CZ205994A3 - Heterobicyclic compounds - Google Patents
Heterobicyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ205994A3 CZ205994A3 CZ942059A CZ205994A CZ205994A3 CZ 205994 A3 CZ205994 A3 CZ 205994A3 CZ 942059 A CZ942059 A CZ 942059A CZ 205994 A CZ205994 A CZ 205994A CZ 205994 A3 CZ205994 A3 CZ 205994A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- phenyl
- benzopyran
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 442
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 337
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 315
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 166
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 156
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 141
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 119
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- NUFZAKVXJKBCKH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O NUFZAKVXJKBCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LPACBRAWRCXZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AIHBTWJKGJLMQK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)NC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 AIHBTWJKGJLMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XMPPERZAQRJCQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-n-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]chromene-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 XMPPERZAQRJCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- FZCYCHSLXKNZEO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2OC)CC1 FZCYCHSLXKNZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIINRQCXLCEVHL-UHFFFAOYSA-N 8-[1-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 DIINRQCXLCEVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XNCPRQNVRBNOKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 XNCPRQNVRBNOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCDDIPDTNGQDQY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O SCDDIPDTNGQDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJKOKBQLHPGXJC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-phenyl-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=3OC(=CC=3C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 KJKOKBQLHPGXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBSDQNKLWORARF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxochromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC(C)=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 PBSDQNKLWORARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZYUSLIEQZRMOS-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-n-(oxan-2-yloxy)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN(OC2OCCCC2)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 HZYUSLIEQZRMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPWBPYNLZMZUST-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 LPWBPYNLZMZUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 439
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 311
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 256
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 194
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 184
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 141
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 114
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 104
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 78
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 75
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 71
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 71
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 71
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 69
- 239000002585 base Substances 0.000 description 63
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 44
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 38
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 34
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound O1C2=C(C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GPFVBEXADULZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 8
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCl)CC1 OIZBMQFOSPOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNKPFZVIJZNDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O BNKPFZVIJZNDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUTWDZXWTKMXPI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 GUTWDZXWTKMXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AECRGCYUBPXQBU-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(N)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 AECRGCYUBPXQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- WEMCZZDLULONHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1O WEMCZZDLULONHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROCQBXNHIFPJMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCBr ROCQBXNHIFPJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 2-(Methylthio)phenol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1O SOOARYARZPXNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIPINPBJQMOFDA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-ethyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(CC)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GIPINPBJQMOFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O1C2=C(C=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PFFBVVXRQFBACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUHLPDFFVKSOLQ-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KUHLPDFFVKSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N chloromethanethioic s-acid Chemical compound SC(Cl)=O KTRFZWJCHOQHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TUHFDUIDLOQBTN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 TUHFDUIDLOQBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTYZZPDAFGNCK-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl) 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OC(C)(C)CN1CCCCC1 VQTYZZPDAFGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QCSZDAARWAAPHR-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)methanesulfonyl chloride Chemical compound O1C2=C(CS(Cl)(=O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 QCSZDAARWAAPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFPBFTYXVCJGH-ZHACJKMWSA-N (e)-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound O1C2=C(\C=C\C(Cl)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HIFPBFTYXVCJGH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFSYINSKCEXHH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)urea Chemical compound O1C2=C(NC(=O)NCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZGFSYINSKCEXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDWMGREEOZXTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 ZJDWMGREEOZXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1CCNCC1 FCZBQMUDGBEIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCHOJSGDMANGO-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethylsulfonyl)ethane Chemical compound CCS(=O)(=O)CCl QYCHOJSGDMANGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKWCVQOWOIYKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC2OCCO2)CC1 MDKWCVQOWOIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABBSGYZBFHJIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)(C)O)CC1 QABBSGYZBFHJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMQDCRVBPMUBV-UHFFFAOYSA-N 1-anilinopropan-1-ol Chemical class CCC(O)NC1=CC=CC=C1 WXMQDCRVBPMUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACQQWIXYJRRDO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C(O)Cl CACQQWIXYJRRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHXEAQSSGBPIE-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenylpiperazine Chemical compound CON1CCNCC1C1=CC=CC=C1 UYHXEAQSSGBPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOCMYPFQNKWMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide Chemical compound O1C2=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WXOCMYPFQNKWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVDHFUKIABYMND-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-n-methylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN(C)C(=O)C(F)(F)F)CC1 DVDHFUKIABYMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBBSDFKFGLWIL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 NDBBSDFKFGLWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTGAYUCEDFKLHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC2=CC=CC=C2OC1 OTGAYUCEDFKLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBSJOUJKBGJMU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC=O UOBSJOUJKBGJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN OOKCBENPEIHOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHYZIKLBDXFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)sulfanylacetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCC=O RZNHYZIKLBDXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFXYEGHYIEBPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)sulfanylethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1SCCO XKFXYEGHYIEBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1OCCO1 ZBPUNVFDQXYNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUBPSFSFRZWGK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoylphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OLUBPSFSFRZWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAFRDBEMVUDGW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 RIAFRDBEMVUDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOVRAFBAQWWAE-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CO1 XEOVRAFBAQWWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFYXURTZHCSSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl 2-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC(=O)CC=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 TZFYXURTZHCSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGMMLNKRVQLTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 VZGMMLNKRVQLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NCXQTNBHJRSRJD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitro-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(O)=O)=C1O NCXQTNBHJRSRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJXOWGJHAMWLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4h-chromene Chemical compound O1C2=CC=CC=C2CC=C1C1=CC=CC=C1 OJXOWGJHAMWLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFROYPQEDVABD-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(CO)=C1C1=CC=CC=C1 DKFROYPQEDVABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSJEDOPYRUTDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl WBSJEDOPYRUTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCXIRKAOASCBO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanal Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)(C)C=O)CC1 QXCXIRKAOASCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJVKKPHPYTNHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCNC)CCN1C1=CC=CC=C1OC SGJVKKPHPYTNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYRJQXMQNZLNO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O TVYRJQXMQNZLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAXIYZWZIDTPK-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound O1C2=C(C(=O)OCCCBr)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 GIAXIYZWZIDTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCDJHJZQHWVTQD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C)C(=O)C2=CC=CC(C(O)=O)=C2O1 PCDJHJZQHWVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQRMWIJWUBHGE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UUQRMWIJWUBHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMKAFLZWFEHBO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-8-prop-2-enylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CC=C)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 CPMKAFLZWFEHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOYTYBMBCHUEH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-8-sulfanylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LEOYTYBMBCHUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVFYFCDYCXAPH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-(4-phenylphenyl)chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KJVFYFCDYCXAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBYEFNFXSXHJP-ZHACJKMWSA-N 3-methyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]chromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 XIBYEFNFXSXHJP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MKBUTOMQYDNUON-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MKBUTOMQYDNUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGSIUUJUAKBIS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonyl chloride Chemical compound O1C2=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 VFGSIUUJUAKBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWSANLKPOWREJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]acetyl]-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 CXWSANLKPOWREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLPUCOGGXWIZIW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)butanal Chemical compound O1C2=C(CCCC=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 RLPUCOGGXWIZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHXLIZWKVIFQM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanal Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC=O)CC1 FGHXLIZWKVIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AKDJAYHFVPHPOI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)CCCN AKDJAYHFVPHPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKTNWWVLKHUQGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)butanamide Chemical compound O1C2=C(NC(=O)CCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 IKTNWWVLKHUQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWFTNNDTBZWRD-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 UWWFTNNDTBZWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHDZVGZNVCOE-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=CC=C1 KTHHDZVGZNVCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTQNMQYYOIJAB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-8-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=CC=C1 VZTQNMQYYOIJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJXMAJPVRIDNZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=CC=C1 OLJXMAJPVRIDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC(=O)C2=C1C(C(=O)O)=CC=C2 SGOLZFYWLCQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNWZIONBZGCQB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylic acid Chemical compound O1C2=C(C(O)=O)C=C(O)C=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JSNWZIONBZGCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSUNWFUQYBSBK-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HXSUNWFUQYBSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYVDSDWLDIYKS-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethoxymethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(COCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 KEYVDSDWLDIYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRFIUFTGGJIJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethylsulfanylmethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CSCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ZAGRFIUFTGGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYDPDLJDCRXHRI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloroethylsulfonylmethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CS(=O)(=O)CCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 BYDPDLJDCRXHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEFLTNOJZYEMA-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxyethoxymethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(COCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MXEFLTNOJZYEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFAXBSULGQQNZ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropoxy)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(OCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 NNFAXBSULGQQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRQQGXXJHGZAO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropylsulfanyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(SCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 RYRQQGXXJHGZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXHBPOSVIDZLL-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloropropylsulfonyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)CCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ODXHBPOSVIDZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFRNMMTAISPJT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutylsulfinyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)CCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 LBFRNMMTAISPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEWBQOUXXOAIX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutylsulfonyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)CCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 XEEWBQOUXXOAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORAOKMGKDQDED-UHFFFAOYSA-N 8-(chloromethyl)-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=C(CCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 HORAOKMGKDQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXDLZFCLORCJJ-UHFFFAOYSA-N 8-[1-ethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(C(C)=C(C=2C=CC=CC=2)O2)=O)=C2C=1C(OCC)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC JEXDLZFCLORCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPLAZAJFLRFBR-UHFFFAOYSA-N 8-[1-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 HBPLAZAJFLRFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSCWSHODJRMGX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]ethoxymethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNCCOCC1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O QXSCWSHODJRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWNRKYORONVLQP-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 BWNRKYORONVLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUBPSPGBAYDQX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxymethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOCC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 LQUBPSPGBAYDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSGMIQTZYGVAX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylsulfanylmethyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCSCC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 PFSGMIQTZYGVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSLGOHWOMQGBJ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 WZSLGOHWOMQGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHDMIHNCABTQT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl]-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCSC=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 GEHDMIHNCABTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAUEMPNJVFZMC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=S)SCC.[K] Chemical compound C(C)OC(=S)SCC.[K] IHAUEMPNJVFZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QONVEYXOPKREFC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(C)NC(NC1=CC=CC2=C1C(C(=C(O2)C2=CC=CC=C2)C)=O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(C)NC(NC1=CC=CC2=C1C(C(=C(O2)C2=CC=CC=C2)C)=O)=O QONVEYXOPKREFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQDJPOEFIJXTJ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CS(=O)(=O)O.CC1=C(OC2=C(C1=O)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SPQDJPOEFIJXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100026373 Caenorhabditis elegans nhl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532679 Caenorhabditis elegans scc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- JKZVWWKPWBWYNY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1=CC=C2C=CCOC2=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2C=CCOC2=C1 JKZVWWKPWBWYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAALVBPLSFRYMJ-XXMNONFOSA-N O=C1OC(=O)[C@@H]([C@@H](C23)C4)[C@H]1[C@@H]4C3[C@@H]1C[C@H]2[C@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]12 Chemical compound O=C1OC(=O)[C@@H]([C@@H](C23)C4)[C@H]1[C@@H]4C3[C@@H]1C[C@H]2[C@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]12 VAALVBPLSFRYMJ-XXMNONFOSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N Potassium-43 Chemical compound [43K] ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPFBRPJORCYIG-UHFFFAOYSA-N [K].[C]=O Chemical compound [K].[C]=O IRPFBRPJORCYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDIHYBABRZUPG-UHFFFAOYSA-N [S].CC(O)=O Chemical compound [S].CC(O)=O QDDIHYBABRZUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWGQHOJABIQOOS-UHFFFAOYSA-N copper;dioxido(dioxo)chromium Chemical compound [Cu+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PWGQHOJABIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N dimethylcyanamide Chemical compound CN(C)C#N OAGOUCJGXNLJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKYMICIVFDUCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CC)=C1OC(=O)C(C)(C)C NYKYMICIVFDUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMNHMSQLODNNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-benzoylphenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VHMNHMSQLODNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCKNQKBASOTEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=C(F)C=C1 YFCKNQKBASOTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSXMYHFVVNIXNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(furan-2-yl)-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CO1 OSXMYHFVVNIXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOBBAUWUCLYIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclohexyl-3-methyl-4-oxochromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1CCCCC1 BAOBBAUWUCLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHJIPKLQZWGQO-OUKQBFOZSA-N ethyl 2-hydroxy-3-[(e)-2-methyl-4-phenylbut-3-enoyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C(C)\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1O KGHJIPKLQZWGQO-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- XBRLIAGHHNZULX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(acetyloxymethyl)-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2COC(C)=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XBRLIAGHHNZULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUUOUUKFWJVDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(furan-2-yl)-4-oxobutanoyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CCC(=O)C=2OC=CC=2)=C1O COUUOUUKFWJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQELDVYCJBSHDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1O FQELDVYCJBSHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRHCZBTKVLUPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-(4-phenylphenyl)chromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PSRHCZBTKVLUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZIZZGMWHSCIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-(trifluoromethyl)chromene-8-carboxylate Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=C(C)C(=O)C2=C1C(C(=O)OCC)=CC=C2 BZIZZGMWHSCIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRGNMIIGIZYDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 NFRGNMIIGIZYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERXBKVJATDJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxo-2-thiophen-2-ylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CS1 OFERXBKVJATDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSHXZWYLQCCIAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 OSHXZWYLQCCIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GGCXSNDVGMLWCR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;3-methyl-4-oxo-2-phenyl-n-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]chromene-8-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)NCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 GGCXSNDVGMLWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBUQWLFUNKDGI-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;n-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-oxo-3-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)C=CC=2)CC1 NZBUQWLFUNKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHYWBXWJCEHIP-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(O3)C=3C=CC=CC=3)=O)C=CC=2)CC1 YMHYWBXWJCEHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BDPIZWCNTCVHAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylbenzoyl)oxy-3-propanoylbenzoate Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BDPIZWCNTCVHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIMWZDRXNUGMO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 YUIMWZDRXNUGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PMIXTRZLOQRROF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 PMIXTRZLOQRROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDWZQKAZVCWOS-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide Chemical compound O1C2=C(S(=O)(=O)NCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MHDWZQKAZVCWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZOIXODTOCDJA-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLZOIXODTOCDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICPGKVAZANWHF-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C2=C(C(=O)NCCCN)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 JICPGKVAZANWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOFRIDRSWHYST-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCCCl)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 MOOFRIDRSWHYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMVNVJQSHEMLP-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound O1C2=C(C(=O)NCCCO)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 FYMVNVJQSHEMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWQLAPCTWAQV-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)prop-2-enamide Chemical compound O1C2=C(NC(=O)C=C)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 ARIWQLAPCTWAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIDRTUDRVHVFR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C)C(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 LDIDRTUDRVHVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCYKLJGANUUQML-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,3-dimethyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C)S(=O)(=O)C=2C3=C(C(C(C)=C(C=4C=CC=CC=4)O3)=O)C=CC=2)CC1 GCYKLJGANUUQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRAXVXUHYJUBZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(OC)=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O LIRAXVXUHYJUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZGEMWKOVXMEE-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCCN(C)CCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O KFZGEMWKOVXMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDBTJXDRKPHSH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCCNCCCNC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(C=1C=CC=CC=1)=C(C)C2=O HJDBTJXDRKPHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFOKLPWYHXGFN-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC(C(C=2C)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 QZFOKLPWYHXGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;tetrabutylazanium Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- VLLATRQRPYHZLR-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methyl-4-oxo-2-phenylchromene-8-carboxylate Chemical compound [Na+].O1C2=C(C([O-])=O)C=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 VLLATRQRPYHZLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNCGTEQGBYYYBX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 GNCGTEQGBYYYBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229950003559 terflavoxate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
feraaceutickýeh přípravků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Flavoxát, což jest 8'-(2-piperidinoethoxykarbonyl)-3me thy 1-4- oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran, který má vzorec
se používá jako farmaceutické činidlo pro; poruchy močového traktu, neboí vykazuje aktivitu relaxace hladkých svalů, která je přisuzována jeho aktivitě antagonisty vápníku. Tato aktivita se projevuje na hladkých svalech vrcholu močového měchýře nebo může být vztažena k centru močení v centrálním nervovém systému.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, popsané dále, v podstatě zahrnují více komplexů aminoskupin místo piperidino skupiny. Další změny zahrnují alternativy ethoxykarbonylové skupiny, která odděluje aminosJcupínu· od benzopyranového kruhu, alternativní 2-, 3-, 6- a 7- substituce benzopyranového kruhu, nahrazení kruhového heteroatomia atomem síry nebo· sulfinyl, sulfonyl nebo iminoskuf
-2pinoun a/nebo 2,3-dehydrogenaci benzopyranového kruhu. Tyto strukturní variace poskytují nové sloučeniny se schopností interakce s různými biologickými systémy jak je potvrzeno jejich afinitou: pro c<-adrenergní a 5HT^-serotinergníreceptory. Flavoxát prakticky afinitu pro tyto receptory postrádá·
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I
Y-£-B kde
------ představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
X předs tavtsje atom kyslíku nebo síry nebo imino, alkyliainn, sulfinyl nebo sulf ony Zskupinu,
W představuje valenční vazbu: nebo: karbonylovou, thiokarbonylovau, methylenovou nebo hydroxymethylenovou skupinu, í?2 představuje atom vodíku nebo alkylovou, substituovanou alkylovou·, alkenylovou, substituovanou alkenylovoim, alkinylovou, substituovanou alkinylovou!, karbocyklylovou, substituovanou karbocyklylovou, heterocyklylovou, substituovanou he tei'0 cykly lovou'nebo arcylovou skupinu, kde substituenty výše uvedených skupin jsou jeden nebo více atomů halogenu a/nebo jedna nebo více alkylových, kyarao, hydroxy, alkoxy, fenyl, fenox-y,
c....
-3t rif luormethyl, nitro, amino, aikylamino, dlalkylamino, acylamino, alkylsulfonylamincc neoo benzoylskupin,
R^ představuje atom vodíku nebo alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl, fenyl, hydroxy, alkoxy nebo aralkoxyskupinu,
Rg představuje atom vodíku nebo halogenu nebo nitro, amino aikylamino, dialkylamino, acylamino, alkylsulfony1amina', kyano, hydroxy, alkoxy nebo alkyl skupinu·,
R? představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu,
Y představuje jednu z následujících skupin,kde každá z těchto skupin je znázorněna tak, že ze svého levého konce je připojena k heterobicyklickému kruhu a ze svého pravého konce je připojena ke skupině Z:
(Y1 ) (Y2) (Y3) (Y4) (Σ5) (Y6) (YT) (Y8) (Y9) (Yl 0) (Yl 1 ) (Yl 2) (Yl 3.) (Yl 4) (Yl 59 (Yl 6) (Yl 7) (Y18) (Yl 9) (Y20) (3Γ21 ) —CO—,
-COO-,
-CONH·-,
-CON(CHj)-,
-COR(Off)-,
-CH(OR)-Cff(Oalkyl)-,
-C®=CB—,
-CR=Cíř-COQ-,
-CH=CH-CONH-,
-CH=KO-, )-CH2COO-,
-CH^CONH-,
-ch2nh·-,
-Cr^NÍCR^)-,
-dyrtcocR-j)-,
-CH2N(CONH2)-,
-CSoííECO·-.
4-CH2N(Cřr3)CO-,
-CI^NR-CONS-,
(Υ22) (Υ23) (Υ24) (Υ25) (Υ26) (Υ27) (Υ28) (Υ29) (Υ30) (Υ31 ) (Υ32) (Υ33) (Υ34) (Υ35) (Υ36) (Υ37) (Υ38) (Υ39) (Υ40) (Υ41 ) (Υ42) (Υ43-) (Υ44) (Υ45) (Y4S) | -CH2NHSO2-, -Cff2O-t -c^s-, -CH2SO-, -ch^so2-, -GI^SOgNH-, -CH2SO2N(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(COCHj)-r -ΓΓ(00ΝΗ2)-, -NHCO-, -ÍT(Cff^)CO-, -NH-CONH-, -nhso2-, -0-, -s-, -S0-, -S02~, -S02NH-, -SO2N(CH3)~, -CONHO-, -CON(COCH3)-, -GSNH~y -GSN(CH3)-ř |
(Υ4Τ) | -COff(O-rX° > ) - , |
(Υ48) (Υ49) | -NHCOO- a -COS- |
Γ;
-5Z. představuje přímotí nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku a popřípadě mající jeden hydroxysubstituent a
B představuje jednu z následujících skupin
kde Q představuje methylenovou nebo ethylenovou skupinu a A představuje jednu z následujících skupin i (A1) fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenta a/nebo jednou nebo vícce alkylovýmir alkoxylovými nebo hydroxyskupinami, (A2) 2-pyrimidinylová skupina, (A3.) skupina obecného vzorce
kde ----~ ®á výše definovaný význam a
E představuje atom kyslíku nebo valenční vazbu.
-6(B2) kde každé Lj a nezávisle představuje atom. vodíku, fenyl, 4-fluorbenzo.yl nebo 2-oxo1-benzimidazolinylskupinu nebo skupinu obecného vzorce (C^) -O-A, kde n je 0,1 nebo 2 a A je jak je výše definováno, s tou podmínkou, že a neznamenají ova atomy vodíku·,
kde každý fi1Q a S1] nezávisle představuje atom vodíku nebo alkoxy nebo alkylthioskupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n je 2 nebo 3>ř
kde R12 má výše definovaný význam a R^ před stavujh atom vodíku nebo alkoxyskupinu a
-7(35)
kde R^ 2 výše definovaný význam.
