кипене;
CF^COOH в дихлорометан при 20-40 °C;
р-толуенсулфонова киселина в бензен или толуол на обратен хладник.
Етап If
R2COQ и К2СО2 или КОН Във вода и катализатор за фазово превръщане във вода или толуен под обратен хладник;
R2COOAlk и литиев бис(триметилсилил)амид или литиев диизопропиламид в THF при -78 до 0 °C.
Етап lg
Когато А е СООСН3 или СООС2Н5 група:
NaOH във воден EtOH при 0-75 °C;
LiOH във воден DMF, МеОН или THF или смес от тях при 10100 °C;
НС1 в апротен разтворител като диоксан при 60-120 °C.
Когато А е NO2:
редукция с катализатор Раней никел в протен разтворител (напр. изопропанол) или смес от протни разтворители при 20-100 0 С;
редукция с водород и катализатор (напр. Раней никел или Pd/C) в протен разтворител (напр. МеОН, EtOH, изопропанол или тяхна смес) при 20-100 °C;
редукция с SnCl2 в присъствие на водна НС1 в протен разтворител (напр. АсОН) при 20-100 °C;
редукция в присъствие на Fe и водна НС1 в протен разтворител при 20-100 °C.
Когато А е СН = СНСН3 група:
окисление с Na?Cr2O7 или друг окислител като КМпО4 в auemoH/H2S04 при 0-100 °C.
Реакционната схема 2 води до съединения, в които X представлява серен атом или сулфинилова или сулфонилова група, а W представлява карбонилова група. Изходните дмеркаптобензоати (1) се намират на пазара или могат да се получат по известни методи, напр. чрез трансформация на съответните о-алкоксикарбонилбензендиазониеви соли при обработка с калиев етилксантат (М. S. Cohen et al., J. Org. Chem., 18, 1394,1953).0
Схема 2
Етап 2а
R2COOCH(R3)CN или R2COOCH(R3)COOAlk в полифосфорна киселина при 50-120 °C;
R2CbC-COOAlk и А12О3 6 апротен разтворител (напр. Et2O) при 0-40 °C;
R2CbC-COOAlk и основа в апротен разтворител (напр. THF или DMF) при 20-140 °C;
След последните две опции се провежда обработка с полифосфорна киселина при 50-120 °C.
Етап 2Ь
NaOH във воден EtOH при 40-75 °C;
LiOH във воден DMF при 40-100 °C.
Етап 2с стехиометрично 30% Н2О2 в ацетон при 25-60 °C; т-хлоропербензоена киселина в хлороформ при 0-30 °C Етап 2d
30%Н2О2 в ацетон при 50-80 °C.
По реакционна схема 3 се получават съединения (2), в които R? представлява метоксигрупа, W представлява карбонилова група, a X представлява кислороден или серен атом. Съединения (1) могат да се получат съгласно реакционна схема 1 и 2, като се използват съответните феноли или тиофеноли (незаместени в позиция 2 или 6 с COOAlk или NO2).
Схема 3
О
CI
Етап За
НСНО и газ НС1 В АсОН съдържащ водна НС1 (a.U18N m,r 50100 °C (Р. Da Re et al., Ann. Chim., 46, 904, 1956), Този метод може да се използВа, когато R2 е различно от Н или СН2ОН.
Обикновеното междинно съединение 2,3-дихидро (----- = двойна връзка) може да се получи съгласно реакционна схема 4, при условие, че ако съществуват други реактивни групи (напр. NH2, ОН) те са били предварително защитени, както е описано по-горе. Получените по този начин съединенията (4), могат да се превърнат в съответните производни с А=СООН или NH2 В съотВетстВие с етап lg.
Схема 4
/ i
Етап 4а
R2 СНО, водна NaOH в EtOH или друг протен разтворител;
R2-CHO, NaH или калиев трет-бутоксид в THF (или друг биполярен апротен разтворител) при 0-150 °C.
Етап 4Ь минерална киселина (напр. НС1 или H2SO4) във вода или друг протен разтворител (напр. EtOH, АсОН) при 0-100 °C.
Етап 4с
R2-CHO, 0.1N водна NaOH или друга подходяща основа в протен разтворител;
R2-CHO, пиролидин в протен (напр. МеОН) или полярен апротен разтворител при 0-100 °C (Н. J. Kabbe, Synthesis, 1978, ρ. 886).
Етап 4d литиев диизопропиламид в THF при 0-20 °C; след това триметилсилилхлорид и органична основа (напр. NEt3) (S. Е. Kelly et al.,Z Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Етап 4e
R2-CHO в хлориран разтворител (напр. дихлорометан) при -78 °C, след това TiCl4 или друга киселина на Люис (S. Е. Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Eman 4f литиев диизопропиламид в THF при -78 °C, след това R2-CHO (A. Banerij et al., Tetrahedron Letter, 1979, 1685).
Eman 4q
R2-CH = CR3COC1, киселина на Люис (напр. А1СЦ) в подходящ разтворител (напр. нитробензен) или без разтворител при 20-180 0 С.
Eman4h
R2-CH = CR3COOAlk, триетилбензиламониев хидроксид в апротен разтворител (напр. бензен) или без разтворител при 5028
150 °C; след това водна NaOH в МеОН при 20-50 °C или LiOH във воден DMF. (В този случай, съединения притежаващи А=СООСН3 или СООС2Н5 се хидролизират до съединения с А=СООН).
Етап 4i концентрирана H2SO4 или ?2θ5 υΛυ полифосфорна киселина или киселина на Люис в нитробензен или толуол или без разтворител при 0-180 °C. (По същия начин става хидролиза на А=СООА1к до А=СООН).
Обикновени изходни вещества с R3=OH или ORg, където Rg е алкил или аралкил, могат да се получат по реакционна схема 5, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1) и (2) (които са същите като (2) и (4) в реакционна схема 4, но с R3=H) могат да се получат по реакционна схема 4, като се излиза от съответните феноли или тиофеноли с R3=H. Съединенията (4), използвани в реакционна схема 5 могат да се получат по известни методи от съответните салицилати или тиосалицилати (виж J. March, Advanced Organic Chemistry, 4486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L. Renu et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ter., 4, 385, 1977 и литература, цитирана там).
Заместителят А в съединения (3) и (6) от реакционна схема 5, може да се превърне в заместител В по начина от етап lg от реакционна схема 1.
Схема 5
Етап 5а
Водна NaOH в разтворител - алкохол (напр. МеОН или EtOH), следва 30% Н2О2 при -10 до -78 °C. (N. D. Meyer et al., J. Med. Chem., 34, 736, 1991 и цитираната литература). (He може, когато А е CH=CH-CH3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН). Етап 5Ъ
Когато-----= единична връзка:
амилнитрат или друг алкилов нитрат без разтворител или в подходящ разтворител (напр. EtOH или бензен) в присъствие на катализатор като 37% НС1 {Org. React., 7, 327, 1953 и цитираната литература); след това H2SO4 в протен разтворител (напр. АсОН) при 10-100 °C (Acheson R. М., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976). Когато-----= двойна връзка:
литиев диизопропиламид в сух THF при -78 °C; след това АсОН и 30% Н2О2 (В. D. М. Cunningham et al., Anti-Cancer Drug Design, 7, 365, 1992).
Eman 5c
R2-CH=CH-NO2 (1 go 1.5 еквивалента) в подходящ разтворител (напр. диизобутилов етер, DMSO или DMF) в присъствие на основа (напр. КОН или NaOH) в каталитично или стехиометрично количество при 20-150 °C (виж L. Renu, по-горе, и Т. Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 3095, 1978).
Eman 5d
15% H2O2, NaOH или друга основа (напр. NEt3) в протен разтворител като МеОН при 20-100 °C (S. R. Deshpande et A.,Synthesis, 835, 1983) или фотолиза или алкална хидролиза (Rao T.S. et al., Heterocycles, 22, 1377, 1984), или KO2 в бензен, съдържащ 18краун-6-етер при 20-100 °C (Rao T.S. et al., Heterocycles, 26, 2117, 1987). He е възможно, когато А е СН = СН-СН3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН).
Етап 5е
R8L, където L представлява отцепваща се група (напр, алкилсулфат, халоген, тозил) и основа (напр. К2СО3, NaH, КОН, NaOH или LiOH) в подходящ разтворител (напр. THF, DMSO, DMF, бензен) в присъствие или не на катализаторза фазово превръщане (напр. бензилтриетиламониев бромид) при 0-180° С.
Етап 5f чрез методите от етап lb.
По реакционна схема 6, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1, се получават съединения, в които W представлява тиокарбонилна група. Съединенията (1) и (2) от реакционна схема 6 могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 4 и 5. Заместителят А в съединение (4) от реакционна схема 6, може да се превърне в заместител В, определен в реакционна схема 1, чрез метода на етап lg
Схема 6
Етап 6а
P2S5 в пиридин npu 50-100 °C (Stavaux et al., Bull. Soc. Chim. Fr.,
2082, 1967).
Eman 6b
P2S5 uau B2S2, или SiS2 или реактив на Lawesson в хлориран разтворител (напр. хлороформ) или в ароматен разтворител (напр. бензен, толуен, ксилен) на обратен хладник (Dean et al., J. Chem Soc. C, 2192, 1963; R. K. Razdan et al., J. Med. Chem., 21, 643, 1978; Clausen et al., Tetrahedron,37, 3635 1991).
Eman 6c
COC12 без разтворител или c инертен разтворител (напр. бензен) при 40-90 °C (A. Schonberg et al., Chem. Ber., 101, 701, 1968). Eman 6d тиооцетна или тиобензоена киселина или калиев диетилксантат в подходящ разтворител (напр. бензен) на обратен хладник (A. Schonberg, цитиран по-горе).
По реакционна схема 7, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1, се получават съединения, в които W представлява метиленова или хидроксиметиленова група. Съединенията (1), (2) и (4) от реакционна схема 7 могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 5 и 6. Заместителят А в съединения (7) от реакционната схема 7, може да се трансформира чрез метода на етап lg в заместител В, дефиниран в реакционна схема 1.
Схема 7
Етап 7а
1,2-етандишиол или 1,3-пропандитиол в апротен разтворител (напр. дихлорометан или бензен или толуен) при 0-110 °C в присъствие на катализатор (напр. р-толуенсулфонова киселина или бортрифлуорид-етерат).
Етап 7Ь
R2COOCH2R3 в подходяща смес от разтворители (напр. EtOAC или дихлорометан плюс EtOH или МеОН), наситена с газообразен НС1 при 0-40 °C; след това водна НС1О4 в АсОН при 20100 °C (L. Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Етап 7с
LiAlH4 в THF на обратен хладник (ако А е различно от COOR и NO2);
Znl? и натриев цианоборохидрид (6 еквивалента) в хлориран разтворител (напр. 1,2-дихлороетан) при стайна температура до температура на кипене на обратен хладник (С. К. Lau et al., J. Org. Chem., 51, 3083, 1986).
Eman 7d
Раней никел в разтворител - алкохол (напр. изопропанол) при стайна температура до температура на кипене под обратен хладник (Hilton et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
Eman 7e
NaBH4 в подходящ разтворител (напр. МеОН или EtOH, или DMSO) при -10 до 50 °C (L. Jurd, тук по-горе):
LiAlH4 в THF (или друг подходящ разтворител) при 0-50 °C (когато А е различно от COOR или NO?) (Degani et al., Ann. Chirn., 61, 793, 1971; Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn.. 51. 115, 1978).
Eman 7f тритилов перхлорат в ацетонитрил, при стайна температура (Degani et al., тук по-горе).
Eman 7g стапяне с Р2О^ npu 80-180 °C (Hortmann et al., J. Am. Chem. Soc.,
96,6118, 1974).
Eman 7h
NaBH4 θ EtOH или друг подходящ разтворител при 0 °C до температура на кипене под обратен хладник (К.Апоуа, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967).
Водород (1-10 atm) в EtOH (или друг подходящ разтворител) в присъствие на катализатор, като напр. 5% или 10% Pd/C или Раней-никел, или PtO2 при стайна температура до 80 °C (К. Напауа, тук по-горе). Не е възможно, когато А е СН=СН-СН3. Когато A=NO2, той веднага се редуцира go NH2.
Алуминиев триизопропоксид в изопропанол при стайна температура.
Реакционната схема 8 показва получаването на прости изходни вещества, като (4), (5), (6) и (9), когато А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1), (2), (3), (7), (8) могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11. Заместителят А в съединения (4), (5), (6) и (9) от реакционна схема 9 може да се превърне в заместител В, определен в реакционна схема 1, по метода на етап lg.
Схема 8
g
I f = ΓΊ ,
3Ί
Етап 8а
РЬ(ОАс)4 в подходящ разтворител (напр. бензен, толуен) на обратен хладник (G.A. Russel et al., J. Am. Chem. Soc., 1906, 1975).
Eman 8b
NaBH4 в алкохоли (виж реакционна схема 7, етап 7а), след това алкална хидролиза (когато A=COOR може незабавно да се превърне в СООН);
алуминиев изопропоксид, както е описано в реакционна схема 7, етап 7f;
диборан в THF при -10 °C до стайна температура; след това воден Н2О2 в присъствие на NaOH (не, когато А представлява СН=СН-СН3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН). (Kirkiacharian et al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227, 1979);
LiAlH4 и A1C13 в подходящ разтворител (напр. THF) при 0 °C до температура на кипене, под обратен хладник (не за A=COOR или NO2) (Bocadia et al., J. Chem Soc., 4663, 1961 ·.
Eman 8c
Водород (100 atm), меден хромит в EtOH при 140 °C, вж. Μ. A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Когато A=NO2 веднага се превръща в NH2 група.
Етап 8d
КМпО4 в трет-бутанол (или друг подходящ разтворител) в присъствие на водна NaOH при -10 до 0 °C (К. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (не, когато А е СН=СН-СН3). (вж. също А. Н. Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc, (London), 1985, глава 3.2.2).
- Осмиев тетроксид (вж. A. Н. Haines, тук по-горе, глава 3.2..1) в подходящ разтворител (напр. Et?O) при стайна температура (Baranton et al.,.Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968· ше, когато A e CH=CH-CH3);
воден Н20? в мравчена киселина или оцетна киселина при -20 до -50 °C; след това NaOH, Н2О, 45 °C (Baranton et al,, тук, по-горе;
А. Н. Haines, тук, по-горе, глава 3.2.7) (не, когато А е СН=СН-СН3;
когато A=COOR веднага се превръща в СООН);
сребърен ацетат и йод във влажен АсОН при 0-20 °C (К. Напауа, по-горе; А. Н. Haines, по-горе, глава 3.2.3, 3.2.4) (Не, когато А е СН=СН-СН3).
Етап 8е
30% Н2О2 в присъствието на NaHCO3 в бензонитрил при ΟΙ 10 °C, след това LiAlH4 в THF при 0-40 °C (не за A=COOR и СН=СН-СН3) (Clark et al.,Austr. Journ. of Chem., 27, 865, 1974).
Етап 8f
Водород (1-50 atm) в подходящ разтворител (напр. ЕЮН)в присъствие на метален катализатор (напр. PdCl2) при стайна температура до 78 °C (когато A=NO2 се превръща веднага в NH2). (Bolger et al., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Eman 8g вж. eman 8b (Clark et al., по-горе).
Eman 8h
0.4M цериев трихлорид хептахидрат в МеОН в подходящ разтворител (напр. МеОН); след това NaBH4 при 0 до 78 °C (WO 89/06650);
NaBH4 в диглим при 0 °C до температура на кипене, под обратен хладник (G. Р. Thakar, Indian J. Chem., 3, 74, 1965) (когато A-NO2 се превръща в NH2);
NaBH4 и A1C13 в подходящ разтворител (напр. THF или бензен) при 0 °C до температура на кипене, обратен хладник (не с A=COOR) (G. Р. Thakar, по-горе);
диборан в THF при стайна температура (не, когато А е СН=СН-СН3) (G. Р. Thakar, по-горе).
Прости изходни съединения с W=CH2 и единична връзка в позиция 2,3 могат да се получат по реакционна схема 9, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1) от реакционна схема 9 могат да се получат по реакционна схема 6. Съединенията (1) от реакционна схема 9 могат да се получат алтернативно от съединения (2) чрез превръщане на последните в естер на 4-толуенсулфонова киселина или естер на метансулфонова киселина или в халогенопроизводни, които могат да се превърнат в тиоетерни производни (1) чрез нуклеофилно заместване с тиол. Тези прости превръщания могат да се осъществят по познати методи, известни на специалистите в тази област. Съединения (2) от реакционна схема 9 могат да се получат по реакционна схема 7. Съединения (3) от реакционна схема 9, където P=OC(S)-apuA или OC(S)-хетероарил, или ОС(8)О-алкил, или OC(S)O-apuA, или OC(S)Sалкил могат да се получат като съединения (2) реагират с подходящия хлоротиоформиат или хлоротиокарбонат, или 1,Гтиокарбонилдиимидазол, както е описано в J. Org. Chem., 55, 924, 1990 и Synthesis, 362, 1991 и цитираната там литература. Съединения (4) могат да се получат от съединения (1) или (3) чрез по-обикновени реакции на елиминиране с основи. Съединения (5) могат да се получат по схема 4. Заместителят А в съединения (6) от реакционна схема 9 може да се превърне в заместител В, описан в реакционна схема 1,чрез метода от етап lg.
Схема 9
РЦ = алкил, арил, хетероарил, Н или нищо
Р = халоген, О-тозил, Д-мезил, ОС(8)-арил, OC(S)-xemepoapuA, 1имидазолил, OC(S)O-apuA, OC(S)O-xemepoapuA
Етап 9а
Раней Ni в подходящ разтворител (напр. изопропанол) при стайна температура до 100 °C. Когато А е NO2 се превръща веднага в NH2;
триетилкалаен хидрид в бензен или друг ароматен разтворител при 30-150 °C. За други методи, като никелов хлорид и NaBH4 в МеОН или борпиридинов комплекс в трифлуорооцетна киселина или в дихлорометан в присъствие на А1С13 виж J. March, Advanced Organic Chemistry, стр. 728, J. Wiley and Sons, New York, @ 1992 и цитираната там литература, (не, когато А е СН=СНСН3).
Етап 9Ь
Водород с катализатор, съгласно реакционна схема 8, етап 8f. Когато А е NO2 се превръща веднага в NH2.
Етап 9с
Когато Р е О-С-производно:
трибутилкалаен хидрид или трис(триметилсилил)силан в присъствие на азаизобутиронитрил в подходящ разтворител (напр. толуен) при 80-150 °C; (М. Drescher, Synthesis, 362. 1991; М. Sekine, J. φ Org. Chem., 55, 924, 1990);
силан (напр. триетилсилан или дифенилсилан) в подходящ разтворител (напр. дихлорометан) при -20 :С до температура на кипене под обратен хладник, 6 присъствие на CF3COOH или BF3 (F. М. Mauser,/. Org. Chem., 55,555, 1990);
триетилхлоросилан, натриев йодид в ацетонитрил; след това Zn на прах в АсОН и ацетонитрил при стайна температура до 80 0 С (Т. Morita et al., Synthesis, 32, 1981) Когато P е халоген или O-S-произВодно:
редуктор (напр. натриев цианоборохидрид в хексаметилфосфотриамид или NaBH4 в DMSO), избран от цитираните в J. March, Advanc. Org. Chem., J. Wiley, New York, 1992, глава 0-76, 0-77.
Eman 9 d
Водород (1-5 atm) в подходящ разтворител (напр. EtOH) в присъствие на катализатор (напр. 10% Pd/C при 50-78 °C) (Sarcevic, Helv. Chim. Acta, 56, 1457, 1973). (Когато A=NO2 се превръща веднага в NH2);
Zn и газ НС1 в Et2O или Ас2О в толуен при 0-80 °C. (Todah, Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 264, 1972) (не за A=NO2).
Етап 9e
Zn и водна HC1 в подходящ разтворител (напр. EtOH) при 0-78 °C;
съгласно етап 9d по-горе (когато A=NO7 се превръща веднага BNH2);
хидразин, NaOH в етан-1,2-диол при 200 °C (Chemical Abstracts, 74, (1971): 22699) (не за A=COOR, NO2) или други методи, цитирани в J. March, по-горе (не за A=COOR, NO2);
съгласно етап 7с (не за A=NO2).
Реакционна схема 10 показва пътища за получаване на съединения, в които W представлява валентна връзка, a X представлява кислороден атом или серен атом:
Схема 10
A
ХН
Ο
А = СООА1к, ΝΟ2, СН3 в=соон, νη2
Етап 10а съгласно eman 1а, но като се използва R^COOCl или (R3CO)2O вместо R3CH2COC1 или (R3CH2CO)2O, с или без изолиране на междинния фенилов естер;
хексаметилентетрамин в CF^COOH на обратен хладник, след което се добавя водна НС1. Ако А=СООА1к, той може да се хидролизира до СООН в условия на силна киселинност, след което се нуждае от реестерификация с подходящ алкохол (напр. при използване на тионилхлорид при температура на кипене под обратен хладник) преди етап 10с.
Етап 10Ь
R3COCH(R2)Hal в ацетон или метилетилкетон или дихлорометан или хлороформ в присъствие на подходяща основа като напр. К2СО3, NEt3 или NaH, при 20-80 °C.
Етап 10с
R2CH(Hal)COOAlk в подходящ разтворител, напр. DMF, в присъствие на основа, напр. К2СО3, при 70-100 °C, следва хидролиза на непречистения междинен продукт със силна основа (напр. КОН) в протен разтворител като напр. EtOH при кипене под обратен хладник и накрая се подлага на декарбоксилация - условия на дехидратизация с непротен разтворител (напр. ксилен) и кисел катализатор (напр. р-толуенсулфонова киселина) под обратен хладник или просто загряване при 240 °C в хинолин;
R2CH2Hal и КОН в EtOH при кипене под обратен хладник чрез циклизация на изолирания междинен продукт фенил(тио)етер с натриев метоксид в кипяща смес DMF/MeOH. Когато А е COOAlk, могат да се получат междинни съединения (4) с А—СООН;
като се използва АгСОСН2Вг и К,СО3 в ацетон под обратен хладник. Получават се съединения (4) с R2=ArCO.
Eman 10d
Интензивно разбъркване в предварително загрята полифосфорна киселина при 90-140 °C;
киселина на Люис (напр. А1С13) в хлоробензен при 70-90 °C. Циклизациите, проведени на съединения (3) притежаващи R3=C1 с киселина на Люис (напр. А1СЦ) в о-дихлоробензен при 45 °C или с BF3 в Et2O при 20-25 °C водят до получаване на съединения (4), където R3=OH, както се докладва от К. Davies, J. Chem. Soc. Р.Т., 1, 2624, 1957, за съединения притежаващи X=S и R2=H.
® Етап 10е натриев алкохолат (1 еквивалент) в същия алкохол при 0-90 0 С; когато А=СООА1к би било подходящо да се използва AlkOH като разтворител за реакцията;
когато R2=COOAlk и X=S, съединения (4) могат да се хидролизират със смес от сярна и оцетна киселина до съответните R2=COOH (ако присъства А=СООА1к, може да се получи А=СООН), и могат селективно да бъдат декарбоксилирани с мед в безводен хинолин при 210-220 °C, за да се получат съединения (4), където R2=H, съгласно J. Cooper et al., J.
® Chem. Soc. (C) 1971, 3405.
Eman 10f
R9CH2X и един еквивалент натрий 6 EtOH под обратен хладник или с NaHCO3 в смес EtOH: вода при 60-90 °C.
Етап 10g
Когато А=СООА1к или NO2, могат да се използват методите, описани в етап lg. Трябва да се отбележи, че редукцията на NO9 групата до NH2 групата чрез каталитично хидриране, автоматично може да предизвика хидриране на двойната връзка в позиция 2-3, както е докладвано от S. L. Meisel et al., Heterocyclic Compounds, Ed. Interscience Public $Compounds with
Condensed Thiophene Rings, cmp. 34, (1954 ? u M. Ahmed, там, Ed.
Wiley-Interscience: Benzofurans, cmp. 56. -19“4/.
Когато A=NO2 u R2=COAr u се провежда редукция c водород в присъствие на катализатор Pt/C, се получават съединения (5), където B=NH2u R2=CH2Ar, както е докладвано във WO 86/07056;
когато А=СН3, a R2, R3, R6 не са СН3 или R2 няма СН3 група, съединенията могат да се превърнат в съответните:
А=СН2Вг чрез реакция с N-бромосуксинимид в СС14 и 2,2’азобисизобутиронитрил или бензоилпероксид като катализатори под обратен хладник;
А=СНО чрез реакция на горните съединения с хексаметилентетрамин в хлороформ, под обратен хладник, следва кисела хидролиза на солта в кипящ АсОН или чрез реакция на съединенията, притежаващи А=СНЧ. с тетрабутиламониев дихромат в хлороформ под обратен хладник, съгласно Valenti et al., Arzneim. Forsch., 40, 122 (1990);
A=СООН чрез окисление на горните съединения (А=СНО) със сребърен оксид в смес от протен воден разтворител (напр. EtOHDMF при 0-70 °C, съгласно Н. R. Rodriques et al., Tetrahedron, 24, 6587, 1968) или c KMnO4 в трет-бутанол в присъствие на воден разтвор от NaH2PO4 при 70-75 °C, съгласно S. Maruzama et al., Tetrahedron Letters 27, 4537 (1986).
Съединения (4) от горната реакционна схема 10, които имат R3=C6H5 или трет-бутил, R2=H и Х=О. могат да се превърнат в съответните междинни съединения, които имат R2=C6H5 или трет-бутил и R3 = H чрез взаимодействие с полифосфорна киселина при 132 °C, съгласно Davies et al.,/. Chem. Soc.. 1958, 822.
Когато X представлява имино- или алкилиминогрупа, a W има значението, определено по-горе, различно от валентна връзка, простите изходни вещества могат да се получат съгласно следната реакционна схема:
Схема 11
A = COOAlk,NO2
R = H, алкил
Етап 11а
EtOC(R2)=C(COOEt)2 npu 80-140 °C без разтворители или в полярен разтворител (напр. изопропанол).
Етап lib
R2COC(R3)COOAlk и р-толуенсулфонова киселина или метансулфонова киселина в хлориран разтворител (напр. хлороформ) или апротен разтворител (напр. бензен) под обратен хладник при азеотропни условия.
Етап Пс
Загряване в Ph2O в присъствието на р-толуенсулфонова киселина или фосфорна киселина или ZnO като катализатор при 245-255 °C, съгласно Hung. Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973);
загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) , следва хидролиза на неизолираните съединения (4) (R3=COOEt) със силна киселина (напр. НС1) в протен разтворител (напр. оцетна киселина) под обратен хладник. Получават се съединения (4), където Rq=COOH. Изолираните горе киселини могат да се декарбоксилират чрез загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) за да се получат съединения (4), където R2=H, съгласно R. Albrecht et al., Ber. 105, 3118 (1972);
Eman lid
Загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) при 255 °C' когато R=Alk, съединения (4) се получават директно от съединения (1) без да се изолират съединения (3), чрез кондензация с
R9COOCH(R3)COOAlk в полифосфорна киселина при 90-150 °C, съгласно F. Piozzi et al., Gazz. Chirn. it., 100, 678, 1970.
Eman lie
Амалгама от Al/Hg във воден разтвор на EtOH под обратен хладник, следва подкисляване със силна киселина (напр. НСГ) и обработка с FeCl3 nog обратен хладник, съгласно W. A. Denny et al.,
J. Med. Chem., 32, 396, 1989.
Когато А=СООА1к, съединения 0,- трябва да се хидролизират до съответното А=СООН преди изпълнение на етапа lie.
Когато A=NO2, се получават междинни продукти (5), притежаващи A=NH2;
Етап Ilf
R2CH=CHCHO и арсенова киселина в силно кисела среда (напр. концентрирана H2SO4) и вода при 105-115 °C, съгласно ЕР 0206802.
Когато А=СООА1к, съединения (1) трябва да са хидролизирани до съответните А=СООН, преди изпълнение на етап f. Всички съединения (1) имат R=H, а получените съединения (5) имат R3=H.
Етап 11%
R2CH(Hal)-CH(R3)COOH в протен разтворител (напр. вода) в присъствието на силна основа, като напр. NaOH при 100-125 °C, следва циклизация на изолираните съединения β-анилинопропионови киселини с предварително загрята полифосфорна киселина при 120125 °C или с фосфорен петоксид във висококипящ апротен разтворител (напр. ксилен) при 120-140 С. В някои случаи е подходящо да се започне от съединения (1). където R-тозил или на други подходящи защитни групи; получените съединения (6), където R=mo3UA, могат лесно да се превърнат в съединения (6), където R=H, чрез хидролиза със силна киселина (напр. HCI) в протен разтворител (напр. АсОН) под обратен хладник.
Когато А=СООА1к, се получават съединения (6), притежаващи А=СООН.
Eman llh
R2CHO υ етилен в АсОН и НС1 при 25-30 °C, съгласно К. D.
Hesse, Liebig. Ann. Chem., 741, 117 (1970). Където съединения (1) имат R = H, се получават изходни вещества (7) с R = R3=H.
епихлорохидрин, следва циклизация на изолираните анилинопропанолови производни βΝ,Ν-диетиланилин под обратен хладник или о-дихлоробензен 8 присъствието на акцептор на протони (напр. NEt3), съгласно S. D. Boyd et al., J. Org. Chem. 30, 2801 (1965). В този случай се получават съединения (7) с R=R2=H и R3=OH;
Етап 1Н чрез хидриране в присъствието на катализатор (напр. платинов оксид) в протен разтворител (напр. EtOH) при 20-30 °C и
2-4 atm, съгласно G. М. Coppola,/. Heter. Chem. 15, 645, 1978.
Когато A=NO2, се получават съединения (7) с Α=ΝΗ2·
Така получените съединения (4), (6) и (7) могат да се превърнат до съответните производни, притежаващи А=СООН или ΝΗ2, съгласно методите от реакционна схема 1, етап lg.
Синтезът на простите съединения (7) от реакционна схема 11, притежаващи R = H и А=СООН, може да се проведе също, като се използва методът, показан в реакционна схема 12:
Схема 12
r/ | N R-, | r/ | Д Д 'r. | Rv А N R2 | |
Н | 1 н | ||||
СООН | |||||
/7 | |||||
о | Ο | ||||
1 W = сн7 | или връзка | 2 | 3 |
Етап 12а
Оксалилхлорид в полярен разтворител (напр. THF) под обратен хладник, следва вътрешно ацилиране no Friedel-Crafts на непречистения хлорооксалиламид с киселина на Люис (напр. А1С13) в неполярен разтворител (напр. CS2) под обратен хладник, съгласно
ЕР 0402859;
Етап 12Ь
30-35% воден Н2О2 и силна основа (напр. NaOH) в полярен разтворител (напр. вода) при 20-30 °C, следва добавяне на силна киселина (напр. НС1), както е докладвано в ЕР 0402859.
По реакционни схеми 13 и 14 могат да се получат прости изходни вещества, в които X представлява иминогрупа, a W представлява валентна връзка. В тези две реакционни схеми, А има същото значение, както в реакционна схема 1.
Схема 13
Етап 13а
С1СН2С(С1)=СН2 в присъствието на К2СО3 при 40-80 °C, съгласно L. Purdie,/. Chem. Soc. (С) 1970, 1126.
Етап 13b
R2COHal в пиридин или в хлориран разтворител (напр. дихлорометан) в присъствие на акцептор на протони (напр. NEt3) при 20-100 °C или в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на К2СО3 при 20-80 °C.