Jestliže ----- představuje dvojnou vazbu, W představuje karbonylovou skupinu a X představuje iminoskupinu, může kruh být tautomerízován za vzniku 4-hydroxychinalinové struktury, do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty i takovéto sloučeniny.
Vynález také zahrnuje prodrugs, enantiomery, diastereoisomery, N-oxidy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin; obecného vzorce I.
Výraz pradrug jak je zde použit, se týká derivátů sloučenin obecného vzorce I, ve kterých byly reaktivní skupiny jaku jsou amino, imino nebo hydroxyskupiny (zejména jako nebo v® Ví, R2, R^, Rg^ 2, B1 a B2 skupinách) nebo acldickéí iminoskupiny (např. ty, které jsou přítomny v Y3> Y10, Y19, Y2T, Y3ď a Y41 ) maskovány; deriváty., uvolňují::. samotnou sloučeninu v živém těle a mají tak stejný farmakologický účinek na tělu jako samotná sloučenina. Prodrugs mohou být připraveny tak, že se mění farmakokinetické vlastnosti sloučeniny, například tak, že se připraví' opožděně uvolňující nebo udržovaně uvolňující forma sloučeniny nebo se jinak modifikuji metabolismus, absorpce?, distribuce·? nebo plasmatická doba životnosti sloučeniny. Sloučeniny dále připravené v příkladech 114 a 120 až 122 jsou příklady prodrugs.
-8Skupina vzorce
X
W h
H3 e6 bude dále zkracována jako F1. Preferované významy substftuerrtů ve skupině F1 jsou následující:
X2LZZ. dvojná vazba, atom kyslíku, karbonylová skupina, fenylová skupina, methylová skupina, atom vodíku- a atom vodíku^.
Skupina, mající všechny tyto preferované substituenty je 3,“methyl-4-oxo-2-fenyl~4H-1 -benzopyran-8-aI skupina.
Preferované skupiny pro Z jsou trimethylen a tetramethylen. Y výhodně představuje jednu nebo více skupin Y2 Y3., Υβ-Τ7, Y40, Y41 nebo Y42. B výhodně představuje jednu ze skupin B1 nebo B3, zejména 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinylovou skupinu.
•^nvenční zkratky, které jsou zde používány zahrnují Me pro methyl, Et pro ethyl, Ac pro acetyl, Alk pro alkyl, THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamiď a DMSO pm dimethylsulf oxid.
Adrenergní antagonistická aktivita sloučenin podle vynálezu je činí použitelnými jako činidla působící na tělesné tkáně, zejména bohaté na -adrenergní receptory
-9(jako jsou krevní cévy, prostata a uretra). V souladu s tím, anti-adrenergní sloučeniny podle vynálezu vyhodnocené' na základě jejich receptorového vazebného profilu, mohou být vhodné jako terapeutická činidla, napříklaď pro léčbur hypertenze a obtíží při močení spojených s> obstruktivními. poruchami spodního urinárního traktu, zahrnujících,, ale neomezených tak, benigní hypertrofiii pra>státy.
Serotoninergní aktivita sloučenin podle vynálezu je činí vhodnými jako činidla působící na tkáně, zvláště v centrálním nervovém systému,, kde působí 5ST^ receptory.
O receptorech se předpokládá, že regulují působení' a uvolňování serottoninu jakož i uvolňování jiných neuromediátorů a byly shledány jak pře- tak post-synaptickýmí. Sloučeniny podle vynálezu mají biologickou aktivitu v blokování vazeb mezi těmito receptory a jejich různými specifickými ligandy (např. serotoninem). V souladu s tíar, sloučeniny podle vynálezu , které interagují s 5ΗΤ^α receptorem?, (vyhodnoceno na základě jejich receptor vazebného profilu-.) r mohou být vhodnými terapeutickými činidly při léčbě aissrů úzkostí a deprese.
Je překvapivé, že sloučeniny podle vynálezu (zejména ty, které vykazují afinitu jak pro -aderenergní tak pro 5HT.J ^-serotoninergní receptory) vykazují vysokou selektivitu pra savčí' spodní urinární trakt, tj. jsou v podstatě aktivnější při antagonizování ureťrálnícft kontrakcí' než ve snižování krevního tlaku. Naopak, známí
1-antagonisté jako je prazosin, který je 1-(4-amino6,7-dimethoxy-2-chinazolinyI)-4- (2-f uroyl )-piperazin (GB 1156^73) nevykazují takovou selektivitu (a ve skutečnosti způsobují hypotenzi jaké nejběžnější vedlejší účinek), zatímco flavonové deriváty, strukturně podobné flavoxátu, jako je terflavoxátř kterým je 8-(1,1-dimethyl-102-piperidincn-ethoxykarbonyl )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran-hydroehlorid (EP 0072620), nepůsobí uretrální kontrakce* Přirozeně t sloučeniny podle vynálezu, které nejsou selektivní pro spodní urlnárnl trakt jsoe preferovány jaká· antihypertenzivní činidla, ale I selektivní sloučeniny mohou být často použity·' jako antihypertenziva pro jejich nízkou toxicitu.
Sloučeniny podle vynálezu! také vykazují dobrý antagonistický účinek vůči kontrakcím· na proužcích krysího měchýře indukovaným chloridem draselným. Tento efekt může být přisuzováni kalelové antagonistické aktivitě a činí nové sloučeniny použitelnými jako spasmolytika spodního urinárního traktu (tj, vhodnými při léčbě urinárnl inkontinence, syndromu nutkání a podobných jiných poruch).
Většina sloučenin podle vynálezu vykazuje nízkou toxicitu. Mohou tak být použity vě vyšších množstvích, výhodně tak, že je čas tu kompenzována relativně nízká hladina aktivity, kterou některé z těchto sloučenin mají. Přirozeně jsou preferovány ty sloučeniny, které vykazují jak vysokou aktivitu tak nízkou toxicitu.
Vynález dála poskytuje farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu podle vynálezu, nebo prodru^, enantiomeir, dias tereoisomerr, N-oxidi nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Syntéza sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou obecně být připra’ my (mimo těch, kde skupiny Rg a substituenty na jsou 03, nebo aminoalkyl a Y= Y1 5” nebo Y29) následovně:
-1 1Postup a:
Kondenzací sloučenin vzorce F1-Y-Z-L, kde 1 představuje atom halogenu nebo odštěpitelnou skupinu jako je tosyloxyskupina, se sloučeninou vzorce H-B·. Kondenzace se. výhodně, ale ne nezbytně, prováďí při teplotě v rozmezí 20 140 °C v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo methanol, obvykle za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný» lakové kondenzace jsou ilustrovány v příkladech 1 až 3, 7, až 9, 11, 13 až 16, 21 , 23 až 31, 38 až 42, 46 až 49, 54 až 59, 69, 73, 77, 78 a 84 dále.
Viz také Gibsonova kapitola v Patai, The Chemistry of the? Amino Group, str. 45 et seq., Wiley Interscience, New York, 196a.
Alternativní metodou: pro přípravu: sloučenin podle vynálezu je kondenzace (za stejných podmínek jak jsou popsány v předchozím odstavci) sloučeniny F1-Y-H se sloučeninou L-Z-B, kde L má výše definovaný význam. Tato kondenzace je ilustrována v příkladech 5,6,66,79 a 81 dále. Tímto způsobem, mohou být také sloučeniny mající Y= Y15· nebo Y29 připraveny (viz Gibsonova kapitola v Patai, supra).
Sloučeniny vzorce I, nesoucí NH? skupinu v R& nebo, jako substituent v R?» mohou být připraveny redukcí odpovídajících sloučenin I, kde Rg nebo substituent v R? jsou· NO2 skupiny. Taková redukce může být provedena:
- s Ni-Raney-katalyzátorem v protickém rozpouštědle vybraném z methanolu, ethanolu·, isopropanolu^ vody a jejich směsí, nebo
- s SnCl?, H^O, popřípadě za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, buš v protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, voda,.kyselina octová a jejich směsi, nebo v aprotickém rozpouštědle jako je ethylacetát, nebo
-12- s E*e a vodnou kyselinou chlorovodíkovou v protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, voda a jejich směsi►
Teploty výše uvedených reakcí budou voleny v rozmezí mezi. 20 a 100 °C; (ď.i^arch, Advanced Organic Chemistry,
III.vydání, str.1103, Wiley Interscience, 198?). Příklady této redukce jsou uvedeny v příkladech 94!· a 124.
Sloučeniny vzorce I, mající NHAlk skupinu jako Rg substituént mohou být připraveny monoalkylací, vycházející z odpovídajících· výchozích sloučenin vzorce I, kde Rg= ΝΗ2» Například5 může nejprve být provedena reakce aminosloučeniny vzorce I a přebytkem anhydridu kyseliny trifluoroctové, potom reakce získaného trifluoracetylderivátu 3 alkyl-L činidlem: a; nakonec? odstranění chránících skupin takto získaného trifluoracetyl-alkylovaného derivátu- zpracováním s uhličitanem draselným v methanolu· nebo s borohydrideor sodným v methanolu nebo dimethylsulfoxidu. Tyto reakce jsou popsány v příkladech 32 a 33, kde byly provedeny na Ϊ skupinách.
Alternativně, sloučeniny vzorce I, mající NHAlk nebo N(Alk)2 skupiny jako Rg substituént nebo, jako substituént fenylové skupiny v Rg mohou být získány alkylacf odpovídajících' výchozích sloučenin· vzorce5 I, kde Rg= NH^, se vhodnými alkanaly za přítomnosti redukčního činidla jako je kyanoborohydrid sodný. Popisy těchto reakcí jsou uvedeny w příkladech 96 a 9T dále.
Sloučeniny, nesoucí OH skupinu jako Rg nebo jak subtituent v R,, mohou být připraveny c odp.. vídající cil. -ychccích sloučenin vzorce I alkoxy-substituovaných v uvecených polohách. Toto může být provedeno zpracováním váchozích sloučenin například s v dichlormethanu při 0-40 C
C,;· (T.W-Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 87, Wiley Interscience, 1981) nebo podle jiných metoď popsaných v téže citaci.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ·---- představuje jednoduchou vazbuz mohou být získány buá selektivní hydrogenací odpovídajících sloučenin, kde ---- představuje dvojnou vazbu nebo konverzí vhodných výchozích materiálů, ve kterých: 2,3-vazba je již nasycena, takové látky jsou připrav! telné podle reakčních schémat 4,6 až 9,11,12 a 14 dále. Poslední z uvedených způsobů je ilustrován v příkladu 87 dále a je zvláště preferován, když sloučenina obsahuje nitroskupinu', protože hydrogenací! může být nitro skupina převedena na aminoskupinu. Selektivní hydrogenace mohou být prováděny za alternativního použití:
- vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu nebo oxiduj kovu (např. palladia na uhlí nebo oxidu platičitéhoc) v protickén rozpouštědle při 20 - 120 °C (E.H.Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, sv. Γ7Β, str. 903, Elsevier, 1959), nebo
- dí(Lso:butyl)aluminiumhydridu v aprotickém rozpouštědle (např· tetrahydrofuranu a/nebo dichlormethanu) při -70 až 0 °C (H., Sarges a kol., J.Med.Chem., 33, 1859,
1990)·
Sloučeniny, ve kterých W-představuje hydroxymethylenovou skupinu a 2,3-vazba je nasycená, mohou být získány redukcí borohydridem sodným odpovídajících sloučenin, kde W představuje karbonylovou skupinu a 2,3-vazba je nasycená, jak je uvedeno dále v příkladu 123.
V7 některých případech- mohou být sloučenina obecného vzorce I připraveny konversí jiných (výchozích) sloučenin podle vynálezu. Takové konverze zahrnují:
14postup b: F1-CQ-Z-B —F1-CH(OH)-Z0-B redukcí jak je ilustrováno dále v příkladech 17 až 20.
postup c: F1-CH(0H)-Z-3—> F1-Cir(0alkyl)-Z-B etherifikací jak je ilustrováno v příkladu 22 dále, postup d: F1-(CHO) -NH-Z.-B ~»F1 (CHO) -N(CH-,)-Z-B db d n 3 kde n=O nebo 1 , N-methylací jak je ilustrováno v příkladu 35 dále, postup e: F1-(CHO) -NK-Z-B ->F1-(CHO) -N(COCfL·)-Z-B d n d a J kde n=0 nebo 1 , N-acylac£ jak je ilustrováno dále v příkladu 36, postup f: F1-(CH2) -Nff-Z-B-FI-ÍCH^-NÍCON^J-Z-B kde n= Q nebo 1 , reakcí) s isokyanátear draselným jak je ilustrována v příkladu 50 dále, postup g: F1-CH(OH)-Zr-B —F1-CO-Z-B oxidací, jak je ilustrováno dále v příkladu 51, postup h: F1-Y-Z-3 —-F1-Y-Z-B(N-oxid) oxidací jak je ilustrováno dále v příkladech 43 a 122, ostup i: H2N-F1_Y-Z-B -> CH-jCONH-Fl-Y-Z-B (kde H2N-F1 představuje F1 skupinu, ve které Rg je aminoskupina nebo R2 obsahuje aminoskupinu) za použití N-acvlační metody popsané v příkladech 36 a 95 dóle).
-15postup j: F1 (Rg= NH2)-Y-Z-B —^F1 (Rg = CE^SO^J-Y-Z-B amidifikacf za použití aietody popsané v příkladu 112 dále.
postup
10\
F1-Y-Z-NH-(CI^)n-O-/ Λ
R.
F1 -Y- Z-N (Alk) - (0¾) n- Οnebo
F1
r-j
F1 -Y-Z-N (Alk )-CIT2-<%j^ nebo
F1 -Y-Z~NH-CH2q^
FI-Y-Z-N (Alk )-CE2
R~alkylací' za použití postupu popsaného v příkladu 35 a 62 dále.
-16Některé sloučeniny mohou být připraveny dalšími reakcemi. Například ty, kde Z obsahuje hydroxysubstituent mohou být připraveny áále přes epoxyskupinu.
postup 1: F1 -Y-Cff2-CH-CH2 + H-B->F1 -Y-CÍ^-Cffí OH )-CH^-3'
O jak je ilustrováno dále v příkladu 45.
Další reakce přes dvojnou vazbu· je také možná, např.:
postup m: F1-Y-Cff=CH2 + H-B —> FI-Y-CÍ^-CH^-B jak je ilustrována v příkladech 37, 63 a 82 dále.
Jiná schémata syntézy zahrnují tvorbu? Y, Z nebo B během reakce, například5:
postup n: F1-(X)-(Q)-C1 + A-HN-Z-B —5>F1-(X)-(Q)-N:(A)-&.B (kde X= vazba, CEL, nebo CH=CH, Q = CO nebo SO2ř a A = ΣΓ, alkyl nebo OPr, kde Př je chránící skupina) jak je popsáno v příkladu 12 (zvláště preferováno) a v příkladech 60, 61, 64, 6?, 68, 72 ,
87, 88, 93, 98, 116, 129 a 130).
Stejné sloučeniny mohou být také připraveny jinými postupy, které zahrnují:
F1-(X)-COOH + Α-ΝΉ-Ζ-Β za přítomnosti kopulačního činidla (např. dicyklohexylkarbodiimidu, N,N*-karbonyl-diimidazolu nebo diethylkyanofosfonátu) popřípadě za přítomnosti promotujícího činidla (např. 4-dimethylaminopyridin nebo
7-hydroxybenzotriazol) v aprotickém nebo chlorovaném rozpouštědle (např. dimethylformamidu, chloroformu) při -10/ '40 °C· (Albertson, Org.React», 205-218, 1962, Doherty : kol., J. Med.Chem., 35, 9, 1S92, Staab a kol., Newexr Mc/chods Prep.Org.Chem., 5, 61, 1968, Ishiharar Chem.Pharm.Bull.ř 39, 3236, 1991), jafc je ilustrováno v příkladech 80, 86r
89, 90, 92, 99 až 111, 113 až 115, 117 až 119 a 128.
-17F1-(X)-C00H + A-NE-Z-B bez rozpouštědla při 150 až
220 ®C (Mitchell a kol., ď.Ao.Chem.Soc?., 53, 1879, 1931 ) nebo ve vysokovroucích etherických rozpouštědlech (např. diglyme); F1-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B popřípadě za přítomnosti. kopulačního činidla (např. trimethylaluminia) v aprotickém a/nebo chlorovaném rozpouštědle (např. hexanu, dichlormethanu) při -10/80 nebo bez rozpouštědel při 80 - 180 °C (S.M.Weinreb a kol., Tetrahedron, 4171, 1977); M.F.Liptom a kol., Org.Synth. 59, 49, 1979); F1 -(X)-COOff+ alkylchlorformiát za přítomnosti terciárního aminu (např. triethylaminu) s následujícím přídavkem. A-NH-Z-B při 0-80 popřípadě může být přidána promotující činidla (např. 1-hydroxypiperidin) před přídavkem aminu (Albertson, Org.React., 12, 157, 1962).
postup o: F1-COC1 + HS-&-B —F1-Y49-Z-B /
postup pí F1— COCl + HO—Z—B F1— Y2— Z-B jak je ilustrována dále v příkladu) 10.
postup g: F1CHO + EL,NO-Z-B -Fi-m-Z-B jak je ilustrováno dále v příkladu 70.
postup ri F1-CHO + A-NH-Z-B —>F1 -CS-N(A)-Z-B (kde A= H nebo CH^) za přítomnosti síry v apratickém rozpouštědle, např. DMF nebo pyridinu, při 60-120 °C (M. Carmack a spol., Org.Reaction., 83, 1947, R.Benassi a kol., Org.Magn.Hes., 15, 25, 1981), jak je ilustrováno dále v příkladu 83· postup s: FI-NHg + HCO-Z-B —FI-Y29-Z-B jak je ilustrováno dále v příkladu 34· postup ti Fl-Y-Cff^ + HO-C^-S —τ* FI-Y-C^-CI^-B jak je ilustrováno dále v příkladu 4.
-18postup u: F1-CH=SH-C0NH2 + HOCH^-B - F1 -Y1 0-CB^-B.
postup v:
bo
Fl-Y-Z^ + HCO-Cff2-O-^2^>
/ R11 za podmínek redukce jak jsou ilustrovány v? příkladu? 44 dále.
F1-Y-Z-33.
postup w:
V fi-y-z-nh2 + l- (cíl^-o -v \
-> F1-Y-Z-BJ.
jak je ilustrováno v příkladech 74-, T5 a 76 dále,
F1-Y-Z-NH2 + L-CH^-í T
—> F1-Y-Z-34 jak je ilustrováno v příkladu 52 dále, ?
postup x: F1-Y-Z-NHp +
F1-Y-Z-B5 jak je ilustrováno v příkladu 65 dále, postup y: F1-Y-Z-CHO + HB —Fl-Y-Z-B jak je ilustrována v příkladu 53 dále.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že všechny výše uvedené postupy syntézy b) až y) by mohly být zjednodušeny za podmínky, že reagující meziprodukty nanesou další skupiny citlivé ke stejným reaktantům: Jnapř. 00, OTL,, WHAlk nebo OH skupiny). Sloučeniny vzorce I, nesoucí takové reaktivní skupiny mohou být připraveny postupy b) až y) s tou podmínkou, že reaktivní skupiny přítomná ve výchozích mr
-19teriálech jsou předem chráněny a potom, jsou po reakci chránící skupiny odstraněny jak ilustruje příklad 71 - Některé příklady ochrany a odstranění chránících skupin pro různé reaktivní skupiny mohou být nalezeny v T.W.Green, Protective Gřoups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2.vydání 1991).
Alternativně, nereaktivní skupiny (např. NC^) mohou být ponechány nepřeměněny během první reakce a potom přeměněny na některou reaktivní skupinu (např·. NH2) jako konečný stupeň postupu. Viz např. postup a).
Technika syntézy bude záviset na požadované sloučenině, která se syntetizuje-?, ale postup n) je obecně preferován: pro sloučeniny, které jím mohou být vyrobeny. I*řídavné syntetické metody budou odborníkům v oboru zřejmé.
Výchozí materiály
Výchozí materiály (F1-Y-2J-L a F1-Y-5 a jiné) použité ve výše popsaných přípravách, mohou být samy připraveny z jednoduchých sloučenin jako je F1-COOH, F1-CHO, F1-COC1, F1-NH2 a F1-OHJ transformacemi, známými odborníkům v oboru. Mnoho takových transformací je podrobně dále popsáno. Mnoho z těchto jednoduchých sloučenin (F1-COOH, FI-CHO, F1-COC1, F1-NH2 a F1-OH) je komerčně dostupných nebo jejich syntéza je uvedena v? literatuře. Ty, které jsou nedostupná mohou být syntetizovány podle jednoho nebo více z následujících? reakčních schémat 1 až 16.
Reakční schéma 1 vede ke sloučeninám, ve kterých W představuje karbonylovou skupinu a X představuje atom kyslíku.
(
-20O náhradní list
Schema 1
c.,.
-21CH^COCl neba (RjCHgfcO^O se zahřívá sj výchozím mateStupeň 1a
Postup bez izolace meziproduktu fenylesteru:
-R^CHgCOCl nebo (R^CKjCOJgO a Lewisova kyselina (např.