Етап 13с
BF3 в МеОН при 130 до 155 °C;
загряване при 100 до 110 °C.
Съединенията (5), получени по етап 13с имат винаги R2=CH3. Етап 13d
R2COCH(OAlk)2 в неполярен разтворител (напр. толуен) в присъствието на йод като катализатор под обратен хладник в азеотропни условия, следва редукция на изолираното (или неизолирано) имино-съединение с NaBH4 в полярен разтворител (напр. МеОН), в присъствието на NaOH като катализатор, под обратен хладник. Ако А=СООА1к се хидролизира до СООН.
Етап 13е
Натриев амид във висококипящ разтворител (напр. Ν,Νдиетиланилин) при 220-250 °C, съгласно F. Piozzi et al., Gazz. Chim. It., 93, 1382, 1963;
калиев трет-бутоксид в полярен разтворител (напр. DMF) при 20-100 °C, съгласно ЕР 0042298.
Етап 13f
BF3 в неполярен разтворител (напр. бензен) при 5 до 10 °C. Етап 13g
Zn или Fe на прах в кисела среда (напр. АсОН) и вода при 70100 °C. .Ако A=NO9, то ще се редуцира до \Н->.
Eman 13h
Тионилхлорид под обратен хладник. Получените ацилхлориди се изолират и взаимодействат с натриев азид в кисела среда (напр.
АсОН) при 10-20 °C, след това загряване при 50-70 °C.
Етап 13i диазотиране с NaNO2 в концентрирана H2SO4, следва добавяне на воден ZnCl2 при 5-10 °C и взаимодействие на изолирания диазониеви соли с CH2=C(R2)COOH в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на медна сол (напр. СиС12) при 25-30 °C. g. Примери от етапи 13g, 13h и 13i са дадени от A. Allais et al., Eur. J.
Med. Chem., 10, 187, 1975.
Eman 13}
R2CH2NO2 в полярен разтворител (напр. EtOH) в присъствието на основа (напр. п-бутиламин) и каталитични количества от киселина (напр. АсОН) под обратен хладник.
Така получените съединения (5) могат да се превърнат в съответните производни, притежаващи А=СООН или NH2, съгласно методите на реакционна схема 1, етап lg.
По отношение на реакционна схема 14, трябва да се има пред вид, че съединения (4) с R3=H, съответстват на съединения (5) от реакционна схема 13.
Схема 14
R = Alkyl
Етап 14а
NaNO2 във водна кисела среда (напр. НС1) при -5 до +5 °C;
изоамилов нишрит в полярен разтворител (напр. EtOH) при 510 °C;
Етап 14Ь воден разтвор на SO2 при 0-10 °C, съгласно Pfannstiel et al., Ber. 75, 1096, 1942;
трифенилфосфин и загряване на изолираната фосфониева сол във водно-алкохолен разтвор на НС1 под обратен хладник, съгласно Horner et al., Ber._85, 1073, 1953.
Eman 14c
R2COCH(R3)Hal в основен висококипящ разтворител (напр. Ν,Ν-диетиланилин) при 160-180 °C или при обикновено загряване при 180 °C без разтворител;
R3COCH(R2)Hal в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на подходящ акцептор на протони (напр. К2СО3) под обратен хладник, следва циклизация на изолирани междинни βанилинокетони с току-що смлян ZnCl2 в протен разтворител (напр. EtOH) под обратен хладник;
R2CH(Hal)CN в присъствието на BQ3 и киселина на Люис (напр. TiCl4) в неполярен разтворител (напр. бензен) под обратен хладник, следва циклизация на изолираните съединения 2-амино-ахалогеноацетофенони с подходящ редуктор (напр. NaBH4) в полярна среда (напр. диоксан-вода) под обратен хладник, съгласно Т. Sagusawa et al., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. По горния метод се получават съединения (4) с R3 = H;
R2COCH(R3)Hal (половин еквивалент) в полярен разтворител (напр. МеОН) под обратен хладник, следва циклизация на изолираните междинни Шифови бази със силна киселина (напр. CF3COOH) при 20-30 °C;
Eman 14d
R2COCH2R3 чрез загряване при 100 °C без разтворители или nog обратен хладник в полярен разтворител « напр. МеОН), следва циклизация на изолираните хидразонови съединения с полифосфорна киселина при 100-130 °C, или при обикновено загряване в етиленгликол или водна мравчена киселина или етанолна мравчена киселина.
Циклизацията може да се проведе чрез загряване в етанолна НС1 под обратен хладник, или в смес от AcOH/HQ под обратен хладник, или в ортофосфорна киселина при 95-105 °C, или чрез обикновено загряване с безводен ZnCl2 при 100-220 °C. Когато А=СООА1к, могат да се получат съединения (4) с А = СООН.
Етап 14е бор-пиридинов комплекс при 0-30 °C, следва добавяне на протониращ агент (напр. НС1);
калай или цинк и водна НС1 при 50-100 °C;
NaBH4 в присъствието на киселина на Аюис (напр. А1С13) в пиридин при 0-30 °C или алтернативно в присъствието на сол като кобалтов или цинков хлорид;
натриев бороцианохидрид в АсОН при 20-80 ;С;
водород в присъствието на катализатор (напр. Pt) в полярен разтворител (напр, EtOH) при 20-80 °C.
Други общи методи са докладвани от Houlihan в Heterocyclic Compounds, част първа, Ed. Wiley-Inter science: Indoles”, стр. 462 (1972). Когато A=NO2, съединения (4) могат да се редуцират до съответните съединения (5) с A=NH2;
Етап 14f
NaH и RHal в безводен полярен разтворител -напр. DMF) при 20-80 °C;
RHal в присъствието на калиев карбонат в полярен разтворител (напр. ацетон) под обратен хладник:
натриев амид и RHal в полярен безводен разтворител (напр.
THF) при ниска температура (-70 °C).
Съединения (4), които имат други реакционни групи, като напр. NH2 или ОН, трябва да се защитят, като се използват подходящи защитни групи, които могат селективно да се премахнат накрая чрез методи за премахване на защитата;
Етап 14%
RHal в присъствието на алкални метални карбонати (напр. калиев карбонат), както е докладвано от Houlihan в Heterocyclic Compounds, част 2, Ed. Wiley- Inter science, cmp. 90 (1972) u литературата, цитирана там.
Съединения (5), които имат други реакционни групи като напр. NH2 или ОН, трябва да се защитят, както се докладва горе; Етап 14h тетрахлоро-[1,4]-бензохинон в полярен разтворител (напр. етиленгликолмонометилетер) под обратен хладник;
меден (II) хлорид в пиридин под обратен хладник, съгласно Kikugawa et al.,/. Heter. Chem., 16, 1325, 1979.
Съединения (6), които имат R2 и R3 различни от Н, могат да се редуцират до съответните изходни съединения (7) с помощта на литиевоалуминиев хидрид, съгласно Н. С. Print}* et al., J. Am. Chem. Soc.. 71, 3206, 1949.
Съединения (4) от реакционна схема 14, притежаващи R2=H и R3=OH могат да се получат от съединения (7) от реакционна схема 11, притежаващи R = R2=H и R3=OH. чрез свиване на пръстена, като се използва окислител (напр. натриев перйодат) и основа (напр. NaOH) във воден EtOH под обратен хладник, съгласно S. D. Boyd et al.,/. Org. Chem., 30, 2801, 1965.
Изходните материали (4), (5), (6) и (7) могат да се превърнат в съответните А=СООН или NH? по метода от реакционна схема 1, етап lg и от тях - в алтернативните крайни съединения.
Когато присъства NH, и може да взаимодейства в следващите реакции, тя трябва да се защити, както се докладва от Т. W. Green в Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Алтернативно, нереактивни групи (напр. NO2) могат да се превърнат в реактивни такива (напр. NH2) като краен етап от схемата.
Изходни материали, в които W представлява валентна връзка, X представлява иминогрупа, а заместителят в 7-ма позиция е карбоксиметилова група, могат да се получат съгласно реакционна схема 15.
Схема 15
HOOC
Етап 15а
Водород в присъствието на 10% катализатор Pd/C при 45 lbs във вода, съдържаща един еквивалент NaOH, следва диазотиране с натриев нитрит в НС1 при 0-5 °C и калаен хлорид. Циклизацията се провежда по време на подкисляването на калаената сол с H2S и свършва при работа под обратен хладник в ксилен, вж. Н. Е. Baumgarten et al., Z. Am. Chem. Soc., 82, 3977, 1960.
Eman 15b
R3CH2COR2 в присъствието на киселина (напр. оцетна киселина) в полярен разтворител (напр. EtOH) под обратен хладник, както е докладвано от W. J. Welstead et al., J. Med. Chem., 22, 1074 (1979) за R2=CH2 u Rg^C^H^, където са докладвани етапи 15c u 15d;
Eman 15c
Нисш алкохол (напр. МеОН, EtOH) под обратен хладник в присъствието на поток от хлороводород;
Етап 15d силна основа (напр. КОН) в полярен разтворител (напр. вода) под обратен хладник.
Получаването на прости изходни вещества с R3=хидроксиалкил и/или на съответните етери може да се извърши чрез взаимодействие на едно от съединенията (3) от реакционна схема 1, съединения (2), (4) или (5) от реакционна схема 2, съединения (4) от реакционна схема 6, 10, 11 и 15, съединения (5) от реакционна схема 13 и съединения (4) и (6) от реакционна схема 14, притежаващи R3 = H, СНЧ, съгласно реакционна схема 16, където А и В имат същите значения, както в реакционна схема 1, R4 представлява алкилова или аралкилова група и R? представлява Н или алкилова група:
Схема 16
R4 = Alk, Araik
R5 = H, Alk
Етап 16 а
R3 = H, W=CO, CS (u не присъстват активирани фенилови пръстени):
формалдехид и НС1 във вода, EtOH или АсОН при 50-100 °C; хлорометил метилов етер и димяща сярна киселина, при 50-70 °C (Н. Nakarumo et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2323, 1984);
R3=CH3, W=CO, CS, връзка без други метилови групи в молекулата:
N-бромосуксинимид в присъствието на бензоилпероксид или 2,2’-азобисизобутиронитрил в СС14 при 50-80 °C;
Етап 16Ь
R3=H, А¥ = връзка, Х=О, S NH или N-Alk и в другите пръстени на молекулата не присъстват групи - донори на електрон:
фосфорен оксихлорид и DMF при 50-140 °C, или други реактиви на Vilsmeyer-Haack (вж. Jutz,A/v. Org. Chem., 9, 225, 1976);
R3=CH3, W=връзка, X=O, S, NH или N-Alk и няма други СН3-групи: облъчване с Hg лампа под високо налягане в протен разтворител (напр. АсОН) при 20-100 °C, както е докладвано от Frasca et al., Tetrahedron, 23, 603, 1973.
Eman 16c натриев или калиев ацетат в апротен разтворител (напр. ацетон, DMF) при 40-120 °C.
Етап 16d
R5 в съединения (5) = Н:
редуциращ хидрид (напр. NaBH4) в полярен разтворител (напр.
МеОН или EtOH или диоксан) при 0-80 °C;
Rs в съединения (5) — алкил:
алкилмагнезиев бромид в апротен разтворител в апротни разтворители (напр. Et2O, THF) при 0-60 °См
Етап 16е
NaOH или LiOH в пропани разтворители (напр. алкохоли, вода) или тяхна смес при 25-50 °C. (В този случай, когато
А=СООА1к може веднага да се хидролизира до СООН);
Етап 16f същите методи, докладвани в етап lg от реакционна схема 1, но окислението на СН =СНСН2 до СООН е за съединения (5); Етап 16g силна основа (напр. NAH) и реактив R4-L (където L представлява халогенен атом или тозилоксигрупа) в безводен апротен разтворител (напр. DMF или THF) при 20-140 °C;
Етап 16h
- R4OH и основа (напр. Na, NaH) в излишък от R4OH или в апротни разтворители (напр. DMF или THF) при 20-140 °C.
Получените по този начин прости съединения (6), притежаващи хидроксилалкилова група в позиция 3, могат да взаимодействат като такива или алтернативно да бъдат заместени при хидроксиметиловата група с известни реактиви и по известни методи, така че тази група да не пречи в следващите реакционни етапи за получаване на съединенията с формула (I), които имат защитена хидроксиалкилова група като напр. R^.
Защитените крайни съединения, накрая се превръщат чрез методи за премахване на защитата в съединения с формула (I), притежаващи R2=хидроксиалкилова група.
Пролекарствените средства, както се определени по-горе могат да се получат от съответните хидроксисъединения по метод 1, даден по-долу или от съответните амидни съединения по метод 2, даден по-долу.
Метод 1 чрез взаимодействие с хлороформиат, изоцианат, или изотиоцианат, карбонилхлорид или бромид или друго активирано киселинно производно (напр. анхидрид) в подходящ разтворител (напр. хлориран разтворител, DMF, THF, диоксан, ацетонитрил, пиридин) в присъствие или отсъствие на основа (напр. NEt3, пиридин4-диметиламинопиридин, NaOH, калиев карбонат или 1,10диазабициклоундецен или други неспецифицирани) при -20/100 °C;
чрез взаимодействие с карбоксилна киселина в горните разтворители, в присъствие на кондензиращо вещество, като напр. Ν,Ν-карбонилдиимидазол, карбодиимиди или други известни на специалистите в тази област;
чрез взаимодействие с диалкил- или диарилхлорофосфати или диалкилцианофосфати при същите условия, описани горе (за примери на такъв метод за получаване на производни вж. пример 144 по-долу и S. О. Thorberg et al., J. Med. Chem., 30, 2008, 1987).
Метод 2
Пролекарствените средства c киселинни NH-групи, както се дискутира по-горе, могат да се синтезират от съединения с формула I, като се получи №хидрокси(заместено)метилово производно и то взаимодейства по същия начин, както е описано горе за получаване на кислородо-производно.
Междинното М-хидрокси(заместено)метилово производно може да се изолира или да взаимодейства директно за получаване на желаното съединение. №хидрокси(заместено)метиловите производни от типа Ny-CH(Rj)OH, където Rj = H или ССЦ могат да се получат чрез взаимодействие на подходящи съединения с формула I с формалдехид или CCl^CHO, както е описано в Н, Е. Zaugg, Organic Reactions, 14,глава 2, 52 J. Wiley and Sons New York. 1965 или в J. P. Chupp, J. Org. Chem., 28. 2592. 1965.
В случай, когато В^фенил, споменатите съединения могат да се синтезират чрез взаимодействие с бензалдехид и цикличен амин (напр. морфолин) в МеОН или дихлорометан:МеОН 1:1 при 0 0 С до температура на кипене под обратен хладник и хидролизиране на междинното съединение с 0. IN НС1 при pH 4 (Р. Jacobssen,
Annalen, 157, 243, 1884; Н. Bundgaart et al., Ini. J. Pharm., 22, 45, 1984).
Всички горе описани реакционни схеми и етапи трябва да се имат пред вид като примери, които не ограничават обхвата на изобретението. Специалистите в тази област знаят, че споменатите химически превръщания се извършват върху полифункционални субстрати и, че използваните реактиви могат да пречат, като реагират д други налични групи в молекулите. Напр. по желание чрез каталитично хидриране, нитрогрупите могат да се превърнат в аминогрупи, но при това и изолирани двойни връзки могат да бъдат хидрирани, а халогенни атоми отстранени; литиево алуминиевият хидрид може при желание да редуцира спрегнати кетони до алкани «напр. етап 7с от редукционна схема 7), но също така и COOAlk-групите до СН2ОН или NO2-apynume до -NsN- и т.н. Нежеланите странични реакции могат да се избегнат, като се изберат подходящи условия или чрез алтернативни реактиви или други схеми на синтез. Ако този алтернативен'' път дава отрицателни резултати, то получените нежелани междинни вещества, трябва да се превърнат в полезни такива, като се използват методи, известни на специалистите в тази област.
Подробно описание на получаването на междинни съединения 8-(3-бромопропоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение I) g 1,3-дибромопропан се добавя на капки при стайна температура към суспензия от 30 g от натриевЗ-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбоксилат в 150 ml диметилформамид и 35 ml вода. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 дни. Добавят се 100 ml вода и разбъркването продължава още 15 минути. Утайката се филтрува с вакуум, измива се с вода и се пречиства с бърза хроматография върху силикагел, елуира се с хлороформ: етилацетат 95:5. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се прекристализира. Получават се 27.7 g от заглавното съединение. Точка на топене: 114-115 °C.
Използваната в горния синтез бензопиранкарбоксилатна сол се получава чрез разтваряне на 104 g на съответната киселина в 560 ml горещ метанол и добавяне на 280 ml воден разтвор от 31 g натриев хидрогенкарбонат. 850 ml ацетон се добавят към разтвора за утаяване на желаната сол, която се отделя чрез вакуумна филтрация (62 g, т.т. >2280 °C). Съответната киселина се получава съгласно Da Re, Р et al.,/. Med. Pharm. hem., 2, 263, 1960. 8-хидроксиметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение II)
467 ml 1.48N разтвор на натриев борохидрид в безводен диметилформамид се добавят в продължение на 30 минути, при разбъркване и стайна температура, към разтвор от 100 g от 3метокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид в 1 литър безводен диметилформамид. Реакционната смес се бърка 21¾ часа при стайна температура. Добавят се 88 ml 2N солна киселина при поддържане на температурата при 0-5 °C. След това се добавят 102 ml 12,7N разтвор на натриев хидроксид. Сместа се изсипва в 6 литра вода, бърка се 6 часа и се филтрува през бюхнерова фуния, филтърната утайка се измива с 4N разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Полученият твърд бял продукт се кристализира от метанол. Получават се 50 g от заглавното съединение. Точка на топене: 145-147 °C.
Е-8-(2-карбоксивинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение III)
Разтвор от 9.2 g от междинно съединение III и 7.8 g от тионилхлорид в 75 ml толуен се вари под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до 20-25 °C, получените кристали се отделят чрез вакуумна филтрация, измиват се с ацетон и се сушат под вакуум. Получават се 6.8 g от заглавното съединение. Точка на топене: 196-198 °C след прекристализация от толуен.
Е-8-(2-хлорокарбонилвинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение III)
Разтвор от 9.2 g от междинно съединение III и 7.8 g тионилхлорид в 75 ml толуен се бърка 3 часа под обратен хладник. След охлаждане до 20-25 °C, получените кристали се отделят чрез вакуумна филтрация, измиват се с ацетон и се сушат под вакуум. Получават се 6.8 g от заглавното съединение с.т.т.. (190) 196-198 0 С след прекристализиране от толуен. 8-ацетил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение V)
1.17 g магнезиеви стружки, 7.4 ml безводен етанол и 0.2 ml безводен тетрахлорметан се поставят в облодънна колба под поток от азот. Когато температурата започне да се повишава, се добавят 7.5 ml безводен хлоробензен, след което се подава бавно (25 минути) на капки разтвор от 5.28 ml от безводен диетилмалонат и 3.5 ml безводен хлоробензен в 16 ml безводен етанол. Реакционната колба се загрява до 75 °C за 2 часа, охлажда се до 25 0 С и бавно се добавя разтвор от 8.8 g 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран-8-карбонилхлорид в 88 ml безводен хлоробензен, без да се превишават 35 °C. След това реакционната смес се бърка още два часа при 35 °C, след което се охлажда до 0 °C. Добавят се 13 ml вода и 1.9 ml сярна киселина (d=1.84). Полученият разтвор се отдекантира от неразтворимите неорганични вещества и се дестилира под вакуум.
Полученият суров ацилмалонат се вари под обратен хладник 6 часа с 10.4 ml оцетна киселина, 7 ml вода и 1.3 ml сярна киселина (d=1.84). След охлаждане, разтворът се изсипва в ледена вода и утайката се отделя с вакуумна филтрация и мие с воден разтвор от натриев карбонат. Кристализацията от 90% етанол води до получаване на 6.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 159-161 °C.
8-бромоацетил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение VI)
Разтвор от 11.2 g бромин в 250 ml хлороформ се добавя в продължение на два часа, при 20-25 °C към разтвор от 19.5 g от междинно съединение V в 700 ml хлороформ. След бъркане 1 час при 20-25 °C, разтворът се мие с 400 ml 2N воден разтвор на натриева основа и след това многократно с вода, суши се с безводен натриев сулфат и се дестилира под вакуум. Суровият продукт се суспендира в диетилов етер, отделя се чрез вакуумно филтруване и се кристализира от ацетон. Добив 16 g от заглавното съединение. Точка на топене: 134-135 °C.
8-(2-хидроксиетилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение VII)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение XXXVI, но като се използва 2-аминоетанол вместо 3-аминопропанол. Точка на топене: 206-208 °C.
3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-сулфонилхлорид (Междинно съединение VIII)
Разтвор от 4.55 g от натриев нитрит в 12 ml вода се добавя на капки при разбъркване към смес от 15.1 g от 8-аминоЗ-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран [получен, съгласно описанието в Da Re, Р et al., II. Farmaco (Ed. Sci.), 11, 670. 1956] в 150 ml солна киселина (d = l. 18) при -5 °C. Разбъркването продължава 30 минути при 0 °C. Разтворът се изсипва в продължение на 10 минути и при -5 go 0 °C в 120 ml 30 m .% разтвор на серен guokcug в оцетна киселина, съдържаща 1.53 g меден II хлорид дихидрат и 13 ml вода. След 1 час при 0 °C и 1 час при 20-25 °C, към сместа се добавят 300 ml ледена вода. Образуваната утайка се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши в десикатор над натриева основа до постоянно тегло. Получават се 18 g от заглавното вещество като суров продукт. Точка на топене: 165-170 °C. Използва се без допълнително пречистване.
8-(3-хлоропропокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение IX)
Това съединение се получава по същия начин, както междинното съединение XI, но като се използва 1-бромо-Зхлоропропан вместо 1-бромо-2-хлороетан. Точка на топене: 98-102 0 С след измиване с петролеев етер:диетилов етер 7:3. 8-акриламидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение X)
Разтвор от 1.75 ml от акрилоилхлорид в 15 ml безводен тетрахидрофуран се добавя на капки при -10 °C, при разбъркване към 5 g от 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 3 ml триетиламин в 60 ml безводен тетрахидрофуран. След загряване 1 час при 0 °C и 1 час при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода и се филтрува с вакуум, филтърният кейк се мие с вода. След изсушаване се получават 5.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 229-230 °C.
8-(2-хлороетокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XI)
Смес от 7.52 g от 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран [получен, съгласно описанието в Da Re, Р. et al., Ann. Chim., 1962, cmp. 506 и следващи], 6.22 g от безводен калиев карбонат и 25.5 ml от 1-бромо-2-хлороетан в 70 ml диметилформамид се бърка при 60 °C в продължение на 25 часа.
Сместа се охлажда до 20-25 °C и изсипва в 600 ml вода.Органичният разтвор, получен чрез екстракция с дихлорометан, се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат, разтворителите и излишният 1-бромо-2-хлороетан се изпаряват под Вакуум. Получават се 8.8 g от заглавното съединение. Точка на топене: 141-142 °C след кристализация от хлороформ.хексан. 8-(2-азидоетокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XII)
Смес от 15.2 g от междинно съединение XI и 6.24 g натриев азит в 150 ml безводен диметилформамид се бърка 12 часа при 70-75 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 1½ литра вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват под вакуум. Остатъкът се смесва с вода, отделя се чрез вакуумна филтрация и се суши. Получават се 14 g от заглавното съединение. Точка на топене: 119-120 °C 8-[Х-(2-хидроксиетил)-Х-метилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIII)
Разтвор от 1.6 ml от 2-метиламиноетанол в 10 ml вода се добавя на капки за 5 минути към суспензия от 6 g 8-хлорокарбонил-
3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 1.52 g от калиев карбонат в 60 ml ацетон. След разбъркване в продължение на 2½ часа при 20-25 °C, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се смесва със 150 ml ацетон. Сместа се вари 15 минути под обратен хладник и след това се филтрува. Разтворителят се изпарява от филтрата и остатъкът се разтваря в 20 ml диметилформамид, обработен с 14 ml 1.4% разтвор на натриев карбонат, бърка се 30 минути при 20-25 °C и се разрежда чрез добавяне на 150 ml вода. Сместа се екстрахира с хлороформ и органичната фаза се мие с 0.5N солна киселина и след това с вода.
Разтворът се суши над безводен натриев сулфат и хлороформът се изпарява. Полученото масло се смесва с 200 ml диетилов етер и се бърка 2 часа при 20-25 °C. Твърдата фаза се отделя чрез филтрация и се кристализира от етилацетат. Получават се 4.97 g от заглавното съединение. Точка на топене: 128-130 °C.
8-(2-хлороетилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIV)
Заглавното съединение се получава по същия начин както междинно съединение XXXVII, но като се използва междинно съединение VII вместо междинно съединение XXXVI и реакцията се провежда при стайна температура. Точка на топене: 181-182 °C (етилацетат).
8- (N-метил-2-хлороетилк арб амоил) -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н -1бензопиран (Междинно съединение XV)
Разтвор от 1.1 ml тионилхлорид в 2 ml дихлорометан се добавя към разтвор от 3.37 g от междинно съединение XIII в 20 ml дихлорометан и сместа се бърка 4 часа при стайна температура. След отстраняване на разтворителя се получава масло, което се смесва с диетилов етер. Заглавното съединение се утаява като бяло твърдо вещество, отделя се чрез филтрация за употреба без допълнително пречистване. Точка на топене: (118) 126-128 °C (диетилов етер). 8-(4-бромобутокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVI)
Смес от 5 g 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, 4.2 g безводен калиев карбонат и 43.6 g от 1,4дибромобутан в 45 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 75 °C. Сместа се охлажда до 20-25 °C, изсипва се в 100 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите и излишният 1,4-дибромобутан се изпаряват под вакуум. Остатъкът се промива с 55 ml петролеев етер:диетилов етер 7:4 и се отделя чрез вакуумна филтрация. Получават се 5.6 g от заглавното съединение. Точка на топене; 91-92 °C. 8-(5-бромопентилокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVII)
Това съединение се получава по метода, описан за получаване на междинно съединение XVI, но като се използва 1,5дибромопентан вместо 1,4-дибромобутан и пречистване на суровото вещество чрез колонна хроматография със силикагел (елуиране с дихлорометангетилацетат 99:1). Точка на топене: 7576 °C, след промиване с петролеев етер:диетилов етер 304. 8-(2-хлороетоксиметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVIII) ml тионилхлорид в 18 ml хлороформ се добавят при 0 °C, при разбъркване към разтвор от 23 g от междинно съединение XXII и 11 ml триетиламин в 185 ml хлороформ. Реакционната смес се загрява до 70 °C и се бърка 2 часа. След охлаждане до стайна температура, тя се изсипва във вода. Органичната фаза се отделя, мие се с разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Добив: 24 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от етанол има точка на топене 102-103 °C.
8-хлорометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIX)
53.4 g от междинно съединение II и 38.8 ml безводен триетиламин се разтварят в 440 ml хлороформ. В този разтвор, поддържан при -10 до -2 °C се добавя на капки разтвор от 19.8 ml тионилхлорид в 80 ml безводен хлороформ. Реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура, след което се разрежда с 400 ml вода. Водната фаза се екстрахира с хлороформ и екстрактите се добавят към фазата с хлороформ. Разтворът с хлороформ се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Добив: 56 g от заглавното съединение, което след прекристализация от етанол показва точка на топене
112-113 °C.
8-метиламинометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XX)
Разтвор от 15.1 g безводен цинков хлорид и 14.5 g натриев цианоборохидрид в 400 ml безводен метанол се добавя на капки при 0 °C, при разбъркване към смес от 58.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран, 60.7 g метиламинхидрохлорид и 125 ml триетиламин в 600 ml безводен метанол. След бъркане в продължение на 5 часа при 20-25 °C, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се смесва с 200 ml вода и се отделя чрез вакуумно филтруване. Суровият продукт се разтваря във водна оцетна киселина, мие се с етилацетат и се утаява отново при добавяне на студен 6N разтвор на натриев хидроксид. Получават се 49 g от заглавното съединение. Точка на топене: 97-99 °C, след кристализация от 75% етанол.
8-(2-хлороетилтиометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXI)
Разтвор от 37 g междинно съединение XIX и 10.5 g тиоуреа в 370 ml етанол се вари 1 час под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, при което спонтанно кристализират 42 g 8-амидинотиометил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Проба, прекристализирана от етанол, има точка на топене 233-235 °C.
ml от 35% воден разтвор на натриев хидроксид се добавят към интензивно разбърквана суспензия от 35 g от така полученото съединение и 1.05 g бензилтриетиламониев хлорид в 440 ml 1,2дихлороетан. Сместа се бърка 2^/2 часа и след това се изсипва в 300 ml вода. Водната фаза се екстрахира с 1,2-дихлороетан и екстрактите се добавят към органичната фаза, която се мие с разтвор на натриев хидроксид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от метанол. Получават се 22 g от заглавното съединение. Точка на топене: 82-83 °C.
8-(2-хидроксиетоксиметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXII)
Приготвя се разтвор от 2.5 g от междинно съединение XIX в 25 ml ксилен и 3 ml диоксан. 0.15 g натрий се разтварят в 3.10 ml безводен етиленгликол и този разтвор се добавя на капки при стайна температура към разтвора на междинно съединение XIX. След 51^ часа варене под обратен хладник, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 50 ml вода. Екстрахира се с дихлорометан и екстрактът се мие с разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от етанол. Получават се 2.1 g от заглавното съединение. Точка на топене: 132-133 °C.
8-трифлуороацетамидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIII)
Разтвор от 9.5 ml трифлуорооцетен анхидрид в 20 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при -5 до 0 °C към разтвор от 5 g 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 50 ml в безводен дихлорометан. Реакционната смес се бърка 2 часа при 20-25 °C и след това се изсипва върху натрошен лед. Органичният разтвор, получен чрез екстракция с дихлорометан, се мие със студен 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода, и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 5.2 g от заглавното съединение. Точка на топене: 175-176 °C.
8-аминометил-3-мешил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIV)
Смес от 21 g от междинно съединение XXIX и 19 g трифенилфосфин в 160 ml тетрахидрофуран се бърка 8 часа при стайна температура. Тънкослойната хроматография показва изчезването на междинно съединение XXIX. Добавят се 3 ml вода и разбъркването продължава още 24 часа. Разтворителите се отстраняват с ротационен изпарител и остатъкът се разтваря във вода под формата на ацетат. Водният разтвор се мие с етилацетат, алкализира се с 37% разтвор на натриев хидроксид и се филтрува с бюхнерова фуния, филтърният кейк се мие с вода и се суши в десикатор. Получават се 18 g от заглавното съединение. Прекристализираният от етанол, хидрохлорид има точка на топене 156-258 °C.
8-(2-хлороетилсулфонилметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXV)
41.6 ml 30% воден разтвор на водороден прекис се добавя на капки при 40 °C в продължение на 20 минути към разтвор от 26.2 g междинно съединение XXI в 300 ml ледена оцетна киселина. Сместа се загрява до 60 °C, бърка се при тази температура 4^/2 часа, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 60 ml вода. След филтруване с бюхнерова фуния се получава филтърен кейк, който се мие с вода и суши в десикатор. Добив: 29.4 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от етанол, има т.т. (89) 159161 °C.
8-(2-хлороетилсулфинилметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXVI) ml 30% воден разтвор на водороден прекис се добавя бързо на капки при 10 °C към разтвор от 12 g междинно съединение XXI в 84 ml ледена оцетна киселина. Реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура и след това се изсипва в 220 ml вода.
Заглавното съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши в десикатор. Добив; 12.4 g, т.т: 142-145 °C (метанол).
8-[Х-метил-Х-(2-хлороетил)-аминометил]-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXVII)
Смес от 22 g междинно съединение XX, 66 ml 1-бромо-2хлороетан и 11 g безводен калиев карбонат в 88 ml диметилформамид се бърка 12 часа при 20-25 °C. След това реакционната смес се изсипва в 600 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се подкислява с етанол, наситен с хлороводород. Разтворителят и излишъкът от 1-бромо-2хлороетан се дестилират под вакуум при 70-80 °C. Остатъкът се смесва със студен 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум при 25-30 °C. Суровото заглавно съединение се пречиства чрез бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетаттетролеев етер 7:3. Получават се 18 g от заглавното съединение с т.т. 118-120 °C след кристализация от етанол.
1-(2-хидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин (Междинно съединение XXVIII)
Смес от 7 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин, 7.33 g безводен натриев карбонат, 1.75 g калиев иодид и 5.6 ml 1-хлоро-2-метил-2пропанол се бърка 90 минути при 70 °C и още 6 часа при 90°С. Реакционната смес се изсипва в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Заглавното съединение се получава под формата на масло и е охарактеризирано като дихидрохлорид, кристализиран от етанол. Точка на топене: 225-227 °C.
8-азидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIX)
Смес от 22.8 g от междинно съединение XIX и 6.8 g натриев азид в 110 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 100 °C, След охлаждане до стайна температура, към реакционната смес се добавят 130 ml вода и 88 ml етанол. След 1 час кристалите се изолират чрез вакуумна филтрация, мият се с вода и се изсушават в десикатор. Добив: 22 g от заглавното съединение. Проба, прекристализирана от етанол има т.т. 132-134 °C. 8-[Х-(2-хидроксиетил)-аминометил]-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXX)
Разтвор от 2.38 g от безводен цинков хлорид и 2.30 g от натриев цианоборохидрид в 71 ml в безводен метанол се добавя при разбъркване на капки към смес от 9.24 g 8-формил-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран и 9.12 g етаноламин в 90 ml безводен метанол. Бъркането продължава 5 часа при 20-25 °C, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавят 250 ml вода и неразтворената част се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото вещество се разтваря в 1N оцетна киселина и разтворът се мие с етилацетат. След това водният разтвор се алкализира чрез добавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид, утайката се събира чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Получават се 8.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 117-121 °C, след сушене при 60 °C. 8-(Х-метил-Х-хлорацетиламинометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-
1-бензопиран (Междинно съединение XXXI )
Разтвор от 6 ml от хлорацетилхлорид в 60 ml 1,2-дихлороетан се добавя на капки при -5 до 0 °C към разтвор от 20 g от междинно съединение XX и 10 ml триетиламин в 200 ml 1,2-дихлороетан. След разбъркване 2 часа при 20-25°С, към реакционната смес се добавят
150 ml вода и фазите се разделят. Органичната фаза се мие с вода и суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се
22.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 146-148 °C. 8-хлороацетамидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXII)
Разтвор от 3.2 ml от хлороацетилхлорид в 32 ml 1,2дихлороетан се добавя на капки, при разбъркване при - 5°С към смес от 10 g междинно съединение XXIV и 5.5 ml триетиламин в 80 ml
1,2-дихлороетан. Реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, след което се добавят 150 ml вода, фазите се разделят; водната фаза се екстрахира с 1,2-дихлороетан и екстрактите се добавят към органичната фаза, която след това се мие със студен наситен разтвор на натриев бикарбонат, мие се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. Получават се
10.7 g от заглавното съединение. Точка на топене: 152-155 °C. 8-1Х-ацетил-ЬТ(2-хлороетил)-аминометил]-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXIII)
8.65 g междинно съединение XXX и 4.15 ml триетиламин се разтварят в 70 ml тетрахидрофуран. При -10 °C към този разтвор се добавя за 40 минути, на капки разтвор от 2.35 ml ацетилхлорид в 23 ml тетрахидрофуран. След 3 часа бъркане при 0-10 °C и 2 часа при 20-25 °C, разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавят 100 ml вода. Екстрахира се с дихлорометан, органичните екстракти се събират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml метанол. Добавят се 3 g калиев карбонат и 10 ml вода. След разбъркване 20 минути при 50 °C, за да хидролизира образувалото се Ν-,Οдиацетил-производно, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с вода и дихлорометан, както е описано по-горе. Разтворът с дихлорометан се изпарява отново до сухо.
Получават се 5.9 g 8-[Х-ацетил-Х-(2-хидроксиетил)-аминометил]-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 171-172 °C. Към разтвор на така полученото съединение от 6.1 g в 70 ml дихлорометан се добавят на капки при 0 °C 3.6 ml тионилхлорид в 30 ml дихлорометан. След бъркане при 20-25 °C в продължение на 90 минути, сместа се измива с вода и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се суровото заглавно съединение, което се използва по-нататък без пречистване.
8-(3-хлоропропилтио)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXIV)
Разтвор от 20.1 g от калаен двухлорид дихидрат в 18 ml солна киселина (d = 1.18) се добавя за 5 минути при 65 °C към разтвор от 6 g междинно съединение VIII в 70 ml оцетна киселина. След 10 минути, реакционната смес се охлажда до 30-35 °C и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и неразтворимата част се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 3.2 g 8-меркапто3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 115-118 °C след кристализация от етанол.
Смес от 8 g от така полученото съединение, 27 ml 1-бромо-Зхлоропропан, 0.2 g тетрабутиламониев бромид и 6.2 ml 35% разтвор на натриев хидроксид в 80 ml бензен, се бърка интензивно 4 часа при 20-25 °C. Добавят се 100 ml вода и 40 ml дихлорометан. Органичната фаза се отделя, мие се с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите и излишният 1-бромо-Зхлоропропан се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 9:1. Получават се 5.7 g от съединението от заглавието, ('лед кристализация от метанол, то има т.т. 84-86 °C.
8-(3-хлоропропилсулфонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-Гбензопиран (Междинно съединение XXXV) ml 30% водороден прекис се добавят при 20-25 °C към разтвор от 3.45 g от междинно съединение XXXIV в 35 ml оцетна киселина. След бъркане в продължение на 4 часа при 60 °C, реакционната смес се охлажда до 20-25 °C. Добавят се 30 ml вода. Образува се утайка, която се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 3.4 g от съединението от заглавието. След кристализация от ацетон, съединението има т.т. 16-163 °C.
8-(3-хидроксипропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXXVI ·
Разтвор от 7.6 ml от 3-аминопропанол в 50 ml вода се добавя на капки за 30 минути към суспензия от Зи g 3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид и 15.2 g калиев карбонат в 400 ml ацетон. Гъстата суспензия се бърка 3 часа при 20-25 °C. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в 300 ml вода. След бъркане от 1час. утайката се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото съединение се пречиства чрез кристализация от 95% етанол. получават се 23.8 g от съединението от заглавието. Точка на топене: 191-193 °C Допълнително количество - 4.7 g, от това съединение се получава от кристализационния филтрат, който се концентрира под вакуум.
8-(3-хлоропропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-4 енил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXXVII.
Разтвор от 1.1. ml тионилхлорид в 2 ml хлороформ се дмбавя към врящ разтвор от 3.37 g междинно съединение XXXVI в 20 ml хлороформ. След разбъркване в продъ.лжение на 90 минути под обратен хладник, разтворителят се отстрлнява под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3 g чисто съединение от заглавието, т.т. (188’ 193-194 °C.
8-[1-хидрокси-4-(4-метилфенилсулфонилокси.’-бутил]-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран (Междинно съединение XXXVI11)
1.12 g натриев цианид в 3 ml вода се добавят при 20-25 °C и разбъркване към смес от 3.96 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран, 2.61 g морфолин и 4.48 g р-толуенсулфонова киселина в 20 ml тетрахидрофуран и 30 ml 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се вари под обратен хладник 4 часа, след което се добавят 10 ml студена вода. Тетрахидрофуранът се отдестилира при нормално налягане, след което се добавят 10 ml
1,2-дихлорометан и 10 ml хлороформ. Органичната фаза се отделя, мие се с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се суспендира в диетилов етер, филтрува се и се кристализира от хлороформ:етилацетат. Добив: 3.55 g 8-(морфолиноцианометил)-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 236-238 °C.
3.5 ml 30% разтвор на калиев хидроксид в безводен метанол се добавят при разбъркване и стайна температура към суспензия от
22.8 g от така полученото съединение в 520 ml безводен тетрахидрофуран. 6.3 ml акрилонитрил в 2и ml тетрахидрофуран се подават на капки към тази суспензия и реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, разтворителите се изпаряват под вакуум. След кристализация на остатъка от метанол се получават
23.22 g 8-( 1,3-дициано- 1-морфолинопропил >-?-метил-4-оксо-2-фенил4Н- 1-бензопиран.
23.2 g от така полученото съединение се разтварят в 250 ml диоксан. Добавят се 250 ml 6М солна киселина и сместа се вари под обратен хладник 2¾ часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 700 ml воден разтвор на натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият с воден разтвор на натриев хидроксид и се обработват със 700 ml 1М разтвор на натриев хидроксид. Водната фаза се мие с етилацетат и се подкислява с 37% солна киселина. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация и се кристализира от етанол. получават се
10.2 g 8-(3-карбокси-1-оксопропил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, т.т. 191-192 °C.
Диборан, получен чрез изкапване на разтвор от 2.1 ml прясно дестилиран бортрифлуориддиетилов етер в 10 ml безводен диглим, в 19 ml 0.66М разтвор на натриев борохидрид в диглим, се барбутира в суспензия от 2.28 g от така полученото съединение в 23 ml безводен тетрахидрофуран, разбърквана при 0 °C под азот. Разбъркването продължава 20 минути при 0 °C и още 20 минути при стайна температура. В сместа, при 0 °C, внимателно се изкапва метанол за прекъсване на реакцията. Разтворителите се отделят чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се пречиства с бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 3:7. Обединените фракции се изпаряват под вакуум. Остават 2 g 8-(1,4-дихидроксибутил)-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран т.т. 133-134 С.
2.8 g р-толуенсулфонилхлорид се добавят при 0 °C и разбъркване към разтвор от 3.17 g от така полученото съединение в 32 ml безводен пиридин. Сместа се бърка 6 часа при 0 °C и се оставя да престои през нощта при -4 °C без разбъркване. След това се изсипва в 200 ml воден разтвор на натриев хлорид, подкислява се с 10 ml Γ2Ν солна киселина и се филтрува под вакуум, филтърният кейк се разтваря в хлороформ, разтворът се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отдестилира в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 1:1. Отделените фракции се изпаряват до сухо под вакуум. Получават се 3.04 g чисто заглавно съединение, т.т. 123-124 °C.
4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиралдехид (Междинно съединение XXXIX)
Разтвор от 5.4 g от 2-(3-хлоропропил)-диоксолан и 15.9 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 60 ml диметилформамид се бърка 4 часа при 80 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 500 ml ледено студен 0.5N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с дихлорометан:етанол 95:5. Получават се 9,8 g
2-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропил}-диоксолан под формата на масло.
NMR CDCl3 (δ)
1.5-2.0 (4Н,т,СН2СН2СН)
2.2-3.2 (10H,m,5xCH2N)
3.7- 4.0 (7Н, т, ОСН3 и 2 х ОСН2)
4.8 (lH,t, ОСНО)
6.7- 6.9 (4Н, т, ароматни протони)
Разтвор от 12.8 g от така полученото съединение в 200 ml тетрахидрофуран и 420 ml IN солна киселина се държат при 20-25 с’ С в продължение на 24 часа. След това се алкализира с 5N разтвор на натриев хидроксид и незабавно се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с дихлорометан:метанол 97:3. Получават се 6.4 g от заглавното съединение под формата на масло.
NMR СПСЦ (δ)
1.5-2.0 (2H,m, CH2CH2CH2)
2.2-2.8 (8H, m, 3 х CH2N и СЩСНО)
2.9-3.2 (4H, m, 2 х CH2NAr)
3.8 (34,8,00¾)
6.8 (4H, s, ароматни протони)
9.3 (1Н, s, СНО).
8-(2,3-епоксипропокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XL) ml 2,3 епоксипропилхлорид се добавят на капки при 20-25 °C и разбъркВане към смес от 5 g 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-
1-бензопиран и 9.7 ml 2N натриев хидроксид в 10 ml етанол. След 6 часа при 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 100 ml вода и образуваната утайка се отделя чрез вакуумно филтруване. След изсушаване и пречистване с бърза хроматография върху силикагел (елуент петролеев етер:етилацетат 65:35) се получават 4.45 g от заглавното съединение, т.т. 128-129 °C.
8- [ N -метил-2- (4-метилфенилсулфонилокси) -етилсулф амоил] -3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLI)
Разтвор от 5 g междинно съединение VIII в 60 ml дихлорометан и 20 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при 0 °C към смес от 2.5 ml 2-метиламиноетанол и 2.1 ml триетиламин в 20 ml дихлорометан. След разбъркване 2 часа при 20-25 °C, към реакционната смес се добавят 100 ml вода и 1и0 ml дихлорометан. фазите се разделят и органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отде.гя под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер: етилацетат 3:7. Така се получават 4.5 g 8-(Х-метил-2-хидроксиети.\сулфамоил)-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 146-14 С след кристализация i»m етанол.
Ь
Така полученото съединение и е превръща в заглавното съединение чрез р-толуенсулфонилизация съгласно втория етап от метода за получаване на междинно съединение XLII, описан по-долу. Заглавното съединение се използва без допълнително пречистване. 8-[2-(4-метилфенилсулфонилокси)-етилсулфамоил]-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLII)
Разтвор от 5 g междинно съединение VIII в 37 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при υ °C към смес от 25 ml тетрахидрофуран. След бъркане при 20-25 С, реакционната смес се изсипва в 400 ml вода. Образува се утайка, която се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши на въздух. Получават се 4.6 g от 8-(2-хидроксиетилсулфам оил>-3-метил-4-оксо-2~фенил4Н-1-бензопиран с т.т. 186-187 'С след кристализация от етилацетат.
2.1. g р-толуенсулфонилхлорид се добавят на порции при 0 °C към разтвор от 3.6 g от така полученото съединение в 25 ml пиридин. След 6 часа при 20-25 °C. реакционната смес се изсипва бавно върху натрошен лед, съдържаш, малък излишък от солна киселина. Образува се утайка, кояпю се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Полсчават се 4.9 g от заглавното съединение с т.т. (163) 166-16° С. след кристализация от етилацетат.
8-(3-аминопропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиранхидрохлорид (Междинно съединение XLIII)
Разтвор от 21.6 g 3-метил-4-оксо-2-4 енил-4Н-1-бензопиран-8карбонилхлорид в 250 ml безводен тетрахидрофуран се изкапва при разбъркване и 0-10 °C в разтвор ·.?□ 17 g 3-(2-метил-2пропоксикарбамоил)-пропиламин (получен. ^ъгласно описанието 13 Saari, W. S. et al., J. Med. Chem., 33. °. l‘w'’. r 13 ml триетиламин. След бъркане в продължение на 2 чаил при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вод.1 и сс филтрува, за да се
получат 12.3 g 3-(2-метил-2-пропоксикарбамоил)-пропил-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбоксамид, който се прекристализира от етанол. Точка на топене: 178-180 °C.
Разтвор от 4.3 ml трифлуорооцетна киселина в 15 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при -5 °C и разбъркване към разтвор от 3.3. g от така полученото съединение в 35 ml безводен дихлорометан. След загряване до стайна температура, сместа се бърка 8 часа. Дихлорометанът и излишната трифлуорооцетна киселина се изпаряват при 20-25 °C в ротационен изпарител. Масленият остатък се разтваря в дихлорометан и се добавя 1N разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се филтрува. Към филтрата се добавя излишък от етанол, наситен с хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 1.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 253-255 °C. 8-(2-хлороетилуреидо)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLIV) ml 2-хлороетилизоцианат се добавят при стайна температура и разбъркване към разтвор от 3.9 g 8-амино-З-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 52 ml безводен диметилформамид. Разбъркването продължава 5 часа при 70 °C. Към реакционната смес се добавя вода, която след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се суспендира в диетилов етер при разбъркване. След това се филтрува заглавното съединение и се прекристализира от метанол. Добив 3.74 g, т.т. 213-214 °C (Z,E.)-8-(4-[2-t 1,3-диоксанил)]-1-бутенил}-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран Междинно съединение XLV)
1.6 ml 2.5N бутиллитий в хексан се добавя на капки при -20 °C към разтвор от 1.53 g
2-[2-( 1,3-диоксанил)]-етилтрифенил88 фосфониев бромид в 10 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се бърка 20 минути при -20 °C. Към сместа се пода.ва на капки разтвор от 0.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 11 ml безводен тетрахидрофуран, която след това се загрява за 90 минути до 0 °C и след това за 30 минути - до стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на метанол. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетаттетролеев етер 3:7. Получава се заглавното съединение като смес от диастереоизомери Е и Z. Точка на топене: (93) 98-100 °C. Съотношението на двата изомера е определено чрез NMR спектроскопия и е E:Z = 65:35.
NMR, CDC13 (δ)
8.1- 8.2 (т, 1Η, CH в позиция 5 на бензопирановия пръстен)
7.2- 7.8 (т, 7Н, или ароматни СН-групи на бензопирановия и фениловия пръстени)
6.9 (dt, 1Н, Fl-СН на Е-изомера)
6.8 (dt, 1Н, Fl-СН на Z-изомера)
6.4 (dt, 1Н, F1-CH=CH на Е-изомера)
5.9 (dt, 1Н, Fl-СН =СН на Z-изсмера)
4.6- 4.7 (т, 1Н, ОСНО)
3.6- 4.2 (т, 4Н. ОСН2О на диоксановия пръстен)
2.4-2.7 (т, 2Н,СНСН2СН)
1.9-2.3 (т, 5Н. СН3 и СН2 в позиция 5 на диоксановия пръстен)
8-{4-[2-(1,3-диоксанил)]-бутил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран ( Междинно съединение XLV1)
Смес от 6.2 g от 10% катализатор Pd/CZ и lg междинно съединение XLV в 24 ml метанол се хидрира в апарат на Parr при стайна температура при 1.5 атмосфери налягане на водорода. След усвояване на теоретичното количество водород, катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворите.-лт се изпарява под вакуум. Остатъкът се кристализира от циклохексан. получава се заглавното съединение с т.т. 118-119 °C.
8-карбоксиметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLVII)
4.5 g калиев перманганат се добавят на порции за 1½ часа при разбъркване и температура 0-10 °C, към смес от 2.76 g 8-алил-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Р. Da Re, US 3350411), 0.17 g Aliquat 336, 1.12 ml оцетна киселина, 56 ml дихлорометан, 3.2 ml сярна киселина (d= 1,84) и 60 ml вода.Разбъркването продължава 5 часа при стайна температура. 3.4 g натриев метабисулфит се добавят на порции при 0-5 °C за 15 минути. Органичната фаза се изолира, мие се с вода и се екстрахира с 60 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид. водната фаза се подкислява чрез добавяне на разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат. След филтруване се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се обработва с тетрахлорметан и твърдата фаза се отделя чрез вакуумна филтрация. Получава ие 1 g от заглавното съединение с т.т. 191-192 °C (ацетонитрил).
8-(4-хлоробутирами<|о)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLVIII)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение X, но като се използва 4-хлоробутирилхлорид вместо акрилоилхлорид. Полученото твърдо вещество, отделено от водата чрез филтрация и изсушено, се промива с гирсщ диетилов етер· и се отделя чрез вакуумна филтрация. Получава се съеди-нението от заглавието. Проба, кристализирала от 50% воден раз-твор на етанол и измита с диетилов етер, има т.т. ( 153) 162-1044'.
8-метиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLIX)
Разтвор от 0.5 g междинно съединение XXIII в 1.5 ml безводен диметилформамид се добавя на капки, при разбъркване, при -5°С към суспензия от 0.045 g натриев хидрид <-Si’% в минерално масло). След 1 час бъркане при стайна температура, се добавят на капки 0.092 ml метилйодид в 0.6 ml безводен диметилформамид.След това реакционната смес се бърка 1 час при 50 °C, охлажда се до 20 °C, изсипва се във вода, филтрува се вакуумно и се суши при 60 °C за 3 часа. Получават се 0.6 g 8-(Х-метилтрифлуороацетамидо)-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран.
NMR (CDCI3, δ)
8.15 (dd, 1Н, бензопиран CH в 5)
7.10-7.60 (m, 7H, друг бензопиран и фенил CHs)
3.30 (s, 3H,CH3-N)
2.10 (s, ЗН, бензопиран СН3 в 3»
Смес от 0.44 g от горното съединение и 0.05 g натриев борохидрид в 4 ml етанол и 1 ml диметилсулфоксид се бърка 1 час при стайна температура и след това реакцията се прекъсва с излишък от 4N солна киселина. След изпаряването на етанола под вакуум, остатъкът се промива с вода, след това с 3N натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. (Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от етанол. Получават се 0.22 g от заглавното съединение с т.т. 143-146 °C. 8-(Х-метилакриламидо)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран ( Междинно съединение L) това съединение се получава п··’ същия начин, както междинно съединение X, но като се използва междинно съединение XLIX вместо 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фени.\-сН- 1-бензопиран. Вместо да се разреди е вода, THF се отстранява чрез вакуумно изпаряване и суровият остатък се разтваря в етилацетат и се мие с вода. Органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получава се заглавното съединение. Проба, пречистена чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетат:петролеев етер 4:6) и кристализирана от циклохексан, има т.т. 136-137 °C.
1-[2-(1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-илокси)-етил]-4-(2метоксифенил)-пиперазин (Междинно съединение LI)
Смес от 6.73 g N-хидроксифталимид, 3.73 g натриев ацетат и 10 g 1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил) -пиперазин в 100 ml безводен диметилсулфоксид се бърка 4 часа при 100 °C. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с етилацетат. Отделената органична фаза се мие с 1N натриев хидроксид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 7.58 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от циклохексан има т.т. (76) 80-83 °C
1-(2-аминооксиетил)-4-(метоксифенил)-пиперазинхидрохлорид (Междинно съединение LII)
Разтвор от 6.59 g междинно съединение LI и 1.10 ml 85% хидразинхидрат в 130 ml 95% етанол се вари под обратен хладник 4 часа. Етанолът се изпарява под вакуум. Остатъкът се промива с вода, след това с излишък от 37% солна киселина и се филтрува. Киселият воден разтвор се алкализира с 5% натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получават се 4.3 g от заглавното съединение под формата на масло. Проба от това съединение се превръща в съответния хидрохлорид с помощта на етанолен хлороводород в дихлорометан. Разтворителите се отделят чрез изпаряване под вакуум и суровият продукт се кристализира от етанол. Получава се заглавното съединение с т.т. 2(18-209 С
8-(4-хлоробутилтио)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LIII)
Заглавното съединение се получава по същия начин както междинно съединение XXXIV, но като се използва 1-бромо-4хлоробутан вместо 1-бромо-З-хлоропропан. Точка на топене; 81-84 0 С (етанол). 8-(4-хлоробутилсулфинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LIV)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение XXVI, но като се използва междинно съединение LIII вместо междинно съединение XXI. Проба, кристализирана от циклохексан:бензен 0.5:1, има т.т. 124-125 °C. 8-карбокси-4-оксо-3-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LV)
Разтвор от 38.22 g сребърен нитрат в 75 ml вода се добавя на капки, при разбъркване, при 20-25 °C към разтвор от 22.5 g 8формил-4-оксо-3-фенил-4Н-1-бензопиран (получен, съгласно описанието на G. Atassi et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985) в 150 ml 85% етанол u 450 ml диметилформамид. След това на капки, при разбъркване и 15-20 °C, се добавя 85% разтвор от 32.67 g калиев хидроксид в 195 ml вода. След допълнително бъркане при стайна температура, реакционната смес се филтрува вакуумно; матерната луга се подкислява с 37% солна киселина и се разрежда с 1.2 литра вода. След вакуумно филтруване и измиване с вода до неутрално, се получава заглавното съединение под формата на сурово вещество. То се суспендира в 150 ml етилацетат и се бърка с 444 ml О.ЗМ натриев хидрогенкарбонат до получаване на бистри фази, водната фаза се мие със 75 ml етилацетат. след това се подкислява с 37%’ солна киселина, филтрува се и се суши при 60-65 С. Получават се 16.12 g от заглавното съединение с т.т. (215) 218 °C. Проба, кристализирана от етанол има същата т.т.
8-хлорокарбонил-4-оксо-3-фенил-4Н-1-0снзопиран (Междинно съединение LVI)
Смес от 15.97 g от междинна съединение LV и 15.6 ml тионилхлорид в 75 ml безводен толуен се бърка 4 часа при 80-85 °C. След отстраняване на разтворителите под вакуум, остатъкът се промива двукратно с 20 ml толуен и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 16 g от заглавното съединение с т.т. (126) 138-140 0 С, което се използва без допълнително пречистване. Точка на топене: (130) 138-140 °C (толуен).
8-(№ацетилкарбамоил)3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LVII)
Смес от 3.5 g от 8-карба\тил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (описан в JP 61-23S7S3.·. 4.8 ml анхидрид на оцетната киселина и 0.25 ml сярна киселина < J= 1=OPS · се бърка 3 минути при 140 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се филтрува с вакса?.! След измиване с вода и изсушаване в десикатор, се получават 3.88 g от заглавното
съединение.
NMR (CDC13, δ)
10.50 (bs, 1Н, имиден NH)
8.35-8.70 (m, 2H, CH в позиция 5 и ’ на бензопирановия пръстен)
7.45-8.00 (т, 6Н, друг ароматен СН>
2.60 (s, ЗН, СН3СО)
2.20 (s, ЗН, СН3 в позиция 3 на бензопирановия пръстен)
2-(2-метилтиофенокси)-ацеталдехид-диетилов ацетал (Междинно съединение LVII1)
Смес от 15.2 ml от ~ 2-бр-.?моацеталдехид-диетилов ацетал, 14 g 2-(метилтио)-фен<'»л. 13.“ g безводен натриев карбонат и 3.13 g трикаприлметилам-аниев хлорид в 140 ml безводен диметилформамид се бърка 38 члСл при G5 ’С. R края на този период, реакционната смес се охлажил а ’ стайна температура, изсипва се в 1 литър вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 99:1. След изпаряване на обединените фракции под вакуум се получават 12.9 g от чистото заглавно съединение. Проба, кристализирана от n-хексан има т.т. 50-52 °C.
2-(2-метилтиофенокси)-ацеталдехид (Междинно съединение LIX)
Смес от 10.5 g междинно съединение LVIII и 140 ml 2N солна киселина в 85 ml безводен тетрахидрофуран се бърка 2 часа при 50 0 С. Органичният разтворител се изпарява под вакуум, а водният остатък се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 9.5 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване. Пробата, кристализирана от циклохексан представлява чистото заглавно съединение с т.т. 102-104 °C. 8-(4-хлоробутилсулфонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LX)
Заглавното съединение се получава по същия метод, както междинно съединение XXV, но като се използва междинно съединение LIII вместо междинно съединение XXI, Кристализира се от диизопропилов етер и има т.т. 112-115 СС. 8-етоксикарбонил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXI)
4.35 g метален натрий се добавят на парчета, при стайна температура към разтвор от 9.85 g етил-З-ацетил-2хидроксибензоат (синтезиран < »т З-ацетил-2-хидроксибензоена киселина, получен съгласно описанието на R. Е. Ford, J. Med. Chem., 29, 538, (1986), като се вари под обратен хладник 1.5 часа в 6N етанолна солна киселина, изпарява се до сухо под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетат:петролеев етер 8:2) - т.т. 47 °C (хексан)) в 98 ml етилформиат.
Реакционната смес започва да ври спонтанно под обратния хладник в продължение на 20 минути; след това се бърка 4 часа при стайна температура, след което се отстранява чрез изпаряване под вакуум етилформиат. Полученият суров продукт се промива с 120 ml етанол и 67 ml 5.67М етанолен хлороводород. Сместа се бърка 30 минути под обратен хладник; след това тя се охлажда до стайна температура и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с с елуент етилацетат:петролеев етер 3:7 до 6:4. Получават се 8.31 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от циклохексан има т.т. 88-89 °C.
8-карбокси-4-оксо-4Н-1 -бензопиран (Междинно съединение LXII) ml 6N солна киселина се добавя към разтвор от 4.0 g междинно съединение LXI в 30 ml диоксан и получената смес се бърка 5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 200 ml вода. След 12 часа престой при 0 до 5 °C, заглавното съединение се филтрува с вакуум. След миене е вода и диетилов етер се получават, след сушене в десикапюр 2.8 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване. Проба. измита с кипящ ацетонитрил:метанол 25:1, филтрувана и кристализирана от оцетна киселина има т.т. 253-254 С.
8-карбокси-6-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXIII)
Смес от 1.5 g от 8-карбокси-6-мепюкси-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран (получен, съгласно описанието в JP 61-1588(1) и 28 ml от 57% солна киселина в 47 ml оцетна киселина се бърка 18 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва във вода; 1N натриев хидроксид се добавя за да се регулира pH до 4-5. Добавят се 2 g натриев тиосулфат и бъркането продължава 15 минути. След това, суровото заглавно съединение се филтрува с вакуум и се разтваря в 0.5М натриев хидроксид; алкалният разтвор се мие с етилацетат и се подкислява до pH 1 чрез добавяне на 37% солна киселина. Заглавното съединение се изолира чрез вакуумна филтрация и се суши в десикатор. Добив: 1.12 g заглавно съединение, което се използва по-нататък без допъ/\нително пречистване и има т.т. 279-282 °C след кристализация от 50% етанол. 2-хидрокси-5-нитро-3-пропионилбензоена киселина (Междинно съединение LX1V)
97,1 g от 2-хидрокси-З-пропионилбензоена киселина, получена, съгласно описанието в Brit 1, 343, 119 (1974), се добавят за 5 минути към 500 ml сярна киселина (0 = 1.84), разбърквана при -25 °C. Смес от 40 ml 65% азотна киселина и 100 ml сярна киселина (0 = 1.84) се добавят за 40 минути, като температурата на реакционната смес се поддържа между -20 и -13 °C. Сместа се бърка допълнително 30 минути при -18 °C. След това, сместа се изсипва внимателно към смес от 2.0 kg натрошен лед и 500 ml вода, бърка се 10 минути и се филтрува. След миене с вода и сушене 6 часа при 50 °C се получава заглавното съединение. След кристализация на твърдото вещество от 50% етанол се получават 91.5 g от заглавното съединение е т.т. 186-189 °C, което се използва по-нататък без допълнително пречистване. Проба, която се прекристализира от 50% етанол има т.т. 189-191 °C.