AlCl^ nebo ZnCl2), bez rozpouštědla nebo v aprotickém rozpouštědle (např- nitrobenzenu nebo chlorovaném rozpouštědle) při 20-180 °C.
Postup s izolací meziproduktu fenylesteru:
riálem nebo jinými esterifikačními metodami, jako je Scho tten-Baumanova procedura- Izolovaný ester se pak zahřívá v nitrobenzenu nebo jiném neprotickém rozpouštědle (napřchlorovaném rozpouštědle), nebo bez jakéhokoliv rozpouštědla, přf 20 - 180 °C, za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je AlCl^ nebo ZnCl2 (A.M.3latt, OrgtReact.r 1, 342, 1942).
Stupeň 1b
- R2COC1 nebo (R2CO)2O a R2COONa samotný nebo we vysokovroucím neprotickém rozpouštědle (jako je o-dichlorbenzen) při. 150 - 220 °C; tato reakce také poskytne přímou transformaci sloučenin (2) na sloučeniny (6), jestliže sloučeniny (2) mají a= COOH;
- R2C(OAlk)^ za přítomnosti HCIO^ při 20-40 °C nebo v pyridinu za přítomnosti piperidinu při 60 až 80 °C,
- R^OCl nebo (R^O^O v chlorovaném rozpouštědle při -1Q až 120 °C za přítomnosti báze jaká je 1,8-diazabicyklouhdecen (DBU).
(
-22Stupeň 1c
-S2COCl v pyridinu při 20-100 QC nebo v neprotickém rozpouštědle při 0-80 °C, popřípadě za přítomnosti báze jako je NEt^ nebo 4-dimethylaminopyridin.
Stupeň Id
- K^CO^ v acetonu nebo methylethylketonu při 20-80 °C,
- NaHv DMSO nebo THF při 0-40 °C,
- KOH nebo terc.butoxid draselný v pyridinu při 20 - 1 00 °C
Stupen 1e
- HCI nebo HkSO. v AcOH za refluxu nebo v alkoholu (MeOH,
4- o
EtOH, isopropanol) při 20 C při teplotě refluxu,
-CF^COOH v dichlormethanu při 20 - 40 aC,
- kyselina p-toluensulfonová v benzenu; nebo toluenu pod refluxem.
Stupeň 1f
- R2COC1 a K2CO^ nebo KOH ve vodě a katalyzátor fázového přenosu v benzenu nebo toluenu pod refluxem,
- ILjCOOAlk a lithium-bis (trimethylsilyl )amid nebo lithiumdiisopropylamiď v THF při -7H až 0 °C.
v
Stupen 1g
Jestliže A je COOCH^ nebo OCOOCgl^ skupina:
- NaOH' ve vodném EtOH při 0-75 C,
- Li OH ve vodném DMF, MeOH nebo TH? -Ho jejich směsi při 10- 100 °c,
- HCI v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan při 60 120 °C.
-23Jestliže A je NC^:
- redukce pomocí Ni-Raney katalyzátoru v protickém rozpouštědle (např. isopropanolu) nebo směsí protických rozpouštědel při 20 - 100 °C,
- redukce vodíkem a katalyzátorem (např. Ni-Raney nebo Pd/C) v protickém rozpouštědle (např- MeOH, EtOH, isopropanolu nebo jejich směsi) při 20 -U00 °C,
- redukce pomocí SnC^ za přítomnosti, vodného HCl v protickén rozpouštědle (např. AcOH) při 20 - 100 °C,
- redukce za přítomnosti Fe a vodného HCl v protickém rozpouštědle při 20 - 100 °C.
Jestliže A je CH=CHCH^ skupina:
- oxidace pomocí Na^CrgOy nebo jiných oxidačních činidel jako je KMnO^ v acetonu/^SO^ při 0-100 °C.
Reakční schéma 2 vede ke sloučeninám,ve kterých X představuje atom síry nebo sulfinylóvou nebo sulf onylovotx skupinu a W představuje karbonylovou skupinu. Výchozí o-merkaptobenzoáty (1) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými metodami, například transformaci' odpovídajících O-alkoxykarbonyl-benzendiazoniových solí po zpracování s ethylxantátem draselným (M.S.Cohen a kol. J.Org.Chem., 18, 1394, 1953)· náhradní list —24~
Schéma 2
-25·Stupeň 2a
- RgCOCMRpCN'nebo RgCOCH(R^)COOAlk v kyselině polyfosforečné při 50 - 120 °C·,
- R2G=C-COOAlk a Al^O3 v aprotickém rozpouštědle (např. Et2O) při 0-40 °G,
- R2G=C-COOAlk a báze v aprotickém rozpouštědle (např.
THF nebo DMF) při 20-140 °C.
Poslední dvě možnosti jsou obě následovány zpracováním s kyselinou polyfosforečnou při 50 - 120 °C.
Stupen 2b
- NaOH ve vodném EtOH při 40 - 75 °C,
- LiOH ve vodném DMF při 40 - 100 °’G.
Stupen 2c
- stechiometričky 30% Η2θ2 v při 25 - 60 °C,
- kyselina a-chlorbenzoová v chloroformu při 0-30 °O. Stupeň 2d
- 30% ff2O2 v AcOH při 50 - 80 °C.
Reakční schéma 3 vede ke sloučeninám (2), ve kterých Ry představuje methoxyskupinu, W představuje karbonylovou skupinu a X představuje atom kyslíku nebo síry. Sloučeniny (1 ) mohou být připraveny podle reakčního schéma 1 a 2 tak, že se vychází ze vhodných fenolů nebo thiofenolů (neasubstituovaných v poloze 2 nebo 6 COOAlk nebo NO9).
Stupeň 3a
- HCHO a plynný HCl v AcOH, obsahující vodný HCl (d= 1,18) při 50 - 100 °C (P.Da Re a kol., Ann., Chim., 46, 904, 1956).
Tato metoda může být použita jestliže R^ je jiný než H nebo CH?OH.
Jednoduché 2,3-dihydro-meziprodukty (---- = jednoduchá vazba) mohou být připraveny podle reakčního schéma 4 s tou podmínkou, že jiné reaktivní skupiny, které by mohly být přítomny (např. NH?, OH) byly předem chráněny' jak jíž bylo popsána. Sloučeniny (4) takto získané mohou být převedena na odpovídající deriváty, mající A = COOH nebo NH? podle metody ze stupně 1g.
náhradní list
-27Schema 4
i
-28v
Stupen 4a
-R2-CHQ, vodný NaOH v EtOH nebo jiném protickém rozpouštědle,
-R -CHO, NaH nebo terc.butoxid draselný v THF (nebo jiném dipolárním aprotickém rozpouštědle) při 0-150 C otupen 4b minerální kyselina (např. HCI nebo I^SO^ ve vodě nebo jiném protickém rozpouštědle (např*. EtOH, AcOH) při 0-100 °c.
Stupeň 4c
- R2-CHO, 0,1N až 1N vodný NaOH nebo jiná vhodná báze v protickém rozpouštědle,
- í^-CHO, pyrrolidin v protickém (např. MeOH) nebo polárním aprotickém rozpouštědle při 0-100 (H.J.Kabbe °ynthesis, 1978, str· 886).
stupeň 4d lithiumdiisopropylamid v THF při 0-20 °C, potom trimethylsilylchloriď a organická báze (např. NEt^) (S.E. Kelly a kol., J.Org.Chem., 56, 1325, 1991 ).
tupen 4e í^-CHO ve chlorovaném rozpouštědle (např. dichlormetha nu) při -78 °C, potom TiCl^ nebo Lewisova kyselina ''S . K.Kelly a kol., J. Org.Chem., >6, 1‘7, 1991).
-29Stupeň 4f
- lithiumdiisopropylamid v THF při -78 °C, potom R^-CHO (A.3anerij a kol., Tetrahedron Letter, 1979, 3685)·
Stupeň 4g
- R2“CH=CR^COC1, Lewisova kyselina (např. AlCl^) ve vhodném rozpouštědle (např. nitrobenzenu) nebo bez rozpouštědla při 20 - 180 °C.
Stupeň 4h
- RgCHsCR^COOAlk, triethylbenzylamoniumhydroxid v aprotickém rozpouštědle (např. benzenu) nebo bez rozpouštědla) při 50 - 150 aC; potom vodný NaOff v MeOH při 20 - 5Q °C nebo LiOH? ve vodném DMF. (V tomto případě sloučeniny mající. A = COOCH^ nebp COOC2H5 jsou také hydrolyzovány na sloučeniny mající A = COOH).
Stupeň 4i
-koncentrovaná ^SO^ nebo P2O^ nebo polýí°sforečná kyselina nebo Lewisova kyselina v nitrobenzenu nebo toluenu nebo bez rozpouštědla při 0-180 °'C. (také v tomto případě sa objevuje hydrolýza £= COOAlk na A= COOH).
Jednoduché výchozí materiály, kde R^= OH nebo θΚθ, kde Rg je alkyl nebo aralkyl, mohou být připraveny podle reakčního schéma 5, kde A má stejný význam jako v reakčním schéma 1. Sloučeniny (1) a (2) (které jsou stejné jako (2ů a (4) v reakčním schéma 4, ale s R^=H) mohou být připraveny podle reakčního schéma.4 :>a použití jako výchozích látek vhodných fenolů nebo thifenolů, majících R^=H. Sloučeniny (4) použité v reakčním schéma 5 mohou být připraveny známými metodami z odpovídajících salycilátů nebo
-30thiosalycilátů (viz J.March, Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sonsr New York, 1985, L.René a kol., Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ter., 4, 385, 1977 a zde citovaných prací). Substituent A ve sloučeninách (3) a (6) reakčního schéma 5 může být transformován způsoby podle stupně 2g na substituent 3 jak je definován v reakčním schéma 1
-31Schema 5
ί
-32Stupen 5a
- vodný NaOH v alkoholickém rozpouštědle (např. MeOH nebo EtOH), potom 30% H2O2 při -10 až -78 °C (JT.D.Meyer^a kol., «I. Med.Oheň., 34, 736, 1991 a zde citované práce). (Ne když A je CH=CH-CH3; je-li A=COOR je současně transformovám na COOH).
tupen 5b
Je-li -—- = jednoduchá vazba:
Amyinitrit nebo jiný alkylnitrit bez: rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle (např. EtOH nebo benzenu) za přítomnosti katalyzátoru jako je 37% HC1 (Org.React., 7, 32?r. 1953 a zde citované práce), potom vodná H^SO^ v protickém rozpouštědle (např. AcOH) pří 10-100 °C (Achesom R.M.An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New íork, 1976).
Je-li ------ dvojná vazba:
lithiumdiisopropylamid v suchém THF při -78 aC, potom AcOH a 30% H2O2 ^3··°·Μ· Ounningham a kol., Anti-Cancer Drug Design, 7, 365, 1992).
4p 'Π 5 c i'2-JH=CH-NO2 (1 až 1,5 ekvivalentu·) ve vhodném rozpouštědle? (např. diisobutyletheru, DMSO nebo DMF) za přítomnosti báze (např. KOH nebo NaOH) v katalytickém nebo stechiometrickém množství při 20 - 150 °C‘ (viz L» René, zupra a T.Sakakibara a kol., Suli,Chem.Soc.Jpn., 51,
095, 1978).
.peň. 5d
5% Hp02, NaOH nebo jiná bázň (např·. NFtj) v protic,;ém rozpouštědle jako je MeOH při 20 - 100 °C (S.R.Desh. ’e a kol., Synthesis, 835, 1983) nebo- fotolýza a alkalická hydrolýza (Rao T.S. a kol., Heterocyclesř 22, 137?, 1984) nebo KO2 v benzenu, obsahujícím l8-crown-6
-33ether při 20-100 °G (Rao T.S., Heterocycles, 26,
2117, 1987). (Ne když A je CH=CH-CH3; je-li A=COOR je současně transformován na COOH).
Stupen 5e
- RgL, kde L představuje odštěpitelnou skupinu (např. alkylsulfát, halogen, tosyl) a báze (např. ř^CO^, NaH, KOIF, NaOH neba· LiOH) ve vhodném rozpouštědle (např.
THF, DMSO, DMF, benzen) za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (např. benzyltriethylamoniumbromidu) při 0-18Q °C.
Stupeň 5f
- Metodami podle stupně 1b.
^eakční schéma 6, ve kterém A má stejný význam jako w reakčním schéma 1 , vede ke sloučeninám:, ve kterých W představuje thiokarbonylovou skupinu,. Sloučeniny (1 ) a (2) reakčního schéma 6 mohou být připraveny podle reakčních schémat 1,2,4 a 5· Substituént A ve sloučenině (4) reakčního schéma 6 může být transformován postupy ze stupně 1g na substituént 3 jak je definován v reakčním schéma 1.
-34náhradní list
Schéma 6
'9
A ci
-35Stupeň 6a
- ^2^5 v PyrTdinu při 50 až 100 °C (Stavaux a kol., Bull. Soc.Chim.Fr., 2082, 1967).
Stupeň 6b
- ^2¾. ηβ&° 32S3 ηθβ° siS2 ηθ^ο Lawessonovo činidlo v chlorovaném rozpouštědle (např. chloroformu) nebo aromatickém rozpouštědle (např. benzenu, toluenu, xylenu) pod refluxem (Dean a kol., ď.Chem.Soc.C, 2192, 1963; R.K.Razdan a kol., J.Med.Chem., 21, 643> 1978; K.Clausen a kol., Tetrahedrorr, 37, 3635, 1991).
Stupeň 6c
- COCI2 bez rozpouštědla hebo s inertním rozpouštědlem (např.benzenem) při 40 - 90 °C (A.Schonberg a kol., Chem.Ber., 101, 701, 1968).
Stupen 6d
- Kyselina thiooctová nebo thiobenzoová nebo diethylxanto genát draselný ve vhodném rozpouštědle (např. benzenu) při refluxu (A.Schonberg, supra).
Reakční schéma 7, ve kterém A má stejný význam jako v reakčním schéma 1, vede ke sloučeninám, ve kterých W představuje methylenovou nebo hydroxymethylenovou skupinu. Sloučeniny (1), (2) a (4) reakčního schéma 7 mohou být připraveny podle reakčních schémat 1,2,5 a 6. Substituent A ve sloučeninách (7) reakčního schéma 7 může být transformován postupy stupně 1g~na substituent 3 jak je definován v reakčním schéma 1.
náhradní list
Scheaa 7
-37Stupeň 7a
- 1,2-ethandithiol nebo 1 ,3-propandithiol v aprotickém rozpouštědle (např. dichlormethanu nebo benzenu nebo toluenu) při 0 - 110 °Cv přítomnosti katalyzátoru (např» kyseliny p-toluensulfonové nebo bortrifluoridetherátu) ►
Stupen 7b
- R^OCE^Rj ve vhodné směsi rozpouštědel (např. EtOAc nebo dichlormethanu plus EtOH nebo MeOH) nasycené plynným HCl při 0 - 40 °C; potom vodná HCIO^ v AcOH při 20 - 100 °C. (L.Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Stupeň 7c
- LiAlH^ v THF při refluxu- (je-li A jiný než COOR a NQ^),
- ZnJ2 a kyanoborohydrid sodný (6 ekvivalentů) w chlorovaném rozpouštědle (např. 1 ,2-dichlorethanu') při teplotě místnosti až refluxur (C.K.Lau a kol., J.Org.Chem., 51, 3083, 1986).
Stupeň 7d
- Raney—Ni v alkoholickém rozpouštědle (např. isopropanolu) při teplotě místnosti až refluxu· (Hilton a kol., J.Am.C§em.Soc?., 90, 6887, 1968).
Stupeň 7e
- NaBH| ve vhodném rozpouštědle (např. MeOH nebo EtOH nebo DMSO) při -10 až 50 °C (L.Jurd, supra);
- LiAlH^ v THF (nebo jiném vhodném rozpouštědle) při 050 °C (je-li A jiný než COOR nebo N02) (Degani a kol., Ann.Chim., 61, 793, 1971» Kurosawa, Suli.Chem.Soc.Jpra. , 51, 1175, 197Oř
-38fftupeň 7f
-Tritylperchlorát v acetonitrilu při teplotě místnosti (Degani a kol., supra).
Stupeň 7g
- Tavení s Ρ2θ5· (Hortcann a kol., J.Am.Chem.
Soc., 96, 6118, 1974).
Stupem 7h
- NaBH^ v EtOH nebo jiném vhodném rozpouštědle při 0 °G až refluxu: (K.Anaya, Suli. Chem. Soc.Jpn., 40, 1884, 1967).
- Vodík (1-10 atm) v EtOH (nebo jiném vhodném rozpouštědle) za přítomnosti katalyzátoru jako je 5% nebo 10¾ Pd/G nebo Raney-NI nebo PtO^ při t.m. až 80 °C (K.Hanaya, supra). Re je-li A CH^CH-Cff^· Je-li A=NO2 je současně redukován na NH2.
- Aluminiumtriisopropoxid v isopropanolu při teplotě místnosti až 92 °C.
Reakční schéma 8 představuje přípravu jednoduchých výchozích materiálů jako je (4), (6), (6) a (9), kde A má stejné významy jako v reakčním schéma 1. Sloučeniny (1), (2), (3), (7), (8)mohou být připraveny podle reakčního schéma 1,2,4,5,7,9,11. Substituent A ve sloučeninách (4), (5), (6) a (9) reakčního schéma 8 může být transformován postupy ze stupně 1g na substituent 3 jak je definován v reakčním schéma 1 .
náhradní list
-39Schema 9
-40v
Stupen 8a
- Pb(OAc)^ ve vhodném rozpouštědle (např. benzenu, toluenu) při refluxu (G.A.Russel a kol., J. Am.Chem.Soc., 1906, 1975?).
Stupen 8b
- NaSH^ v alkoholech (viz reakční schéma 7, stupeň 7a), potom alkalická hydrolýza (je-li A=COOR, může být současně převeden: na COOH),
- aluminiumisopropoxiď jak je popsáno v reakčním schéma 7, stupeň 7f,
- diboran v THF při -10 σΟ až t.m., potom vodný H?O? za přítomností NaOH (ne když A je CH^CíT-CH^; je-li A=COOR může být současně převeden: na COOH). (Kirkiacharian. a kol., C.R.Hebd.Seances ^cad.Sci.Ser. C, 289, 227, 1979),
- LiAlH^ a AElCl^ ve vhodném rozpouštědle (např. THF) při °C až refluxu (ne pra A=COOR nebo NO?) (3okadia a kol., J.Chem.Soc., 4663, 1961).
Stupeň 8c
- Vodík (100 atm), chromitan měďnatý v EtOH při 140 °C, viz: M.A.Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Je-li A=NO? může být současně převeden na NH? skupinu.
Stupen 8d
- KMnO^ v terč.butanolu (nebo jiném vhodném rozpouštědle) za přítomnosti vodného NaOH při. -10 až 0 °C. (K.Hanaya, 3ull. Chem.Soc-.Jpn., 40, 1884, 1967). (He-je-li A= CH=CH-Cff3). (Viz také A.H.Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academie Press lne, (Londýn), 1985, kapitola 3.2.2).
- C Id osmice1 ý (viz A.H.Haines, štip··*·:·, kapitola 3.2.
ve vhodném rozpouštědle (např. Et?»· ) při teplotě místnosti (Saranton a kol., 3ull.Soc.Chim.Fr., 4203, 1968) (ne je-li A C^CH-CÍ^),
-41- vodný H2O2 v kyselině mravenčí nebo octové4 při -20 až -50 °Cl·, potom NaOH, H^O, 45= °c (Barantorr a kol., supra, A.H.Haines, supra, kapitola 3.2.7) (ne je-li A CH=CH-CH^, je-li A= COOR je současně převeden na COOH),
- octan stříbrný a jod ve vlhké AcOH při 0-20 °C (K.Hanaya, supra; A.H.Haines, supra, kapitoly 3*2.3, 3.2.4, 3.2.9) (ne, je-li A CH=CH-CH3).
Stupen 8e
- 30% ^2θ2 za Přítomnosti NaHCO^ v benzonitrilu při 0 110 ttC, potom LíA1H4 v THF při 0-40 °C (ne pro A= COOR a CH=CH-CH3) (Clark a kol., Austr.Journ. of Chem., 27, 865··, 1974).
Stupen 8f
- Vodík (1-50 atm) ve vhodném rozpouštědle (např. EtOH) za přítomnosti kovového katalyzátoru (např. PdCl2) při t.m. až 78 °C. (Je-li A=N02 je současně převeden na NH2). (Bolger a kol., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Stupeň 8b
- Viz stópeň 8b (Clark a kol., supra).
Stupeň 8h “0,451 heptahydrát chloridu čeřitého v iáeOH, ve vhodném rozpouštědle (např. £ieOH); potom NaBH^ při 0 °C až 78 °C.
(WO 89/0665Ό);
-Na3ff4 v diglymu při 0 °C pod refluxem (G.P.Thakar, indián J.Chem.., 3, 74, 1965) (jestliže A=NO2 je převeden na N^);
-NaBH^ a AlCl^ ve vhodném rozpouštědle (např. THF nebo benzenu) při 0 °C pod refluxem (ne s A=COOR)(G.P.Thakar, s upra);
-diborarr v THF při 'teplotě místnosti, me kdy z a jo cr.·· c, .· (G.P.Thakar, supra).