етил-2-хидрокси-5-нитро-3-пропионилбензоат (Междинно съединение LXV)
Разтвор от 03.3 g междинно съединение LXIV и 25 ml сярна киселина (0=1.84) в 400 т] етанол се вари под обратен хладник 17 часа, ('лед охлаждане д<» стайна температура на порции се добавя
9Ί
47.7 g натриев карбонат и етанолъгп изпарява под вакуум. Остатъкът се промива с 1.2 литра вада, алкализирана чрез добавяне на 37% натриев хидроксид и разбъркване 15 минути. Към тази суспензия се добавя 37% солна киселина за регулиране на pH до 6. След филтрация се получават 85.4 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване (т.т. 75-77 °C). Проба, която се кристализира двукратно от етанол има т.т. 7677 °C.
8-епаоксикарбонил-3-метил-6-нитро-4-окси-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVI)
Смес от 48.1 g междинно съединение LXV, 63 ml бензоилхлорид и 85.6 g натриев бензоат се бърка 8 часа при 180 °C (температура на банята). Паспаообразната смес се охлажда до 60-70 °C; добавят се 700 ml етанол и получената смес се бърка отново 30 минути при 50 °C; при 5 °C, като се осигурява температурата да не превиши 15 °C, се добавят 60 ml 35% натриев хидроксид. След вакуумна филтрация, последвана от измиване с 50% етанол и вода се получава сурово вещество, което се пречиства с двойно преминаване през хроматографска колона Върху силикагел с елуент отначало дих\орометан:петролеев етер в съотношение 8:2 до 9:1, след това - с дихлорометан и накрая с дихлорометан:етилацетат 95:5. След изпаряване под вакуум на •обединените фракции се получава заглавното съединение, което се мие със 140 ml етанол. Добив: 43 g, т.т. 132-133 °C (етанол).
8-карбокси-3-метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVII)
Смес от 15.() g междинно съединение LXVI и 48 ml IN натриев хидроксид в 32о mi етанол се бърка под обратен хладник 30 минути. Органичният разтворител се изпарява под вакуум и получената суспензия се разрежда с 200 ml вода и се п·.>дкислява с ΎΊ% солна киселина. След филтрация и миене с диетилов етер се получават
11.1 g om заглавното съединение и т.т. (258) 286-292 °C и се използва без следващо пречистванеСлед кристализация от диметилформамид:вода 6:4, заглавнот? съединение има същата точка на топене.
8-хлорокарбонил-3-метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVIII)
Смес от 6.2 g междинно съединение LXVII, 5.2 ml тионилхлорид и 0.1 ml безводен диметилформамид в 60 ml толуен се бърка при 90 °C 2 часа. След изпаряване до сухо под вакуум и сушене в десикатор се получават 6.5 g от заглавното съединение с т.т. 161-162 °C, което се използва без допълнително пречистване. Проба, която се кристализира от толуен има същата точка на топене.
8-карбокси-7-метокси-3-метил-4-оксо-2-j енил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXIX)
2165 ml от О.ЗМ разтвор на калиев перманганат във вода се добавят на капки за 40 минути към смес от 7.94 g 8-формил-7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (получен, съгласно описание на Da Re et al.,/. Org Chem., 25, 1097, 1960) u 54 ml om 5% натриев дихидрогенфосфат в 162 ml трет-бутанол, която се бърка при 75 °C. След още 21 -, часа бъркане при същата температура, реакционната смес се охлажда до стайна температура и към нея бавно се изкъпват 81 ml 1М натриев дитионат. Сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие четирикратно със 16и ml 'J.5N натриев хидроксид; обединените водни, алкални фази се мият с диепаилов етер и се подкисляват с 37% солна киселина. Утаява се заглавното съединение. То се филтрува, мие се с вода и след сушене в десикатор се получават 3.3. g. Използва се в следващите реакции без допълнително пречистване.. Точка hj топене: 180-181 °C след кристализация от *25% етанол.
Етил-3-пропионил-2-(4-трифлуорометилбензоилокси)-бензоат (Междинно съединение LXX)
Разтвор от 6.7 g 4-трифлуорометилбензоилхлорид (получен от съответната бензоена киселина и тионилхлорид в бензен под обратен хладник и се използва без допълнително пречистване) в 50 ml хлороформ се добавя на капки към разтвор от 7.13 g етил-2хидрокси-3-пропионил-бензоат и 4.9 ml триетиламин в 50 ml хлороформ. Сместа се бърка 2 часа при стайна температура.; след това разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, върху силикагел с елуент петролеев етер .етил ацетат 85:15. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум, при което се получават 7.4 g от заглавното съединение под формата на масло.
NMR спектър при 60 MHz (CDC13, δ)
7.6-8.5 (т, 6Н, ароматен CHs)
7.5 (t, 1Н, фенолов пръстен, СН в 5)
4.2 (q, 2Н, СООСН2)
2.9 (q,2H,COCH2)
1-1.3 (2t, 6Н,2хСН3)
8-епюксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н1-бензопиран (Междинно съединение LXXI)
Смес от 6.96 g междинно съединение LXX и 2.58 g калиев трет-бутоксид в 35 ml пиридин се бърка 2 часа при 100 °C. След това, реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в разтвор от 50 ml оцетна киселина в 600 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с 10% солна киселина и с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 6.9 g 1-(2-хидрокси-3етоксикарбонил)-2-метил-3-(4-трифлуорометилфенил)-1,3пропандион. Разтвор от така полученото съединение и 2.2. ml 37%· солна киселина 13 35 ml ледена оцетна киселина се бърка 1¾ часа при
100
100 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 630 ml IN натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 85:15. След изпаряване до сухо под вакуум се получават 2.95 g от заглавното съединение с т.т. 111-113 °C, след кристализация от циклохексан. 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXII)
Смес от 2.95 g междинно съединение LXXI и 0.43 g литиев хидроксид монохидрат в 12.5 ml метанол и 12.5 ml тетрахидрофуран, съдържащ 8 ml вода се бърка 1¼ часа при стайна температура. Сместа се изсипва в разтвор от 30 ml IN солна киселина в 300 ml вода и се филтрува вакуум. Получават се 2.47 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване. Проба, кристализирана от 60% етанол има т.т. 253-254 °C
8-етоксикарбоксил-2-(4-бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXIII)
Съединението се синтезира, като се следва метода за получаване на междинно съединение LXX и LXXI в установения ред, но с изходно съединение 4-бензоилбен зоилхлорид вместо 4трифлуорометилбензоилхлорид, като реакцията се провежда в 1,2дихлороетан, вместо в хлороформ и в присъствието на 4диметиламинопиридин, вместо триетиламин. След обичайната обработка, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху? силикагел с елуент дихлорометан:етилацетат 9:1.След изпаряване на обединените фракции до сухо под Pakyyxi се получава заглавното съединение, което се използва без допълнително
101 пречистване. Проба, която кристализира от циклохексан има т.т. 125-136 °C (разл.).
8-карбокси-2-(4-бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXIV)
Съединението се получава по същия начин, както междинно съединение LXXII, но като се изхожда от междинно съединение LXXIII вместо от междинно съединение LXXI. Пречиства се чрез разтваряне на суровото съединение в 0.5М натриев хидроксид, t. измиване на водната фаза с етилацетат и утаяване на чистото заглавно съединение чрез добавяне на 3-7 солна киселина. Проба, която кристализира от оцетна киселина има т.т. 260-262 °C.
Етил-2-(4-феноксибензоилокси)-3-пропионилбензоат (Междинно съединение LXXV)
Съединението се получава по метода, описан за междинно съединение LXX, но от 4-феноксибензоилхлорид, вместо от 4трифлуорометилбензоилхлорид. След изпаряване на разтворителя се получава чистото съединение от заглавието.
**' NMR спектър при 200 MHz (CDC13, δ)
8.17 (dd, ЗН. фенил CHs в орто позиция спрямо карбоксилатните групи)
7.62 (dd, 1Н, фенил СН в орто по-иция спрямо групата CO)
7.38-7.48 (т, ЗН, фенил CHs в мета позиция спрямо к арбоксилатните групи)
7.25 (cl, 1Н, СН в 4-та позиция спрязао фенокси-пръстена)
7.95; 7.16 (2d, 4Н. друг CHs на фенокси-пръстсна)
4.25 (д, 211. СН2О)
2.1)11 (д, 2Н,СН2)
1.65-1.26 (т. 611, 2\СН6)
102
8-emokcuk арбонил-3-метил-4-оксо-2- (4-феноксифенил)-4Н -1 бензолиран (Междинно съединение LXXVI)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение LXXI, но като се изхожда от междинно съединение LXXV, вместо от междинно съединение, вместо от междинно съединение LXX. Пречиства се чрез колонна хроматография с елуент петролеев етер:етилацетат 6:4. След изпаряване под вакуум се получава заглавното съединение с т.т. 98100 °C. 8-карбоксиЗ-метил-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXVII)
Това съединение се получава по същия начин, както междинно съединение LXXII, но като се изхожда от междинно съединение LXXVI, вместо от междинно съединение LXXI. Точка на топене: 216-218 °C.
8-карбокси-2-(трет-бутил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXVIII) ml пивалоилхлорид се добавят на капки, при разбъркване към разтвор от 8.9 g етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат в 20 ml безводен пиридин. Реакционната смес се бърка 6 часа при 80 °C, охлажда се до стайна температура и се изсипва в смес от 200 g натрошен лед и 30 ml 10 N солна киселина. След екстракция с диетилов етер, органичната фаза се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 11.4 g сурово съединение етил-2-пивалоилокси-Зпропионилбензоат.
2.4 g от това съединение се разтварят в 4 ml безводен пиридин и към него се добавя 1 g безводен калиев трет-бутоксид. Получената смес се загрява 15 минути при 100 °C, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 50 g ледена вода, съдържаща 8 ml 10N coma киселина. След екстракция с диетилов етер.
103 органичната фаза се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 2.1 g сурово съединение етил-2-хидрокси-3-(2-пивалоилпропионил)бензоат, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 2 g от така полученото съединение се загрява 15 минути при 100 °C, след като е разтворено в смес, съдържаща 15 ml оцетна киселина и 1.5 ml 37% солна киселина. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 100 ml вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получават се 11.6 g сурово съединение 8-етоксикарбонил-2-(трет-бутил)-3метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран.
1.5 g от горния естер се разтварят в 20 ml метанол. 3 ml 10 N натриев хидроксид се добавя бавно, като температурата се поддържа между 25 и 35 °C. След Рл, часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда със 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 3N солна киселина. Утайката се изолира с вакуумно филтруване, мие се с вода и се кристализира от етанол. Получават се 0.8 g от заглавното съединение с т.т. 225-228 °C.
8-карбокси-2-циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXIX)
Това съединение се получава съгласно реакционната схема и методите, описани за междинно съединение LXXVIII, но като се изхожда от хлорид на циклохексилкарбоксилната киселина вместо от пивалоилхлорид и с някои други по-малки различия. По-специално етил-2-циклохексилкарбонилокси-З-пропионилбензоат се получава при 8 часа разбъркване в пиридин, при стайна температура и се превръща в 2-хидрокси-3-(2-циклохексилкарбонилпропионил)бензоат при нагряване 2¼ часа с калиев трет-бутоксид при 10(1 С.
104
При нагряване при 100 °C в продължение на di·} часа θ csiec om оцетна и солна киселина, се провежда циклизация до 8етоксикарбонил-2-циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, а хидролизата до заглавното съединение се провежда за 20 минути при стайна температура. Заглавното съединение има т.т. 224 С след кристализация от 40% етанол.
8-етоксикарбонил-2-(2-фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXX)
Смес от 3,2 g междинно съединение ХС и 1.3 g безводен калиев трет-бутоксид в 8 ml безводен пиридин се бърка 15 минути при 60 0 С, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 60 ml ледена вода, съдържаща 15 ml 10N солна киселина.След екстракция с етилацетат, органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и вода и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване под вакуум се получава суровото съединение 3-.2флуорилпропионил)-2-хидроксибензоат.
2.5 g от така полученото съединение се бърка с 10 ml оцетна киселина и 0.7 ml 37% солна киселина в продължение на 30 минути при 100 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се ) изсипва в 180 ml вода. Заглавното съединение се утаява и се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се кристализира от изопропанол. Добив: 1.5 g с т.т. 137 139 °C.
8-карбокси-2-(2-фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXI)
Смес от 3.5 g междинно съединение LXXX и 6 nil 10 N натриев хидроксид в 40 ml метанол се бърка при стайна температура 1 час и се изсипва в 500 ml вода. След екстракция с етилацетат, водната фаза се подкислява с 3 N солна киселина. Заглавното съединение се утаява и се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се е вода и се кристализира от смес :3 меп1анол:хлороформ. Добив: 2.55 g, т.т. 2Ί2-2ΊΊ С
105
8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(2-тиенил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXII)
Това съединение се получава в два етапа, съгласно методите, докладвани за междинно съединение LXXX, но като се използва междинно съединение XCI, вместо междинно съединение ХС. След кристализация от изопропанол, заглавното съединение има точка на топене 116-118 °C.
8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(2-тиенил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIII)
Това съединение се получава, съгласно метода, описан за междинно съединение LXXXI, но като се използва междинно съединение LXXXII вместо междинно съединение LXXX. Точка на топене: 287-294 °C след кристализация от смес “3 метанол:хлороформ.
8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIV)
Смес от 1 g 8-метоксикарбонил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (междинен продукт ХСП), 2.2 ml 12.5N натриев хидроксид. 15 ml метанол и 5 ml диоксан се бърка 21/-, часа при стайна температура. След изпаряване под вакуум, се добавя вода до пълно разтваряне и този разтвор се екстрахира с хлороформ.Отделената водна фаза се подкислява с разредена со.ша киселина до пълно утаяване на суровото съединение, което се филтрува и пречиства чрез кристализация от оцетна киселина. Добив: 0.62 g, т.т. 302 °C.
(Е)-8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(2-стирил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXV)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение LXXX (втори и трети етап). В първия етап се изполТа (Е)-цинамоилхлприд вместо 2-фуроилхлорид и полученият (Е-етил106
2-хидрокси-3-(2-стирилпропионил)-бензоат се използва за втория етап без пречистване. Заглавното съединение има т.т. 129-130 °C след кристализация от изопропанол.
(Е)-8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-стирил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXVI)
Това съединение се получава, съгласно метода, описан за съединение LXXXI, но като се използва междинно съединение LXXXV вместо от междинно съединение LXXX и и реакцията се поддържа 10 часа при стайна температура. Заглавното съединение има т.т. 284-286 °C след кристализация от етанол.
8-карбокси-3-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXVII)
Смес от 1.9 g 2-хидрокси-З-пропионилбензоена киселина (получена, съгласно описание в Brit. 1, 343, 119. 1974), 5.2 g безводен натриев 4-метилбензоат и 3.9 ml 4-метилбензоилхлорид се бърка S1/^ часа при 185-195 °C. След охлаждане до стайна температура, втвърдената маса се оставя да престои през нощта със 100 ml хлороформ. След това сместа се разклаща с 5% воден разтвор на натриев карбонат, който се добавя до достигане на pH 8.9. Органичната фаза се екстрахира отново с 3% натриев карбонат и водните фази се обединяват, екстрахират се многократно с диетилов етер и се подкисляват с 10 N солна киселина. Утайката се пречиства посредством бърза хроматография върху силикагел с елуент х\ороформ:метанол 100:2 до 100:20. Полученото при изпарение под вакуум на обединените фракции, заглавно съединение има т.т. 249-251 °C след кристализация от етанол.
8-етоксикарбонил-2-(4-флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран '.Междинно съединение LXXX VIII)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение LXXX (втори и трети етапи). В първия етап се
107 използва 4-флуоробензоилхлорид, вместо 2-фуроилхлорид и реакцията продължава 20 часа при стайна температура. Получава се 2-(4-флуоробензоилокси)-3-пропионилбензоат. Това съединение се използва във втория етап без пречистване. Заглавното съединение има т.т. 128-130 °C след промиване с диетилов етер и кристализация от етанол.
8-карбокси-2-(4-флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIX)
Разтвор от 3.3 g междинно съединение LXXXVIII и 0.6 g литиев хидроксид хидрат в 50 ml тетрахидрофуран, 10 ml метанол и 10 ml вода се държи 5 часа при стайна температура и след това се изсипва в 300 ml IN солна киселина. Образуваната утайка се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 2.3 g от заглавното съединение с т.т. 249-250 °C след кристализация от 95% етанол.
Етил-2-(2-фуроилокси)-3-пропионилбензоат (Междинно съединение ХС)
4.35 ml 2-фуроилхлорид се добавят на капки, при разбъркване и температура 10-15 °C към смес от 8.9 g етил-2-хидрокси-Зпропионилбензоат и 5.4 g 4-диметиламинопиридин в 25 ml дихлорометан.След 2 часа при стайна температура, реакцията се прекъсва е 200 ml вода. Органичният слои се мие с 5% разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етергетилацетат 4:1. Получават се 6.4 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество е ниска точка на топене, което се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
NMR спектър при 60 Hz (CDC13, δ)
8.2 · 1Η. dd. СН в 4 позиция на бензеновия пръстен)
108
8.0
7.7.-7.8
7.43
7.45
6.6-6.8
4.3
2.9
0.95-1.35 (1H, dd, CH 6 6 позиция на бензеновия пръстен) (1Н, dd, CH в 5 позиция на фурановия пръстен) (1Н, t, СН в 5 позиция на бензеновия пръстен) (1Н, s, СН в 3 позиция на фурановия пръстен) (1Н, т, СН в 4 позиция на фурановия пръстен) (2Н, q, СООСН2СН3) (2Н, q, СОСН2СН3) (6Н, т, 2х СН3)
Етил-3-пропионил-2-(2-тиенилкарбонилокси)-бензоат (Междинно съединение XCI)
Това съединение се получава по метода, описан за междинно съединение ХС, но като се използва хлорид на 2-тиенилкарбоксилна киселина вместо 2-фуроилхлорид.
NMR спектър при 60 Hz (CDCI3, δ)
7.1-8.35 (6Н, т, ароматен CHs)
4.25
2.9
0.95-1.3 (2Н, q, СООСН2СН3) (2Н, q, СОСН2СН3) (6Н, т, 2хСН3)
8-метоксикарбонил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензотиопиран (Междинно съединение ХСП)
Смес от 16.8 ml метилтиосалицилат, 25.6 ml етилбензоилацетат и 360 g полифосфорна киселина се бърка 3 часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в натрошен лед и суровото съединение се отделя чрез филтрация, мие се с вода и се пречиства чрез кристализация от етанол. Точка на топене: 170-171 °C.
Елементен анализ за C17H12O3S:
Изчислено (%}: С, 68.9(1; Н, 4.(18; S, 10.82 Намерено (%): С, 68.59; Н,4.13; S, 1(1.69
NMR спектър при 200 IIz (CDCI3, δ)
8.83-8.05 (dd, 1Н, бенъчпиопиран С'Н в 5)
109 (dd, 1H, бензотиопиран CH в 7) (m, 2H; 2-фенил CHs в 2 u 6)
8.45- 8.53
7.68-7.80
7.55-7.65
7.45- 7.55
7.24
4.00 (t, 1H, бензотиопиран CH 6 6) (m. ЗН, 2-фенил CHs в 3, 4 u 5) (s, 1H, бензотиопиран CH в 3) (s, 3H, COOCH3)
8-етоксикарбонил-3-бромометил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение ХСШ)
Смес от 9.2 g 8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (получен, съгласно описанието от Da Re, Р. et al., J. Med. Pharm. Chem., '2^ 263, 1960), 6.4 g N-бромосуксинимид u 0.04 g бензоилпероксид в 80 ml безводен тетрахлорметан се бърка под обратен хладник 1% часа. След охлаждане до стайна температура образуваният сукцинимид се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие със студен тетрахлорметан. Матерната луга се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се промива с диетилов етер и се филтрува с вакуум. Получават се 9.2 g от заглавното съединение с т.т. 133-134 °C след кристализация от ацетон :п-хек сан.
8-етоксикарбонил-3-ацетоксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XCIV)
Разтвор от 10.2 g натриев ацетат трихидрат в 30 ml вода се добавя на капки при стайна температура към разтвор от 2° g междинно съединение XCIII в 300 ml диметилформамид. След разбъркване при 50 °C за Р/2 часа, реакционната смес се изсипва в 2 литра вода и утаеното заглавно съединение се отделя чрез вакуумна филтрация. След кристализация от ацетон се получават 20 g (две обединени добива), т.т. 151-152 °C.
8-карбокси-3-хидроксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XCV)
116 ml IN натриев хидроксид се добавя за 10 минути, при разбъркване към суспензия от 14.8 g междинно съединение XCIV в
110
300 ml 95% етанол. След това реакционната смес се загрява при 6065 °C за 15 минути, при което се получава бистър разтвор, които се държи при стайна температура още 1 час, След изпаряване под вакуум. остатъкът се разтваря в 200 ml вода и разтворът се подкислява посредством бавно добавяне на 10 ml солна киселина (d = 1.18). След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, заглавното съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и кристализира от изопропанол. Получават се 9.3 g с т.т. (225) 237-240 °C.
Етил-2 - < 4-нитробензоилокси) -3-пропионилбензо ат (Междинно съединение XCVI)
Съединението се получава, съгласно схемата, описана за междинно съединение ХС, но като се използва 4нитробензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид. Получава се под формата на твърдо вещество с ниска точка на топене (т.т. (40) 78-80
NMR спектър при 60 Hz (CDC13, δ) 7.85-8.5 (т, 6Н, ароматен С
7.50' (t, IH, CHs е в 5 поз1
4.25 (q,2H,CH2O)
3.95 (q,2H,CH2)
0.95-1.3 (т, 6Н, ароматен CHs) (t, IH, CHs е в 5 позиция на феноловия пръстен) (q, 2Н, СН2О) (q, 2Н,СН2) (т, 6Н, СН3)
8-етоксикарбонил-3-метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XCV1I)
Смес от 29.7 g междинно съединениеХСЛП и 10.18 g6e3l3ogeH калиев трет-бутоксид в 89 ml безводен пиридин се бърка 13 часа при 10 С Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва t.e в 400 ml 4N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан.Органичната фаза се мие многократно с вода, след това и 2.5% натриев хидрогенкарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Суровото
Ill съединение се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел с елуент хексан.етилацетат 7:3. След изпаряване под вакуум на обединените фракции се получават 7 g от заглавното съединение с т.т.(130) 145-148 °C. 8-карбокси-3-метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XCVIII)
Суспензия от 0.38 g междинно съединениеХСУП в 4.75 ml диоксан и 4.75 ml метанол се бъркат при 50 °C. Добавят се 1.29 ml IN натриев хидроксид и разбъркването продължава 3 часа при същата температура. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя 3N солна киселина докато се достигне pH 1. След вакуумна филтрация се получават 0.13 g от заглавното съединение с т.т. 320-321 °C след кристализация от диоксан. 8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XCIX)
3.16 ml 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен се добавят на капки със спринцовка при 0 °C и бъркане към смес от 3 g етил-2-хидрокси-
3-пропионилбензоат и 5.53 ml трифлуорооцетен анхидрид. Реакционната смес сс бърка 4 часа при 60 °C. След това се охлажда до стайна температура и се разрежда с етилацетат и вода. Органичната фаза се мие с 1N натриев хидроксид и вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 95:5. Получават се 0.8 g от заглавното съединение.
NMR спектър при 200 Hz (CDCI3, δ)
8.41:8.37 (2dd; 2H, CHs в 5 и 7 позиция на бензопирановия пръстен) (t, 1П, СИ в 6 позиция на бензопирановия пръстен)
q. 2Н, С( )(.)СН ?)
7.51
4.4ό
112
2.22-2.27 (m, ЗН, JH F=2.16Ηζ, СН3 в 3 позиция на бензопирановия пръстен
1.39 (t, ЗН, СН2СН3)
8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение С)
Заглавното съединение се получава по същия метод, както междинно съединение LXII, но като се използва междинно съединение XCIX вместо междинно съединение LXI и след разреждането с вода се екстрахира с етилацетат вместо да се филтрува. След сушене над безводен натриев сулфат и изпаряване на органичната фаза до сухо под вакуум се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с т.т. 175-178 °C
3-[4- (2-метоксифенил) - 1-пипер а з инил] - N-метилпропиламин (Междинно съединение СГ) ml 35% воден разтвор на метиламин се добавят към разтвор от 8.2 g 3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропилхлорид в 48 ml диметилформамид. Сместа се загрява 5 часа при 60 °C в затворен съд и след това се охлажда до 30 С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се бърка със 100 ml диетилов етер 30 минути. Чрез вакуумна филтрация се отделя твърдата фаза, която се разтваря в 200 ml хлороформ:5И метанолен амоняк 100:3. След 30 минути разбъркване при стайна температура, разтворът се пропуска през хроматографска колона с елуент хлороформ: 5Ν метанолен амоняк в съотношение 10:5 до 100:15. фракциите, които съдържат заглавното съединение се събират и изпаряват под вакуум. Получават се 3 g междинно съединение CI под формата на гъсто масло..
NMR спектър ири 60 Hz (С1)С13, δ)
6.80 (s, 4Н, CHs ароматен)
3.75 (S, ЗН,ОСН3)
3.20-2.75 (т, 4Н, пиперазинов CH ?s в позиция 3,5)
113
2.75-2.10
2.40
2.30
1.80-1.40 (m, 8H, пиперазинов CH2s в позиция 2,6 и сн2сн2сн2) (s, IH, NH) (s, ЗН, NCH3) (m, 2Н, СН2СН2СН2)
Етил-2-бензоил-3-етилбензо[Ь]фуран-7-карбоксилат (Междинно съединение СП)
Смес от 11.1 g етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат, 9.9 g фенацилбромид, 6.9 g безводен калиев карбонат и 200 ml ацетон се бъркат при температура на кипене, под обратен хладник - 7 часа. След охлаждане до стайна температура, неорганичните соли се отделят чрез филтрация и разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент - толуен. Заглавното съединение се получава при изпаряване на обединените фракции, които го съдържат под вакуум и кристализация от 90% етанол. Добив: 9.8 g с т.т. 64-вб 0 С.
7- карбокси-2-бензоил-3-етилбензо[Ь]фуран (Междинно съединение СШ)
Смес от 7 g междинно съединение СП, 275 ml 0.95N натриев хидроксид и 400 ml диоксан се бърка под обратен хладник 4 часа. След охлаждане до стайна температура, диоксанът се изпарява под вакуум и се замества със същото количество вода. След филтруване през въглен, разтворът се подкислява с разредена солна киселина и утайката се филтрува и пречиства чрез кристализация от ацетон. Добив 4.94 g с т.т. 193-195 °C.
8- метоксикарбонил-3-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение C1V)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение I XXX (втори и трети етап). R първия етап се и-п-.л^ва
114
4-метилбензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид и метил-2-хидрокси-
3-пропионилбензоат - вместо етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат. Реакцията продължава 4 часа при стайна температура. Получава се метил-2-(4-метилбензоилокси)-3-пропионилбензоат.Това съединение се използва без да се пречиства във втория етап, който продължава Р/2 часа при 100 °C. В третия етап се използва 96% сярна киселина вместо 37% солна киселина. Заглавното съединение има т.т. 174-175 °C след кристализация от етанол.
8-етоксикарбонил-2-(4-бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CV)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение CIX7 (втори и трети етап). В първия етап се използва 4фенилбензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид и реакцията продължава 20 часа при стайна температура и 13 часа под обратен хладник. Пречистването се извършва чрез колонна хроматография, върху силикагел с елуент петролеев етер: етилацетат в съотношение 100:5 до 100:10. Получава се 2-(4-бифенилил)-3пропионилбензоат.Заглавното съединение има т.т. 165-167 1?С след промиване с 95 % етанол.
8-карбокси-2-(4-бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CVI)
Смес от 4.3 g от междинно съединение CV и 35 ml 35%· солна киселина в 50 ml 1,4-диоксан и 15 ml вода се бърка под обратен хладник 16 часа. След охлаждане, сместта се изсипва в 200 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се отделя и се екстрахира с 20% воден разтвор на натриев карбонат. Образуваната, при подкисляване с разредена солна киселина утайка се фи.струва вакуумно, мие се с вода и се суши. Получават се 2.5 g от загллвното съединение с т.т. 242.5-244 °C.
115
8-карбокси-2-(4-хидроксифенил)-3-мешил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CVII)
Смес от 3 g 8-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-З-метил-4оксо-4Н-1-бензопиран (получен съгласно JP 58-225083) и 60 ml 48% бромоводородна киселина в 80 ml оцетна киселина се бъркат под обратен хладник 8 часа. След охлаждане, сместа се изсипва в 500 ml вода и утайката се изолира чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография с елуент хлороформ:изопропанол в съотношение 971 до 7:1, след което се елуира с метанол. Получава се 1 g от заглавното съединение с т.т. 300 °C.
4-[4-<2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1Ч-метилбутиламин (Междинно съединение CVIII)
Разтвор от 3.8 ml трифлуорооцетен анхидрид в 25 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при разбъркване при 0 °C към разтвор от 2.53 g 4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиламин в 25 ml безводен дихлорометан. След 2 часа бъркане при стайна температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан и мие с вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и изпарява до сухо под вакуум. Получават се 3.3. g чист 4-[4-(2метоксифенил)-1 -пиперазинил]-N-трифлуороацетилбутиламин . NMR спектър при 60 Hz (CDCIj, δ)
7.76-8.0- (bs, 1П, NH)
6.80-.2- (m, 4H, ароматен CHs)
3.85 (s. 3H,CH3O)
2.90-3.8 (m. 12H, пиперазин C'H2s, CH2N u CH -.NHCO)
1.56-2.-5 (m. 4П, C-CH2CH2-C) ·'.>> g 50% натриев хидрид се добавя на порции при разбъркване и 0 'С към разтвор от 3.3. g от горното междинно съединение в 46 ml безводен диметилформамид. След 1 час разбърквдне при същата температура се добавят 0.57 ml
116 метилйодид. Реакционната смес се бърка още 1¼ часа при 0 °C, след което се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получават се 1.13 g сурово съединение 4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-Н-метилбутиламин, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 0.18 g натриев борохидрид се добавя към разтвор от
1.13 g от това междинно съединение в 30 ml етанол и получената смес се бърка 1 час при 60 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода и екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 0.82 g чисто заглавно съединение-
NMR спектър при 60 Hz (CDC13, 5)
6.80-7.20 (т, 4Н, ароматен CHs)
3.85 (s. ЗН, СН3О)
2.90-3.20 (т, 4Н, пиперазин CH2s, позиции 3 и 5)
2.30-2.80 (т, 8Н, пиперазин CH2s, позиции 2 и 6; 2 CH2N>
2.50 (s. 3H,CH3N)
1.80 (s, IH, NH)
1.40-1.80 (m, 4Η, С-СН2-СН2-С)
1-(3-амино-2,2-диметилпропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин
Заглавното съединение може да се получи чрез обработка на 1-(2-метоксифенил)-пиперазин с изобутиралдехид, 37%· формалдехид във вода и оцетна киселина при 90-150 °C или същото в етанол, наситен с хлороводород (реакция no Mannich) за да се получи 1-(2формил-2-метшшропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин, койпъ ’ се аминира чрез обработка с амоняк в излишък, в редукционни условия. Редукционни условия могат да бъдат водород и катализатор, '.напр. паладий/въглен, Раней никел или паладиев диоксид) в разтворител (напр. етанол, метанол, изопропанол, дихлорометан, χ\οροφο['·\ί или
117 диметилформамид) при температура между стайна температура и 80 °C или метален хидрид (напр. натриев борохидрид, натриев или калиев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид) в разтворител (напр. метанол, етанол, хлороформ, бензен или 1,2дихлороетан) в присъствие на киселина (напр. газ хлороводород или оцетна киселина).
То може да реагира с 8-хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран по същия начин, както е описано в пример 12 подолу. Получава се 8-(2,2-диметил)-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. 8-трифлуороацетамидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това съединение може да се получи съгласно схемата, описана за междинно съединение XXIII, но като се използва междинно съединение XXIV вместо 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран. То може да се използва като изходно вещество, вместо междинно съединение XXIII, в реакцията, описана в пример 32, за да се получи 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиламинометил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. 8-(2-хлороетилуреидометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това междинно съединение може да се получи, съгласно метода, описан за получаване на междинно съединение XLIV, но като се използва междинно съединение XXIV вместо 8-амино-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. То може да взаимодейства със съединение с формула Н-В, в съответствие с (а) за да се получат желаните крайни съединения.
8-етилсулфониламинометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това съединение може да се получи при взаимодействие на междинно съединение XXIV с 2-хлороетилсулфонилхлорид в
118 халогениран разтворител, като напр дихлорометан в присъствие на триетиламин при 0-40 °C, съгласно А.А. Goldberg, J. Chem. Soc., 464, 1945. то може да реагира с подходящи съединения Н-В, съгласно под етап (т) за да се получат съответните крайни съединения.
Като се процедира съгласно горното описание, но като изходно съединение се използва 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н1-бензопиран, могат да се получат крайни съединения F1-Y36(СН2)2-В. 8-хлоросулфонилметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това междинно съединение може да се получи чрез взаимодействие на 8-амидинотиометил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (чийто синтез е описан при междинно съединение XXI ? е хлорен газ във вода при -10 до +10 °C, съгласно Т. В. Jonson et al., J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939. При взаимодействие на това междинно съединение с подходящи съединения A-NH-Z-B, съгласно подетап п, могат да се получат желаните крайни съединения.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-1-оксоетил}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 11.5 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин в 30 ml метанол се добавя на капки при 20-25 °C, при разбъркване към смес, съдържаща 21.4 g междинно съединениеУ1 и 4.1 g калиев карбонат в 120 ml метанол. След 4 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се дестилира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и органичният разтвор се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат/калциев хлорид, филтрува се и се дестилира под вакуум, полученото сурово съединение се разтваря в ацетон и към него се добавя слаб излишък на етанол, наситен с хлороводород. ('лед отделяне чрез вакуумна филтрация и
119 прекристализация от 95% етанол, се получават 16.3 g от заглавното съединение с т.т. (189) 195-199 °C.
Пример 2 8-{2-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазиниА]-1-оксоетил}-3-меп1иА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Това съединение се получава, съгласно пример 1, но като се използва 1-(2-метилфенил)-пиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и провеждане на реакцията в диметилформамид за 1 час, вместо в метанол за 4 часа. Точка на топене: (194) 203-206 °C (изопропанол).
Пример 3 8-{2-[4-<2-етоксифенил)-1-пиперазиниА]-1-оксоетиА}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Това съединение се получава, съгласно пример 1, но като се използва 1-(2-етоксифенил)-пиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и провеждане на реакцията в диметилформамид за 2 часа, вместо в метанол за 4 часа. Точка на топене: 208-210 °C (изопропанол).
Пример 4 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА1-1-оксопропил}-3-метиА-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Разтвор от 10 ml 37% формалдехид в 15 ml етанол се изкапва за 3 минути при 0 °C, в разтвор от 5.75 g 1-(2-метоксифенил)пиперазин в 10 ml метанол. След 12 часа при 0 °C, сместа се дестилира под вакуум и се разтваря отново в 15 ml метанол. Добавят се 20 ml 3.6N хлороводород в диетилов етер при 0 °C. След дестилация под вакуум, остатъкът се суспендира в 15 ml 1,4диокслн. При разбъркване и температура 20-25 °C се добавя разтв-лр от 8.3 g междинно съединение V в 10(1 ml 1.4-диоксан. След 8 часа бъркане под обратен хладник, реакционната смес се охлажда
120 go 30-40 °C. Добавят се 50 ml метанол υ сместа се вари оше 2 часа nog обратен хладник. След охлаждане до 20-25 СС. поученият разтвор се разрежда с 300 ml диетилов етер. Разбъркването продължава още 3 часа при същата температура. Чрез вакуумна филтрация се отделя заглавното съединение и се прекристализира от етанол. Добив: 4 g с т.т. 209-210 °C
Пример 5 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропоксикарбониА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Смес от 4.24 g 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран и 6.3 g безводен калиев карбонат в 60 ml диметилформамид се бърка 30 минути при 80 °C. След това се добавят 5.23 g 1-(3-хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и разбъркването продължава 3V2 часа при 80 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в студена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се мият с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в ета-нол и към разтвора се добавя излишък от етанол, наситен с хлоро-водород. Добив 8.16 g от заглавното съединение с т.т. 198203 °C.
Пример 6
8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етоксикарб()ниА’-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Процедира се както е описано в пример 5, но капю използва
1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин вмест ? 1-(3хлоропропил|-4-(2-метоксифенил)-пиперазин. Получав.: се заглавното съединение с т.т. 200-203 °C от етанол.
121
Пример Ί 8-{3-[4-(2-ХАорофенил)-1-пиперазинил]-пропоксикарбониА}-3мешил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Смес от 2.8 g 1-(2-хлорофенил)-пиперазинхидрохлорид и 4.2 g безводен калиев карбонат в 25 ml диметилформамид се бърка 15 минути при стайна температура. Добавят се 4.81 g междинно съединение I и разбъркването продължава 2 дни. След това реакционната смес се изсипва в 200 ml студена вода и се екстрахира с диетилов етер и етилацетат. Органичните екстракти се мият последователно с воден разтвор на натриев хлорид 0.1N оцетна киселина, воден разтвор на натриев хлорид, 4% воден разтвор на натриев карбонат и вода и след това се сушат над безводен натриев сулфат. След изпаряване до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 160 ml ацетонитрил и излишък от диетилов етер, наситен с хлороводород. Неразтворимото заглавно съединение се прекристализира от ацетонитрил. Добив: 3.6 g с т.т. 138-143 °C Пример 8
8-[3-(4-фениА-1-пиперазиниА)-пропоксикарбонил]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Заглавното съединение се получава по метод, описан в пример 7, но като се използва 1-фенилпиперазин вместо 1-(2-хлорофенил)пиперазинхидрохлорид. След прекристализация от метанол се получава съединението с т.т. 229-231 °C.
Пример 9 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-ииперазинил]-пропоксикарбонил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Процедира се както е описано в пример 7, но като се използва 1-(2-метоксифенил)-пиперазинхидрохлорид вместо 1-('2-хлор·..»фенил)пиперазинхидрохлорид. получава се заглавното съединение. Това представлява алтернативен начин за получаване на веществото от пример 5.
122
Пример 10
8-{3-[4-ι 2-метоксифенил)-1-ииперазинил]-2-MemuA-2-nponokcuкарбонил}-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
5.29 g междинно съединениеХХУШ в 25 ml 1,2-дихлороетан се добавя на капки, при 60 °C към разтвор от 6 g 8-хлорокарбонил-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 22 ml 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се вари под обратен хладник 16 часа. След това се охлажда до стайна температура и се изсипва в студен 0.5N разтвор на натриев хидроксид. Добавят се вода и дихлорометан. Органичната фаза се отделя мие се с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват и масленият остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел и елуент петролеев етерчетилацетет 85:15. обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в етанол. Добавя се излишък от етанол, наситен с хлороводород за да се получат 6.71 g от заглавното съединение с т.т. 203-204 °C.
Пример 11 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид полухидрат
Смес от 6.28 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и 5.34 gмeждuннo съединение XXXVII се загрява 5 часа при 180 °C. След охлаждане, тъмната маса се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 100:3. Получените фракции, съдържащи заглавното съединение се обединяват, разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в кипящ етанол. разтворът се филтрува, подкислява се с етан·.»лен хлороводород и се оставя през нощта при 20-25 С. Суровото съединение се отделя чрез филтрация и се кристализира от ет.шол. получават се 5 g от заглавното съединение с т.т. (177) 182-bn С.
123
Пример 12 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид полухидрат
Разтвор от 4.48 g 8-хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран в 40 ml хлороформ се добавя на капки за 10 минути, при стайна температура към разтвор от 3.74 g 3-[4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламин, получен, съгласно описанието в GB 2161807, и 1.97 g триетиламин в 50 ml хлороформ. След 2 часа бъркане, разтворът се мие отначало с 0.5N солна киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с вода. Хлороформният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се обработва, както е описано в пример 11 за да се получат 6.67 g от заглавното съединение с т.т. (117) 182-186 °C. това представлява алтернативен начин за получаване на съединението от пример 11.
Също така се получават и следните соли: монохидрохлорид-хидрат, т.т. 151-154 °C, монометансулфонат, т.т. 162-164 С и ,ц)-полумалат-хидрат, т.т. 110-112 °C.
Този пример описва кондензацията на амина 3-(4-(2метоксифенил)- 1-пиперазинил]-пропиламин с карбонилхлорида, 3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид. Би трябвало да се отбележи, че аминът може да кондензира със съответната свободна киселина или съответния етилов естер, кат·.’ еквимоларни количества от тях се загряват с или без разтворител. .Ако се използва разтворител, подходящ такъв е хидрофилен или хидрофобен разтворител с висока точка на кипене. Аминът може да кондензира при стайна температура е еквимоларно количество от съответната свободна киселина в присъствието на Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид и 4124 диметиламинопиридин в разтворител като дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран или диметилформамид.
Пример 13 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етилкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-монохидрохлорид полухидрат
Съединението се получава по метод, описан в пример 16, но като се използва междинно съединение XIV вместо междинно съединение XV и при загряване 32 часа при 55-60 °C. Обработката се променя както следва: След отделяне на основата чрез филтрация се извършва пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:0.5 и след това 100:1. фракциите, които съдържат заглавното съединение се обединяват и разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. След филтруване, твърдото вещество се суспендира в кипяща вода и към него се добавя достатъчно количество разредена солна киселина до постигане на разтваряне. При охлаждане се отделя кристална сол, която се изолира чрез филтруване. Точка на топене: 119-123 °C.
Пример 14 8-{3-[2-(2-метоксифенокси)-етиАамино]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Процедира се съгласно описанието на пример 11, но като се използва 2-(2-метоксифенокси)-етиламин (получен съгласно Augstein, J et al., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин, при загряване 2 часа вместо 5 часа и като се използва за елуент дих\орометан:метанол 100:5. Получава се заглавното съединение. Точка на топене: 200-202 °C (етанол).
Пример 15
8-[3-(4-фениА-1-пиперазиниА)-пропилкарбамоиА1-3-метиА-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-монохидрохлорид полухидрат
125
Процедира се както е описано в пример 11, но като се използва 1-фенилпиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и се загрява 2 часа вместо 5 часа. Като елуент се използва дихлорометан:метанол 100:4. получава се заглавното съединение. Точка на топене: (251) 255-258 °C с разлагане (87% етанол).
Пример 16 8-{М-метиА-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етиАкарбамоил}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензоииран-монохидрохАОрид
Смес от 3.56 g междинно съединение XV, 2.35 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 2.76 g безводен калиев карбонат и 1.66 g калиев йодид в 25 ml диметилформамид се бърка 6 часа при 100 °C. След охлаждане, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 50 ml вода, бърка се още 1 час при стайна температура, отделя се чрез филтрация, мие се с вода и се кристализира от 95% етанол в присъствието на малко количество активен въглен (за обезцветяване). Основата се разтваря в 105 ml кипяща 0.086N солна киселина. След охлаждане кристализиралата сол се филтрува. Получават се 4.3 g от заглавното съединение с т.т. 201-203 °C
Пример 17 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метокеифенил)-1-пиперазиниА]-етиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
1.36 g натриев борохидрид се добавя на порции при 9 до 5 ‘ С към разтвор от 15.5 g от съединението, получено в пример 1 в 1500 ml метанол. След 90 минути разбъркване при 0 до 5 °C се добавя 3N солна киселина за да подкисли слабо реакционната смес, която след това се дестилира под вакуум. Остатъкът се разклаща с 2N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат калциев хлорид, филтрува се. подкислява се с етанол. наситен с хлороводород и се дестилира под вакуум, (.'лед измиване с диетилов
126 етер се получава сурово вещество, което се кристализира от етанол и се получават 9.5 g от заглавното съединение с т.т. 248249 С.
Пример 18 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метиАфенил)-1-пиперазинил]-етиА}-3-метиА-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 2, отколкото в пример 1. Точка на топене: 257-258 °C (етанол).
Пример 19 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-етоксифениА)-1-пиперазинил]-етил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 3, отколкото в пример 1. Точка на топене: 241-242 °C (метанол). Пример 20 8-{1-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиА}-3мепшА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 4, отколкото в пример 1. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография, върху силикагел с елуент етилацетат:хлороформ 4:1. Фракциите, съдържащи чистата основа се обединяват, подкисляват се с етанол, наситен с хлороводород и се дестилират под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол Точка на топене: (126) 156-160 °C.
Пример 21
8-11-хидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил }-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид монохидрат
Разтвор от 3.04 g междинно съединение XXXVIII и 2.45 g 1-(2мст·’ксифенил)-пиперазин в 21 ml безводен диметилформамид се
127 бърка 5 часа при стайна температура. Добавят се допълнително
1.22 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа, изсипва се в 300 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се мият с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с воден разтвор на натриев хлорид и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства с бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5, Обединените фракции се дестилират в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 0.81М етанолен хлороводород и отново се дестилира под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от вода:етанол 9:1. Получават се 2.43 g от заглавното съединение с т.т. 144-146 °C.
Пример 22 8-{1-етокси-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид ml безводен диметилсулфоксид се добавят под азот към 6.55 g натриев хидрид (50% в минерално масло, многократно измито с хексан). Към сместа се добавя при 20-25 °C разтвор от 3 g от съединението, получено в пример 17 в 50 ml безводен диметилсулфоксид. След 1 час разбъркване при 20 °C се добавят в.бб g етилбромид. Реакционната смес се бърка допълнително 20 минути при същата температура и след това се изсипва в ледена вода. След вакуумна филтрация се получава сурово съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, елуент хлороформ:етилацетат 8:2/. фракциите, съдържащи чистото заглавно съединение се обединяват, подкисляват се с етанол, наситен с хлороводород и се дестилират под вакуум. Остатъкът се кристализира от хлороформ:диетилов етер и се суши под вакуум при 140 °C. получават се 1.6 g от заглавното съединение с т.т. - 155 . 2(19 -С.
128
Пример 23 8-{М-метиА-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-еп1иАаминометиА}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид полухидрат
Смес от 5.2 g междинно съединение XXVII, 3.1 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 2.2. g безводен калиев карбонат в 50 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 70 °C. След охлаждане до 2025 °C, реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат, разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер °8:2. Заглавното съединение се получава при образуване на сол е етанолен хлороводород. Точка на топене: 217-219 °C.
Пример 24 8-{Х-ацетиА-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етиАаминометил}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Смес от 5 g междинно съединение XXXIII и 5.3 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 75 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 95 °C. След охлаждане до 20-25 °C. реакционната смес се изсипва в 200 ml вода, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел,, с елуент дихлорометан:метанол к ':0.2. Чистата основа образува сол с етанолния хлороводород, която се прекристализира от метанол. Получават се 4.4. g ·.>т ^главното съединение с т.т. (200) 227-228 °C, съдържащо един еквивалент метанол.
129
Пример 25 8-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинилацетамидометил1-3-метил-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Смес от 3.42 g междинно съединение XXXII. 2.4 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 0.71 g безводен калиев карбонат в 34 ml безводен диметилформамид се бърка 2 часа при 0 °C. Реакционната смес се изсипва във вода и се филтрува с вакуум. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 6:4. Обединените фракции се изпаряват под вакуум и остатъкът се кристализира от етилметилкетон. Получената основа се обработва с етанолен разтвор с моларен еквивалент на 2.25N солна киселина. Точка на топене: 168-170 °C.
Пример 26 8-{№-метиА-Г4-[4-(2-метокеифенил)-1-пиперазинил1-аиетамидометил }-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид хидрат
Смес от 5 g междинно съединение XXXI, 2.с' g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 2 g безводен калиев карбонат в 50 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 20-25 С. След това реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат :петролеев етер •А и се кристализира от ацетон. Получават се 3.6 g основа на з.славното съединение с т.т. 144-145 °C. Основата се разтваря в етанол. Добавя се 8N солна киселина и вода. Получава се заглавното съединение с т.т. 218-220 °C след изсушаване при b>n с п.вакуум.
130
Пример 27 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксиметил}-3-метил4-окео-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАОрид
Смес от 4 g междинно съединение XVIII, 2.4 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 1.96 g калиев йодид и 1.65 g безводен калиев карбонат в 40 ml безводен диметилформамид се бърка 7 часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Обединените екстракти се мият воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от етилацетат и изолираните кристали се разтварят в етанол и се обработват с излишък от етанолен хлороводород. Получават се 5.21 g от заглавното съединение с т.т. 199-201 °C.
Пример 28 8-{2-[2-(2-етоксифенокеи)-етиАамино]-етоксиметил}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Процедира са както в пример 27, но като се използва2-(2етокси фенокси)-етиламин вместо 1 -(2-метоксифенил)-пиперазин. Пречиства се чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 97:3. Получават се 4.25 g от заглавното съединение. Точка на топене: 191-193 °C.
Пример 29 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-епшАтиометиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
2.5 g калиев карбонат, 2.13 g калиев йодид и 3.15 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин се добавят към разтвор от 5 g междинно съединение XXI в 50 ml диметилформамид и сместа се бърка 41 > часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва в 450 ml Вода и се екстрахира е етилацетат. Органичните екстракти се мият с Вода, сушат се
1;1 над безводен натриев сулфат и изпаряват до сухо под вакуум. Разтвор от остатъка в ацетон се обработва с моларен еквивалент от 3.8N хлороводор-:< в диетилов етер, филтрува се и се прекристализира от етанол. Получават се 6.15 g от заглавното съединение с т.т. (218) 223-224 С
Пример 30 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАсулфиниАметиА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-0ензопиран-дихидрохАорид полухидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 29, като се използва междинно съединение XXVI вместо междинно съединение XXI и за предпочитане се бърка 2¼ часа вместо 4^2 часа. След обичайната обработка, остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат.метанол 97:3. Обединените фракции се подкисляват с излишък от етанолен хлоровод арод, изпаряват се до сухо под вакуум. Остатъкът се кристали-ира от етанол. Получават се 5.2 g от заглавното съединение с т.т. 170-172 °C. Това съединение съдържа 1 еквивалент етанол.
Пример 31 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАсулфонилмепшл}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Смес от 4.5 g междини·· съединение XXV, 2.36 g 1-(2метоксифенил(-пиперазин и υ.·8·4 р калиев карбонат в 45 ml безводен диметилформамид се бърка при стайна температура 2-¼ часа. Реакционната смес се изсипва в 5 ml вода и се филтрува с вакуум, измива се с вода. Твърдата осн-—-а се кристализира от етанол и има т.т. 143-146 °C. Кристалите .е разтварят в 1,2-дихлороетан и разтворът се подкислява с етан·> \ен хлороводород. Получават се
4.4 g от заглавното съединение с т.т. 229-233 °C след прекристализация от метан ·.·. 6 ла 1:3.5.
132
Пример 32 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАамино}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Разтвор от 3.7 g междинно съединение XXIII в 10 ml диметилформамид се добавя на капки при 0 °C към суспензия от 0.9 g натриев хидрид (50% в минерално масло) в 9 ml диметилформамид. Охлаждащата баня се отстранява и след 30 минути, при 20-25°С се добавя разтвор от 4.1 g 1-(2-хлороетил)-4(2-метоксифенил)-пиперазин в 10 ml диметилформамид. Сместа се бърка 5 часа при 90 °C и след това се охлажда до 20-25 °C. Добавя се допълнително количество от 0.25 g натриев хидрид (50% в минерално масло), след което - 1.36 g 1-(2-хлороетил)-4-(2метоксифенил)-пиперазин в 5 ml диметилформамид. Сместа се бърка 8 часа при 90 °C и отново се охлажда до 20-25 °C. Внимателно се добавят 200 ml вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент пхексан:етилацетат 3:2. Получава се смес от основата на заглавното съединение и съответното N-трифлуороацетилово съединение.
3.8 g от тази смес сс разтварят в 35 ml етанол и 35 ml диметилсулфоксид. Към този разтвор се добавят 0.55 g натриев борохидрид на порции при 20-25 С Сместа се бърка 3 часа при тази температура и след това се изсипва в 200 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се над безводен натриев сулфит и ve изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът сс разтваря в дих\·орометан. Добавят се 2 еквивалента етанолен хлороводород. П-->.\счава се заглавното съединение, което се прекристализира от етан<»л. Добив: 3.8 g с т.т. 231-234 ' С.
133
Пример 33 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пииеразинил]-пропиАамино}-3-метиА4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид 2.75 хидрат
Съединението се получава, като се използва 1-(3-хлоропропил)4-(2-метоксифенил) -пиперазин вместо 1-(2-хлороетил)-4-(2метоксифенил)-пиперазин, но като се работи съгласно описанието в пример 32. Точка на топене: 206-208 °C (10% етанол).
Пример 34 8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-бутиламино}-3-мепшА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид полухидрат
Смес от 4.5 g междинно съединение XXXIX, 3.9 g 8-амино-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8.3 g натриев триацетоксиборохидрид и 3.4 ml оцетна киселина в 40 ml 1,2дихлороетан се бърка 6 часа при 20-25 °C. След това се добавят 15 ml 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се бърка 10 минути. След това сместа се алкализира чрез добавяне на 0.5N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода и се сушат над безводен натриев сулфат, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 9:1. Получената основа се разтваря в дихлорометан и към нея се добавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. След отделянето на разтворителя под вакуум, остатъкът се кристализира от 50% етанол. получават се 1.6 g от заглавното съединение. Точка на топене: (140) 151-153 °C.
Пример 35 8-{М-метиА-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиламино}-
3-метил-4-()ксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид полухидрат
Смес от 4 g от съединението, получено в пример 33 под форма на неговата основа, 4.35 ml 37% воден разтвор на формалдехид и
134
1.15 g натриев цианоборохидрид в 25 ml ацетонитрил се бърка при 20-25 °C, като pH се поддържа в областта 5-6 чрез добавяне на оцетна киселина в процес на реакцията. След 4 часа разтворителят се изпарява под вакуум. Към остатъка се добавят 80 ml етилацетат и 200 ml леденостуден 1N разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:петролеев етер 3:1. Получената чиста основа се разтваря в диетилов етер. Добавя се 1 еквивалент етанолен хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от вода, получават се 2 g от заглавното съединение с т.т. 186-187 °C.
Пример 36
8- {N-ацетил-З-[4-(2-меиюксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламино}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид хидрат
Смес от 4.8 g от съединението, получено в пример 33 под форма на неговата основа. 2.8 ml оцетен анхидрид и 33 ml пиридин се бърка 4 часа при 80 °C След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 200 gAegeHa вода, подкислява се с 10 N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:метанол 05:5. Получената чиста основа се разтваря в дихлорометан. Добавя се 1 еквивалент етанолен хлороводород и разтвори телят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3 g от заглавното съединение, съдържащи 0.33 еквивалента ацетонитрил, т.т. 268.5-2 16.5 С.
Пример 37 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропионамидо}-3-метил-
4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Смес от 3.97 g междинно съединение X и 3.07 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 6 часа при 60 °C. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва във вода. След екстракция с дихлорометан, органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият остатък се кристализира от етанол. Получава се основата на заглавното съединение, която се разтваря в горещ етанол. Към разтвора се добавя 1 моларен еквивалент 0.81М етанолен хлороводород. Получават се 4 g от заглавното съединение с т.т. 255-257 °C.
Пример 38 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилуреидо}-3-мешиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Смес от 3.34 g междинно съединение XLIV и 7.22 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин се бърка 5 часа при 100 °C. След това се добавя допълнително количество 1.8 g 1-(2-метокси фенил)пиперазин и бъркането продължава още 2 часа при 100 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода, екстрахира се с етилацетат. Органичната фаза се мие с воден разтвор на натриев хидроксид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза хромапъмрафия върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98:2. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и се кристализират от вода: етанол 4:6. Кристалите се разтварят отново в дихлорометан и се обработват с 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване под вакуум се получава суров метансулфонат.
koumo се кристализира от етилацетат:етанол 1:1. получават се 2.35 g от заглавното съединение с т.т. 191-193 °C.
Пример 39 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етокси}-3-метиА-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид хидрат
Смес от 6.61 g междинно съединение XI, 8.34 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 1.26 g натриев йодид в 70 ml диметилформамид се бърка 17 часа при 80 °C. След охлаждане до 2025 °C, реакционната смес се изсипва в 600 ml вода, алкализира се с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 99:1, след това 98:2. фракциите, съдържащи основата на заглавното съединение се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол и към него се прибавя етанолен хлороводород. Заглавното съединение се кристализира и се отделя чрез вакуумно филтруване. Прекристализира се от 95% етанол. Добив: 6.5 g, т.т. 224-225
Елементен анализ:
Намерено % : С=66.38, Н = 6.34. N=5.35. 0 = 6.76, Н?О=3.35
Изчислено %. С=66.34, Н=6.14. N=5.33, 0 = 6.75, Н->О=3.43
NMR спектър при 60 Hz (CDCI3-CD3OD)
7.8- 7.1 (т, 8Н, ароматни протони на бензопирановия пръстен)
7.1-6.6 (т, 4Н, ароматни пр.чл ни на 2-метоксифениловата група)
4.8- 4.4 (т, 2Н, ()СН2)
4.4-4.1 tin, ЗН. IHO и N + H)
ЗО-З.О (т, ЮН. 5 х СН ·>Νι
137
3.8 (s, ЗН, OCH3)
2.1 (s, ЗН,СН3)
Пример 40 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропокси}-3-метиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Това съединение се получава по метода, описан в пример 39, но като се използва междинно съединение IX вместо междинно съединение XI. Пречистването с бърза хроматография се изпуска като ненужно в този случаи. Точка на топене: 226-227 °C.
Пример 41 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пииеразиниА]-бутокси}-3-метиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Смес от 7.75 g междинно съединение XVI, 4.7 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 3.3. g калиев йодид и 2.8 g безводен калиев карбонат в 78 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 75 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 600 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат. Получената по този начин основа на чистото заглавно съединение се превръща в дихидрохлорид чрез обработка с етанолен хлороводород. След кристализация от етанол се получават 6.5 g от заглавното съединение е т.т. 217-219 °C.
Пример 42 8-{5-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пентиА()кси}-3-метил-4окео-2-фен ил-4 Η-1 - бен зои и ра н-х ид рохлорид
Това съединение се получава по метода, описан в пример 41. но като се използва междинно съединение XVII вместо междинно съединение XVI. Точка на топене: 173 °C (етанол). Съответната основа е с т.т. I 17-1 IS С (етанол·.
138
Пример 43
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-оксо-1-пиперазинил]-проиокси}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран 1.75 хидрат
2.93 g магнезиев монопероксифталат в 10 ml вода се добавят на капки при - 15 °C към разтвор от 4.34 g от съединението, получено в пример 40, и 0.1 g бензил(триетил)-амониев хлорид в 20 ml дихлорометан и 20 ml метанол. Сместа се бърка 2 часа при 0 °C и след това се загрява до стайна температура. Изсипва се във вода и се алкализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид. Екстракцията с дихлорометан, след обичайната обработка, води до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан.метанол 9:1. Обединените фракции, съдържащи чистото съединение се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 0.5 g от заглавното съединение, т.т. 89-92 °C.
Пример 44
8-{2-(2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-етокси}-3-метил-4оксо-2-фених1-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Смес от 4.5 g междинно съединение XII, 3.7 g трифенилфосфин и 2.85 g 2,6-диметоксифеноксиацеталдехид (получен съгласно Nelson, W. L. et al., J. Med. Chem., 22, 1125., 1979) в 45 ml бензен се бърка IS часа при 20-25 °C и 5 часа под обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 80 ml безводен метанол. Добавя се молекулно сито 3 Е. След това се прибавят п.61 g натриев борохидрид при 0 С. Сместа се оставя 1 час при 1' (' и 1 час при 20-25 след това се изсипва в ледена вода и се екстрахира е дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърча хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол
13°
49:1. Получената основа се обтаботва с етанолен хлороводород. След кристализация от етан· ·.·, lc получава заглавното съединение. Добив: 40%, т.т. 200-202 С.
Пример 45 8-{2-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропокси}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Разтвор от 3.7 g междинно съединение XL и 4.64 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 80 °C. След охлаждане до 2».'-25 °C реакционната смес се изсипва в 400 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Водната фаза се алкализира с 1N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтвори тели те се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел и елуент етилацетат. фракциите, съдържащи заглавното съединение под формата на основа се обединяват и се дестилират под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и към него се прибавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 5 g от заглавното съединение, съдържащи 1 моларен еквивалент етанол. Точка на топене: (122) 126-128 :С при разлагане.
Пример 46
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилото }-3-метил-4окео-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 4.4 g междинно съединение XXXIV и 2.5 g 1-12метоксифенил)-пиперазин. lg калиев йодид и 1.8 g безводен калиев карбонат в 40 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 1(Ю С. След охлаждане до 20-25 С реакционната смес се изсипва в 350 ml вода и се екстрахира с дихлор· -метан. Органичните екстракти се измиват с вода и се сушат н-а безводен натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 3.2 и чрез кристализация от етанол. Получават се 3.9 g от заглавното съединение, т.т. (70) 96-99 °C.
Пример 47 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАсулфониА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Разтвор от 3.8 g междинно съединение XXXV и 4 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 60 °C. След охлаждане до 20-25 °C реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетапъпетролеев етер 1:1. Получава се основата на заглавното съединение. Тя се разтваря в етанол и към нея се добавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. Получават се
4.5 g от заглавното съединение, т.т. (215) 226-228 °C.
Пример 48 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етиАсуАфамоил}-3меишА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-0ензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 4.5 g междини·-’ съединение XLII и 3.8 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 70 °C. След охлаждане до 2''-25 Ύ2 реакционната смес се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира е дихлорометан. Органичният разтвор се измива с вода и се суши над безводен натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография 13-ърху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 3:“ и заглавното съединение се получава чрез образуване на сол с етанолен хлороводород. Добив 2.0 с. път. 230-238
141
Пример 49 8-{Х-метиА-2-[4-(2-метоксифенил)-1-иииеразинил]-еп1илсуАфам()иА}-3-метид-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 48, като се използва междинно съединение XLI вместо междинно съединение XLII. Точка на топене: 194-198 °C (етанол).
Пример 50 8-{М-карбамоил-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]пропиламино}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиранметансулфонат полухидрат
Смес от 4.06 g от съединение от пример 33 и 1.5 g калиев цианат в 42 ml ледена оцетна киселина се бърка 4 часа при 50 °C. Реакционната смес се изсипва в ледена вода и се алкализира. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация, суши се, и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел е елуент етилацетат:метанол 98:2. фракциите, съдържащи заглавното съединение под формата на основа, се изпаряват до сухо под вакуум и след разтваряне в 30 ml дихлорометан се прибавя 1 екВивалент метансулфонова киселина, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. получават се 31 g от заглавното съединение, т.т. 157-160 °C при разлагане, това съединение съдържа 1 моларен еквивалент етанол.