-42Jednoduché výchozí materiály, mající a jednoduchou vazbu v poloze 2,3 mohou být připraveny podle reakčního schéma 9, kde A má stejné významy jako v rěakčním schéma 1. Sloučeniny (1) z reakčního schéma 9 mohou být připraveny podle reakčního schéma 6. Sloučeniny (1 ) / reakčního schéma 9 mohou alternativně být získány ze sloučenin (2) konverzí těchto posledně uvedených na ester k seliny 4-toluensulfonové nebo ester kyseliny methans ilfonové nebo na halogenové deriváty, které mohou být t ansformovány na thioetherové deriváty (1) nukleofilní ubstitucí thiolem- Tyto jednoduché konverze mohou být .řáděny technikami, které jsou známy odborníkům. Sloučeniny (2) z reakčního schéma 9 mohou být připraveny podle reakčního schéma 7. Sloučeniny (3) z reakčního sche ma 9, kde P=OC(S)-aryl nebo OC(S)-heteroaryl nebo OC(S)O-aryl nebo OC(S)S-alkyl mohou být získány reakcí sloučenin (2) se vhodným chlorthioformiátem nebo chlorthiokarbonátem nebo 1 ,1 ú -thiokarbonyl-diimidazolem jak je popsáno v «Γ.Org.Chem., 55, 924, 1990 a a Synthesis, 362, 1991 a zde citovaných odkazech. Sloučeniny (4) raohou být získány ze sloučenin (1) nebo (3) jednoduchými iiminačními reakcemi s bázemi. Sloučeniny (5) mohou být lískány podle reakčního schéma 4. Substituent A ve slousninách (6) reakčního schéma 9 může být transformován 3'stupy ze stupně 1g na substituent 3 jak je definován . reakčním schéma 1.
náhradní list
-43Schema 9
OH
:ω
-44Stupen 9a
- Rane.y-Ni ve vhodném rozpouštědle (např. isopropanol) při t.m. až 100 °C. Jestliže A je NO2 převede se současně na NH2;
- triethylcínhydrid v benzenu nebo jiném aromatickém rozpouštědle při 30-150 °C. Pro jiné metody podobně chlorid niklu a Na3H^ v MeOH nebo bor-pyridinový komplex v kyselině trifluoroctové nebo v dichlormethanu za přítomnosti AlCl^, viz J.March, Advanced Organic Chemistry, str. 728, J.Wiley and Sons, New York, 1992 a zde citované odkazy (není-li A CHsCff-Cff^).
Stupen 9b
- Vodík a katalyzátorem podle reakčního schéma θ, stupen 8f, Jestliže je A NO2 převede se podobně na NH2·
Stupen 9c
Jestliže P je O-C derivát:
- tributylcínhydrid nebo tris(trimethylsilyl)silan za přítomnosti azaisobutyronitrilu ve vhodném rozpouštědle (např- toluenu) při. 80 - 150 °C; (M.Drescher, Synthesis, 36'2, 1991; M.Sakine, J.Org.Chem., 55, 924, 1990);
“ silan(např. triethylsilan nebo difenylsilam) ve vhodném rozpouštědle (např. dichlormethanu) při -20 QC až refluxu za přítomnosti CF^COOH- nebo BF^ (F.M.Mauser, J.Org. Chem., 55, 555, 1990);
- triethylchlorsilan, jodid sodný v acetonitrilu, potom Zn prášek v AcOH a acetonitrilu při t.m. až 80 °C (T. Morita a kol., Synthesis, 32, 1981).
Jestliže P’je halogen nebo O~S derivát:
redukční činidlo (např. kyanoborohydrid ícdný v hexamethylfosfortriamidu nebo Na3H^ v DMSO) zvolené z činidel citovaných v J.March, Advanc.Org.Chem., J.Wiley, New York, 1992, kap.0-76, 0-77.
-45Stupeň 9d
- Vodík (1-5 atm) ve vhodném rozpouštědle (např. EtOH) za přítomnosti katalyzátoru (např. 10% Pd/C při 50-78.°C) (Sarcevic, Helv.Chim.Acta, 56, 1457, 1973)· Jestliže
A = N02 je současně převeden na NHg),
- Zn a plynný HCI v Et2O nebo Ac2O v toluenu při 0 - 80 °C. (Todah, 3ull.Chem.Soc.Jpn., 45, 264, 1972) (ne pro a=no2).
Stupen 9e
- Zq a vodný HCI ve vhodném rozpouštědle (např. EtOH,při 0-78 °C,
- podle stupně 9d výše (když A=NO2 je současně převeden na NH2),
- hydrazin, NaOH v ethan-1,2-diolu při 200 °C (Chemical Abstracts, 74 (1971Ů: 22699) (ne pro A= COOR, Ν0£) nebo jiné metody citované v J»March, supra (ne pro A=COOR, NO2);
- podle stupně 7c (ne pro A=NO2).
neakční schéma 10 představuje cesty ke sloučeninám, kde W představuje valenční vazbu a X představuje atom kyslíku nebo atom síry.
-46Schema 10
/ . OQAik, NO?, Cn?
B ,3OH, NH?
-47v
Stupen 10a
- podle stupně 1a, ale za použití R^COCl nebo (R^CO)2O místo R^C^COCl nebo (R^Cí^CO^O s nebo bez izolace, fenylesterového meziproduktu,
- hexamethylentetramin v CF^COOH při refluxu následovaný přídavkem vodného HCl. Je-li A=COOAlk·, může být hydrolyzovám na COOH za takových silně kyselých podmínek a je tak potřebná reesterifikace? vhodným alkoholem (např. použitím', thionylchloridu při teplotě refluxu) před stupněm? 1 0c..
Stupen 10b
- R^COCH(R2 J^al v acetQnu nebo methylethylketonu nebo dichlormethanu nebo chloroformu za přítomnosti vhodné bázee jako je í^CO^, NEt^ nebo NaH, při 20-80 °C·.
Stupen 10c
- R2CH(Hal)COOAlk v aprotickém rozpouštědle, např. DMF, za přítomnosti báze, např. K2C03, při 70-100 C s následující hydrolýzou surových meziproduktů silnou bází (např.
KOH) v protickém rozpouštědle jako je EtOH pod refluxem, a nakonec podrobení dekarboxylačním - dehydratačním podmínkám za použití neprotického rozpouštědla (např. xylenu) a kyselého katalyzátoru (např. kyseliny p-toluensulfonové) pod refluxem nebo zahřátím na 240 °C v chinolinu)r
- R^HgHal a KOH v refluxujícím EtOH $ následující cyklizací izolovaného meziproduktu fenyl(thio)etheru methoxidem sodným: ve vroucí směsi IBáF/MeOH. Je-li A COOAlk., mohou být získány meziprodukty (4), mající A=COOH,
- Použití ArC0CH23ir a K^CO^ v acetonu pod refluxem, získají se sloučeniny (4), mající R?= ArCO.
Stupen 1 Od
- Intenzivní mícháni v předehřáté kyselině polyfosforečné při 90 - 140 °C.,.
-48- Lewisova kyseaLina (naoř. A1C1-,) v chlorbenzenu při 70 - 90 C. Cyklizace se provede na sloučenině (3), mající R^=Cl Lewisovou kyselinou (např. AlCl^) v o-dichlorbenzenu při 45· °C nebo s 3Fj v Et2O při 20-25 °C se získají sloučeniny (4), kde Ry=OH, jak je uvedeno
K.Lavlesem, J.Chem.Soc.P.T., 1 , 2624, 1957, u slouče?nin, majících X=S a R2=H.
Stupeň 10e
- alkoholát sodný (1 ekvivalent) ve stejném alkoholu při 0-90 °C; je-li A-COOAlk, může být vhodné: použít odpovídající AlkOH jako reakční rozpouštědlo;
- Je-li R^COOAlk a X=S, mohou být sloučeniny (4) hydrolyzovány na odpovídající R2=C00H směsí sírová-octová kyselina, (je-li přítomen A=COOAlk, je také možno získat A=COOH) a může být selektivně dekarboxylován mědí v bezvodém chinolinu při 210-220 °C za získání sloučenin (4), kde R2=H, P°dle J-.Cooperá a kol., J.Chem.Soc. (C) 1971, 3405.
Stupen 1Of
- R^IEjX a jeden ekvivalent sodíku v EtOH pod refluxem nebo a NaHCO^ ve směsi EtOH;voda pří 60 - 90 °C.
v
Stupen 10g
- Je-íi A=COOAlk nebo NO2 mohou být použity metody popsané ve stupni. 1g. Je nutno uvést, že redukce NO2 skupiny na NH2 skupinu může být provedena katalytickou hydrogenací' současně s hydrogenací dvojné vazby v poloze? 2-3., jak uvádí S.L.Meisel a kol., Heterocycklic Compounds, vyd.Interscience Publ.:”Compound with Condensed Thiophene Rings, st??. ?4 '.'i S?*'$ M.Ahmeú, 5. bid^m. •,yd. Wiley-Interscience : cenzoruransl, str.56 (1974)· ·
-49Jestliže A=NO2 a COAr, provádí se redukce vodíkem za přítomností Pt na uhlí jako katalyzátoru za vzniku; 2,3dihydrosloučenin (5), kde B=NH2 a í^C^Ar jak je uvedeno ve WO 86/07056;
jestliže A=CH2 a R2, R^, Rg nejsou CHj nebo R2 nenese Cff^ skupinu, mohou být sloučeniny transformovány na odpovídající:
A=CH^3r reakcí s N-bromsukcinimidem! v CGl^ a 2,2*)azobisisobutyronitrilem nebo benzoylperoxidem jako katalyzátory při refluxu,
A=CHO reakcí výše uvedených sloučenin s hexamethylentetra— minem v refluxujícím chloroformu s následující kyselou hydrolýzou soli ve vroucím AcOH nebo reakci sloučenin:, majících A=CH^ s tetrabutylamxxniumdichromátem· v refluxujícím chloroformu podle Valenti-ho a kol. Arneim.Forsch·.,
40, 122 (1990),
A=COOH oxidací výše uvedených sloučenin (A=CHO) oxidem stříbrným v protickém vodném rozpouštědle (např. EtOHDMF při 0-70 °G podle H.R.Rodrigueze a kol. Tetrahedron 24, 658T-, 1968) nebo s KMnO^ v terč. butanolu za přítomnosti ΝαΗ,-,ΡΟ^ vodného roztoku při 70-75 °G podle S.Maruzama a kol., Tetrahedron Letters 27, 453-7 (1986).
Sloučeniny (4) z výše uvedeného reakčního schéma 10, mající R^=CgH^ nebo tero.butyl, R2=H a X=O mohou být transformovány na odpovídající meziprodukty, mající R2= CgH^ nebo terč.butyl a R^=H reakci & kyselinou polyfosforečnou při 132 °G podle Daviesee a kol. J.Chem.Sou.,
1958, 822.
Jestliže X představuje imino nebo alkyliminoskupinu a W má výše definovaný význam mohou být jednoduché výchozí materiály připraveny podle následujícího reakčního schéma 11 :
-50Schema 11
, - COOAlk, NO2 R = H, alkyl
-51Stupen 11 a
- EtOC(R2)= C(COOEt)2 při 80-140 QC bez rozpouštědla nebo v polárním rozpouštědle (např. isopropanolu).
Stupen 11b
- R2CÓC(R^ )C00A11c a kyselina p-toluensulf onová' nebo kyselina methansulfonová v chlorovaném rozpouštědle (např. chloroformu ne ba dichlormethanu:) nebo aprotickém rozpouštědle (např. benzenu) pod refluxem za azeotropních podmínek.
Stupen 11c
- zahřívání v Ph20 za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny fosforečná nebo ZnO jako katalyzátorů při 245-255 °C podle práce Hung.Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973),
- zahřívání ve vysokovroucím rozpouštědle (např. Př^O) s následující' hydrolýzou neizolovaných sloučenin (4) (Ry=COOEt) se silnou kyselinou (např. HCI) v protickém rozpouštědle (např. kyselině octové) pod refluxem se získají sloučeniny (4), kde R^=COOH. Výše uvedené izolované kyseliny mohou být dekarboxylovány zahříváním ve vysokovroucím rozpouštědle (např. PhpO) za získání sloučenin (4), kde R^=H podle R.Albrechta a kol., Per. 105, 3118 (1972),
Stupen 11d
- zahřívání ve vysokovroucím rozpouštědle (např. PhgO) při 255 °C,
- jestliže se R=Alk sloučeniny (4) získají přímo ze sloučenin (1), bez izolace sloučenin (3), kondenzací s: R2COCH(R^)COOAlk v kyselině polyfosforečné při 90150 °C; podle F.Piozzi-ho a kol., Gazz.Chim.lt., 100,
678, 1970.
Stupen 1 le
- Al/Hg amalgam ve vodném EtOH roztoku pod refiu? dováný okyselením silnou kyselinou (např. HCI) esa násiea zpraco-52cování s FeCl-j pod refluxem podle W.A.Lenny-ho a kol.,
J.Med.Chem., 32, 396, 1989.
- Jestliže A=COOAllc, mohou být sloučeniny (4) hydrolyzovány na odpovídající A=COOH před provedením stupně 1 1e.
- Jestliže A=NO2, získají se meziprodukty (5), mající a=nh2 ,
Stupeň 11f
- R2CH=CHCHO a kyselina aarseničná v silně kyselém mediu /např. koncentrované H^SO^/ a vodě při 105 - 115 °Χϊ podle EP 0206802.
Jestliže A=0OOAlk, mohly by sloučeniny (1) být hydrolyzovány na odpovídající A=COOH před provedením stupně f. Všechny sloučeniny (1) mají R=E a získané sloučeniny (5) mají R^=H.
Stupem 11g
R2CH(Hal)-CH(R^)COOH v protickém rozpouštědle (napfv vodě) za přítomnosti silné báze jáko je NaOH při 100125 °C s následující cyklizací izolovaných sloučenin kyselin -anilinopropionových s předehřátou kyselinou elyfosforečnou při 120-125 °C nebo s oxidem fosforeční ve vysokovroucím aprotickém rozpouštědle (např. klenu) při 120 - 140 QCT. V některých případech je vhodvycházet ze sloučenin (1), kde R=tosyl nebo jiné v ,odné chránící skupiny; získané sloučeniny (6), kde tosyl, mohou být snadno převedeny na sloučeniny (6)ř kde R=H, hydrolýzou silnou kyselinou (např. HCl) v protickém rozpouštědle (např. AcOH) pod refluxem. •Jestliže A=COOAlk, s*ÍdU^éSÍfiy (6), mající
COOH.
eň 11h
HO a ethylen v AcOH a HCl pří 25-30 °C- podle X.P.
e-ho, Liebigs Ann.Chem. 7·,-1 , 117 U9?0). oes^lxže jučeniny (1) mají R=H výchozí materiály (7), získají
R=R-j=H.
-53- Epichlorhydriit následovaný cyklizací izolovaných anilinopropanolových derivátů v refluxujícím: N,N-diethylanilinix nebo o-dichlorbenzenu za přítomnosti akceptoru protonů (např. NEt^) podle S.D.Boyda a kol., ď.Org. Chem. 30, 2801 (1965)Ť V tomto případě se získají sloučeniny (7), mající R=R2=H a R^=0E.
Stupen 11 i
- hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru· (napřoxidu platiny) v protickém rozpouštědle (např. EtOH) při 20-30 °C a 2-4- atm podle G'.M.Coppola, ď.Heter.Chem. 15, 645, 1978.
Jestliže A=N02 získají se sloučeniny (7), mající Α=ΝΗ2· Takto získané sloučeniny (4), (6) a (7) mohou být převedeny na odpovídající deriváty, mající A=COOH nebo NH2 podle metodz reakčního schéma 1, stupen 1g.
Syntéza jednoduchých sloučenin (7) reakčního schéma
1 , majících E=H a A=COOH může být /také provedena za použití metody uvedené v reakčním schéma 12:
Schéma 12
COOff
W = CHp nebo vazba
-54v
Stupen 12a
- oxalylchlorid v polárním rozpouštědle (např. THF) pod refluxem s následující vnitřní Fridel-Crafts acylacf su rového chloroxalylamidui Lewisovou kyselinou (např.
AlCl.^ v nepolárním rozpouštědle (např. CS^) pod refluxenr, podle EP 0402859,
Stupeň 12b
- 30-35% vodný H202 a báze (např. NaOH) v polárním rozpouštědle (např. vodě) při. 20 - 30 s následujícím přídavkem silné kyseliny (např. HCl), jak je popsáno v EP 0402859Reakční schémata 13a 14 poskytují jednoduché výchozí materiály,ve kterých X představuje iminoskupinu a W představuje valenční vazbu. V těchto dvou reakčních schématech: má A stejné významy jako v reakčním schéma 1.
77~ náhradní list
Schéma 13
o
-4 -4 l 1
A
-56Stupen 13a
- ClCÉ2C(01)=01½ za přítomnosti K^CO^ při 40 - 80 °G podle L-»Purdie-ho, J.Chem.Soc. (C) 1970, 1 126.
Stupeň 13b
-I^COHhl v pyridinu nebo chlorovaném rozpouštědle (např·. dichlormethanu;) za přítomnosti protonového akceptoru (např. NFt^) při 20 - 100 °C nebo v polárním rozpouštědle (např. acetonu) za přítomnosti ^CO^ při 20 - 80 °C
Stupen 13o'
- v MeOH při 130 až 155 °C,
- zahříváni při 100 až 110 °C-.
Sloučeniny (5) získané ve stupni 13c mají vždy ^=05^. Stupeň 13d
- I^COCřKOAlkJg v nepolárním rozpouštědle (např. toluenu) za přítomnosti jodu jako katalyzátoru při refluxui za azeotropních podmínek s následující redukcí izolované (nebo neizolované) iminosloučeniny pomoci Na8H^ v polárním rozpouštědle (např. MeOH) za přítomnosti NaOH jako katalyzátoru za refluxuu Je-li A=COOAlk, bude hydrolyzován na COOH.
Stupen 13e
- amid sodný ve vysokovoroucím rozpouštědle (např. N,N~ diethylanilinu) p/i 220-250 °C podle F.Piozzi-ho a kol., Gazz.Chim. i..., 93, 1382, 1963,
- terc.butoxid draselný'v polárním rozpouštědle (např.
DMF) při 20 - 100 °C podie EP 0042298.
Stupen 13i *
- SF^ v apolárním rozpouštědle (např.benzenu) při 5 až 10 °c.
v
Stupen 13g
- Zn nebo Fe prach v kyselém mediu (např. AcOH) a vodě při 70-100 °C, Je-li a=N02 bude redukován na NH2.
-57Stupeň 13h
- thionylchlorid pod refluxem. Výsledné acylchloridy se izolují a reagují s azidem sodným v kyselém mediu 1 (např. AcOH) při 10-20 °O s následujícím zahříváním na 50-70 °C.
upeň 13 i azotace' s NaNO2 v koncentrované H^SO^ s následujícím přídavkem1 ZnCl^ při 5-10 °C a reakcí izolovaných diazoniových solí s 0Ε£>= C()COOH v polárním rozpouštědle např, acetonu) za přítomnosti soli mědi (např. CuCl2) oři 25-30:?°G. Příklady stupňů 13gj 13h a 13.i jsou uvedeny A.Allaisem a kol., Eur. J.Med.Chem., 10, 137, 1975.
v ,’pen 1 3 j .PjCH^NOg v polárním rozpouštědle (např. EtOH) za přítomnosti báze (např. n-butylaminu) a katalytických onožstvf kyseliny (např. AcOH) pod refluxem·.
Sloučeniny (5) takto získané mohou být převedeny ! odpovídající deriváty, mající A=COOH nebo NH2 podle z reakčního schéma 1 stupeň 1g.
reakčním schéma 14 sloučeniny (4) , mající R^=H • ají .. sloučeninám (5) reakčního schéma 13· “ y ~ náhradní list
Schéma 14
R = Alky!
-59Stupen 14a
- NaN02 ve vodném kyselém mediu (např. HCI) při -5 až +5 °C,
- isoamylnitrit v polárním rozpouštědle Xnapiř. EtOH) při 5-10 °C,
Stupeň 14b
- vodný roztok SO2 při 0-10 °C podle Pfannštiela a kol., Ser.7?, 1096, 1942,
- trifenylfosfin a zahřívání izolované fosfoniové soli ve vodně-alkoholickém HCI roztoku pod refluxem podle Horner-a a kol., Ber. 85, 1073-, 1953«
Stupen 14c
- RgCÓCHÍR^JHal v bázickém vysokovroucíst rozpouštědle (např. Ν,Ν-diethylanilinu) při 160-180 °C nebo jednoduchým zahřátím bez rozpouštědel na 180 C,
- R3COCH(R2)Hal v polárním rozpouštědle (např. acetonu) za přítomností vhodného akceptoru protonu (např.
KřjCO^) pod refluxem s následující cyklizacf izolovaných [3 -anilinoketonových meziproduktů s čerstvě taveným ZnCl2 v protickém rozpouštědle (např. EtOH) pod refluxem,
- Rg^CHÍHaDCN' za přítomnosti BCL^ a Lewisovy kyseliny (např.TiCl^) v apolárním rozpouštědle (např. benzenu) pod refluxem s následnou cyklizací izolovaných 2-amino-& -halogenacetofenonových sloučenin vhodným redukčním činidleor (např. NaHH^) v polárním mediu (např. dioxanuvodě) pod refluxem, podle T. Sagosawy a kol., ď.Org. Chem., 44, 578, 1979· Výše uvedenou metodou se získají sloučeniny (4), mající R3=H,
- R2COCH(R3)Hal (polovina ekvivalentu) v polárním rozpouštědle (např. MeOH) pod refluxem s následnou cyklizací izolovaných meziproduktů Schiffovy báze silnou kyselinou (např. CP^OOOH-při’2ů-j0 °'C, < .
-60Stupeň 14d
- I^COCILjR^ za; zahřívání na 100 °C bez rozpouštědel nebo za refluxu: v polárním rozpouštědle (např. MeOH) s ' následnou cyklizacf izolovaných hydrazonových sloučenin polyfosforečnou kyselinou při 100 - 130 °C nebo jednoduchým zahříváním v ethylenglykolu nebo vodné kyselině mravenčí nebo ethanolické kyselině mravenčí.
- Cyklizace může také být provedena zahříváním: v ethanolické HC1 pod refluxem nebo v AcOH/HCl směsi pod refluxem* nebo v kyselině orthofosforečnď při 95 - 105 °C nebo jednoduchým zahříváním s bezvodým ZnCi? při 100—
200 °C. Jestliže A=COOAlk, mohou být získány sloučeniny (4), mající A=COOH.
Stupeň 14e
- boran-pyridin: komplex při 0-30 °C následovaný propřídavkem: protonačního činidla (např. HC1),
- cín nebo zinek a vodná HC1 při 50-100 °C,
- NaBH^ za přítomnosti Lewisovy kyseliny (např. AlCl^) v pyridinu při 0-30 °Ό nebo alternativně za přítomnosti soli podobné chloridu kobaltu nebo zinku,
- í “írohydriď sodný v AcQíT při 20-80 °C,
- : dík za přítomnosti katalyzátoru: (např'. Pt) v polárním cpouštědle (např. EtOH) při 20-80 °G..
'té obecnénmetody jsou uvedeny Houlihanem v Hets: ·:. lim Compounds, část první, vyd. Wiley-Interscience: Lidoles, str. 462 (1972). Jestliže A=NO2 mohou být sloučeniny (4) redukovány na odpovídající sloučeniny (r), mající A=NíT2.
Stu- aň 1 4f
Ní. ;t'a RHal ve vodném polárním rozpouštědle (např. DMF) př . 20-80 °C, . za přítomnosti uhličitanu draselného v polárníu ouštědle (např. acetonu) pod refluxemr ; sodný a RHal v polárním bezvodém rozpouštědle (např·· při nízké teplotě (-70 °C).
-61Sloučeniny (4) nesoucí jiné reaktivní skupiny jako je NHLj nebo OH, by měly být chráněny použitím vhodných chrá nícícft skupin, které mohou být selektivně odštěpeny na konci použitím deprotekčních metod5.
Stupem 14g
-RHal za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu (např. uhličitanu draselného) jak uvádí Houliham v Heterocyclic Compounds, díl druhý, vyd. Wiley-Interscience: Indoles, str. 90 (1972) a zde citované reference,.
- sloučeniny (5), nesoucí jiné reaktivní skupiny jako je nebo OH, by měly být chráněny jak je uvedeno výše,
Stupeň 14h
- tetrachlor-/1,4/-benzochinon w polárním rozpouštědle (např. ethylenglykolmonomethyletheru) pod reflixem,
- chlorid mědnatý v pyridinu pod refluxem. podle Kikugawy a kol., Ji Heťeir. Chem., 16, 1325, 1979.
Sloučeniny (6), mající a R3 á*né než H mohou být redukovány na odpovídající výchozí materiály (7) lithium· aluminiumhydridem podle H.C.Prity-ho a kol., ď.Am.Chem. Soc., 71, 320ď, 1949.
Sloučeniny (4) z reakčního schéma 14, mající a
R^OH mohou; být získány ze sloučenin (7) z reakčního schéma 11 , majících R=R2=H a R^=OH kruhovou kontrakcí za použití oxidantu (např. jodistanu sodného) a báze (např. Ha OH) ve vodném EtOH při refluxu podle S.D.
Boyda a kol., J.Org.Chem., 30, 2801, 1965.
Výchozí materiály (4), (5), (6) a (7) mohou být konvertovány na odpovídající A=COOH nebo NH2 podle metody z reakčního schéma 1, stupeň 1g a z. nich na alternativní finální produkty. Jestliže je NET přítomen a mohl by interferovat 3 následujícími*reakcemi, může být chráněn; jak je popsáno? v prácí .W-Greena v Proto·..
in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981· Alternativně mohou být nereaktívní skupiny (např. NOg) převedeny
-62na reaktivní skupiny (např. BH^) jako konečný stupeň, přípravy.
Výchozí materiály, ve kterých W představuje valenční vazbu, X představuje iminoskupinu a 7-substituent je karboxymethylová skupina mohou být získány podle reakčaího schéma 15·
-63náhradní list
Schéma 15
i
-64Stppen 15a
- Vodík za přítomnosti 10% Pd/C jako katalyzátoru při lbs ve vodě, obsahující jeden ekvivalent NaOH s následující diazotacf dusitanem sodným v HCl při 0-5 aC a chloridem· cínatým. Cyklizace se provádí během okyselení cínaté soli pomocí E2S a ukončí se refluxem v xylenu, viz H.E.Baumgarten a kol., J. Am. Chem. Soc?., 82, 3977, 1960.
Stupeň 15b
- R^CH^CO^ za přítomnosti kyseliny (např. kyseliny octové) v polárním rozpouštědle (např. EtOH) pod refluxem j'ak je uvedeno v práci W.J.Welstead-a a kol., J. Meď.Chem·., 22, 1074 (1979) pro R2=Cff3 a R3=C6H5, kde jsou také uvedeny stupen 15c; a 15d,
Stupen 1 5c?
- nižší alkanol (např. MeOH, EtOH) pod refluxem za přítomnosti proudu chlorovodíku,
Stupeň 15d
- silná báze (např. KOH) v polárním rozpouštědle (např. vodě) pod refluxem.
Příprava jednoduchých výchozích materiálů, majících
R3= hydroxyalkyl a /nebo odpovídající ethery může být provedena reakcí buň sloučenin (3) z reakčního schéma 1, sloučenin (2), (4) nebo (5) reakčního schéma 2, sloučenin (4) reakčních schémat 6,10, 11 a sloučenin (5) reakčního schéma 13. a sloučenin (4) a (6) reakčního schéma 14, majících E3=H, CH3 podle reakčního schéma 16, kde A a B mají stejné významy jako v reakčním schéma 1, představuje alkylovou nebo aralkylovou skupinu a R^ představuje H nebo alkylovou skupinu:
-65Schena 16
η i
R4 = Alk, Aralk R5 = H, Alk (
-66Stupeň 1oa:
1^2=11, \ř=CO, CS (a nepřítomny žádné aktivované fenylové kruhy):
- Formaldehyd a HCl ve vodě, EtOH nebo AcOH při 50 - 100 °C,
- chlormethylmethyleiíher a dýmavá kyselina sírová při
50-70 °C (H.Nakarumo a kol., Bull.Chem.Soc. Jap., 57,
2323, 1984),
Rj=CHj, W = CO, CS, vazbu a žádné jiné methylové skupiny v molekule:
- N-bromsukcinimiď za přítomnosti benzoylperoxidu nebo
2,2'-azobisisobutyronitrilu v CCl^ při 50-80 °C,
Stupeň 16b
Rj“ W = vazba, X= O, S, NH nebo N-Alk a v molekule nejsou přítomny žádné elektrondonorové' skupiny na jiných kruzích:
- oxychlorid fosforečný a LMF při 50 - 140 °C nebo jiná
Vilsmeyeir-Haackova činidla (viz ďitz, Adv.Org,Chem.,
9, 225, 1976), = CH^, VI = vazba, X= O, S, NH nebo N-Alk a nejsou přitom.y žádné jiné CH^ skupiny:
r. ren£ Hg vysokotlakovou lampou v protickém rozpoušále (např. AcOH) při 20 - 100 °C jak uvádí Frasca a
1., Tetrahedron, 23, 603, 1973· i ň 16c fan sodný nebo draselný v aprotickýoh rozpouštědlech;
'př. acetonu, DMF) při 40 - 120 °C,
7;..· v-ň 1 6d g sloučeninách (5) = 2:
•lakující hydriď (např. NaBH^) v polárním rozpouštědle apř.. MeOH nebo EtOH nebo dioxan) při 0-80 °C, sloučeninách (5) = alkyl:
.vimagnssiumbromid v protických rozpouštědlech (např ; THF při 0-60 °C),
-67Stupen 16e
- NaOH nebo LiOH v protických rozpouštědlech (např. alkoholech, vodě) nebo* jejich směsi při 25 - 50 °C. (Vrtákovém případě, je-li A= COOAlk, může být současně hydrolyzovárr na COOH),.
Stupen 16f
- Stejné metody jak jsou uvedeny ve stupni 1g reakčního schéma 1 ale oxidace CH=CHCH- na COOH prro sloučeniny (5)ř
Stupen 16g
- Silná báze (např. NaH) a R^-L činidlo (kde L je atom halogenu nebo tosyloxyskupina) v bezvodých. aprotických rozpouštědlech: (např. DMF nebo THF) při 20 - 140 °C,
Stupen 16h
- R^OH a báze (např\ Na, NaH) v přebytku R^OH nebo v aprotických rozpouštědlech (např. DMF nebo THF) při 20 140 °C.
/
Jednoduché sloučeniny (6), mající hydroxyalkylovou skupinu v poloze 3, získané tímto způsobem, mohou reagovat jako takové nebo mohou být alternativně derivatizovány na hydroxymethylové skupině známými činidly a metodami tak, ze uvedená skupina neinterferuje v dalších reakčních stupních: nezbytných pro přípravu; chráněné hydroxyaikylové skupiny jako je R^.
Chráněné konečné sloučeniny se nakonec převedou deprotekčními metodami na sloučeniny vzorce I, mající R^= hydroxyalkylová skupina.
Prodrugs, jak byla výše definována, mohou být připravena z odpovídajících hydroxysioučcnín re tedeu 1 uvedenou dále nebo z odpovídajících, amidových sloučenin metodou 2 uvedenou dále.
c -68Metoda 1
- reakcí s chlorf opiátem, isokyanátem nebo isothiokyanátem, karbonylchloridem nebo bromidem nebo jinýqc aktivovaným derivátem kyseliny (např'. anhydridem) ve vhodném rozpouštědle (např. chlorovaném rozpouštědle,
DMF, THF, dioxanu, acetonitrilu, pyridinu) za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (například NEt^, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, NaOH, uhličitanu draselného nebo 1,1O-diazabicykloundecenu nebo dalších nespecifikovaných činidel) při -20/100 aG,
- reakcí ss kyselinou karboxylovou ve stejných rozpouštědlech jako výše, za přítomnosti kondenzačního činidla jako je N,Nz-karbonyldiimidazol, karbodiimidy nebo další látky známé od orníkům v oboru,
- reakcí s dialkyl nebo diarylchlorfosfátem nebo dialkylkyanof osf onáteat za stejných podmínek jak jsou popsány výše (například takové derivatizační metody viz příklad 144 dále a S.O.Thorberg a kol., J.Med.Chem., 30 r 2008, 1987)toda 2
Prodrugs deriváty (kyselých NH skupin jak jsou řáděny dříve mohou být syntetizovány ze sloučenin vzorce přípravou N-hydroxy (substituovaný)meth.yl-derivátů a tejnou reakcí jak je popsána dříve pro derivatizaci kyslíku
Meziprodukty - N-hydroxy (substituovaný) methyl-deváťy mohou být izolovány neba. přímo reagovat za získání • žadované sloučeniny. N-Kydrc pp ' .substituovaný)methyl devátý typu Ny-CH(R} )OH, kde R^= A nebo CClj mohou být skány reakcí vhodných sloučenin vzorce I s f ormaldehyd esi eoo COl-^CHO jak je popsáno v H.E.Zaugg, Organic Reactions,
14, kapitola 2, 52 J.Wiley and Sons, New York, 1956 nebo
TO
-69v ď.P-Chupp, J.Org.Chem., 28, 2592,1965.
V případě, kdy R^ = fenyl mohou být uvedené sloučeniny syntetizovány reakcí s benzaldehydem a cyklickým aminem (např. morfolinem) v MeOH nebo dichlormethanu:MeOH 1 :1 při Q °C- až refluxu- a hydrolyzovány meziprodukty 0,1N HO! při pH 4. (O. Jacobseen, Annalen·, 157r 243, 1884, H. 3undgaarď a kol-,. Int.J.Pharm., 22, 45, 1984).
Všechny výše uvedené postupy a reakční stupně jsou míněny jako? příklady a neomezují rozsah, vynálezu- Odborníkům bude zřejmé:, že se uvedené chemické transformace provádějí na polyfunkčních substrátech a že použitá činidla by mohla interferovat, reakcí také a jinými skupinami přítomnými v molekule. Například katalytická hydrogenace může transformovat nitroskupiny na aminoskupiny jak je to žádoucí, ale může také docházet k tomu, že by mohly být izolované dvojné vazby hydrogenovány a odstraněny atomy halogenu·; lithiumaluminiumhydrid' může redukovat: konjugované ketony na alkany jak je to žádoucí (např·. stupeň 7c v reakčním schéma Τ') , ale také COOAlk skupiny na CH^OH ne ba NO2 skupiny na -N=ÍP- atd- Nežádoucí vedlejší reakce mohou být vyloučeny nebo minimalizovány volbou· vhodných podmínek nebo použitím alternativních činidel nebo jiných syntetických postupů. Takové alternativníM řešení' poskytne negativní výsledky, získané nežádoucí meziprodukty musí být transformovány na vhodné sloučeniny použitím metod, které jsou odborníkům v oboru známé.
4*
-70Přikladv provedeni.vynálezu
Podrobná příprava meziproduktů
8- (3-Brompropoxykarbonyl )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt I)
S 1 ,3-dibrompropann se přidá po kapkách při teplotě místnosti k suspenzi 30 g 3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyran-8-karboxylátu sodného ve 150 ml dimethylformamidu a 35 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 dnů. Přidá se 100 ml vody a v mícháni se pokračuje dalších 15 minut. Sraženina se odfiltruje sáním, promyje se vodou- a čistí se rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se chloroform:ethylacetátem 95:5· Spojené frakce se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se 27,7 g· titulní? sloučeniny, t.t.
114-115 °C.
3enzopyrankarboxylátová sůl použitá v předcházející syntéze se připraví rozpuštěním 104 g odpovídající kyseliny v 560 ml horkého methanolu a přídavkem 280 ml vodného roztoku- 31 g .hydrogenuhličitanu sodného. K roztoku se přidá' 850 ml acetonu pro vysrážení požadované soli, která se oddělí filtrací odsátím (62 g, t.t. „x 280 °C). Odpovídající kyselina se připraví podle Da Re, P. a kol., J.
Med.Pharm.Chem. 2, 263, 1960.
8-Hydroxymeth.yl-3-meth.yl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 - benzopyran (meziprodukt II)
467 ml 1,48N roztoku bo^chydridu sodného v bezvodém dimethylf ormamidu ss přič.- bihem 30 aí.nai. za míchání při teplotě místnosti, k roztoku 100 g 3-methyl~4-oxo-2-fen.yl-714H-1-benzopyran-8-karbonylchloridu· v 1 litru bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Při udržování teploty na 0-5 °C se přidá 88 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá 102 ml 12,7N'roztoku hydroxidu sodného, Směs se nalije do 6 litrů vody, míchá 3 hodiny a filtruje přes Bdchnerovu nálevku. Filtrační koláč se promyje 4N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Výsledná' bílá pevná látka se krystaluje z methanolu a získá se 50 g titulní sloučeniny, t.t. 145 - 14? °C.
E-8- (2-Kar boxy Vinyl )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt III)
Směs 7,92 g 8-formyl-3.-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu (připraven jak je popsáno v Uneyaaa K. a kol., Suli.Chem.Soc.ďap., 58, 2361 , 1985). 3,75 g kyseliny malonové a 0,46 ml piperidinu v 15 ml bezvodého pyridinu se míchá při 100 °C 3 hodiny. Po ochlazení na 20-25; QC se reakční směs nalije do směsi 90 g rozdrceného ledu a 33 ml kyseliny chlorovodíkové (d= 1,18). Výsledná sraženina se oddělí odsátím, promyje se vodou a krystaluje dvakrát z 95% ethanolu a získá se 5,5 g titulní sloučeniny, t.t. 226 - 229 °C.
E-8- (2-Chlorkarbonylvinyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran (meziprodukt IV)
Roztok 9,2 g meziproduktu III a 7,8 g thionylchloridu v 75 ml toluenu se refluxuje 3 hodiny. Po ochlazení na
- 25 °C se výsledné krystaly oddělí sáním, promyjí se acetonem? a sušením ve vakuu se získá 6,8 g titulní sloučeniny, t.t. (190 ) 196-líS °C po rekrystalizací ί toluenu.
-728-Acetyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt V)
1,17 g hořčíkových pilin, 7,4 ml bezvodého ethanolu a 0,2 ml bezvodého chloridu uhličitého· se umístí do baňky s kulatým dnem pod proudem dusíku. Jakmile se teplota začne zvyšovat, přidá se 7,5 ml bezvodého chlorbenzenu: a pak se pomalu přikape (25 minut) roztok 5,28 ml bězvodého diethylmalonátu a 3,5 ml bezvodého chlorbenzenu v v
ml bezvodého ethanolu. Reakční banka se zahřeje na dvě hodiny na 75 a£, ochladí na 25 °C a pomalu se přidá' roztok 8,8 3-meth,yl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran-8karbonylchloridu v 88 ml bezvodého? chlorbenzenu, aniž by teplota přesáhla 35 °C· Reakční směs se dále míchá 2 hodiny při 35 °C a potom se ochladí na 0 °C. Přidá se 13 &1 vody a 1,9 ml kyseliny sírové td - 1,84). Získaný roztok se dekantuje z nerozpustného anorganického materiálu a odtáhne ve vakuu.
Získaný surový acylmalonát se refluxuje šest hodin
10,4 ml kyseliny octové, 7 ml vody a 1,3 ml kyseliny 'vé (d = 1,84). Po ochlazení se roztok nalije do ledovody a sraženina se oddělí sáním a promyje se vodným ílčitanem sodným. Krystalizací z 90% ethanolu se získá .5 g titulní sloučeniny, t.t. 159 až 161 °C.
r-Brom.acetyl-3-®ethyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 - benzopyran meziprodukt VI)
Roztok 11,2 g bromu ve 250 ml chloroformu se přidá 'bem dvou hodin při 20-25 °C k roztoku 19,5’ g meziprotu V v 700 ml chloroformu. Po 1 hodině míchání při •25 °Cse roztok promyje? 400 ml PV vodného roztoku hyd>xidu sodnéhcc a potom opakovaně vodou, suší se bezvodým nem sodným a odtáhne se ve vakuu. Surový produkt se
-73zpracuje s diethyletherem, oddělí filtrací sáním a krystaluje se z acetonu;. Získá se 16 g titulní sloučeniny, t.t. 134 až 135 °C.
8- (2-Hydroxyethylkarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyran (meziprodukt VII)
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem· jako meziprodukt XXXVI, ale za použiti 2-aminoethanolu místo
3-aminopropanolu, t.t. 206 až 208 σσ.
3-MethyI.-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benz opy ran-8~ sulf onylchloriď (meziprodukt VIII)
Roztok 4,55 g dusitanu sodného ve 12 ml vody se přikape k míchané směsí. 15,1 g· 8-amino-3-methyl-4-oxo-2feny 1-4H-1-benzopyranů /připraven jak je popsáno w Da Re;, P. a kol., Il.Farmaca (ed.Sci)ř 11, 670, 1956/ ve 150 ml· kyseliny chlorovodíkové (d= 1,18) při -5 °C. V míchání se pokračuje? při 0 ®C 30 minut. Roztok se nalije během 10 minut a při -5 až 0 aC„ do 120 ml 30$ hmotn. roztoku oxidu siřičitého v kyselině octové, obs Slil ující 1,53 g dihydrátu chloridu-mědnatého a 13 ml vody. Po 1 hodině při 0 °(J a 1 hodině při 20 - 25 °O, se přidá 300 ml vody ke směsi. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací sáním, promyje se vodou a suší v dessikátoru nad hydroxidem sodným? do konstantní hmotností 18 g surového titulního produktu, t.t. 165 až 170 °C za použití bez dalšího čištění·
8- (3-Chlorpropoxy)-3-methy 1-4-oxo-2-f en.yl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt IX) 'Tato sloučenina se připraví stejným spůeobem jako
-74meziprodukt XI, ale za použití 1-brom-3-chlorpropanu: místo l-brom-2-chlorethanu, t.t. 98 až 102 °C po promytí petroletherem:diethyletherem 7:3·
8-Akrylamido-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt X)
Roztok 1,75 ml akryloylchloričuzv 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape při -10 °C k míchané směsi 5 g 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a 3. ml triethylaminu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po mícháni při 0 °C po 1 hodinu a při teplotě místnosti 1 hodinu se reakční směs nalije do vody a odfiltruje sáním, filtrační koláč se promyje vodou. Desikací se získá 5,5 g titulní sloučeniny , t.t. 229-230 °C.
8-(2-Chlorethoxy)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt XI)
Směs 7,52 g 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyranu (připravený jak je popsáno v Da Re,P- a kol., Ann.Chim., 1962, str.506 et seq.), 6,22 g bezvodého uhličitanu draselnéhn a 25,5 ml 1-brom-2-chlorethanu v 70 ml dimethylformamidu se míchá při 60 °C 25 hodin. Směs se ochladí na 20-25 °O a nalije se do 600 ml vody. Organický roztok získaný extrakcí dichlormethanem· se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla a přebytek 1-brom-2-chlorethanu se odpaří ve vakuu a získá se 8,8. g titulní sloučeniny, t.t. 141 až 142 °C po krystalizací z chloroformuihexanu.
-758- (2-Azídoethoxy4-3-®ethyl-4-oxo-2-f enyl-4h-1 -benzopyran (meziprodukt XII) v
Směs 15,2 g meziproduktu XI a 6,24 g azidu sodného ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při 70-75 °C 12 hodin. Po ochlazení na 20 - 25 °C se reakční směs nalije do 1,5 litru vody a extrahuje se dichlormethanem^ Organický roztok se ptomyje vodným roztokem chloridu sodnéhcr a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, ^bytek se vyjme do vody, oddělí odsátím a sušením se získá 14 g titulní sloučeniny, t.t.
119 až 120 °C.
8-/N- (2-Hydroxýethyl )-N-methyl-karbamoyl/-3-methyl-4-oxo2- feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XIII)
Roztok 1,6 ml 2-methylamino-ethanolu v 10 ml vody se přikape během 5 minut do suspenze 6, g 8-chlorkarbonyl3- methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yranu a 1,52 g uhličitanu draselného v 60 ml acetonu. Po 2,5hodinovém míchání při 20-25 °C se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do 150 ml acetonu. Směs se refluxuje 15 minut a potom se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a zbytek se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, zpracuje? se se 14 ml 1,4% roztoku uhličitanu sodného, míchá se 10 minut při 20-25 °'C a zředí se přídavkem 150 ml vody. Směs se extrahuje chloroformem a organická vrstva se promyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Roztok se suší nad bezvodým síranem- sodným a chloroform se odpaří. Výsledný olej se vyjme do 200 ml diethyletheru a míchá se 2 hodiny při 20-25 °C. Pevné látky se oddělí filtrací a krystalují z ethylacetátu, získá se 4,97 g titulní sloučeniny, t.t. 128 až 130 °C.
-768- (2-Chlorethylkarbamoyl)-3--methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XIV)
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt XXXVII, ale za použití meziproduktu VII místo meziproduktu XXXVI a provedením reakce při teplotě místností, t.t. 181 až 182 °C (ethylacetát).
8- (N-áIethyl-2-chlor-ethylkarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt XV)
Roztok 1,1 ml thionylchloridu ve 2 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 3,37 g meziproduktu XIII ve 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla se získá olej, který se vyjme do diethyletheru'. Titulní sloučenina se vysráží jako bílá pevná látka, oddělí se filtrací pro použití bez dalšího čištění , t.t. (118) 126 - 128 °C (diethylether) .
8—(4- Srombutoxy )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XVI)
Směs 5 g 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyranu, 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 43,& g 1,4 dibrombutanu ve 45 ml dimethylformamidu se míchá při 75 C 2 hodiny. Směs se ochladí na 20 - 25 °C, nalije se do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla a přebytek 1,4-dibrombutanu se odpaří ve vakuu. Zbytek se propláchne 55 ml petroletheru:dicthyletheru 7:4 a oddělí odsátím. Získá se 5,6 g titulní sloučeniny, líc. 3' až' 52 C..
-778-(5-3rompentyloxy)-3-methyl-4—οχo-2-feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XVII)
Tato sloučenina se připraví' metodou popsanou pro přípravu meziproduktu XVI, ale za použití 1,5-dibrompentanu místo 1,4-dibrombutanu a čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluce dichlormethanemiethylacetátem. 99:1 ), t.t. 75 až 76 °C po promytí petrdetherem:diethyletherem 30:4.
8-(2-Chlorethoxymethyl)-3-methyl~4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XVIII) ml thionylchloridu-v 18 ml chloroformu se přidá při 0 °C k míchanému roztoku 23 g meziproduktu XXII a 11 ml triethylaminu ve 185 ml chloroformu. Reakční směs se ohřeje na 70 °CL a míchá se 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se nalije do vody. Organická vrstva se oddělí', promyje se roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha ve vakuu. Výtěžek: 24 g titulní sloučeniny. Vzorek krystalovaný z ethanolu má teplotu tání 102 až 103 °C.
8-Chlormethy1-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XIX)
53,4 g meziproduktu II a 38,8 ml bezvodého triethylaminu se rozpustí ve 440 ml chloroformu. Do tohoto roztoku udržovaného na -10 až -2 °C se přikape roztok 19,8 ml thionylchloridu v 80 ml bezvodého chloroformu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a pak se zředí 400 ml vody. Vodná fáze. se extrahuje chloroformem a extrakty se přidají ke clÁorllíorr ort fárí. Chlorof ormov, roztok se promyje solankou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Výtěžek: 56 g titulní sloučeniny, která po rekrystalizací z ethanolu má teplotu tání 112 až 113 °C.
-788-itfethylaminome thyl-3-me thy 1-4-οχ o-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XX)
Roztok 15,1 g bezvodého chloridu zinečnatého a 14,5 g kyano borohydridu sodného, ve 400 ml bezvodého methanolu se přikape při 0 °C do míchané směsi 58,8 g 8-form.yl-3methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yranu, 60,7 g methylamin -hydrochloridu a 125 ml triethylaminu v 600 mi bezvodého methanolu. Po 5 hodinách míchání při 20-25 °G se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do 200 ml vody a oddělí odsátím. Surový produkt se rozpustí ve vodné kyselině octové, promyje se ethylacetátem a znovu se vysráží přídavkem studeného 6N roztoku hydroxidu sodného- Získá se 49 g titulní sloučeniny, t.t. 97 - 99 °C po krystalizaci ze 75% ethanolu.
8- (2-Chlorethylthiomethyl)-3-!aethyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XXI)
Roztok 37 g meziproduktu XIX a 10,5 g thiomočoviny ve 370 ml ethanolu se refluxuje 1 hodinu. Reakční směs ochladí na teplotu místnosti a spontánně vykrystaluje ' g- 8^amidinothiomethyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1zopyranu.Vzorek rekrystalovaný z ethanolu má teplotu ní 233 až 235 °G.
ml 35% vodného roztoku hydroxidu sodného se při. k intenzivně míchané suspenzi 35 g sloučeniny takto pravené a 1,05 g benzyltriethylamoniumchloridu ve 440 ' 1 ,2-dichlorethanu. Směs se míchá 2,5 hodiny a pak se lije do 300 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 1,2-direthanem a extrakty se přidojí k or:;oni'l'o k .?omyje chloridem sodným (roztuž;, sucí nad síranem
-79sodným suší se a odpaří dosucha za vakua. Zbytek se rekrystaluje z methanolu a získá se 22 g titulní sloučeniny, t.t. 82-83 °C.
8- (2-Hydroxyethoxymeth.yl )-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XXII)
Roztok 2,5 g meziproduktu XIX ve 25 ml xylenu a 3 ml dioxanu se připraví. 0,15 g sodíku se rozpustí v 3,10 ml bezvodého eth.ylenglykolu a tento roztok se přikape při teplotě místnosti k roztoku meziproduktu XIX. Po 5,5 hodinách refluxování' se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 50 ml vody. Tato se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Pevný zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se
2,1 g titulní sloučeniny, t.t. 132-133 °C·
8-Trifiuoracetamido-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XXIII)
Roztok 9,5 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 20 ml bezvodého dichlormethanu se přikape pří -5 až 0 °C do roztoku 5 g 8.amino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu v 50 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 20-25 °C a pak se nalije na rozdrcený led. Organický roztok získaný extrakcí dichlořmethanem se promyje studeným 5% vodným roztokem hýdrógsnuhličitana sod ného a vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 5,2 g titulní sloučeniny, t.t. 175176 °C.
-808-Aminomethy 1-3-me thy l-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XXIV)
Směs 21 g meziproduktu XXIX a 19 g trifenylffbafinu ve 160 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě okolí 8 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje vymizení meziproduktu XXIX. Přidají se 3 ml vody a v míchání se pokračuje dalších 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve vodě jako acetát. Vodný roztok se promyje ethylacetátem, zalkalizuje se 37¾ roztokem hydroxidu sodného a filtruje se na BŮchnerově nálevce. Filtrační koláč se promyje vodou a desikací se získá 18 g titulní sloučeniny. Hydrochlor, rekrystalovený z ethanolu má teplotu tání 256 až 258 °C.
8-(2-Chlorethylsulfonylmethyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H“1 benzopyran (meziprodukt XXV)
41,6 ml vodného peroxidu vodíku 30% se přikape při 40 °C během 20 minut k roztoku 26,2 g meziproduktu XXI ve 300 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřeje na 60 °C, míchá se při této teplotě 4,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se do 60 ml vody. Filtrací na Bůchnerově nálevce se získá filtrační koláč, který se promyje vodou a suší a získá se 29,4 g titulní sloučeniny. Vzorek se krystaluje z ethanolu, t.t.(89) 159-161 °C.
8-(2-Chlorethylsulf inylmethyl) -2-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XXVI) ml vodného 30% peroxidu vodíku se rychle přidá po kapkách při 10 °C k roztoku 12 g meziproduktu XXI v 84 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se saj4 ie do n?. vody. Titulní slou čanina se oddělí odsátím, promyje se vodou o suší. Výtěžek
12,4 g, t.t. 142 - 145 °C(methanol).
-818-/N-Methyl-N-(2-chlorethylJ-aminomethy1/-3-methyl-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt XXVII)
Směs 22 g meziproduktu XX, 66 ml 1-brom-2-chlorethanu a 11 g bezvodého uhličitanu draselného v 88 ml dimethylformamidu se míchá při 20 - 25 °C 12 hodin. Reakční směs se nalije do ;> ' 600 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a okyselí ethanolickým chlorovodíkem. Rozpouštědlo a přebytek
1—brom—2—chlorethanu se oddestiluje ve vakuu při 70 až 80 °C. Zbytek se vyjme do studeného 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu při 25 až 30 °C. Surový titulní produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:petroletherem 7:3 a získá se 18 g titulní sloučeniny, tající při 118 až 120 °C po krystalizsci z ethanolu.
1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-4-ť2-methoxyfenyl)-piperazin (meziprodukt XXVIII)
Směs 7 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu, 7,33 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,75 g jodidu draselného a 5,6 ml
1-chlor-2-methyl-2-propenolu se míchá 90 minut při 70 °C a dalších 6 hodin při 90 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Získá se titulní produkt jako olej a je charakterizován jako dihydrochlorid, po krystalizací z ethanolu taje při 225 sž 227 °C.
8-A'zidomethy 1-3-methy 1-4“ oxo-2-i'eny 1~4H“ 1 -benzopyran (meziprodukt XXIX)
Směs 22,8 g meziproduktu XIX a 6,8 g azidu sodného ve
-82110 ml dimethylformamidu se míchá 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 130 ml vody a 88 ml ethanolu k reakční směsi. Po 1 hodině se krystaly oddělí vakuovou filtrací, promyjí se vodou a suší. Výtežek: 22 g titulního produktu. Vzorek rekrystalovaný z ethanolu má teplotu tání 132 až 134 °C.
-/N“(2-Hydroxyethyl)-aminomethyl/-3-methyl-4-oxo-2-fenyl4H-1-benzopyran (meziprodukt XXX)
Roztok 2,38 g bezvodého chloridu zinečnatého a 2,30 g kyanoborohydridu sodného v 71 nil bezvodého methanolu se přidá po kapkách za míchání ke směsi 9,24 g 8-formyl-3methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranů a 9,12 g ethanolaminu v 90 ml bezvodého methanolu. V míchání se pokračuje při 20 až 25 °C 5 hodin, před tím, než se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 250 ml vody a nerozpustný materiál se odsaje a promyje vodou. Surový produKi se rozpustí v 1N /
kyselině octové a roztok se promyje ethylacetátem. Vodný roztok se pak zalkalizuje přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného a sraženina se oddělí odsátím a promyje se vodou, získá se
8,5 g titulní sloučeniny, t.t. 117 až 121 °C po sušení při 60 °C.
S-(N-Methyl-N-chloracetyl-aminomethyl) -3“methyl-4“Oxo-2fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt XXXI)
Roztok 6 ml chloracetylchloridu v 60 ml 1,2-dichlorethanu se přikape při -5 až 0 °C k roztoku 20 g meziproduktu XX a 10 ml triethylaminu ve 200 ml 1 ,2-dichlorethanu. Po míchání při 20-25 °C po 2 hodiny se přidá 150 ml vody k reakční směsi a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem .mdnvx;. Rozpouštědlo sa od str-mi ve varnu e zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 22,5 g titulní sloučeniny, t.t. 146 až 148 °C.
-838-Chloracetamidomethyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzo pyran (meziprodukt XXXII)
Roztok 3,2 ml chloracetylchloridu ve 32 ml 1,2-dichlorethanu se přikape za míchání při -5 °C ke směsi 10 g meziproduktu XXIV a 5,5 ml triethylaminu v 80 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu a potom se přidá 150 ml vody. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 1,2 dichlorethanem a extrakty se přidají k organické fázi, která se pak promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, suší nad síranem sodným bezvodým a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 10,7 g titulní sloučeniny, t.t. 152 až 155 °C.
-^-/N-Ace tyl-N-( 2-chlore thy 1)-aminome thy l/-3-methyl-4-oxo2-fenyl-4H-1-benzopyran (.meziprodukt XXXIII)
8,65 g meziproduktu XXX a 4,15 ml triethylaminu se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se při -10 °C přikape během 40 minut roztok 2,35 ml acetylchloridu ve 23 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách míchání při 0-10 °C a 2 hodinách při 20-25 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Ke zbyt ku se přidá 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem, získané organické extrakty se spojí a potom se rozpouštědlo odstra ní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu s přidají se 3 g uhličitanu draselného a 10 ml vody. Po míchání při 50 °C po 20 minut pro hydrolýzu N,O-derivátů, které se vytvořily, se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje s vodou a dichlormethanem jak je popsáno výše. Dichlormethano vý roztok se opět odpaří dosucha a získá se tak 5,9 g 8-/N-acetyl-N-( 2-hydroxyethyl) -aminome thy 1/-3-methy 1-4-ox O-2fenyl-4H-1 -benzopyranů, t.t. 171 až 172 °C. 3,6 ml thionylchloridú ve 30 ml dichlormethanu se přikape při 0 °C k roztoku
6,1 g sloučeniny takto připravené v 70 ml c ' mořme minutách míchání při 20 - 25 C se reakční směs promyje ro
-84vodou q suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový titulní produkt pro použití bez dalšího čištění.
8-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt XXXIV)
Roztok 20,1 g dihydrátu chloridu cínatého v 18 ml kyseliny chlorovodíkové (d= 1,18) se přidá během 5' minut při 65 °C k roztoku 6 g meziproduktu VIII v 70 ml kyseliny octové. Po 10 minutách se reakční směs ochladí na 30-35 °C a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody a nerozpustný materiál se oddělí sáním, pro myje se vodou a suší. Výtěžek 3,2 g 8-merkapto-3-methyl4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu, tajícího při 115 až 118 QC po rekrystalizaci z ethanolu.
Směs 8 g takto připravené sloučeniny, 27 ml 1-brom3-chlor-propanu, 0,2 g tetrabutylamoniumbromidu a 6,2 ml 35¾ hydroxidu soaného v 80 ml benzenu se intenzivně míchá 4 hodiny při 20 - 25 °C. Přidá se 100 ml vody a 40 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla a přebytek 1-brom-3-chlor-propanu se odstraní ve va kuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroletheríethylacetát 9:1 a získá se
5,7 g titulní sloučeniny. Po krystalizací z methanolu tato vykazuje teplotu tání 84 až 86 °C.
8-( 3-Chlorpropylsulfonyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XXXV) ml 30¾ peroxidu vodíku se přidá při 20 až 25 °G k roztoku 3,4 5 z meziprodukt-·- XX^IV ví 35 ml kyseliny octové. Po 4 hodinách míchání pri 60 d se reakční směs ochladí na 20 - 25 °C. Přidá se 30 ml vody. Vytvoří se
-85sraženina a odsaje se, promyje se vodou a suší, získá se 3,4 g titulní sloučeniny. Po krystalizaci z acetonu vy kazuje teplotu tání 160 až 163 °C.
8-(3-Hydroxypropylkarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran (meziprodukt XXXVI)
Roztok 7,6 ml 3-aminopropanolu v 50 ml vody se přikape během 30 minut k suspenzi 30 g 3-methyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyran-8-kerbonylchloridu a 15,2 g uhličitanu draselného ve 400 ml acetonu. Hustá suspenze se míchá 3 hodiny při 20-25 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do 300 ml vody. Po 1 hodině míchá ní se sraženina oddělí sáním a promyje se vodou. Surový produkt se čistí krystalizaci z 95% ethanolu a získá se
23,8 g titulní sloučeniny, t.t. 191 až 193 °C. Dalších
4,7 g titulní sloučeniny se získá zahuštěním ve vakuu filtrátu z krystalizace.
8-(3-Chlorpropylkarbamoyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran (meziprodukt XXXVII)
Roztok 1,1 ml thionylchloridu ve 2 ml chloroformu se přidá ke vroucímu roztoku 3i,37 g meziproduktu XXXVI ve 20 ml chloroformu. Po 90 minutách míchání pod refluxem se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 3 g čisté titulní sloučeniny, t.t. (188) 193 až 194 °C.
8-/1 -Hy čroxy-4~(4-methylfenylsulfonyloxy)-butyl/-3methyl-4_oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt.
XXXVIII)
1,12 g kyanidu sodného ve 3 ml vody se přidá při 20-25 °C k míchané směsi 3,96 g 8-formyl-3-methyl-4-oxc-2
-86fenyl-4H-1-benzopyrsnu, 2,61 g morfolinu a 4,48 g kyseliny p-toluensulfonové ve 20 ml tetrahydrofuranu a 30 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs 3e refluxuje 4 hodiny a potom se přidá 10 ml studené vody. Tetrahydrofuran se oddestiluje za normálního tlaku a přidá se 10 ml 1,2-dichlormethanu a 10 ml chloroformu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha za vakua. Zbytek se suspenduje v diethyletheru, odfiltruje a krystaluje z chloroformu:ethylacetátu. Výtěžek: 3,55 g 8-ímorfolino-kyanomethyl)-3-methyl-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu, t.t. 236-238 °C.
3,5 ml 30% roztoku hydroxidu draselného eebeziodém methanolu se přidá za míchání při teplotě místnosti k suspenzi 22,8 g sloučeniny připravené tímto způsobem v 520 ml bezvodého tetrahydrofuranu. 6,3 ml ekrylonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape do této suspenze a reakční směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Krystalizaci zbytkm s« z methanolu se získá 23,22 g 8-(1,3-dikyano-1-morfolinoropyl)-3-methyl-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu.
23,2 g takto připravené sloučeniny se rozpustí ve ml dioxanu. Přidá se 250 ml 6M kyseliny chlorovodí. ;'é a směs se refluxuje 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplomístnosti se směs nalije do 700 ml vodného roztoku chlo? du sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se •omyjí vodným roztokem chloridu sodného a zpracují se se )0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se pro. yje ethylacetátem. a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou, •aženina se oddělí odsátím a krystalizaci z ethanolu se •:ká 1 p 7 g 8—(? rarbo ry-1 -uxopropyl)· ‘byi · fenyl· ;H-1-benzopyranu, t.t. 191 až 192 Ό
-87Diboran generovaný přikapáním roztoku 2,1 ml čerstvě destilovaného bortrifluoridetherátu v 10 ml bezvodého diglymu v 19 ml 0,66M roztoku borohydridu sodného v diglymu, se probublávé suspenzí 2,28 g takto připravené sloučeniny ve 23 ml bezvodého tetrahydrofuranu, za míchání při 0 °C pod proudem dusíku. V míchání se pokračuje 20 minut při 0 °C a po dalších 20 minut při teplotě okolí.
Pro přerušení reakce se do směsi pečlivě přikape methanol při 0 °C. Rozpouštědla se odstraní za vakua. Zbytek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu za eluce petroletherem: ethylacetátem 3:7· Spojené frakce se odpaří ve vakuu a získá se 2 g 8-(1,4“dihydroxybutyl)-3-methyl4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů, t.t. 133 - 134 °C.
2,8 g p-toluensulfonylchloridu se přidá při 0 °C k míchanému roztoku 3,17 g takto připravené sloučeniny ve 32 ml bezvodého pyridinu. Smés se míchá 6 hodin při 0 °C a nechá stát přes noc při -4 °C bez míchání. Potom se nalije do 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, okyselí 10 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a filtruje se odsátím. Filtrační koláč se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouáiéaio se oddestiluje na rotač ní odparce. Zbytek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu ze eluce petroletherem:ethylacetátem 1:1. Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu e získá se 3,04 g čistého titulního produktu, t.t. 123 až 124 °C.
4-/4-( 2-Methoxyfenyl)t1-piperazinyl/-butyraldehyd (meziprodukt XXXIX)
Roztok 5,4 g 2-(3-chlorpropyl)-dioxolanu a 15,9 g 1 -(2-methox.yfenyl)-piperazinu v 60 ml dimethylf cr-camidu se míchá při 50 L/C 4 hodiny. Pc ochlazení ne Í0 - . 'C
-88se reakční směs nalije do· 500 ml ledově chladného 0,514 roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a suší nad bez-s vodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce dichlormethanemiethanolem 95:5. ^íská se 9,θ g
2- £3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylj -dioxolanu jako oleje.
NMR CDC13 (j )
1,55-2,0 (4H, m, Cg?CH?CH)
2,27-3,2 (1 OH, m, 5 x CH?N)
3,77-4,0 (7H, m, OCH-^ a 2 x OCH?)
4,ff (1H, t, OCHO)
6,7-6,9 (4H, m, aromatické protony)
Roztok 12,8 g takto připravené sloučeniny ve 200 ml tetrahydrofuranu a 420 ml 1N kyseliny chlorovodíkové se udržuje při 20-25 ttC 24 hodin. Zalkalizuje se 5N roztokem hydroxidu sodného· a ihned se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad: bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce čichlormethanemxmethanolem 97:3· Získá se 6,4 g titulní sloučeniny jako oleje.
NMR | CDC1, | cí) | ||
1,5 | - 2,0 | (2H, | m, | CH?C^CH?) |
2,2 | - 2,8 | (8H, | m, | 3 x CH?N· a CH?CHO) |
2,9 | - 3,2 | (4H, | m, | 2 c CH?NAr) |
3,8 | (3H, s | í, OCH^) |
6,8 (4H, s, aromatické protony) 9,3 (1H, s, CHO). '
-898-(2,3-Epoxypropoxy)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yran (meziprodukt XL) ml 2,3-epoxypropylchloridu se přikape při 20 - 25 °C k míchané směsi 5 g 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyraau a 9,7 ml 2N hydroxidu sodného v 10 ml ethanolu. Po 6 hodinách při 20 - 25 °C se reakční směs nalije na 100 ml vody a vytvořená sraženina se oddělí odsátím. Po sušení a čištění rychlou chromatografií na silikagelu (eluant petrolether:ethylacetát 65:35) r se získá 4,45 g titulní sloučeniny, t.t. 128 až 129 °C.
8-/IT-Methy 1-2- (4-methylfenylsulfonyloxy )-ethylsulfamoyl/3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XLI)
Roztok 5 g meziproduktu VIII v 60 ml dichlormethanu a 20 ml tetrahydrofuranu se přikape při 0 °C ke směsi
2,5 ml 2-methylaminoethanolu a 2,1 ál triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách míchání při 20 - 25 °C se přidá 100 ml vody a 100 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí a organický roztok se suáí nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroletherem:ethylacetátem 3:7. Získá se tak 4ř5 g 8- (N-me thyl-2-hydroxy e thy Is ulfamoyl) -3,-me thyl-4-ox o-2fenyl-4H-1-benzopyranu, tajícího při 146 až 147 °C po krystalizací. z ethanolu.
Takto připravená sloučenina se převede na titulní sloučeninu p-toluensulfonylací podle druhého stupně postupu popsaného dříve pro přípravu meziproduktu XLII. Titulní sloučenina se použije bez dalšího Čištění.
(, ·
-908-/2- (4-Methylf enylsulf onyloxy )-ethylsulfamoyl/-3-methyl4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XLII)
Roztok 5 g meziproduktu.· VIII ve 37 ml tetrahydrofuranu se přikape při 0 °C ke směsi 2,5 ml ethanolaminu a 2,5 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při 20-25 °C se reakční směs nalije do 400 ml vody. Vytvoří se sraženina, která se odsaje, promyje se vodou a suší se vzduchem. Získá se 4,6 g 8-(2-hydroxyethylsulfamoyl)-3-methyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyran, tající při 186. až 187 °C po krystalizaci z ethylacetátu.
2,1 g p-toluensulfonylchloridu se po částech přidá při 0 °C k roztoku 3,6 g takto připravené sloučeniny ve 25 ml pyridinu. Po 6 hodinách při 20 - 25 °C se reakční směs pomalu nalije na rozdrcený led, obsahující slabý přebytek kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se oddělí odsátím a promyje se vodou. Získá se 4,9 g titulní sloučeniny, tající při (163) 166-169 °C po krystalizací z ethylacetátu.
8- (3-Aminopropylkarbamay! )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl_4H-1 benzopyran-hydrochlorid (meziprodukt XLIII)
Roztok 21,6 g 3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzop.yran-8-karbonylchloridu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape při 0—10 °G do míchaného roztoku 17 g 3- (2-me thy 1-2-propoxykarbamoyl )-propylaminu (připraven jak je popsáno v Saari W.S. a kol., J. Med. Chem., 33, 97 1 990) a 13 ml triethylaminu. Po míchání po 2 hodiny při teplotě okolí' se reakční směs nalije do vody a filtrací se získá 12,3 g 3- (^-mc-^hyl- 2--propo> •-karbamoyD-propy 13--me thy 1-4- ox o-2-f enyl- 4H-1 - ber.z op; .. ./.n-c- - kar box amidu·, který se rekrystaluje z ethanolu, t.t. 178 až 180 C.
-91Roztok 4,3. ml kyseliny trifluoroctové v 15 ml bezvodého dichlormethanu se přikape při -5 °C za.: míchání k roztoku 3,3 g takto připravené sloučeniny ve 35 ml bezvodého dichlormethanu. Po ohřátí na teplotu okolí se směs míchá 8 hodin. Dichlormethan a přebytek kyseliny trifluoroctové se odpaří při 20-25 °0 za použití rotační odparky. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 1N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje vodou?, suší se nad síranem; sodným bezvodým a filtruje. Přebytek ethanolického chlorovodíku se přidá k filtrátu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 1,5 g titulní sloučeniny, t.t.
253 až 255 °C.
8-(2-Chlorethylureido)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran (meziprodukt XLTV) ml 2-chlorethylisokyanátu se za míchání přidají při teplotě okolí, k roztoku 3,9 g 8-amino-3-methyl-4oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů v 52 ml bezvodého dimethylformamidu. V míchání se pokračuje při 70 °C 5 hodin.
£ reakční směsi se přidá voda a potom se provede extrakce ethylacetátem. Organická fáze se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se suspenduje v diethyletheru za míchání. Titulní produkt se pak odfiltruje a rekrystaluje se z methanolu, výtěžek 3,74 g, t.t. 213 až 214 °C.
(Z,E)-8- £4-/2-(1 ,3-dioxanyl )/-1-buten.yl^ -3-meth.yl-4oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XLV)
1,6 ml 2,5N butyllithia v hexanu se přikape při •20 °C k roztoku 1,53 g 2-/2-(1,3-dioxanyl)/-ethyltrifenylfos.....'oniumbromidu-v 10 ml '02.·
Směs se míchá 20 minut při -20 °C. Roztok 0,8 g 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů v 11 ml bez-92vodého tetrahydrofuranu: se přikape do směsi, která se pak ohřeje na 0 °C během 90 minut a potom na teplotu okolí na 30 minut. Reakce se přeruší přídavkem methanolu. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem: petroletherem 3:7 a získá se titulní sloučenina jako směs diastereoisomerů E a Z, t.t. (93) 98 až 100 °C. Poměr uvedených dvou isomerů byl stanoven NMR spektroskopií a činí E:Z = 65:3?.
NMR CDC13 (<$ )
8r1-8,2 (m, 1H, CH v poloze 5 benzopyranového kruhu)
7,2-7,8 | (m, ho | 7H, jiné aromatické CH skupiny benzopyranuvé a fenylového kruhu) |
6,9 | (dt, | 1H, F1-CH E-isomeru) |
6,8 | (dt, | 1H, F1-CH Z isomerů) |
6,4 | (dt, | 1H, F1-CH=CH E isomerů) |
5,9 | (dt, | 1H, F1-CH=Cg Z isomerů) |
4,6-4,7 | (m, | 1H, CHO) |
3,6-4,2 | (m, | 4H, OCH^O dioxanového kruhu) |
,4-2,7 | (m, | 2H, CHCg2CH) |
,9-2,1 | (m, | 5H, CÍT^ a CH2 v poloze? 5 dioxanového kruhu). |
{4-/2-(1,3-Tioxanyl)/-butylJ -3-methyl-4-oxo-2-femyl-1 -benzopyran (meziprodukt XLVI)
Směs 0,2 g 10¾ palladia na uhlí jako katalyzátoru a g meziproduktu XLV ve 24 ml methanolu se hydrogenuje v arrově aparatuře při teplotě okolí za tlaku vodíku 1,5 atmosféry. Po teoretické spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraoí odpařením ve vakuu.
/staliizací zbytku z cyklohexanu se získá titulní slou, t.t. 118 aŽ 119,3 °C.
Tn
-938-Karboxyme thyl-3-methyl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1-benzopyran (meziprodukt XLVII)
4,5 g manganistanu draselného se po částech přidá během 1,5 hodiny za míchání při 0-10 °C ke směsi 2,76 g 8allyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu (P.Da Re,
US 3350411), 0,17 g Aliauatu 336, 1,12 ml kyseliny octové, 56 ml dichlormethanu, 3,2 ml kyseliny sírové (d= 1,84) a 60 ml vody. V míchání se pokračuje při teplotě okolí 5 hodin. Po částech se při 0-5 QC běheá'-15 minut přidá 3,4 g metabisulfitu sodného. Grganická vrstva se oddělí, promyje sevodo.u a extrahuje se 60 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodoir, suší nad bezvodým síranem sodným a po filtraci se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se zpracuje s chloridem uhličitým a pevná látka se oddělí odsátím a získá se 1 g titulní sloučeniny, t.t. 191 až 192 °C (acetonitril).
8- (4-Chlorbutyramido )-3-methyl-4-oxo-2-fen.yl-4H-1 benzopyran (meziprodukt XLVIII)
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt X, ale za použití 4-isobutyrylchloridu místo akryloylchloridu. Získaná pevná látka se odfiltruje od vody a suší, promyje horkým diethyletherem a odsaje, získá se titulní sloučenina. 7Zorek krystalovaný z 50% vodného ethanolu a promytý diethyletherem, taje při (153) 162 až 164 °C.
- M e t hy lamino ·- 3 -methyl -4- oxo~2-- f e ny .1 - 4 H~ 1 - · b e n z o p y r a n (meziprodukt XX'X)
Roztok 0,5 g meziproduktu XXIII v 1,5 ml bezvodého
-94dimethylformamidu se přikape za míchání při -5 °C k suspenzi 0,045 g hydridu sodného (80½ v minerálním oleji). Po míchání při teplotě místnosti po 1 hodinu, se přikape 0,092 ml methyljodidu v 0,6-ml bezvodého dimethyl formamidui. Potom se reakční směs míchá při 5Q °C 1 hodinu, ochladí se na 20 °C, nalije do vody, odsaje a suší při 60 °C 3 hodiny. Získá se 0,6 g 8-(N-methyltrifluoracetamido )-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu.'
NMR (CDClp £ )
8,15 (dd, 1H, benzopyran Cffv5)
7,10-7,60 (m, 7H, jiné benzopyranové a fenylové CH)
3,30 (s, 3H, CHy-N)
2,10 (s, 3H, benzopyran CH^ ve 3)
Směs 0,44 g výše uvedené sloučeniny a 0,05 g borohydridu sodného ve 4 ml ethanolú a 1 ml dimethylsulfoxidu se míchá při teplotě místnosti. 1 hodinu a potom se přeruší přebytkem 4N kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění ethanolú odpařením ve vakuu se zbytek propláchne vodou, potom 3N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Pevný zbytek se krystaluje z ethanolú a získá se 0,22 g titulní sloučeniny, tající při 143 až 146 °C.
8- (Ν-Μθthylakrylamido )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt L)
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt X, ale za použití meziproduktu XLIX místo 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu. Mís to zředění vodou, ie THF odstraní odpař 'rí:',-akuu a ·ι;~ rový zbytek se rozpustí v eí:.<'.acc-ÍMii - -pomyje se vodou. Organický roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu a získá se titulní sloučenina. Vzorek, čištěný sloupcovou chromatografií
-95na silikagelu (eluce ethylacetát:petrolether 4:6) a krystalovaný z cyklohexanu taje pří 136 až 137 °C.
1-/2-(1 ,3-Lih.ydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yloxy )-ethyl/-4-(2-methoxyfenyl)-piperazin (meziprodukt LI)
Směs 6,73 g N-hydroxyftalimidu, 3,73 g octanu sodného a 10 g 1 —(2—chlorethyl)—4—(2—methoxyfenyl)—pipera— zinu ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se míchá při 100 °C 4 hodiny. -Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 1K hydroxidem sodným, suší se nad bezvodým síranem: sodným a odpařením ve vakuu se získá 7,58 g titulní sloučeniny. Vzorek rekrystalovaný z cyklohexanu taje při (76) 80-83 °C.
- (2-aminoxyethyl )-4- (2-methoxyf enyl )-piperazin-hydrochlorid /meziprodukt Lil)
Roztok 6,59 g meziproduktu LI a 1,10 ml 85$ hydrazinhydrátu ve 130 ml 95$ ethanolu se refluxuje 4 hodiny. Ethanol se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se promyje vodou a potom přebytkem 37$ kyseliny chlorovodíkové a filtruje se. kyselý vodný roztok se zalkalizuje 5$ hydroxidem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařením dosucha ve vakuu se získá 4,4 g titulní sloučeniny jako oleje. Vzorek se převede na hydrochlorid salifikaoí. ethanolickým chlo rovodíkem v dichlormethanu. Rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu a surový zbytek se krystaluje z ethanolu, získá se titulní sloučenina, t.t. 208 až 209 °C.
-968- (4-Chlorbutylthio)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yran (meziprodukt Lili)
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt XX V, ale za použití 1-brom-4-chlorbutanu místo 1-brom-3-chlorpropanu, t.t. 81 až 84 °C (ethanol).
8- (4-Chlorbutylsulf inyl )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran (meziprodukt LIV)
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt XXVI, ale za použití meziproduktu Lili místo meziproduktu- XXI. Vzorek po krystalizací z c.yklohexanu: benzenu 0,5:1 , taje při 124 až 125 °C.
8-Karbox.y-4-oxo-3-fenyl-4H-1-benzopyran (meziprodukt LV)
Roztok 38,22 g dusičnanu stříbrného v 75 ml vody se přikape, za míchání, při 20-25 °C, k roztoku 22,5· g 8-formyl-4-oxo-3-fenyl-4H-1-benzopyranu (připravený jak je popsáno G.Atassim a kol., Eur, J.Med.Chem.-Chim.Ter., 20, 393 (1985)) ve 150 :ml 85% ethanolu a 450 ml dimethylformamidu-. Potom se přikape roztok 32,67 g 85% hydroxidu draselného ve 195 ml vody za míchání při 15-20 °C. Po dalším míchání při teplotě místnosti přes noc.· se reakční směs odsaje, matečný louh se okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou a zředí 1,2 litru vody. Odsátím a promytím vodou do neutrality se získá titulní sloučenina jako surový produkt. Tento produkt se suspenduje ve 150 ml ethyl acetátu a míchá se 444 ml 0,3M hydrogenuhličitanu sodného až do získání čirých vrstev. Vodr.á vrsi'-'- ^romy^e 7^ *
ml ethylacetátu, potom se okyselí 37% kyselinou chlcro
-97vodíkovou, odfiltruje a sušením při 60-65 °C se získá 19,12 g titulní sloučeniny, tající při (215 ) 218 °C. Vzorek po krystalizací z ethanolu má stejnou teplotu tání.
8-Chlorkarbonyl-4-oxo-3-fenyl-4H-1 - benzopyran (meziprodukt LVI)
Směs 15,97 g meziproduktu LV a 15,6 ml thionylchloridu v 75 ml bezvodého toluenu se míchá při 80-85 °C 4 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za vakua se zbytek propláchne dvakrát 20 ml toluenu a odpařením dosucha ve vakuu se získí, po sušení, 16 g titulní sloučeniny, tající při (126) 13θ až 140 °C, která se použije bez dalšího čištění, t.t. (130) 138 až 140 °C (toluen).
8- (N-Acetylkarbamoyl )-3-methyl-4-oxo-2-fen.yl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt LVII) /
Směs 3,5 g 8-karbamoyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyranú (popsán v JP 61-238783), 4,8 ml acetanhydridu a 0,25 ml kyseliny sírové (d= 1,098) se míchá při 140 °C 3 minuty. Reakce se ochladí na teplotu místnos--
ti, zředí se vodou a odsátím se zÍ3ká, po promytí vodou | ||
a desikaci | , 3,88 g | titulní sloučeniny. |
NMR (CDC13 10,50 | Λ) (šs, 1H, | , imidický NH) |
8,35-8,70 | (m, 2K, | CH v poloze 5 a 7 benzopyranového |
7,45-8,00 | kruhu) (m, 6H, | jiné aromatické CH) |
2,60 | (s, 3H, | CH3CO) |
2,20 | (s, 3H, | CHj v poloze 3 benzopyranového kruhu) |
-972- (2-^ethyl thiof enoj^y )-acetaldehyd-diethylace tal (meziprodukt LVIII)
Směs 15,2 ml 97% 2-bromacetaldehyd-diethylacetalu, g 2-(methyltht)-fenolu, 13»7 g bezvodého uhličitanu' draselného a 3,13 g trikaprylmethylamoniumchloridu ve 140 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při 95 °G 38 hodin- Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu okolí, nalije do 1 litru vody a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroletherem: ethylacetátem 99:1. Odpařením ve vakuu spojených frakcí se získá 12,9 g čisté titulní sloučeniny. Vzorek po krystalizaci z n-hexanu taje při 50-52 °G.
2-(2-Methylthiofenoxy )-acetaldehyd '(meziprodukt LIX)
Směs 10,5 g meziproduktu LVIII a 140 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v 85 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při 50 °C 2 hodiny. Organické rozpouštědlo se pak odstraní odpařením ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje? vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha ve vakuu, získá se 9,5 g titulní sloučeniny jako pevné látky, která se použije dále bez čištění. Vzorek se krystaluje z cyklohexanu, získá se čistá titulní sloučenina, t.t. 102 až 104 °C..
8- (4-Chlorbutylsulf onyl )-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran 'meziprodukt LX)
-98Titulní sloučenina se připraví stejnou metodou jaká meziprodukt XXV, ale za použití meziproduktu LITI místo meziproduktu XXI. Krystaluje se z diisopropyletheru: a, taje při 112 až 115 °C..
8-Ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyrarr (meziprodukt LXI)
4,35 g kovového sodíku se přidá v kouscích při teplotě okolí k roztoku 9,85 g ethyl-3-acetyl-2-hydroxybenzoátu (syntetizován ze 3-acetyl-2-hydroxybenzoové kyseliny (připravena jak je popsáno v R.E.Fors, J.Med.Chem.,
29, 538- (1986)), refluxem1.· v 67T ethanolickém chlorovodíku po 1,5 hodiny, odpařením dosucha ve vakuu a čištěním surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluce ethylacetátem-petroletherem 8:2)-t.t. 47 °C (hexan)) v 98 ml ethylformiátu.
Reakční se směs spontánně refluxuje 20 minut, potom se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a ethylformiát se odstraní odpařením dosucha ve vakuu. Získaná surová pevná látka se propláchne 120 ml ethanolu a 67 ml 5,6M ethanolického chlorovodíku. Směs se míchá pod refluxem 30 minut, potom se nechá vychladnout na teplotu: místnosti a odpaří se dosucha ve vakuu, ^bytek se čistí sloupcovou chromátgrafií na silikagelu za eluce2 ethylacetátem: petroletherem 3:7 až 6:4 a získá se 8,31 g titulní sloučeniny. Vzorek krystalovaný- z cyklohexanu taje při 88 aá 89 °C.
8-Karboxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (meziprodukt LXII) ml 6N kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 4,0 g meziproduktu LXI ve 30 mí dioxanu a výsledná směs se míchá pod refluxem 5 hodin. ueakční směs se ochladí na teplotu okolí a nalije se do 200 ml vody. ^o 12 hodinách při 0 až 5 °C se titulní sloučenina odfiltruje odsá-99tím. Promytím vodou a diethyletherem se získá, po desikacf., 2,θ g titulní sloučeniny, použité bez dalšího čištění·- Vzorek promyty vroucím acetonitrilem:methanolem 25:1, filtrovaný a krystalizovaný z kyseliny octové, taje při 253 až 254 °C,
8-Karboxy-6-h,ydroxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yran (meziprodukt LXIII)
Směs 1 ,5 g 8-karboxy-6r-methoxy-3-inethyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyranu (připraven jak je popsáno v JP 61-15880) a 28 ml 57% kyseliny jodovodíkové ve 47 ml kyseliny octové se míchá pod refluxem 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a nalije se do vody. Pro úpravu pH na 4 až 5 se přidá' 1FF hydroxid sodný. Přidají se 2 g thiosíranu sodného a v míchání se pokračuje 15 minut. Potom se odfiltruje surová titulní sloučenina odsátím a rozpustí se v 0,5M hydroxidu sodném, alkalický roztok se promyje ethylacetátem: a. okyselí na pH 1 přídavkem 37% kyseliny chlorovodíkové. Titulní sloučenina se oddělí odsátím a suáí. Výtěžek: 1,12 g titulní sloučeniny použité bez dalšího čištění a tající při 279 až •'1 °C po krystalizací z 50% ethanolu.
í iydroxy-5-nitro-3-propionylbenzoová kyselina (mezidukt LXIV)
97,1 g kyseliny 2-hydroxy—3-propionylbenzoové, při• .vené jak je? popsáno v Brit 1 343 119 (1974), se přidá' hem 5 minut do 500 ml kyseliny sírové' (d= 1,84) za cháni při -25- °c· Směs 40 ml 6% kyseliny dusičné a 100 kyseliny sírové (d= 1,84^ se přidá během 40 řinut př-.••ování teploty reakčn.u směsi mez- ϋ a -13 ‘ Směs míchá při -18 °C dalších 30 minut. Po této době se : opatrně nalije? do směsi 2,0 kg rozdrceného ledu· a
-100500 ml vody, míchá se 10 minut a odfiltrováním se získá titulní sloučenina, po promytí vodou a sušením při 50 °C 6 hodin. Krystalizaci. této pevné látky z 50% ethanolu se získá 91,5 g titulní sloučeniny, tající při 186 až 189 °C, použité dále bez dalšího čištění. Vzorek se rekrystaluje z 50% ethanolu» a taje při 189 až 191 °G.
Ethyl-2-hydroxy-5-nitra-3-prop±onyl-benzoát (meziprodukt LXV)
Roztok: 93,3 g meziproduktu LXIV a 25 ml kyseliny sírové (d= 1,84) ve 490 ml ethanolu se refluxuje 17 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se po částech přidá 47,7 g uhličitanu sodného a ethanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje 1,2 litry vody, zalkalizuje přídavkem 37% hydroxidu sodného a míchá 15 minut. K této suspenzi se přidá 27% kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na 6. Filtrací se získá 85,4 g titulní sloučeniny použité bez dalšího čištění' (t.t. 75 až 77 °C). Vzorek se krystaluje dvakrát z ethanolu a taje při 76 až 77 °C.
8-Ethoxykarbonyl-3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyran (meziprodukt LXVI)
Směs 48ř1 g meziproduktu LXV, 63 ml benzoylchloridu a 85,6 g- benzoátu sodného se míchá při 180 °G (teplota lázně) 8 hodin. Pastovítá směs se ochladí na 60 - 70 °G. Přidá se 700 ml 50% ethanolu a výsledná směs se míchá opět při 50 °C 30 minut. Fři 5 °C- se přidá 60 ml 35% hydroxidu sodného tak, aby teplota nepřestoupila 15 °C. Odsaje se a promyje 50% ethanolem· a vodou. Získá se surový produkt, který se čistí dvojitým průchodem sloupcovou chromatografií' na silikagelu za 5,.ík;s nejprve- IxchJ.aru-ži. .-nco : petroletherem zvyšujícím se od 8:2 do 9:1, potom dichior-101methanem a nakonec dichlormethanem:ethylacetátem 95:5· Odpařením ve vakuu spojených frakcí se získá titulní slou čenina, která se promyje? 140 ml ethanolu:. Výtěžek 43 g, t.t. 132 až 133 °C (ethanol).
8-Karboxy-3.-me thyl-6-ni tr o-4-oxo-2-f eny 1— 4H— 1 — benzopy— ran; (meziprodukt LXVII)
Směs 15,9 g meziproduktu LXVI a 48 ml 1N hydroxidu sodného ve 320 ml ethanolu se míchá pod refluxem 30 minut Organické rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a výsledná suspenze se zředí 200 ml vody a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací a promytím. diethyletherem se získá 11,1 g titulní sloučeniny, tající při (258) 286 až 292 °Ο a použité bez dalšího čištění. Po krystalizaci z dimethylformamidu:vody 6:4 vykazuje titulní sloučenina stejnou teplotu tání.
/
8-Chlorkarbonyl-3-®ethyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran (meziprodukt LXVIII)
Směs 6,2 g meziproduktu LXVII, 5,2 ml thionylchloridu; a 0,1 ml bezvodého dimethylformamidu v 60 ml toluenu se míchá při 90 °C 2 hodiny. Odpařením dosucha ve vakuu a desikací se získá 6,5 g titulní sloučeniny, t.t. 161 až 162 °C, která se použije bez dalšího čištění. Vzorek se krystaluje fc toluenu a má stejnou teplotu tání.
8-Kar boxy-7-methoxy-3-me thyl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran (meziprodukt LXIX)
216 ml 0,3M roztoku manganistanu draselného ve vodě se přikape běhe.r 40 minut >4 8-f umy}.· methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fen.yl-4K-'í - benzopyranů (přípravě jak popsal Da Re a kol., J.Org.Ohem., 25, 1097, 1960) a
TO-10254 ml 5% dihydrogenfosforečnanu sodnéhct ve 162 ml terč. butanolu, míchaného při 75 °C. Po dalších 2,5 hodinách míchání při této teplot? se reakční' směs ochladí' na teplotu okolí a pomalu se k ní přikape 81 ml 1M dithioničitanu sodného. 'Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje čtyřikrát 160 ml 0,5N hydroxidu sodného, spojené vodné alkalické vrstvy se promyjí diethyletherem a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou. Vysráží se titulní sloučenina- Odfiltruje se a promyje vodou, po sušení se získá 3,3 g látky, vhodné pro další reakce bez dalšího čištění a tající při 180 až 181 °G po krystalizaci z 9% ethanolu.
Ethyl-3-propionyl-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)-benzoát (meziprodukt LXX)
Roztok 6,7 g 4-trifluormethylbenzoylchloriďu· (připravený z odpovídající kyseliny benzoové a thionylchloridu v benzenui pod refluxem a použitý bez čištění) v 50 ml chloroformu se přikape k roztoku 7,13 g ethyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu; a 4,9 ml triethylaminu v 50 ml chloroformu- Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. » Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou, chromatografií na silikagelu za použití petroletheru:ethylacetátu 85:15 jako elučního činidla. Odpařením ve vakuu dosucha spojených frakcí se získá 7,4 g titulní sloučeniny jako oleje.
NMR spektrum· při 60 MHz (CDCl^, )
7,6-8,5 | (m, | 6H, | aromatické CH) |
7,5 | (t, | 1H, | fenolový kruh, |
4,2 | (a, | 2H, | cooch2) |
2,9 | (a , | Z il | coch9) |
1-1,3 | (2t. | , 6tf, | 1 2x bií ~J ) |
-1038-Ethoxykarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl) -4H-1-benzopyran (meziprodukt LXXI)
Směs 6,96 g meziproduktu; LXX a 2,58 g terč.butoxidu draselného v 35 ml pyridinu se míchá při 100 °C 2 hodiny- Po této době se reakční směs ochladí na teplotu okolí, nalije se do roztoku 50 ml kyseliny octové v 600 ml vody a extrahuje se ethylacetátem- Organická vrstva se promyje? 10% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší bezvodým síranem· sodným a odpaří' dosucha ve vakuu. Získá se 6,9 g 1-(2-hydroxy-3-ethoxykarbonyl)-2-methyl3-(4-trifluormethylfenyl)-1 ,3-propandionu. Roztok takto připravené' sloučeniny a 2,2 ml 37% kyseliny chlorovodíkové ve 35 ml ledové kyseliny octové' se míchá při 100 °C 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do 630 ml 1N hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem- Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem- sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroletheremíethylacetátem 85:15· Odpařením ve vakuu dosucha se získá 2,95 g titulní sloučeniny, tající při 111 až 113 po krystalizací z cyklohexanu.
8-Karboxy-3-methyl-4-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl)-4H-1-benzopyram (meziprodukt LXXII)
Směs 2,95 g meziproduktu LXXI a 0,43 g' monohydrátu hydroxidu lithného ve 12,5 ml methanolu a 12,5 ml tetrahydrofuranu, obsahujícího 8 ml vody se míchá' při teplotě okolí 1,5 hodiny. Směs se nalije do roztoku 30 ml IN kyseliny chlorovodíková ve 300 nl vody a odsátím se získá- 2,47 g tiv.; ... sic ;čen..ný použitelné bez c&lšixx. čištění. Vzorek krystalovaný z 6(}% ethanolu taje při 253 až 254 °C.
— 104—
8-Ethoxykarbonyl-2-(4-benzoylfenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (meziprodukt LXXIII)
Titulní sloučenina se syntetizuje podle postupu pro meziprodukt LXX a LXXI, ale vychází se ze 4-benzoylchloridu místo 4-trifluormethylbenzo.ylchloridu a tato sloučenina reaguje v 1,2-dichlorethanu místo chloroformu a za přítomnosti 4-dimethylaminopvridinu místo triethylaminu. Po obvyklém zpracování se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce dichlormethanem: ethylacetátem 9:1. Odpařením spojených frakcí ve vakuu dosucha se získá titulní sloučenina použitelná bez dalšího čištění. Vzorek krystalovaný z cyklohexanw má teplotu tání 125 až 136 °C (rozkl.).
8-Karboxy-2-(4-benzoylfenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (meziprodukt LXXIV) /
Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako meziprodukt LXXII, ale za použití meziproduktu: LXXIII místo meziproduktu LXXI. Čistí se rozpuštěním surového produktu v 0,5M hydroxidu sodném, promytím vodné vrstvy ethylacetátem a vysrážením čisté titulní sloučeniny přídavkem 37% kyseliny chlorovodíkové. Vzorek se krystaluje z kyseliny octové a taje při 260 až 262 °C.
Ethyl-2- (4-fenoxybenzoyloxy )-3-propion.yl-benzoát (meziprodukt LXXV)
Titulní sloučenina se připraví postupem popsaným pro meziprodukt LXX, ale vychází se ze 4-fenoxybenzoylchloridu místo 4-trifluormethylbenzoylchloridu. Odpařením rozpouštědla se získá čis’.' titulní -.řina.
NMR spektrum při 200 MHz (CDClj,! )
8,17 (dd, 3H, fen.ylové CH v poloze ortho ke karboxylátovýmrskppinám)
-1057,92 (dd, 1H, fenyl CH v poloze ortho k CO skupině) 7,38-7,48- (m, 3H, fen.ylové CH v poloze meta ke karboxylátovým skupinám)
7.25 (d, 1H, CH v poloze 4 k fenoxykruhu)
7,ϋ5, 7,10 (2d, 4H, jiné CH fenoxy-kruhu)
4.25 (q, 2H, CH20)
2,90 (q, 2H, CH2CO)
1,05-1,20 (m, 6H, 2xCH3)
8-Ethoxykarbonyl-3-fðyl-4-oxo-2- (4-fenoxyf enyl )-4H-benzopyran (meziprodukt LXXVI)
Titulní sloučenina sjs? připraví stejným způsobem jako meziprodukt LXXI, ale vychází se z meziproduktu’ LXXV místo meziproduktu LXX. Čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluce petroletheremjethylacetátem 6:4. Odpařením ve vakuu se získá čistá titulní sloučenina, t.t. 98 až 100 °C.
^-Karboxy-3-methyl-4-oxo-2- (4-fenoxyfenyl )-4H-1 -benzo,'ran (meziprodukt LXXVII) ^ato sloučenina se získá stejným způsobem jako meziodukt LXXII, ale vychází se z meziproduktu LXXVI místo ziproduktu LXXI, t.t. 216 až 218 °C.
5-Karboxy-2- (terč. butyl-)-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran /meziprodukt LXXVIII) ml pivaloylchlorldu se přikape do míchaného roztou 8,9 g 2-h.ydroxy-3-propionyl-benzoátu've 20 ml bezvopyridinu. Ř^akční c*měs se míchá nri 80 °C 6 hodin, .hladí se na teplotu osolí , nalije !o směsi 2/0 g drcené
L -106ledu a 30 ml ION kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci diethyletherem· se organická fáze promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Získá se 11,4 g surového ethyl-2-pivaloyLoxy-3-propionyl-benzoátuv
2,4 g této sloučeniny se rozpustí ve 4 ml bezvodého pyridinu a přidá se 1 g bezvodého terč.butoxidu draselného;. Výsledná směs se zahřívá 15 minut na 1Ό0 °C, ochladí na teplotu ukolí a nalije se do 50 g ledové vody, obsahující 8 ml ION kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci diethyletherem? se organická fáze promyje solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha ve vakuu, získá se 2,1 g surového ethyl-2-hydrox.y-3-(2-pipvaloylpropionyD-benzoátu, který se použije bez čištění v dalším stupni. 2 g takto připravené sloučeniny se zahřívají na 100 °C 15 minut po rozpuštění ve směsi, obsahující 15 ml kyseliny octové a 1,5 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu okolí se směs nalije do 100 ml vody a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným^. potom vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 1,6 g surového 8~ethox,ykarbonyl-2-(terč. butyl )-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyranu.
,5 g výše uvedeného esteru: se rozpustí ve 20 ml methanolu. Pomalu· se přidají 3 ml 10N hydroxidu sodného· při udržování teploty mezi' 25 a 35 °C. Po 1,5 hodině při teplotě okolí se reakční směs zředí 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou'. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a krystaluje z ethanolu, získá se 0,8 g- titulní sloučeniny, tající při 225 '1 -22S VC.
-1078-Kar boxy-2-c.yklohexyl-3-methyl-4-oxo-4H-1 - benzopyran (meziprodukt LXXIX)
Tato sloučenina se připraví podle reakční sekvence a metod popsaných pro meziprodukt LXXVIII, ale vychází se z chloridu kyseliny cyklohexylkarboxylové místo pivalo.ylchlorida s dalšími malými odchylkami. Získá se ethyl-2-cyklohexylkarbon.yloxy-3-propionyl-beazoát po 8 hodinách míchání v pyridinu při teplotě místností a převede' se na ethyl-2-h.ydroxy-3- (2-cyklohexylkarbonyl )-propion.yl )-benzoátt zahřátíat s terč.butoxidem draselným na 1,5 hodiny na 100 °C. Cyklizace? na 8-ethoxykarbonyl-2-cyklohexyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran se provede zahrétím ve směsi, kyseliny octové a chlorovodíkové na 100 °C na
1,5 hodiny a hydrolýza na titulní sloučeninu proběhne za 20 minut pří teplotě okolí. Titulní sloučenina taje při 224 °C po krystalizaci ze 40% ethanolu.
/
8-Ethoxykarbonyl-2- (2-f uryl )-3-methyl-4~oxo-4H-1 -benzopyran (meziprodukt. LXXX)
Směs 3,2 g meziproduktu XC a 1,3 g bezvodého terc.butoxidu draselného v 8 ml bezvodého pyridinu se míchá při 60 °C 15 minut, ochladí se na teplotu okolí a nalije do 60 ml ledové vody, obsahující 15 ml 10N kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší se nad bezvodým síranem sodhým. Po odpaření ve vakuu se získá 2,5 g- surového: ethyl-3-(2-furoyl-propionyl)-2h.ydr oxy-benzoátu·.
-1082,5 g takto získané sloučeniny se míchá při 100 °C 30 minut s 10 ml kyseliny octové a 0}7 mi kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do 180 ml vody. Vysráží se titulní sloučenina a odsaje se, promyje vodou a krystaluje z isopropanolu. Výtěžek 1,5 g,t.t. 137 až 139 °C.
8-Karboxy-2-(2-furyl)-3-methy1-4-oxo-4H-1-benzopyran (meziprodukt LXXXI)
Směs 3,5 g meziproduktu LXXX a 6 ml 1 ON hydroxidu sodného ve 40 ml methanolu se míchá při teplotě okolí 1 hodinu a nalije se do 500 ml vody. Po extrakci ethylacetátem se vodná vrstva okyselí' 3N kyselinou chlorovodíkovouc Titulní sloučenina se vysráží a oddělí odsátfm, promyje se vodou-a krystaluje ze 7:3 směsi methanol:chloroform. Výtěžek 2,55 g, t.t. 272 až 277 °C.
8-Ethoxykarbon.yl-3-methyl-4-oxo-2-(2-thienyl )-4H-1 -benzopyran (meziprodukt LXXXII)
Tato sloučenina se připraví ve dvou stupních podle metod uvedených pro meziprodukt LXXX, ale za použití meziproduktu XCI místo meziproduktu XC. Titulní sloučenina taje při 116 až 118 °C po krystalizaci z isopropanolu.
8-Karboxy-3-methyl-4-oxo-2- (2-thienyl )-4H-1 r-benzop.yran (meziprodukt LXXXIII) <-ato sloučenina se připraví pudle oóy poporod pro
-109meziprodukt LXXXI, ale za použití meziproduktu LXXXII místo meziproduktu LXXX. Teplota tání 287 až 294 °C po krystalizaci ze směsi 7:3 methanolu a chloroformu·.
8-Karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1 - benzo thi opy ran (meziprodukt LXXXIV)
Směs 1 g 8-methox.ykarbonyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzothiopyranu (meziprodukt XCII), 2,2 ml 1 2,5ΪΓ hydroxidu sodného, 15 ml methanolu a 5 ml dioxanu· se míchá při teplotě okolí- 2,5 hodiny. Po odpaření ve vakuu se přidá voda do úplného rozpuštění a roztok se extrahuje chloroformem. Oddělená vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou’ až do vysrážení surové látky, která se odfiltruje a čistí krystalizaci z kyseliny octové. Výtěžek: 0,62 g, t.t. 302 °C.
(E)-8-Ethoxykarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-(2-s tyryl)-4H-1benzopyran (meziprodukt LXXXV)
Tato sloučenina se připraví ve třech stupních podle v
metod popsaných pro meziprodukt XC (první stupen) a meziprodukt LXXX (druhý a třetí stupeň). V prvním stupni se použije (E)-cinnamoylchlorÍd místo 2-furoylchloridu a získaný (E)-ethyl-2-hydroxy-3- (2-styr.yl-propionyl)-benzoát se použije bez čištění ve druhém stupni. Titulní sloučenina taje při 129 až 130 °C po krystalizaci z isopropanolu.
(E)-8-Ka rboxy-3-me thy 1-4-oxo-2-sty ryl-4H-1 - benzopyran (meziprodukt LXXXVI)
Tato sloučenina se připraví podle metody podané pro meziprodukt LXXXI, ale za použití meziproduktu LXXXV místo: meziproduktu LXXX a při udržování reakce při teplotě okolí po 10 hodin. Titulní sloučenina taje při 284 až c,..
-110286 °C po krystalizaci z ethanolu.
8-Karboxy-3-methyl-2- (4-methylfenyl)-4-oxo-4H-1 - benzopyran (meziprodukt LXXXVII)
Směs 1,9 g kyseliny 2-hydrox.y-3-propionyl-benzoové (připravené jak je popsáno v 3rit.1 343 119, 1974), 5,2 g bezvodého 4-methylbenzoátu sodného a 3,9 ml 4-methylbenzo.ylchloridu se míchá při 185 až 195 °C 8,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se ztuhlá hmota nechá stát přes noc se 100 ml chloroformu. Směs se pak třepe s 5$ vodným roztokem uhličitanu sodného, přicávaného až do dosažení píT vodné fáze· 8,9. Organická fáze se extrahuje opět 3$ uhličitanem sodným a vodné fáze se spojí, opakovaně extrahují diethyletherem a okyselí 10N kyselinou chlorovodíkovou·. Sraženina se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformemímethanolem 100:2 až 100:20. Titulní sloučenina, získaná odpařením ve vakuu spojených frakcí, které ji obsahují, taje při 249 až 251 σΟ po krystalizaci z ethanolu.
8-Ethoxykarbonyl-2- (4-f luorf enyl )-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran (meziprodukt LXXXVIII)
Tato sloučenina se připraví ve třech stupních podle metod popsaných pro meziprodukt XC (první stupeň) a meziprodukt LXXX (druhý a třetí stupen).V prvním stupni se použije 4-fluorbenzoylchloriď místo 2-f uro.ylchloridu a reakce po 20 hodinách při teplotě okolí poskytne eth,yl-2-(4fluorbenzoylox.y)-3-propionyl-benzoát.· Tato? sloučenina se použije bez čištění pro druhý stupen?. Titulní sloučenina taje při 128 až 130 °C po propláchnutí dieth.ylethe— rem a krystalizaci z ethanolu.
4*
-1 1 18-Karboxy-2- (4-fluorfen.yl )-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzop.yran (meziprodukt LXXXIX)
Roztok 3,3 g meziproduktu^ LXXXVIII a 0,6 g hydrátu hydroxidu lithného v 50 ml tetrahydrofuranu, 10 ml metha nolu a 1 0 ml vody se udržuje na teplotě okolí 5 hodin a pak se nalije do 300 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se oddělí odsátím, promyje se vodou a suší, získá se 2,3 g titulní sloučeniny, tající při 249 až 250 °C po krystalizaci z 95% ethanolu.
Ethyl-2- (2-f uroyloxy )-3-propionyl-benzoát (meziprodukt XC)
4,35 ml 2-furoylchloridu se přikape při 10-15 °C do míchané směsi 8,9 gr 2-hydroxy-3.-propionylbenzoátu a
5,4 g 4-dimethylaminopyridinu ve 25 ml dichlormethanu.
Po 2 hodinách při teplotě okolí se reakce přeruší 200 ml vody. Organická vrstva se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