Пример 51 8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-1-оксобутил}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Разтвор от 1,33 ml безводен диметилсулфоксид в 9 ml дихлорометан се прибавя при -70 42 към разтвор от 0.74 ml оксалилхлорид в 6 ml дихлорометан. След бъркане в продължение на минути при -70 °C се прибавя разтвор от 2.S g от съединението от пример 21 (като основа) в 14 ml дихлорометан. След 15 минути при същата температура се прибавян! 4.7 ml безводен
142 триетиламин и температурата се повишава до -30 °C в продължение на 30 минути. Разбъркването продължава при -30 °C още 30 минути. След като температурата се повиши до 0 °C, сместа се разрежда със 120 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография през колона със силикагел и елуент етилацетат:дихлорометан 9:1. фракциите, съдържащи заглавното съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан и се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 2.9 g от заглавното съединение, т.т. 194-195 °C Пример 52
8-{3-[2-(1,4-бензодиоксаниА)-метиламино]-проиилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метанеуАфонат
Смес от 5.56 g междинно съединение XLIII, като основа. 4.58 g 2-(р-толуенсулфонилоксиметил')-1,4-бензодиоксан и l.c> g безводен калиев карбонат в 80 ml безводен диметилформамид се бърка 5 часа при 110 °C.Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография. като се използва колона със силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5. фракциите, съдържащи заглавното съединение като основа се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол и към него се добавя 1 еквивалент метансулфонова киселина, разтворена в етилацетат. Кристализиралото вещество се филтрува и се прекристализира от етанол. Получават се 2.4 g от заглавното съединение, т.т. 172-174 с
143
Пример 53
8- {4-[4-(2-метоксифениА)- 1-пиперазинил]-бутил }-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензоииран-метансулфонат
Разтвор от 2.8 g от междинно съединение XLVI и 0.13 g ртолуенсулфонова киселина в 150 ml метанол се вари 5 часа под обратен хладник. След охлаждане до 20-25 °C се прибавят 0.8 g безводен калиев карбонат и бъркането продължава още 3 часа. След филтруване реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 2.5 g 8-(4,4-диметоксибутил)-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран.
NMR (С1)С13, δ)
1.6-1.9 (4Н, т, СНСН.СН.СН)
2.2 (ЗН, s, флавон СЩ.>
2.9 (2Н, t, F1-CH2)
3.3. (6H,s,2xOCH3?
4.4 (lH,t, CH(OCHV2.
7.3 (TH, dd, флавон CH в 6)
7.5-7.8 (6H, m, флавон CH в “ u 5 x фенил CH)
8.1 (TH, dd, флавон CH в 5)
Разтвор от 2.5 g от така полученото съединение в 10 ml вода и 30 ml оцетна киселина се загрява 21/-, часа при 50 С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с ледена вода, алкализира се с воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент петр· етер:етилацетат 3:1. Получават се
2.1 g 8-(4-оксобути \ ·-;-метил-4-окео-2-фенил-4Н-Тбензопиран (>75% добив). Използва се без допълнително пречистване в следващия етап.
144
NMR (С1)С13, δ) | |
1.9-2.1 | (2Н, dd, СН2СН2СН2СНО) |
О П | (ЗН, s, флавон СН3.· |
2.5 | (2Н, t, СН2СНО) |
2.9 | (2Н, t, FL-CH2) |
7.3 | (1Н, dd, флавон СН в 6) |
7.5-7.7 | (6Н, т, флавон СН в 7 и 5 х фенил СН) |
8.1 | (1Н, dd, флавон СН в 5) |
9.7 | (1Н, s, СНО) |
2.3 ml 6 N солна киселина 6 етанол, разтвор от 2.1 g от така полученото съединение в 4й ml метанол и 0.45 g натриев цианоборохидрид се прибавят последователно към разтвор от 8 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин в 30 ml метанол. Реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура, изсипва се в 500 ml ледена вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива е вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент етилацетат:петролеев етер + 1. фракциите. съдържащи заглавното съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетон. Получават се 2.35 g от заглавното съединение, т.т. 141-143 °C.
Пример 54 8-|3-(4-фениА-1-пиперидинильиропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2фениА-4Н-1*бенз()ииран-метансулфонат
Това съединение се полсчава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-фенилпиперидин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперачин и реакцията се проНежда за 1 час, вместо за 5 часа.
145
Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент дихлорометан:метанол 100:5. Точка на топене: 157-159 °C (етилацетат). Съответната основа се топи при (127) 147-149 °C (етанол).
Пример 55
8-(3-(4,4-дифениА-1-пиперидинил)-пропилкарбамоил]-З-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4,4-дифенилпиперидин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и реакцията се провежда за 2 часа, вместо за 5 часа. Точка на топене: 221-223 °C (етилацетат).
Пример 56 8-{3-[4-(4-фАуоробензоил)-1-пиперидиниА]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-(4-флуоробензоил)-пиперидин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 30 минути, вместо за 5 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент guxAopoMemaH:5N метанолен амоняк в съотношение 100:1 до 100:20. Точка на топене: 181-183 °C (етанол).
Пример 57 8-{3-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-1-пиперидинил]пропилкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-(2-оксо- 1-бензимидазолинил)-пиперидин вместо ]-('2-метоксифенил)-пиперазин Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като сс използва колона със силикагел и елуент ΧΛοροφορΜ:5Ν метанолен амоняк 10(1:3. Точка на топене: 238-241 °C (етанол).
146
Пример 58 8-{3-[4-(2-пиримидинил)-1-ииперазинил]-пропиАкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Е1-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 1-(2-пиримидинил)-пиперазин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 2 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент хлороформ:метанол 100:3. Желаните фракции се разтварят в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се вари 1 час с етилацетат и след това се отделя чрез филтруване. Точка на топене: 209-210 °C. Веществото съдържа 0.2 еквивалента етилацетат и 0.1 еквивалента вода. Съответната основа се топи при 178-1S0 °C (етанол).
Пример 59 8-{3-[4-(2-хидроксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Като се процедира, съгласно описанието в пример 11, но се използва 1-(2-хидроксифенил)-пиперазин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин, загрява се 1¼ часа вместо 5 часа и се използва дихлорометан.метанол 100:3 до 100:10 като елуент за колонна хроматография, се получава заглавното съединение. Точка на топене: 118-120 °C (етанол 95%).
Пример 60 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутиАкар6амоил}-3· метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-ме1пансулфонат
Това съединение се получава по метода описан в пример 12, но като се използва 4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиламин вместо 3-|4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пр('пиламин.
Реакционната смес се бърка 22 часа при стайна температура.
147 разрежда ее с вода и се филтрува с вакуум, неразтворимите твърди вещества се измиват с вода. Суровият остатък се суши и се пречиства чрез колонна хроматография, върху силикагел е елуент етилацетат:метанол 9:1. фракциите, съдържащи чистото вещество като основа се събират, изпаряват се до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавя метансулфонова киселина и солта се утаява чрез прибавяне на 2 обема етилацетат. филтрува се и се прекристализира от етанол. Получава се заглавното съединение с т.т. 230-232 °C. Това вещество съдържа 0.3 моларни еквивалента етанол.
Пример 61 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилсуАфамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-0ензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава съгласно описанието в пример 12, но като се използва междинно съединение VIII вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и се бърка 24 часа вместо 2% часа. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98.5:1.5. Обединените фракции, съдържащи чистото вещество като основа се изпаряват до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавя метансулфонова киселина и разтворителят се отстранява чрез* изпаряване под вакуум. Суровата сол се кристализира от етанол, като се получава заглавното съединение, т.т. (196) 1()8-200 С.
Пример 62 8-{3-[\-метиА-2-(2-метокеифенокси)-етиАамиио1-пропиАкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4П-1-бензопиран-хидрохА()рид
Разтвор от Н 1.5 ml 411' формалдехид във вода се прибавя към суспеншя 1411 g от съединението, получено в пример 14. в 55 ml ацетонитрил и 2<i ml вода. След бъркане 15 минути при стайна
148 температура към червения разтвор се прибавят 2.70 g 95% натриев цианоборохидрид и след още 15 минути бъркане при същите условия се прибавят 1.38 ml оцетна киселина. След 3 часа разбъркване, разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се промива с 250 ml вода и 250 ml хлороформ. След добавяне на 3N натриев хидроксид, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира 2 пъти с хлороформ. Разтворителят се отстранява от обединените органични фази чрез изпаряване под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ: 5.2N метанолен амоняк 100:0.5 до 100:2. Обединените фракции, съдържащи чистото заглавно съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в горещ етанол. Разтворът се подкислява с етанолен хлороводород и след изпаряване на разтворителя под вакуум остатъкът се промива с диетилов етер и се бърка при стайна температура. Суровото вещество се отделя чрез филтруване и се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3.1 g от заглавното съединение. Точка на топене: 146-148 °C.
Пример 63 8-{Ь1-ме1пиА-3-[4-(2-меЕпоксифениА)-1-пиперазинил]пропионамидо}-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензоииранметансулфонат
Като се процедира съгласно описанието в пример 37, но като се използва междинно съединение L вместо междинно съединение X и се бърка 4 часа при 90 °C вместо 6 часа при 60 С се получава заглавното съединение като •.хнчва. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат :метанол °5:5 се получава суров метансулфонат, както е описано в пример 61 и се кристализира от ацетон. П-.с-лчава се заглавното съединение, т.т. 2(10-21'2 С
149
Пример 64 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-3фенил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-диметансулфонат
Това съединение се получава съгласно описанието в пример 12, но като се използва междинно съединение LVI вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и се бърка 24 часа вместо 2^/2 часа. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография с елуент етилацетат:метанол 92:8. Обединените фракции, съдържащи чистото вещество като основа се изпаряват до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавят 2 еквивалента метансулфонова киселина. Суровият диметансулфонат, получен чрез изпаряване на разтворителя, се кристализира от ацетон, т.т. (200) 153-156 °C. Пример 65 8-{3-[(3,4-дихидро-1-оксо-2Н-нафтил)-метиламино]-пропиАкарбамоил}-3-метил-4-окео-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Смес от 6 g от междинно съединение XLIII, 2.4 g 2-метилен-атетралон (получен според описанието в Org. Synth., 60, 88, 1981) и
3.14 ml триетиламин 6 48 ml безводен диметилформамид се бърка 6 часа при стайна температура и след това 1 час при 50 °C. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се измиват с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства два пъти чрез колонна хроматография, първо с елуент дихлорометан:метанол 95:5 и след това е елуент дихлорометан:метанол:5.8Х метанолен амоняк 68:2:0.2. Получават се 1.74 g от заглавното съединение като основа. Основата се превръща в метансулфонат по процедурата, описана в пример 61. Солта се прекристализира от ацетон и след това от ацетонитрил. Получава се заглавното съединение, т.т. (б()» 157-150 С.
150
Пример 66 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етоксикарбонилметиА}-
3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 5, но като се използва междинно съединение XLVII вместо 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1-(3-хлоропропил)-4-(2метоксифенил)-пиперазин. Точка на топене: 193-196 °C от
етанолгдиетилов етер.
Пример 67
8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутилсуАфамоил}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-диметансулфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 61, но като се използва пипер азинилфбутиламин пипер азинилфпропиламин.
кристализира първо от вместо
Суровият
4- [4- (2-метоксифенил)-13-[4-(2-метоксифенил)-1диметансулфонат се ацетонитрил и след това от етанол.
Точка на топене: 172-174 °C.
Пример 68 8-{Х-(2-тетрахидропиранилокси)-3-[4-(2-метоксифениА)-1пиперазинил]-пропиАкарбамоил }-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран-метансулфонат полухидрат
Разтвор от 3.6 g 1-(3-хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин в 30 ml безводен диметилформамид се прибавя при разбъркване, при 0 °C на капки към смес от 3.92 g от (.)-(2тетрахидрйпиранил)-хидроксиламин (получен според описаниепъ> на R. N. Watrener at al., Angewandte Chem. Im. Ed., 5, 511, 1(%6). Разбъркването продължава 2 часа при 0 °C и след това 12 часа при 110 'JC. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и
151 диметилформамидът се отстранява чрез вакуумна дестилация. Остатъкът се промива с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и се получават 4.39 g 1-[3-(2-тетрахидропиранилоксиамино)-пропил]-
4-(2-метоксифенил)-пиперазин.
1 И-NMR (CDCIj, δ)
6.50-6.75 (т, 4Н, ароматни протони)
5.20 (bs, 1Н, NH)
4.60 (т, 1Н, О-СН-О)
3.30- 4.00 (т, 5Н, ОСН3 и тетрахидропиран СН2О)
2.80-3.20 (т, 6Н, пиперазин 2 х СН->, алкилова верига CH2N) 2.20-2.80 (т, 6Н, пиперазин 2 х СН ?, алкилова верига CH2N)
1.30- 2.00 (т, 8Н, тетрахидропиран 3 х СН9, алкилова верига
С-СН2-С)
Разтвор от 2.79 g 8-'<лорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран в 47 ml хлороформ се прибавя на капки при стайна температура към смес от 3.26 g от така полученото съединение и 1.42 g калиев карбонат в 4“ ml хлороформ. Реакционната смес се бърка 3 часа и се разрежда със 75 ml хлороформ и се измива пари пъти с 1М натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, спии се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетапиметанол °8:2. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум. Получават се 2.99 g чиспю заглавно съединение като основа. Основата се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя метансулфонова киселина. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум и суровата сол се кристализира от етилацетат. Получава се За.лавното съединение, т.т. 159-160 С.
152
Пример 69 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутирамидо}-3-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензоииран-метансулфонат noAyxugpam
Заглавното съединение се получава по метод, описан в пример 38, но като се използва междинно съединение XLVIII вместо междинно съединение XLIV и се бърка 1 час при 70 °C и 2 часа при 130 °C вместо 7 часа при 100 °C. След обичайната обработка, суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5. фракциите, съдържащи чистото заглавно съединение като основа, се обединяват и изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване на разтворителя до сухо под вакуум суровата сол се кристализира от ацетон, т.т. 175176 С.
Пример 70 Е-8-{2-[4-(2-метокеифенил)-1-пиперазиниА]-етоксииминометиА}-
3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 5.4 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран и 5.13 g междинно съединение LII в 10 ml хлороформ, съдържащ молекулно сито ЗА. се бърка 6 часа под обратен хладник. Молекулното сито се отстранява чрез филтруване и разтворът се изпарява до сухо под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез колетна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 7:3. Обединяват се две групи от фракции и се изпаряват до сухо под вакуум. Първата елуирана група от фракции (по-малко полярни), съдържа почти чистото заглавно съединение; втората група <по-полярната) е смес 1:1 от Е и Z диастереомери, както е определено с NMR.
41-NMR (С1)С13, δ) (dd. (t.5H, бенюпирзн CH в 7, Ζ)
153
8.65 | (s, 0.5Н, иминна СН, Е) |
8.30 | (dd, 1Н, бензопиран СН в 5, Е + Z) |
8.15 | (dd, 0.5Н, бензопиран СН в 7, Е) |
8.00 | (s, 0.5Н, иминна СН, Z) |
7.60-7.75 | (т, 2Н, фенил СН в 2' и 6’, Е + Z) |
7.50-7.60 | (т, ЗН, фенил СН в 3’, 4’ и 5’, Е + Z) |
7.45 | (dd, 0.5Н, бензопиран СН в 6, Z) |
7.41 | (dd, 0.5Н, бензопиран СН в 6, Е) |
6.70-7.10 | (т, 4Н, фенилови протони, Е + Z) |
4.41 | (t, 2Н, СН2О, Е + Z) |
3.86 | (s, ЗН, СН3О, Е + Z) |
3.05-3.20 | (т, 4Н, пиперазин 2 х СН2, Е + Z) |
2.70-2.90 | (т, 6Н, пиперазин 2 х СН ? и CH?N, Е |
2.20 | (s, 1.5Н, бензопиран СН3 в 3, Z) |
2.18 | (s, 1.5Н, бензопиран СН2 в 3, Е) |
Диастереомерът Е се кристализира от етанол.вода 2:1 и се получават 2.5 g чисто заглавно съединение, т.т. 107-109 °C.
Пример 71
8-{\-хидрокси-3-[4-(2-метоксифениА)-1 -пииеразинил] пропилкарбамоиА}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранметансулфонат 0.25 Н2О
Разтвор от 2.04 g от съединение от пример 68 като основа в 104 ml 1.6N етанолен хлороводород се бърка 12 часа при стайна температура. Етанолът се отстранява чрез изпарване под вакуум и остатъкът се промива с 1N натриев хидроксид и дихлорометан. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сух·.’ под вакуум. Към разтвора на остатъка в дихлорометан се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се отстранява и суровият метансулфонат се кристализира от ацетон, получават
154 се 1.02 g заглавно съединение, m.m. 211-213 °C. Веществото съдържа 0.25 мола вода.
Пример 72 Е-8-<2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоил}етениА>-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
1.2 Н2О
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 61, но като се използва междинно съединение IV вместо междинно съединение VIII и 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]етиламин вместо съответния пропиламин в 1,1,2,2тетрахлороетилен като разтворител. Накрая реакционната смес се разрежда с вода и хлороформ и се измива с 1N воден разтвор на натриев хидроксид, след това с вода. След изсушаване над безводен натриев сулфат към органичната фаза се прибавя метансулфонова киселина и разтворителите се изпаряват под вакуум. Суровото вещество се кристализира 2 пъти от изопропанол. Получава се заглавното съединение, съдържащо 1.2 моларни еквивалента вода, т.т. 124-127 °C.
Пример 73 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутилсулфиниА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 38, но като се използва междинно съединение LIV вместо междинно съединение XLIV, при разбъркване 3 часа при 70 °C и още 3 часа при 90°С след добавяне на каталитично количество (0.01 еквивалента) калиев йодид. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 9:1 се получава заглавното съединение капю основа. Към суровата основа, разтворена в дихлорометан, се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина, (’лед отстраняване на разтворителя
155 чрез изпаряване nog вакссм получената сол се прекристализира от ацетон и се получава заглавното съединение, т.т. 183-184 С Пример 74 8-{3-[3-(2-метоксифенокси1-пропиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат полухидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 76, но като се използва 3-(2-метоксифенокси)-пропилхлорид (получен съгласно описанието в В. Willhalm, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) вместо 2-(2,6-диметоксифенокси)-етилбромид. Остатъкът от екстракцията с дихлорометан се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол:5\ метанолен амоняк 9:1:0.3; чистата основа се превръща в метансулфонат, който се кристализира 2 пъти от етилацетат:ацетонитрил 9:1 и се получава заглавното съединение с т.т. (60) 8 -90 °C.
Пример 75 8-(3-[2>(2-метилтиофенокеи)-етиламино]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
1.85 g 95% натриев борохидрид се прибавят към разтвор от 7 g междинно съединение LIX в 70 ml метанол при разбъркване и 0 °C. След 1 час бъркане при същата температура, разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разрежда е вода и 2N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, като се получават 6.6 g чист 2-(2-метимпиофенокч1и)-етанол под формата на масло. 8.57 g р-толуенсулфонилхлорид се прибавят на порции към разтвор, от така полученото съединение в 35 ml пиридин, при разбъркване и 0 ύ С. След 14 часа бъркане, при стайна температура реакционната смес сс иаипвз в студена 2Ν оцна киселина и сс екстрахира с
156 дихлорометан. Органичната фаза се измива 2 пъти с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум.
Получават се 7.8 g от смес 3:1 2-(2-метилтиофенокси)-етил-ртолуенсулфонат и 2-(2-метилтиофенокси)-етилхлорид (анализирана с NMR) като нискотопящо се твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Хомогенна смес от 3.3 g от горната смес и 8 g от междинно съединение XLIII се държи 20 минути в маслена баня при 140 °C. След това стопената маса се охлажда до стайна температура и се втвърдява. Твърдият остатък се промива с дихлорометан и 4N натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и <е изпарява до сухо под вакуум.
Суровото вещест&.> се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 9:1. Получават се 2.7 g от заглавното съединение като основа. Тя се превръща по обичайния начин в суров метансулфонат, който се кристализира първо от ацетон и след това от ацетонитрил. Точка на топене: 143-146 сС
Пример 76
8-{3-[2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-иропилкарбамоил }-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Хомогенна смес от 3.3. g 2-(2,6-диметоксифенокси)етилбромид (получен съглася·.? описанието в J. Augstein et al., J. Med. Chem., 8, 356. 1965) u 8,4 g междинно съединение XLIII се загрява 1U минути в маслена баня при 150 °C. Стопената маса се охлажда до стайна температура и vie втвърдява. Твърдият остатък се промива с етилацетат и 2Х натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, суши се на-q безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Масленият остатък се пречиства 2 пъти чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент първо с етилацетат:метанол:5\ метанолен амоняк °7:3:0.3 и след пюва с
157 дихлорометан:метанол:триетиламин 90:10:0.3. получават се 3.3. g чисто заглавно съединение като основа. Суровият хидрохлорид, получен по обичайния метод се кристализира от ацетон и след това - от ацетонитрил. Точка на топене: 179-181 °C.
Пример 77 8-{3-[4-(5-хлоро-2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, но като се използва 1-(5-хлоро-2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1(2-метоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 6 часа вместо за 5 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:5№ метанолен амоняк 100:1. Заглавното съединение се топи при 163-166 °C след кристализиране от 95% етанол.
Пример 78 (Е)-8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-1-бутенил}-3-мепшл-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
33.4 ml от едномоларен разтвор от литиев бис(тримеп1илсилил)амид в безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки в продължение на 15 минути към суспензия от 6.4 g 3хидроксипропилтрифенилфосфониев бромид в 60 ml безводен тетрахидрофуран, охладен до -15 °C. След това се прибавя на капки разтвор от 4 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 40 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 30 минути при (I °C, след това 1¾ часа при стайна температура.
След прекъсване на реакцията с метанол и изпаряване до сухо под вакуум се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 6:4. Обединените фракции се изпаряват под вакуум. Получават се 4.17 g 8-(4-хидрокси- 1-бутенил)-3-метил-4-оксо-2158 фенил-4Н-1-бензопиран като E-Z-диастереомерна смес със съотношение 3.5:1, определено чрез NMR.
’H-NMR, 200MHz (CDCIj, δ)
8.10-8.20 (d, 1Н, бензо.
(d, 1H, бензопиран CH 6 5, E + Z) (m, 7H, други ароматни, Е + Ζ) (2d, Ш, арил-СН = , Е + Ζ) (dt, 0.78Н, СН-СН2, Е) (dt, 0.22Н, СН-СН2, Е) (т, 2Н, СН2О, Е + Z) (т, 2Н, СН-СН2, Е + Z) (s, ЗН, бензопиран СН- в 3, Е + Z) (sa, ΙΗ,ΟΗ,Ε + Ζ)
7.30-7.80 (т, 7Н,
6.80; 7.00 (2d, 1Н,
6.41 (dt, 0.78Н, С
5.90 (dt, 0.22Н,С
3.60- 3.80 (т, 2Н, СН2'
2.45-2.60 (т, 2Н, СН-(
2.18 (s, ЗН, бензо
1.60- 1.90 (sa. ΙΗ,ΟΗ,
1.65 g р-толуенсулфонилхлорид се прибавя към разтвор от 2.2 g от горната смес в 24 ml безводен пиридин, при разбъркване и 0 °C. Бъркането продължава 48 часа при същата температура. След това реакционната смес се изсипва в студена 1N солна киселина и се филтрува под вакуум. Смолистото твърдо вещество се измива с вода и се промива с дихлорометан. Разтворът суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получават се 2.30 g (Е, Z) -4- {8-[3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиранил]} -3бутенил-р-толуенсулфонат със същия диастереоизомерен състав, както горното междинно съединение.
Разтвор от 2.85 g на горния естер на р-толуенсулфоновата киселина и 2.98 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин в безводен диметилформамид се бърка 48 часа при стайна температура. След това сместа се изсипва в 250 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получава се остатък, които се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетаттетролеев
159 етер 6:4. Отделените фракции се изпаряват под вакуум до сухо и суровият продукт се кристализира от 70% етанол. Получават се
1.48 g от заглавното съединение с т.т. 119-121 °C 1H-NMR, 200MHz (CDC1V δ)
8.14 (dd, 1Η, бензопиран CH в 5)
7.85 (dd, 1H, бензопиран CH в 7)
7.41-7.70 (m, 5H, фенил CHs)
7.34 (dd, 1H, бензопиран CH в 6)
6.70-7.10 (m, 5H, арил-СН= и метоксифенил CHs)
6.30-6.50 (dt, 1H, J c = 16.5 Hz, CH-CH2)
3.86 (s, 3H, CH7O)
3.00-3.15 (m, 4H. 2 пиперазин СЩ)
2.50-2.80 (m, 8H, 2 пиперазин СЩ, CHCH2CH?N)
Пример 79 (Е)-8-<2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]етоксикарбонил}-етениА>-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран-метансулфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 6, но като се използва междинно съединение III вместо 8-карбокси-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. След обичайната обработка остатъкът се кристализира 2 пъти от етанол; полученото твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлор·.->форм:етилацетат 8:2. Получава се чиста основа, която се разтваря в хлороформ:етанол 1:1. Към разтвора се прибавя метансулф·’нова киселина и разтворителите се отстраняват чрез и-плряване под вакуум. Суровата сол се кристализира от изопропанол, при което се получава заглавното съединение с т.т. 1ι·’3-1()5 С. това съединение съдържа <‘.33 еквивалента изопропанол и .25 еквивалента вода.
160
Пример 80 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиАкарбамоиАметил}4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат хидрат
Смес от 2.8 g междинно съединение XLVI1 и 1.28 g 1хидроксибензотриазол в 20 ml безводен диметилформамид се бърка 15 минути при 0-5 °C. Към сместа се прибавя на капки разтвор от 1.96 g дициклохексилкарбодиимид в 20 ml безводен диметилформамид в продължение на 40 минути. След 8 часа бъркане при стайна температура се прибавя разтвор от 2.24 g 1-(2аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин в 15 ml безводен диметилформамид. След 8 часа бъркане и престояване през нощта при същата температура, неразтворимото вещество се филтрува и филтратът се изсипва в около 300 ml вода и се алкализира чрез прибавяне на 1N натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с дихлорометан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 95:5. Към разтвора на суровата основа в етанол се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. Прибавя се диетилов етер до кристализиране на солта. След това солта се филтрува и прекристализира от етанол:диетилов етер 1:2. Получават се 1.15 g от заглавното съединение, т.т. 160-162 °C.
Пример 81 8-{1\'-ацетиА-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 2.86 с междинно съединение I.V1I, 5.04 g 1-(3хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и 2.58 g безводен калиев карбонат в 5о ml диметилформамид се бърка 7 часа при °0 След охлаждане до стайна температура реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и сс екстрахира с дихлорометан. (Органичната фаза се измива с Кода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява
161 go сухо nog вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетаттетролеев етер 7:3. Получават се 1.89 g от заглавното съединение с т.т. (55) 62-63 °C.
Пример 82 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етиАсуАфониАамино}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
1.05 ml 2-хлороетансулфонилхлорид се прибавя на капки към разтвор от 5 g 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и
1.4 ml триетиламин при разбъркване и 0 °C. Реакционната смес се бърка два дни при стайна температура. След филтруване на утаените твърди вещества, разтворът се изпарява до сухо под вакуум. Получава се суров остатък, съдържащ 8(етенилсулфониламино)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, който се използва без допълнително пречистване. Смес от 7.54 g от този остатък и 5.8 g от 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и 4.15 g калиев карбонат в 100 ml диметилформамид се бърка 4 часа при стайна температура, изсипва се в 600 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:ацетон 8:2. Обединените Фракции се изпаряват до сухо под вакуум и се кристализират от 70% етанол. Получават се 0.75 g от заглавното съединение като основа. Това твърдо вещество се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Суровият метансулфонат, получен чрез изпаряване под вакуум. се кристализира от ацетон. Получават се 0.6 g от заглавното съединение с т.т. 202-203 ('.
Пример 83
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил |-пропилтиокарбамоил }3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензо1шран-метансулфонат
162
Смес om 0.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, 0.75 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил/-пиперазин и 0.14 g сяра 6 5 ml пиридин, се вари 6 часа под обратен хладник при разбъркване. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ. Полученото заглавно съединение като основа се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Чрез изпаряване под вакуум и кристализация на остатъка от ацетонитрил се получава заглавното съединение. Добив: 0,7 g, т.т. 189-190 °C.
Пример 84 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиАеулфонил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-оензопиран-метансулфонат. V4 Н2О
Заглавното съединение се получава съгласно пример 73, но като се използва междинно съединение LX вместо междинно съединение LIV. Пречистването му се извършва чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 7:3. Към разтвора на суровата основа в диххорометан се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване под вакуум получената сол се кристализира от ацетон и се получава заглавното съединение, т.т. 212-214 °C
Пример 85 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарпамоиА}-3хидроксиметиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран . 0.4 етанол
Смее от 3.6 g междинно съединение XCV и 1.65 g 1хидроксибензотриазил в 35 ml безводен диметилформамид се бърка 15 минути при 0-5 °C. Прибавя се на капки разтвор ощ 2.5 g дициклохексилкарбодиимид в 35 ml безводен диметилформамид. След 1 час бъркане при същата температура се прибавя разтвор от Ι-t3-ами1]опропил)-4-(2-метоксифенил/-пиперачип. ( лед 2 часа
163 бъркане при същата температура и престояване една нощ при стайна температура, реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 100:3, след което се кристализира от етанол. Получават се 2.5 g от заглавното съединение, т.т. 152-154 °C.
Пример 86
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-ииперазинил] -пропилкарбамоил }-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат . Н2О
3.6 ml диетилов цианофосфонат се прибавят на капки при 0-5 0 С и разбъркване към разтвор от 4 g 8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н1-бензопиран (получен съгласно описанието в Da Re et al., Ber., 99, 1962, 1966) и 3.75 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин в 35 ml безводен диметилформамид. Веднага слее} това се прибавят на капки 2.5 ml триетиламин при същата температура. След 30 минути бъркане при 0-5 °C и 1 час при стайна температура реакционната смес се изсипва в 350 ml 2.5% воден натриев карбонат. Получената утайка се бърка 1 час при стайна температура, отделя се чрез вакуумно филтруване и се кристализира от етанол. Така получената основа на заглавното съединение се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя един еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване под вакуум се получава стъклообразно вещество, което се натрошава и се вари 1 час в ацетон под обратен хладник. Получават се 5 g от заглавното съединение l т.т. 191-194 С.
Пример 87 8-{3-[4-(2-метоксифенил»-1-пиперази1шл]-пропиАкарбамоил\2,3дихидр()-4-оксо-4И-1-0ензопиран-метансуАфона1П
Разтвор от 0.84 ml тионилхлорид в 17 ml безводен дихлорометан се прибавя на капки към разтвор от 2.0 g 8-карбокси-
2,3-дихидр»>-4-оксо-4Н-1-бензопиран (п»>лумен съгласно Ijchtenberger
164 et al.. Bull. Chem. Soc. Fr., 275, 1963) u 1.75 ml триетиламин 6 17 ml дихлорометан при разбъркване и стайна температура. Разбъркването продължава 1¾ часа при същата температура и след това реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум, получава се суровият 8-хлорокарбонил-2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1бензопиран. Той се използва по метода от пример 10 вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран за да се получи основата на заглавното съединение, която се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат.‘етанол 85.15. Получават се 1.91 g от чистата основа. След разтваряне в дихлорометан, подкисляване с метансулфонова киселина и изпаряване до сухо под вакуум, получената сурова сол се кристализира от ацетонитрил. Получават се 1.57 g от заглавното съединение с т.т. 175-177 °C.
Пример 88 8-{3-[4-(2-метоксифенил)1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4оксо-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат . 1.25 Н2О
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 87, но като се използва междинно съединение LXII вместо 8карбокси-2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се промива с диетилов етер, филтрува се и многократно се кристализира от ацетонитрил, т.т. 155-157°С.
Пример 89 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-ироииАкарбамоил}-6бром о-З-м етил-4-оксо-2-фен ил-4Н- 1-бен зои иран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва 8-к арбокси-6-бромо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бенз·. »пиран (получен съгласно описанието в ЕР 107804) вместо 8карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. То се пречиства като основа чрез бърча хроматография върху силикагел с елуент
165 дихлоромешан:метанол 100:3 и се кристализира от 95 % етанол. Т.т. (150) 154-159°С.
Пример 90 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-6метокси-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
1.01 ml диетилцианофосфат и 0.85 ml триетиламин се прибавят към разтвор от 1.7 g 8-карбокси-6метокси-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (получен според описанието в JP 6115880) и 1.51 g 1-(2-метоксифенил)-4-(3-аминопропил)-пиперазин в 20 ml безводен диметилформамид при бъркане и 0 °C. След 1 час бъркане при 0 °C до стайна температура реакционната смес се изсипва в смес от 100 ml вода и 10 ml IN натриев хидроксид. Утаява се основата на заглавното съединение; тя се филтрува и се измива с вода. След изсушаване в десикатор тя се превръща по обичайния начин в метансулфонат, който се кристализира от ацетонитрил. Добив: 1.7 g; т.т. 185-186 °C.
Пример 91 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-проииАкарбамоиА}-6хидрокси-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиранметансулфонат
0.8 g от съединението, получено в пример 114, и 5.8 ml от 1N натриев хидроксид в 10 ml метанол се бъркат 4 часа при стайна температура. След престояване една нощ се прибавят 15 ml IN натриев хидроксид и 15 ml метанол и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Метанолът се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя вода. Суспензията се филтрува под вакуум и се получават 0.48 g от основата на заглавното съединение. Тя се превръща по обичайната процедура в метансулфонат, прекристализира се от ацетонитрил. Точка на топене: 200-202 °C.
166
Пример 92 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА 1-3,6диметиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 90, но като се използва 8-карбокси-3,6-диметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (получен съгласно описанието в Da Re et al., Arch. Pharm., 296, 714, 1963) вместо 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Точка на топене: 196-197 °C.
Пример 93 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-прониАкарбамоиА}-3метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това вещество ее получава по процедурата, описана в пример 12, но като се използва междинно съединение LXVIII вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 1,1,2трихлороетан вместо хлороформ. След обичайната обработка суровото вещество се пречиства чрез колонна хроматография с елуент дихлорометан:метанол 98:2. След изпаряване под вакуум до сухо на обединените фракции и кристализиране от етанол се получава заглавното съединение, т.т. 159.5-161 °C.
Пример 94 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-ииперазинил]-пропилкарбамоиА}-6амино-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Смес от 33 g от съединението, получено в пример 93, 169 ml IN солна киселина, 105 ml вода и 8.78 g Ранеи-никел в 950 ml етанол се хидрира в апарат на Parr, налягане на водорода 2 атмосфери. 12 часа бъркане при 40 °C След това катализаторът се филтрува и се промива с 80% етанол. Матерната луга се изпарява под вакуум до 80 ml обем и се филтрува. Суровото вещество се мие с вода и сее суспендира във вода; добавя се 37% солна киселина докато pH достигне 1. Неразтвореното вещество се филтрува под вакуум и
167
филтратът се алкализира чрез прибавяне на 35% натриев хидроксид. Утаява се заглавното съединение. Отделя се чрез филтруване и се мие с вода. След изсушаване в десикатор се получават 26 g с т.т. (108) 215-217.5 °C, които се използва в пример 95 без допълнително пречистване. За анализ 4.7 g от съединението се кристализира първо от етанол и след това от 85% етанол, като се получават 3 g от заглавното съединение, т.т. 218-219 °C.
Пример 95 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-проиилкарбамоиА}-6ацетамидо-3-мепшА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 36, но като се използва съединението, получено в пример 94, вместо това, получено в пример 33. Реакционната смес се разрежда с вода и филтрува под вакуум, твърдото вещество се промива с вода. След изсушаване в десикатор при 80 °C това вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 95:5. След изпаряване под вакуум на обединените фракции и кристализиране на остатъка от Q5% етанол се получава заглавното съединение, т.т. (150) 218-220 0
Пример 96
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-6етиламино-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Смес от 8.42 g от съединението от пример 94, 0.45 ml ацеталдехид, 0.59 g от 85% натриев цианоборохидрид и 3.3 ml 4.85N етанолен хлороводород в 73 ml метанол се бърка 5 дни при стайна температура. След това реакционната смес се изсипва в студен 1.5N натриев хидроксид; суспензията се разрежда с вода и се филтрува под вакуум. След изсушаване в десикатор остатъкът се пречиства чре-, колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:3. След изпаряване под вакуум на
168 обединените фракции се получават 6 g от съединението от пример и 2.67 g от заглавното съединение с т.т. 198-201 °C след прекристализиране от етанол.
Пример 97 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-6диметиАамино-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно пример 35, но като се използва съединението, получено в пример 94, вместо това, получено в пример 33, взаимодействат 10 моларни еквивалента от 40% формалдехид вместо 7 моларни еквивалента и 3 мола натриев цианоборохидрид вместо 2 мола и се бърка 18 часа при стайна температура вместо 4¼ часа. След обичайната обработка и пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 97:3, изпаряване под вакуум на обединените фракции и кристализиране на остатъка от етанол се получава заглавното съединение с т.т. 183-186 °C.
Пример 98 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 87, но като се използува междинно съединение LXIX вместо 8-карбокси-2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1-бензопиран. След обичайната обработка твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 8:2. Отделените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил. получава се заглавното съединение с т.т. 151-152°С
Пример 99 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА }-3метиА-4-оксо-2-(4-трифАуорометиАфенил)-4Н-1-бенз<и)иранметансулфонат сескВихидрат
169
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXII, вместо от 8-карбокси-6-мепюкси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. След кристализиране он ацетонитрил метансулфонатът е с т.т. (85) 90-120°С (разл.).
Пример 100 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-2-(4бензоиАфениА)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат полухидрат
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXIV, вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Суровият мепаансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 208-210°С.
Пример 101 8-{3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-3метиА-4-оксо-2-(4-феноксифениА)-4Н-1-бензопиранметансулфонат . 0.25 Н2О
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXVII, вместо от 8-карбокси-6-мепюкси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 200-202°С.
Пример 102 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-2,3диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласие» пример 86, но като се използува 8-карбокси-2,3-диметил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран (получен съгласно Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) вместо 8-карбокси-4i>ксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран и реакцията се провежда 5 часа при стайна температура. Пречиства се чрез бърза хроматография
170 върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 98:2 и се кристализира от ацетон. Т.т. 155-158.5°С.
Пример 103
8.{3.[4.(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-2(трет-бутиА)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид дихидрат
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXVIII вместо 8-карбокси-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран. Основата се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се превръща в дихидрохлорид в метанол:диетилов етер. Топи се при 226-229.5 С след прекристализиране от метанол:диетилов етер 1:1. Пример 104
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-2циклохексиА-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXIX вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията се провежда 5 часа при стайна температура. Пречиства се чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се кристализира от ацетонитрил <'т.т. 155-157°С).
Пример 105 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-2-(2фурил)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXX1 вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 5 часа при стайна температура. След прекъсване, заглавното съединение се изолира чрез екстрахиране с хлороформ и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се кристали ира от ацетонитрил. Г.т. 151-153'С.
171
Пример 106
8.{3-[4.(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-иропилкарбамоил }-3метил-4-оксо-2-тиенил-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXIII вместо 8-карбокси-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран. Пречиства се чрез разбъркване във вода (да се премахне напълно диметилформамидът) и след това чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ.метанол 49:1, кристализира се от ацетонитрил. Т.т. 174-175°C.
Пример 107 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензотиопиран
Смес от 2.8 g междинно съединение LXXXIV и 3.4 g 1,1*карбонилдиимидазол в 60 ml безводен диметилформамид се бърка 1^2 часа при стайна температура под азотна атмосфера. След това се прибавят 2.7 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин. След още 2 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се изсипва в 300 ml вода и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1, измива се с вода и се кристализира от ацетонитрил. Получават се 2 g от заглавното съединение с т.т. 144-146°С.
Пример 108 (Е)-8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил }-3метил-4-оксо-2-(2-стирил)-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXVI вместо 8-карбокси-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран. Пречиства се чрез кристализиране от ацетонитрил Т.т. 1°1-1°4
172
Пример 109 8-{3-[4-(2-меп1оксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил }-3метиА-2-(4-метиАфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXVII вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 4 часа при стайна температура. След прекъсване заглавното съединение се изолира чрез екстрахиране с етилацетат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум, след което се промива с диетилов етер и се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 161- 163°С.
Пример 110
8- {3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил 1-2-(4метоксифенил)-3-мепшА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува 8-карбокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран (получен по описанието в ЕР 108986) вместо 8-карбокси4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 3¾ часа при стайна температура. Пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и <е кристализира от ацетонитрил. Т.т. 158-161°С.
Пример 111 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2-(4фАуорофенил)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXX1X вместо 8-карбокси-4-оксо2-фенил-4Н- 1-бензопиран и реакцията завършва за 5 часа при стайна температура. Пречиства чрез бърза хроматография вьрху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:2 до 100:6 и се кристализира от 95% етанол. Т.т. 166- 168°С.
173
Пример 112 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6метансуАфониламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранхидрохлорид
0.032 ml метансулфонилхлорид в 1 ml диметилформамид се прибавят на капки в продължение на 10 минути към разтвор от 0.21 g от съединението от пример 94 и 0.062 ml триетиламин в 4 ml диметилформамид при разбъркване и -20°С. Бъркането продължава 3½ часа при същата температура . След това реакционната смес се изсипва във вода и суспензията се филтрува под вакуум. Получава се 0.1 g от заглавното съединение, което се прекристализира от 80% етанол. Т.т. 272-275°С.
Пример 113 8-{3-[4-(2-метоксифениА)«1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-3метиА-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава,следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение XCVIII вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран. След 1 час бъркане при стайна температура реакционната смес се изсипва в студен 2% разтвор на натриев карбонат и утаеното твърдо вещество се изолира чрез филтруване под вакуум. След изсушаване в десикатор и кристализиране от етанол се получава заглавното съединение с т.т. (60) 185-187°С.
Пример 114 8-{3-[4-(2-метокеифениА)-1-пиперазиниА]-нропиАкарбамоил}-6диетокеифосфонилокси-3-ме1пил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXII1 вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран и се използуват 2 еквивалента диетилцианофосфат
174 вместо 1.1 еквивалента. След филтруване от вода се получава заглавното съединение с т.т. 48-50°С. Заглавното съединение може да се разглежда като пролекарствено средство на 8-{3-[4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6-хидрокси-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран.
Пример 115 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-3метиА-4-оксо-2-трифАуорометил-4Н-1-бензопиранметансулфонат
Като се процедира съгласно описанието в пример 90, но като се използва междинно съединение С вместо 8-карбокси-6-метокси-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, се получава суровата основа на заглавното съединение. След обичайната обработка чрез екстракция с етилацетат остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 9:1. Тя се превръща в метансулфонат чрез обичайната процедура и се прекристализира от етилацетат. Точка на топене: 145-148 °C.
Пример 116 8-{\-метил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазшшА|пропиАкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранхидрохлорид
Това съединение се получава съгласно пример 12, но като се използва междинно съединение CI вместо 3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинил]-пропиламин. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент ΧΛοροφορΜ:5Ν метанолен амоняк ion; ι и се превръща в хидрохлорид по обичайния начин. След кристализиране от ацетон, т.т. 195-ITS С.
Пример 117
7-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-2бензоил-З-ет ил-бен зо [ Ь] фуран
175
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва междинно съединение СШ вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбок силна киселина и реакцията приключва за 4 часа при стайна температура. Пречиства се чрез кристализиране от етанол. Точка на топене: 165-166 °C.
Пример 118
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА\2-(4бифениАиА)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва междинно съединение CVI вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. Реакцията продължава 20 часа при стайна температура. Основата се пречиства чрез кристализиране от етанол (т.т. 164-166 °C).
Пример 119 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(3-пиридиА)-4Н-1-бензопиран
Смес от 6.2 g метил-3-пропионилсалицилат и 5.8 g никотиноилхлорид хидрохлорид в 18 ml безводен пиридин се бърка и загрява при 160 °C в продължение на 2 часа под азот. След това се прибавят 16 ml триетиламин и загряването продължава още 1 час при същата температура. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 600 ml вода. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация, измива се с вода, при което се получават 5.4 g метил-2-хидрокси-3-(2-никотиноилпропионил)бензоат, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 3.4 g от така полученото съединение се загрява 1¾ часа при 100 X? след разтваряне в смес, съдържаща 15 nil оцетна киселина и 1т1 37% солна киселина. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев хидр«.»?енкарбонат и след това с вода, суши се над безводен
176 натриев сулфат и се изпарява nog вакуум. Получават се 1.3 g суров
8-метоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран.
g от този естер се разтваря в 9 ml метанол и 15 ml 1,4диоксан и бавно се добавят 1.7 ml 10N натриев хидроксид, като температурата се поддържа между 20 и 25 °C След 1 час при 50 'С реакционната смес се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 1N солна киселина. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация. Получават се 0.6 g 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Заглавното съединение се получава съгласно пример S6. но като се използва така получената киселина вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и провеждайки реакцията за 2 часа при стайна температура. Основата се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 9S:2 и кристализиране от ацетон. Добив: 0.15 g, т.т. 134.5-137 С.
Пример 120 8-{3-[4-(2-ацетоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1>бензопиран g от съединението от пример 59 и 0.32 g 4диметиламинопиридин се разтварят в 10 ml дихлорометан. При поддържане на температурата между 8 и 10 °C, бавно се добавят 0.15 ml ацетилхлорид. След 2 часа при стайна температура реакционната смес се изсипва в 70 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива е 5% воден натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 9:1, след това чрез кристализиране <»т етанол. Добив: (1.74 g от заглавното съединение, т.т. 129-123 С
177
Пример 121 8-{3-[4-(2-метиламинокар6ониАоксифенил)-1-пииеразинил]ироиилкарбамоиА}-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н- 1-бензопиран g от съединението от пример 59 и 1.8 ml метилизоцианат се разтварят в 30 ml сух диметилформамид и се бърка 24 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с вода, бърка се два часа, след това се филтрува с вакуум. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:5Х метанолен амоняк 100:3. След кристализиране от етанол заглавното съединение има т.т. 132-135 °C.
Пример 122
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил] -пропилкарбамоил }-6ацешокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
0.17 ml ацетилхлорид се прибавят на капки за 5 минути, при бъркане и 0 °C към разтвор, от 1 g от съединение от пример 91 и 0.32 ml триетиламин в 36 ml хлороформ. След 2 часа бъркане при същата температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. След кристализиране на остатъка от ацетонитрил се получават 0.8 g от заглавното съединение, с т.т. 148-149 °C.
Пример 123 (Й,8)-8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]пропилкарбамоиА}-2,3-дихидро-4-хидрокси-4Н-1-бензопиранметансулфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан н пример 17, но като се използва съединението от пример 87 вмест·· съединението от пример 1. Реакционната смес се разтваря с вод.1 и се бърка 15 минути; след това се екстрахира е етилацетат. След обичайната обработка се получава суров продукт, койпю се пречиства чрез бърча хроматография върху силикагел е елуент
178 дихлорометан:метанол 95:5. След изпаряване на отделените фракции под вакуум се получава чистата основа, която се превръща в метансулфонат и се кристализира от ацетонитрил. Точка на топене: 172-175 °C.
Пример 124 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-2-(4аминофениА)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
2.22 g от съединението от пример 113 и 0.56 g Ранеи-никел в 96 ml етанол и 4.8 ml оцетна киселина се хидрират в апарат на Parr (налягане на водорода = 1 атмосфера) при стайна температура. След 6 часа разклащане катализаторът се филтрува. филтратът се алкализира с 3N натриев хидроксид и се разрежда с вода. След 2 дни престой утаеното заглавно съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, измива се с вода, суши се в десикатор и се прекристализира първо от етилацетат и след това от етанол. Добив: 1.5 g. т.т. 192-194 °C.
Пример 125 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-2-(4ацетиАаминофениА)-3-метил-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 36. но като се използва съединението, получено в пример 124 вместо това, получено в пример 33. Пречиства се чрез кристализация от 95% етанол. Точка на топене: 207-209 сС.
Пример 126 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропилкарбам(шл}-2-(4хидроксифениА)-3-метил-4Н-1-бензоииран-дихидрохлорид монохидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан 15 пример 86. но като се използва междинно съединение CVI1 вместо 8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран, и реакцията се провежда -л 14 часа при стайна температура като се използва \Ί9 хексаметилфосфорамид като съразтворител. Изолираният диетилфосфонилестер на заглавното съединение се хидролизира чрез алкална обработка след което се неутрализира с разредена солна киселина. Суровата основа се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се мие с вода и се изпарява под вакуум. Солта се получава чрез прибавяне на етанолен хлороводород към разтвор на основата в ацетон, изпаряване до сухо и промиване с ацетон. Точка на топене: 193-205 °C.
Пример 127 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-2фениА-4Л1.Х4-п1риоксо-4Н-1-бензотиоииран монохидрат
0.32 ml 30% водороден пероксид се прибавят към 0.8 g от съединението на пример 107 в 15 ml оцетна киселина. Сместа се бърка 3 часа при 50 °C. Към сместа се прибавят 0.48 ml 30% водороден пероксид на три еднакви порции за 2 часа. След охлаждане сместа се изсипва в 240 ml вода, неутрализира се (рН=7) с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получават се 0.18 g от заглавното съединение с т.т. 172-175 °C, след кристализиране от ацетонитрил.
Пример 128 7-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-2фен ил - беи зо [ Ь] фуран
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 86. но като се използва 7-карбокси-2-фенил-бензо[Ь]фуран «получен според описанието в ЕР 0306226) вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и провеждайки реакцията за 1Л? часа при стайна температура. Пречиства се чрез кристализиране от тетрахлорметан. Точка на топене: 132-136 °C.
180
Пример 129 8-{Х-метил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАсулфамоил}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранметансулфонат
2.29 g от междинно съединение VIII се прибавя на порции при бъркане и 0 °C към разтвор от 1.5 g от междинно съединение CI и 0.95 g триетиламин в 30 ml хлороформ. След 2 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се разрежда е дихлорометан, вода и 0.5N натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 96:4. След изпаряване под вакуум на отделените фракции се полу-чава чистото заглавно съединение като основа. Тя се превръща в метансулфонат по обичайния метод. След това солта се кристализира от етилацетат. Получават се 2.75 g с т.т. 135-141 °C (разл,).
Пример 130 8-{М-метил-4-[4-(2-метокеифениА)-1-п1шеразинил]-бутилсулфамоиА}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-0ензопиранметансулфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 129, но като се използва междинно съединение CV1II вместо междинно съединение CI. Кристализира се от ацетонитрил. Точка на топене: 173-175 °C.
фармакологични данни
Методология
Мъжки плъхове Spraque Dawley [Crl: CD’ BR) c тегло З’’11-?1? g, женски мишки Albino Swiss [(ΤΙ: CD-I (ICR) BR] c тегло 2-3 g u мъжки кучета Beagle (c тегло 10-12 kg) бяха получени от Ch .tries River, Италия и съответно от Nossan (Корезана. Милано, Италия.·.
181
Животните се държаха при свободен достъп до храна и вода, и при ускорен цикъл светло-тъмно, при 22-24 °C до деня на опитите. Акутна токсичност
Акутната токсичност на синтезираните съединения беше оценена при женските мишки albino Swiss след интраперитонеално и орално даване. Четири логаритмични дози от съединенията се разтварят или суспендират в 0.5% Methocel и се дават в обем от 10 ml/kg на групите от по 4 мишки/доза. Регистрира се смъртност 7 дни след даването. Анализ на данните: стойностите LD^, и техните базови граници се изчисляват по метода на Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
Изследвания на рецепторното свързване: -рН]рга. zosin свързване (ср -рецептори)
Корите на главния мозък на плъхове се хомогенизират в 5 обема, спрямо оригиналното мокро тегло, на леденостуден 50 тМ mpuc-HCL буфер pH 7.4. Хомогенизираните проби се центрофугират при 48 000 х g за 10 минути и утаеният материал се суспендира отново в същия обем леденостуден буфер, центрофугира се и се суспендира отново още 2 пъти. Получените крайни утайки се суспендират отново в същия обем буфер и се инкубират съгласно условията, дадени в таблицата по-долу.
Горните изследвания на рецепторно свързване, както и докладваните по-долу експериментални данни от кучета доказват, че съединенията от изобретението са ciy-блокери, т.е. те спадат към клас от вещества, които широко се използват кат? антихипертонични и анти-ВРН-агенти. Виж напр. Frishman. W. Н. et al.. Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 и цитираната пим литература.
-[~H]8-OH-DPA T свързване (5ΗΤγ ^-рецептори)
Мозъчни коремчета (hippocampi) на плъхове се хомогенизират в 51· обема, спрямо оригиналното мокро тегло, от леденостхден
182 mM mpuc-HCL буфер pH 7.4. Хомогенизираните проби се центрофугират при 48 000 х g за 10 минути и утаеният материал се суспендира отново в същия обем леденостуден буфер, инкубира се 10 минути при 37 °C, центрофугира се и се суспендира отново още 2 пъти. Получените крайни утайки се суспендират отново в същия обем буфер и се инкубират съгласно условията, дадени в таблицата по-долу.
Тези изследвания на рецепторното свързване помагат да се докаже, че съединенията от настоящото изобретение представляват лиганди за 5НТ^-рецептора. Както е докладвано по-рано, съединенията, които са 5НТ1А-лиганди проявяват анксиолитични и антидепресивни ефекти при животни и хора (Hamon, М. et al., Ami. Ν. Υ. Acad. Sci., 600, 114, 1990; Traber J. et al., T.I.P.S., 8, 437, 1987)
Изследвания на рецепторно свързване
Рецептор/лиз анд
Условия [тМ]лиганд препарат (п.н.м) инкубаци·.'нен буфер* неспецифично свързване инкубиране αι адренергичен [-Н] prazosin
0.35 lml mg/ml трие- НCl
50mM pH 7.4 prazosin μΜ °C минути
5-НТ1Д cep отонерг ич ен [-H]8-OH-DPAT
1.0 ml mg/ml трис-HCl mM pH 7.4
5-НТ
Pl μΜ
C минути
п.н.м. = приготвяне на необработени мембрани * = ci-gi..ржа 1% аскорбинова киселина и 10 μΜ паргилин
183
Инкубациите завършват след определеното време (вж. таблицата · чрез бързо филтруване през филтри на Whatman GF/B като се използва апарат на Brandel. филтрите се измиват два пъти с 15 ml леденостуден буфер (вж. таблицата). Останалата по филтрите радиоактивност се определя чрез преброяване със сцинтилационна течност. Неспецифичното свързване (което обикновено възлиза на 10-30%) се оценява чрез добавяне на високи концентрации на специфични заместители (вж. таблица). Всички съединения се тестват първоначално при концентрация 1хЮ'6М и в присъствието на значителна активност на изместване. Получава се цялостна крива на конкуренция, (надолу до концентрация 10’11 М). Всички проби са проведени по три пъти.
Кривите за конкуренцията се анализираха винаги (за да се оцени ΙΠς(Ι) чрез нелинейно напасване на кривите на логистичнопю уравнение съгласно метода, докладван от De Lean et al. (Am. J. Phisiol., 235. E96, 1978), използвайки програмата ALLFIT [достъпна в National Institutes of Health (N.I.H.) Bethesda, Maryland, USA] за персонален компютър IBM.
Контракции на ивици от пикочния .мехур на плъхове, предизвикани от К+
Отстранява се целият пикочен мехур на плъх и веднага се поставя в разтвор на Кребс, загрят до 37 °C. От свода на пикочния мехур се отрязват ивици на мускула за освобождаване на урината (detrusor) (с дължина 20-3(1 тт и ширина 1-2 тт). Всяка ивица се поставя в 10 nil баня за органи и се свързва при константно натоварване от 1 g с vpeg за измерване на изометрично разтягане (DY-1 Basile. Comerio, Varese, Italy). Контракциите се регистрират с помощта на полиграф на Basilic 7070. След 60 минути равновесен период, ивиците се излагат на действието на 80 тМ КС1 (крайна концентрация). Това предизвиква бърза фазова контракция, последвлн.1 от бавна настъпваща и поддържаща тонична
184
компонента. Когато тоничната контракция стане стабилна, ивиците се измиват и след 30 минути се предизвиква нова контракция. След като се регистрират два или повече възпроизводими резултата, към банята се добавя една концентрация от тестваните лекарства и 30 минути по-късно се предизвиква нова контракция. Експерименталните групи се състоят от поне два препарата, взети от различни животни за всяка концентрация на тестваното лекарство. Стойностите IC^q на инхибиране на агонист-индуцираните контракции се оценяват чрез анализ на линейна регресия.
Ефекти върху уретралните контракции и кръвното налягане при кучета
Опитите се проведоха по метода на Imagawa et al. (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989) със съществени модификации както следва: Възрастни мъжки ловни купета (beagle dogs) с тегло 8-10 kg се анестезират с натриев пентобарбитал (30mg/kg i.v. и 2 mg/kg/h i.v.) интубират се и спонтанно се вентилират със стаен въздух. За да се следи кръвното налягане на целия организъм, в аортата, през дясната сънна артерия, беше вкаран РЕ- катетър.
Колатерално на лявата бедрена вена се поставя канюла за инфузия на анестетик, а на дясната бедрена вена се поставя канюла за подаване на лекарствата. За интр а артериално инжектиране (i.a.) на норадреналин (NA) се вкарва PE-катетър в долната част на коремната (абдоминална) аорта през дясната външна илиачна артерия. Чрез тази процедура, NA се разпределя селективно в долния уринарен тракт. Пикочният мехур и проксималната уретра се разкриват чрез лапаропюмия в средната линия. За да се предотврати напълването на мехура, на двата уретера се поставя канюла и урината се оставя да изтича навън. За да се регистрира уретралното налягане на простатата, в пикочния мехур през уретралния канал се вкарва катетър Mikro-tip
185 (6 F) u се изтегля, когато датчика за налягането е позициониран в уретрата на простатата. Осигурена е лигатура между шийката на пикочния мехур и уретрата за да се изолира реакцията на последната и да се избегне каквото и да е взаимодействие с мехура. Друга лигатура е поставена около катетъра Mikro-tip на външния уретрален канал, за да осигури самия катетър. След период на стабилизиране след хирургичната процедура (30 минути), през който непрекъснато се следи артериалното налягане и уретралнопю налягане на простатата като базални стойности, на интервали от 10 минути се подава i.a. норадреналин. Избраната доза норадреналин е такава, че да предизвика повишаване най-малко 100% на уретралното налягане. Тестваните съединения се подават i.v. кумулативно на интервали от 15-20 минути. Интраартериалните инжекции на NA се повтарят приблизително 5 минути след всяка доза от тестваното съединение. Построяват се кривите доза-ефект, като се изчислява процентното инхибиране спрямо повишението на уретралното налягане (индуциране от NA) и процентното спадане на кръвното налягане, предизвикано от тестваното съединение. Чрез линеен регресионен анализ се изчисляват ED?i; за диастоличното кръвно налягане (доза, индуцираща 25% намаляване) и ID^q (доза, индуцираща 50% инхибиране на повишаването на уретралното налягане, индуциране» от NA).
Резултати
Съединенията, получени съгласно примерите са изпитани по методите, докладвани по-горе, и резултатите са представени в таблиците по-долу заедно със сравнителни резултати за използваните цитирани стандарти. Съединенията, които имат рецепторен афинитет (1С^0-стойности) по-нисък от около 5(Ю пМ, обикновено се считат, че имат добър афинитет. Обикновено се предпочитат съединенията с 1Сг0-стойности, по-малки -»т 1< Ю пМ.
186
Таблица I
Съединение
Пример No.
ir υι οί л Ln ui ι; л д д д д л u ω ω ω ω u ω ω ν м м м ю ю ю м μ μ н μ н н Ρ н σ·. υ j- ь) μ μ ο ’Ό α 4) σι m д ω μ μ ο φ сп < № сп д υ μ ιΰ ю σ\ μ μ ο ω co ο σ> ιη д w μ ω ч| α> υ.
Рецепторно свързване ICsn (пМ) | Акутна токсичност при мишки | K+ стимулиране на | |||
пикочен мехур на плъх юзчйм) Контракции | |||||
LD50 l.p. | (mg/kg) p.o. | ||||
αι | 5-HT. la | ||||
фазови | тонични | ||||
550 | 55 | 346 | 1732 | ||
20 | 19 | 621 | >3000 | ||
107 | 1000 | 233 | |||
86 | 155 | 384 | 1915 | ||
66 | 111 | >500 | 1915 | ||
29 | 9 | 247 | 297 | 2.9 | 3.0 |
68 | ; 229 | >1000 | >3000 | 10.0 | 10.0 |
61 | ' 6 | 140 | 559 | ||
8 | 131 | 306 | 496 | ||
220 | 1050 | 345 | 778 | 1.6 | 2.2 |
59 | 910 | 299 | 608 | 8.8 | 3 .8 |
270 | >1000 | 457 | 3000 | ||
165 | 340 | >1000 | >3000 | ||
169 | 85 | 297 | 594 | 2.7 | 2.5 |
17 | 33 | 297 | 566 | ||
117 | . 48 | >500 | >2000 | ||
690 | 212 | >1000 | >3000 | ||
270 | >1000 | >500 | >2000 | ||
23 | 124 | 399 | >3000 | 1.0 | 0.8 |
120 | 96 | 203 | 1127 | ||
86 | 45 | 730 | >3000 | 10.0 | 10.0 |
119 | 46 | 301 | >2000 | 10.0 | >10 |
17 | 38 | 399 | >2000 | 10.0 | 10.0 |
30 | 34 | >500 | 2.8 | 3.6 | |
15 | 8 | 329 | 959 | ||
18 | 54 | >500 | >2000 | ||
32 | 77 | >500 | >2000 | ||
20 | 344 | >500 | >2000 | ||
90 | 170 | >1000 | >3000 | ||
75 | 83 | 140 | 349 | 0.5 | 0.9 |
43 | 53 | 399 | 2241 | 0.7 | 1.4 |
111 | 39 | 459 | 2163 | 10.0 | 10.0 |
166 | >1000 | ||||
685 | 201 | 84 | 399 | 0.6 | 0.5 |
15 | 106 | 329 | 1727 | ||
86 | 23 | ||||
36 | 23 | 330 | 1047 | 2.7 | 5.2 |
104 | 5 | 500 | 1914 | ||
152 | 9 | 432 | >2000 | ||
39 | 300 | 211 | 299 | ||
22 | 84 | >500 | >2000 | ||
89 | 2 | 127 | 224 | ||
7 | 4 1 | 127 | 1020 | ||
35 | 14 3 | 106 | 421 | ||
291 | >1000 | 128 | >2000 | ||
25 | 7 4 8 | >50 0 |
187
Таблица I (продължение)
Съединение Пример No. | Рецепторно свързване 1С<п (пМ) | Акутна токсичност при мишки LDsn (mg/kg) | K+ стимулиране на пикочен мехур на плъх 1С50 (μΜ) Контракции фазови тонични | ||
«1 | 5-НТ. 1а | ι.ρ. | P.O. | ||
57 | 69 | >1000 | 500 | >2000 | |
58 | >1000 | 126 | 258 | 508 | |
59 | 5 | 9 | >500 | 278 | |
60 | 25 | 45 | 203 | 329 | |
61 | 36 | 11 | 315 | 592 | |
62 | 252 | 278 | 128 | 344 | |
63 | 194 | 99 | 309 | 479 | |
..-Г 64 | 40 | 11 | |||
65 | 113 | 26 | |||
-- 66 | 57 | 56 | 601 | ||
67 | 4 | 4 | 508 | 1868 | |
68 | 29 | 13 | |||
69 | 16 | 87 | 344 | ||
70 | 53 | 85 | >500 | 1868 | |
71 | 108 | 69 | |||
72 | 145 | 111 | 479 | >2000 | |
73 | 6 | 89 | 202 | 462 | |
74 | 178 | 482 | I | ||
75 | 147 | 15 | |||
78 | 18 | 116 | |||
79 | 77 | 141 | >500 | >2000 | |
80 | 28 | 162 | |||
81 | 13 | 81 | |||
83 | 30 | 5 | |||
84 | 5 | 2 | |||
85 | 16 | 14 | |||
86 | 48 | 20 | |||
87 | 119 | 107 | 237 | >500 | |
88 | 216 | 11 | 1 | ||
93 | 47 | 38 | ' :1 | ||
94 | 39 | 66 | |||
98 | 103 | 12 | |||
99 | 4 4 | е | |||
102 | 56 | 18 | |||
104 | 9 | 15 | |||
107 | 37 | 16 | . | ||
110 | 26 | Λ Ξ | |||
j Flavcxate | >>1000 | >>1000 | 385 | 808 | |
1 | .............. |
188
Таблица II
Влияние върху контрактилната способност на уретрата и върху кръвното налягане при кучета
Съединение пример No. | Уретра ED4n (pg/kg) | DBP ΕΟ9ς (pg/kg) | DBP/ypempa съотношение |
5 | 37.0 | 1074 | 29.0 |
11 | 1.4 | 390 | 278.6 |
13 | 16.0 | 215 | 13.4 |
17 | 10.0 | 6,2 | 0.6* |
21 | 6.6 | 127 | 19.2 |
27 | 3.2 | 9.8 | 3.1* |
40 | 11.0 | 152 | 13.8 |
41 | 57.0 | 745 | 13.1 |
42 | , 31.0 | 404 | 13.0 |
45 | 16.4 | 186 | 11.3 |
47 | 35.0 | 530 | 15.1 |
Prazosin | 3.6 | 6.6 | 1.8* |
Terflavoxate | >10000 | 6060 | - |
Уретра: | активна доза при инхибиране на 50% от контракциите на уретрата, предизвикани от норадреналин |
DBP: | активна доза при понижаване на диаспюличното кръвно налягане с 25% |
DBP/ypempa: | съотношение между активните дози (индекс на селективност) * неселективно: съществен ефект върху уретрата и DBP |
Ефективни ко.шчества
По-долу са представени указания за ефективните орални, парентерални, интравенозни дози, изразени в mg/kg телесно тегл»' на ден, за следните приложения:
189
(а) При обструкшивни разстройства на долния уринарен тракт:
Обикновено 0.001 - '20
Предпочитано 0.05 - 1
Най-предпочитано**0.3 (б) Като антихипертензивни средства:
Обикновено 0.01 - 20
Предпочитано 0.1 - 5
Н ай-предпочитано * *1 (в) Като анксиолитици - антидепресанти:
Обикновено 0.01- 20
Предпочитано 0.05- 5
Н аи-предпочитано * *0.5 (г) Като спазмолитици на пикочния мехур:
Обикновено 0.01- 20
Предпочитано 0.02- 10
Н ай-предпочитано * *2 ** Най-предпочитани стойности за орално дозиране. Интравенозните дози трябва да са 10 до 100 пъти по-ниски.
Към пациентите, нуждаещи се от лечение с настоящите съединения и състави спадат и хора, които имат един или повече симптоми на депресия (както е дефинирано напр. l3Harrison’s Principles of Internal Medicine, XII Ed., McGrow-Hill, Inc., p. 2124) или хора, които проявяват симптоми на потиснатост (Harrison's, погоре, стр. 2131-2134).
Дози за селективно приложение, т.е. дози, които са активни в долния уринарен тракт без съществено влияние върху кръвното налягане в зависимост от използваното съединение, но обикновен».'» от селективното съединение може да се приложи до четири пъти EDS)j без съществено влияние върху кръвното налягане. Допълнително уточняване и оптимизиране на дозите е възможно кат»» се използват само рутинните експерименти.
190
Активните съединения от изобретението могат да се дават орално, напр. с инертен разредител или с ядивен носител, или те могат да бъдат включени в желатинови капсули, или могат да се пресоват на таблетки. За целите на оралното терапевтично приложение активните вещества от изобретението могат да се комбинират с ексципиенти и да се използват под формата на таблетки, пастили, капсули, тинктури, суспензии, сиропи, вафли, дъвки и др. подобни. Тези лекарствени форми трябва да съдържат най-малко 0.5% активно вещество, но количеството на активната съставка може да варира в зависимост от съответната форма и може да бъде между 5% до около 70% от теглото на една лекарствена форма. Количеството на активното вещество в такива състави е такова, че да се получи подходящо дозиране, въпреки че желаната доза може да се получи чрез даване на поголямо количество лекарствени форми. Предпочитани състави и лекарствени форми съгласно изобретението се приготвят така, че единица орална доза да съдържа между 1.0-300 милиграма активно съединение.
Таблетките, хапчетата, капсулите, пастилите и подобните могат да съдържат също напр. следните съставки: свързващо вещество кшпо микрокристалинна целулоза, трагаканта или желатина; ексципиент като нишесте или лактоза, дезинтеграпюр като алгинова киселина, Primogel, зърнено нишесте и подобни; лубрикант като магнезиев стеарат или Sterotex; смазващо средство капю колоиден силициев диоксид; може да се добави и подсладител като захароза или захарин може или ароматизапюр като мента, метилсалицилат или портокалов аромати патор. Когато лекарствената форма е капсула, тя може да съдържа освен веществата от горния вид и течен носител като масло. Други лекарствени форми могат да съдържат други различни вещества, които модифицират формата на лекарствената единица, напр.
Pl покрития. Така, таблетките или хапчетата могат да бъдат покрити със захар, шеллак или други ентеросолвентни покрития. Освен активните вещества, сиропът може да съдържа като подсладител захароза и някои консерванти, бои, оцветители и ароматизатори. Веществата, използвани за приготвянето на тези различни състави трябва да са фармацевтично чисти и да не са токсични в количествата, в които се прилагат.
За целите на парентералното лечение, активните вещества от изобретението могат да се включат в разтвор или суспензия. Тези препарати трябва да съдържат най-малко 0.1% активно вещество, но може да се варира между 0.5 и около 30 тегловни %. Количеството на активното вещество в такива състави е такова, че да се получи подходяща д.;а. Предпочитани състави и лекарствени форми съгласно изобретението се приготвят така, че единица парентерална доза да съдържа между 0.2-100 милиграма активно съединение. Разтворите или суспензиите могат да съдържат и следните съставки: стерилен разредител като вода за инжекции, солен разтвор, стабилни масла, полиетиленгликоли, глицерин, пропиленгликол или други синтетични разтворители; антибактериални вещества като бензилов алкохол; антиоксиданти като аскорбинова киселина или натриев бисулфит; хелатни средства като етилендиаминтетраоцетна киселина; буфери като ацетати; цитрати или фосфати и средства за регулиране на напрежението като натриев хлорид или декстроза. Шишенцата за многократна длза могат да бъдат от стъкло или пластмаса.
Claims (16)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ където------представлява единична или двойна връзка;X представлява кислороден или серен атом или имино-, алкилимино-, сулфинилова или сулфонилова група;W представлява валентна връзка или карбонилова, тиокарбонилова, метиленова или хидроксиметиленова група;FV представлява водороден атом или алкилова, заместена алкилова, алкенилова, заместена алкенилова, алкинилова, заместена алкинилова, карбоциклилова, заместена карбоциклилова, хетероциклилова, заместена хетероциклилова или ароилова група; заместителите на горе изброените заместени групи са един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилова, цианова, хидрокси-, алкокси-, фенилова, фенокси-, трифлуорометилова, нитро-. амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино- или бензоилова групи;R; представлява водороден атом или алкилова, хидрок си алкилова, алкокси алкилова. аралк ок си алкилова, фенилова, хидрокси-, алкокси- или аралкоксигрупа;R представлява водороден или халогенен атом, или нитро-.амшь ’-алкиламино-, ди алкиламино-. ациламино-, алки.и слфониламино-. циано- хидрокси-. алкокси- или алкилова група.ΊLRy представлява водороден атом или алкоксигрупа;Y представлява една от следните групи, всяка от които е свързана с левия си край с хетеробицикличния пръстен, а с десния си край - с групата Z:
(Y1) -CO-, (Y2) -COO-, (Y3) -CONH-, (Y4) -CON(CH3)- (Y5) -CON(OH)- (Y6) -CH(OH)-, (Ύ7) -СН(Оалкил)-, ιΎ8) -СН=СН-, CY9) -СН = СН-СОО-, (ΥΙΟ) -CH=CH-CONH-, (Yll) -CH = NO-, i. Y12) -С1О-. (Y13) -сн2соо-> (Y14) -CFOCONH-, • Y15) -€Ή2ΝΗ-, (Υ16) -CH2N(CH3)-> <Υ17) -CH2N(COCH3)-> - Υ18) -CH2N(CONH2)-? (Υ19) -ch2nhco-. ι Υ2) -CH2N(CH3)CO-, (Ύ21) -CH2NH-CONH-, ! Υ22) -CB2NHSO2-, Υ'23, -011,(). (Υ24) -CH2S-, (Υ25) -CH2SO-, ιΎ26) -0108(0-. < Υ2! -(442S()2NH-. Λ(Y28) -CH2SO2N(CH3)-> (Y29) -ΝΉ-, (¥30) -N,CH3)-> (¥31) -N(COCI13)-, (Y32) -N(CONH2)-, (Y33) -NHCO-, (Y34) -N(CH3)CO-, (Y35) -NH-CONH-, (Y36) -nhso2-> (Y37) -O-, (Y38) _ς_ (Y39) -SO-, (Y40) -so2-> (¥41) -SO2NH-, (¥42) -SO?N(CH3)-, (¥43) -CONHO-, (Y44) -CON(COCH3)-, (¥45) -CSNH-, (¥46) -CSN(CH3h JD. (¥47) -CON Ю : (Y48) -NHCOO-, u (Y49) -COS-; Ζ предстаВлява линейна или разклонена алкиленова верижна група с 1 до 6 въглеродни атоми и евентуално с един хидроксилен заместител; иГ> представлява една от следните групи:• В , i в която Q представлява метиленова или етиленова група иА представлява една от следните групи:(Aj) фенилова група, заместена с един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилови, алкокси- или хидроксигрупи, (А2) една - 2-пиримидинилова група и (А3) една група с обща формулаI в която ------ има значението, кислороден атом или валентна връзка, (В?определено горе, а Е представлява в която всяко Ц и L2 независимо представлява водороден атом, фенилова, 4-флуоробензоилова или 2-оксо-1-бензимидазолинилова група или група с обща формсла (СН?) -О-А, в която п е 0, 1 или 2, и А е дефинирано в тази претенция при условие, че Ц и L- не представляват водороден ат »м, (В3) \// // !ί в която всяко Rj(-( u Rjj независимо представлява водороден атом или алкокси- или алкилтиогрупа, Ri2 представлява водороден атом или алкилова група, а п е 2 или 3, (В4) в която R12 е дефинирано в тази претенция, a R13 представлява водороден атом или алкоксигрупа, и (θ5)О
-N-CH,' ΪΪ R12 i в която R12 е дефинирано в тази претенция.или пролекарствено средство, енантиомер, диастереоизомер, Nоксид или фармацевтично приемлива сол на такова съединение.2. Съединение, съгласно претенция I, където —: представлява двойна връзка, X: представлява кислороден атом, W: представлява карбонилова група, R2: представлява фенилова група. R3: представлява метилова група. представлява водороден атом, и R?: представлява водороден атом. -η Съединение, съг гласно претенция 1 или претенция 2, къдепю V представлява една от групите Y2, Y3, Y37, Y40 или Y41.4. Съединение, съгласно претенция от 1 до 3, където Z представлява триметиленова или тетраметиленова група.5. Съединение, съгласно претенция от 1 до 4, където В представлява една от групите В1 или ВЗ.6. Съединение, съгласно претенция от 1 до 5, където В представлява 4-(2-метоксифенил)-1-пипер азинилова група.7. Съединение, съгласно претенция от 1 до 6, където Υ, Z и В заедно представляват 3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинил]-пропилкарбамоилова група.8. Съединения от групата:8-{2-(4-(2-метоксифенил)- 1-пиперазинил] 1-оксоетил}-3-метил-4оксл >-2 -ф ени л- 4 Н -1 - бензопир ан,8-(2-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил] 1-оксоетил}-3-метил-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{ 2-(4-( 2-етоксифенил)- 1-пиперазинил]- 1-оксоетил}-3-метил-4-оксо2 -фенил- 4 Н -1 - бензопир ан, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-оксопропил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8- {3- [ 4- (2-мепюксифенил) - 1-пипер азинил] -пропоксик арбонил } -3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксикарбонил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8 (3-(4-(2-хлорофенил)- 1-пиперазинил]-пропоксикарбонил}-3-метил-4окс< >-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8-( 3-(4-ф>енил- 1-пиперазинил (-пропоксик арбонил]-3-метил-4-оксо-2Ф с 11 и л - 4II -1 - бенз о пи р ан,8-; 3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропоксикарбонил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-! 3-|4-( 2-метоксифенил)-1-пиперазииил|-2-метил-2-пропоксикарбонил! -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бенъ тиран,Ί8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоил}-З-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[2-(2-метоксифенокси«-етиламино]-пропилкарбамоил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-[3-(4-фенил-1-пиперазинил;-пропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран,8- { N-метил-2- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -етилк арбамоил } - - 3- метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-
- 4- оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{ 1-хидрокси-2-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{1-хидрокси-2-[4-(2-етоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4 Н - 1-бензопиран,8-{ 1-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{ 1-хидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-бутил1-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{1-етокси-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8- {N-MemuA-2-[ 4-( 2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-етиламинометил } - З-метил-4-ок со-2-фенил-4Н- 1-бензопир ан, 8-{Н-аи,етил-2-[4-(2-метокс-ифенил)-1-пиперазинил]-етиламинометил}-3-метил-4-1»ксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-[4-(2-мет<>ксифени л)- 1-пиперазинилацетамидометил]-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8-[ Н-метил-М-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-ацетамидометил1-3-метил-4-окс< >-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксиметил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[2-(2-етоксифенокси)-етиламино]-етоксиметил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилтиометил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфинилметил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфонилметил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиламино}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламино}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиламино}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{К-метил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропила.\шно!-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{Н-ацетил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламино}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропионамидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран.8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилуреидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етокси}-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропокси, -З-метил-4-окс·. >2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бупюкси)-3-метил-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{
- 5-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пентилокси}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8 - { 3- [ 4- (2-метоксифенил) -1 -оксо- 1-пипер азинил] -пропокси} - 3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[2-(2,
- 6-диметоксифенокси)-етиламино]-етокси}-3-меп1ил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропокси}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилтио}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{ 3-[4-(2-меток си фенил) -1-пипер азинил]-пр опилсулфонил } - 3-метил4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфамоил)-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{Н-метил-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8- { N-k арб амоил-3- (4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]пропиламино}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-оксобутил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[2-(1,4-бензодиоксанил)-метиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил}-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран,8-[3-(4-фенил-1-пиперидинил)-пропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н - 1-бензопиран,8-[3-(4,4-дифенил-1-пиперидинил)-пропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8-{3-[4-(4-флуоробензоил)-1-пиперидинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-1-пиперидинил]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{ 3-[4-(2-пиримидинил)- 1-пипер азинилфпропилк арб амоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-хидроксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8- { 4- [4- (2-метоксифенил) -1 -пипер азинил] -бутилк арб амоил} - 3-метил4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилсулфамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[М-метил-2-(2-метоксифенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{Х-метил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропионамидо}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3-фенил4-оксо-4Н- 1-бензопиран,8-{3-[(3,4-дихидро-1-оксо-2Н-нафтил)-метиламино]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксикарбонилметил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфамоил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{Н-(2-тетрахидропиранилокси)-3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран,8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутирамидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,Е-8-(2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксииминометил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,8-{М-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,Е-8-<2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоил}етенил>-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфинил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[3-(2-метоксифенокси)-пропиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,8-{ 3-[2-(2-метилтиофенок си) -етиламино] -пропилк арбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8- { 3-(4-(5 -хлоро~2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилк арб амоил } -3- метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (Е)-8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-бутенил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, (Е)-8- <2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пипер азинилфетоксикарбонил} етенил>-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоилметил}-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{ N-ацетил-3-[4-(2-метоксифенил) -1 -пипер азинил] пропилк арбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфониламино}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилтиокарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{4-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфонил}-3-метил-4- оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3хидроксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4-оксо2-фенил-4Н- 1-бензопиран.8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2,3guxugpo-4-okco-4H-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4-оксо4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6бромо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3,6диметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8 - { 3- [4- (2-метоксифенил) -1 -пипер азинил] -пропилк арб амоил } -3метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6ацетамидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6етиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6диметиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2,3диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2(трет-бутил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8- { 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -2циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(2фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8 - { 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил } -3метил-4-оксо-2-тиенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензотиопиран, (Е)-8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(2-стирил)-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4метоксифенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2 -меток си фенил) - 1-пипер азинил] -пропи лк арб амоил } -2-(4флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6метансулфониламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8- { 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пиперазинил] -пропилк арб амоил} -3метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6диетоксифосфонилокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8- { 3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арбамоил} -3метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н-1-бензопиран,8 - {N-метил- 3 - [4 - (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилкарбамоил}--3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран.
- 7- {3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2бензоил-3-етил-бензо[Ь]фуран,
- 8- {3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-ацетоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метиламинокарбонилоксифенил)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6ацетокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (к,8)-8-{3-[4-(2-мепюксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}2,3-дихидро-4-хидрокси-4Н-1-бензопиран,8- { 3-[4- (2-метоксифенил) - 1-пиперазинил]-пропилк арб амоил} -2- (4аминофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4ацетиламинофенил)-3-метил-4Н - 1-бензопиран,8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4хидроксифенил)-3-метил-4Н-1-бензопиран 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-фенил4,N1,N4-mpuokco-4H-l-6eH3omuonupaH7- {3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-фенилбензо[Ь]фуран и8- {>1-метил-4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран;или пролекарствено срество, енантиомер, диастереоизомер, Nоксид или фармацефтично приемлива сол на такова съединение.
- 9. фармацевтичен състав, съдържащ съединение, ' по претенция от 1 до 8 или пролекарствено средство, енантиомер, диастереоизомер, N-okcug или фармацевтично приемлива сол на такова съединение, в смес с фармацевтично приемлив разредител или носител.
- 10. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, където Υ, Z и В имат значенията, дефинирани в претенция 1, a F1 представлява група с обща формула където X, W, R2, R3, R6 и R7 имат значенията, дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединение с обща формула F1-Y-Z-L, където L представлява халогенен атом или отцепваща се група, със съединение с обща формула Н-В.
- 11. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, дефинирано в претенция 10, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединение Fl-Y-Н със съединение L-Z-B, където L има значението, дефинирано в претенция 10.
- 12. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, където Z и В имат значенията, дефинирани в претенция 1, F1 има значението, дефинирано в претенция 10 и Y представлява една от групите Y3, Y4, Y5, ΥΙΟ, Y14, Y27, Y28, Y41, Y42 или Y44, дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединения с обща формула F1-X-Q-C1, където X представлява валентна връзка или метиленова или виниленова група, a Q представлява карбонилова или сулфонилова група, със съединение с обща формула A-NH-Z-B, където А представлява водороден атом, алкилова група или група ОР , където Р е защитна група.
- 13. Метод, съгласно която и да е претенция от 10 до 13, характеризиращ се с това, че се провежда в полярни разтворител в присъствие на основа при температура от 20 до 140 °C.
- 14. Метод, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че основата е калиев карбонат или триетиламин.
- 15. Метод, съгласно претенция 13 или претенция 14, характеризиращ се с това, че разтворителят е диметилформамид, хлороформ, дихлорометан или метанол.
- 16. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, дефинирано в претенция 10, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединение с обща формула Fl-X-COOH, F1-XСНО, F1-X-COC1, F1-X-NH-. или F1-X-OH, където X има значението, дефинирано в претенция 12, с подходящо съединение като H-Z-B, LZ-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-Z-B, A-NH-Z-B, или HCO-Z-B, където L и А имат значенията, дефинирани съответно в претенции 10 и 12.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI920408A IT1254469B (it) | 1992-02-25 | 1992-02-25 | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
US07/888,775 US5403842A (en) | 1992-02-25 | 1992-05-26 | Benzopyran and benzothiopyran derivatives |
PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) | 1992-02-25 | 1993-02-23 | Heterobicyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG98990A BG98990A (bg) | 1995-05-31 |
BG61946B1 true BG61946B1 (bg) | 1998-10-30 |
Family
ID=26330842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98990A BG61946B1 (bg) | 1992-02-25 | 1994-08-19 | Хетеробициклични съединения |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0558245A1 (bg) |
JP (1) | JPH069606A (bg) |
AU (2) | AU3629693A (bg) |
BG (1) | BG61946B1 (bg) |
CA (1) | CA2090156A1 (bg) |
CZ (1) | CZ205994A3 (bg) |
DZ (1) | DZ1666A1 (bg) |
EE (1) | EE03177B1 (bg) |
EG (1) | EG20333A (bg) |
FI (1) | FI943876A (bg) |
HR (1) | HRP930210A2 (bg) |
HU (1) | HUT72448A (bg) |
IL (1) | IL104824A (bg) |
LT (1) | LT3038B (bg) |
LV (1) | LV10099B (bg) |
MX (1) | MX9300977A (bg) |
NO (1) | NO943140L (bg) |
NZ (1) | NZ245995A (bg) |
PL (1) | PL175556B1 (bg) |
SG (1) | SG65570A1 (bg) |
SI (1) | SI9300094A (bg) |
SK (1) | SK280143B6 (bg) |
TW (1) | TW382628B (bg) |
WO (1) | WO1993017007A1 (bg) |
ZA (1) | ZA931278B (bg) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9300312A (es) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb. |
FR2689127B1 (fr) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
GB9317071D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Univ Strathclyde | Flavonoids |
KR100327270B1 (ko) * | 1994-01-14 | 2002-08-01 | 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 | 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 |
FR2717175B1 (fr) * | 1994-03-11 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
ES2101620B1 (es) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
CA2186499A1 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Kiyoshi Yoshida | Indole derivative and medicine containing the same |
US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
DE4425146A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
GB9417135D0 (en) * | 1994-08-23 | 1994-10-12 | Medinnova S F | Method |
KR100502229B1 (ko) * | 1995-02-28 | 2005-11-08 | 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 | 아릴피페리딘및아릴피페라진유도체,및이를함유하는약제 |
GB9507288D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors |
DE69612698T2 (de) * | 1995-06-09 | 2001-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten |
US5859014A (en) * | 1995-06-09 | 1999-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists |
JPH0967367A (ja) | 1995-06-23 | 1997-03-11 | Suntory Ltd | チオピラン誘導体 |
AU4153496A (en) * | 1995-10-20 | 1997-05-07 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
IT1282705B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
WO1997032870A1 (fr) * | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2745815B1 (fr) * | 1996-03-08 | 1998-06-26 | Synthelabo | Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant |
CA2259515A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands |
PL192596B1 (pl) | 1997-05-12 | 2006-11-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania |
AU2002300904B2 (en) * | 1997-05-12 | 2004-12-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
EP1020443B1 (en) | 1997-06-04 | 2003-09-10 | Azwell Inc. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
AU8130298A (en) * | 1997-07-15 | 1999-02-10 | Sankyo Company Limited | Piperazine derivatives |
US6387909B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-05-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyranecarboxamide derivatives |
IT1313581B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati tienopirancarbossamidici. |
US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
DE19941657A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
IT1314192B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici |
JP2002113006A (ja) | 2000-10-10 | 2002-04-16 | Toshiba Medical System Co Ltd | 診断機器設定方法および診断装置 |
CN1150176C (zh) * | 2002-05-22 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
US7247725B2 (en) * | 2002-10-30 | 2007-07-24 | Merck & Co., Inc. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
EP1771169A1 (en) | 2004-07-14 | 2007-04-11 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
AR052674A1 (es) | 2005-02-17 | 2007-03-28 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados |
ES2517690T3 (es) * | 2008-09-29 | 2014-11-03 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinona, quinolona y análogos relacionados como moduladores de sirtuina |
CZ2012242A3 (cs) | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
US10588900B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-03-17 | Pharmakea, Inc. | Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
TW202031644A (zh) * | 2018-11-06 | 2020-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物 |
EP4058425A4 (en) | 2019-11-11 | 2023-11-22 | Southwest Research Institute | RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE |
JOP20220130A1 (ar) | 2019-12-06 | 2023-01-30 | Vertex Pharma | مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم |
IL308953A (en) | 2021-06-04 | 2024-01-01 | Vertex Pharma | N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators |
CA3237199A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
CN115160279B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-11-24 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
GB1156973A (en) | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
DE2123923A1 (de) * | 1971-05-14 | 1972-11-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ200981A (en) | 1981-07-17 | 1984-10-19 | Recordati Chem Pharm | 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS60202872A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤 |
US4678787A (en) * | 1985-01-30 | 1987-07-07 | Warner-Lambert Company | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs |
JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
IL87451A0 (en) * | 1987-09-04 | 1989-01-31 | Tanabe Seiyaku Co | Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5278174A (en) * | 1990-06-04 | 1994-01-11 | Scios Nova, Inc. | Sigma binding site agents |
-
1993
- 1993-02-22 EP EP93301264A patent/EP0558245A1/en not_active Withdrawn
- 1993-02-22 SG SG1996004802A patent/SG65570A1/en unknown
- 1993-02-22 HR HR930210A patent/HRP930210A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-02-23 IL IL10482493A patent/IL104824A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 SK SK1007-94A patent/SK280143B6/sk unknown
- 1993-02-23 CZ CZ942059A patent/CZ205994A3/cs unknown
- 1993-02-23 MX MX9300977A patent/MX9300977A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 HU HU9402443A patent/HUT72448A/hu unknown
- 1993-02-23 PL PL93304889A patent/PL175556B1/pl unknown
- 1993-02-23 AU AU36296/93A patent/AU3629693A/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 WO PCT/EP1993/000420 patent/WO1993017007A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-23 CA CA002090156A patent/CA2090156A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 AU AU33773/93A patent/AU660067B2/en not_active Ceased
- 1993-02-24 LV LVP-93-136A patent/LV10099B/en unknown
- 1993-02-24 DZ DZ930019A patent/DZ1666A1/fr active
- 1993-02-24 LT LTIP354A patent/LT3038B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 ZA ZA931278A patent/ZA931278B/xx unknown
- 1993-02-25 NZ NZ245995A patent/NZ245995A/en unknown
- 1993-02-25 JP JP5036605A patent/JPH069606A/ja active Pending
- 1993-02-25 EG EG1193A patent/EG20333A/xx active
- 1993-02-25 SI SI19939300094A patent/SI9300094A/sl unknown
- 1993-05-20 TW TW082103988A patent/TW382628B/zh active
-
1994
- 1994-08-19 BG BG98990A patent/BG61946B1/bg unknown
- 1994-08-23 FI FI943876A patent/FI943876A/fi unknown
- 1994-08-25 NO NO943140A patent/NO943140L/no unknown
- 1994-11-10 EE EE9400374A patent/EE03177B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP930210A2 (en) | 1995-06-30 |
WO1993017007A1 (en) | 1993-09-02 |
FI943876A0 (fi) | 1994-08-23 |
NO943140D0 (no) | 1994-08-25 |
CA2090156A1 (en) | 1993-08-26 |
DZ1666A1 (fr) | 2002-02-17 |
AU3629693A (en) | 1993-09-13 |
HU9402443D0 (en) | 1994-10-28 |
EP0558245A1 (en) | 1993-09-01 |
NO943140L (no) | 1994-08-25 |
ZA931278B (en) | 1993-11-18 |
CZ205994A3 (en) | 1995-02-15 |
EE03177B1 (et) | 1999-04-15 |
IL104824A0 (en) | 1993-06-10 |
JPH069606A (ja) | 1994-01-18 |
IL104824A (en) | 1999-12-22 |
FI943876A (fi) | 1994-08-23 |
SG65570A1 (en) | 1999-06-22 |
BG98990A (bg) | 1995-05-31 |
LT3038B (en) | 1994-09-25 |
AU3377393A (en) | 1993-08-26 |
LTIP354A (lt) | 1994-04-25 |
SK280143B6 (sk) | 1999-09-10 |
LV10099B (en) | 1995-02-20 |
NZ245995A (en) | 1994-09-27 |
PL175556B1 (pl) | 1999-01-29 |
MX9300977A (es) | 1993-12-01 |
TW382628B (en) | 2000-02-21 |
AU660067B2 (en) | 1995-06-08 |
HUT72448A (en) | 1996-04-29 |
EG20333A (en) | 1998-10-31 |
SK100794A3 (en) | 1995-04-12 |
SI9300094A (en) | 1993-09-30 |
LV10099A (lv) | 1994-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61946B1 (bg) | Хетеробициклични съединения | |
RU2128656C1 (ru) | Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения | |
US5474994A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A | |
US5605896A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities | |
EP1341759B1 (en) | 3-substituted oxindole beta 3 agonists | |
EP0354994B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
EP0183191B1 (en) | Thienylthiazole compounds | |
US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
AU758807B2 (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists | |
CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
HUT71553A (en) | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties | |
DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
EP0433149A2 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
KR970011580B1 (ko) | 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜 | |
FI62077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
EP0153818B1 (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US5332741A (en) | Thiochroman compounds | |
HU182712B (en) | Process for producing substituted thieno-aenzodiazepines | |
WO1998001436A1 (en) | Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption | |
US5679699A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy) -heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0543584B1 (en) | Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
IE57689B1 (en) | 1,3-disubstituted oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents |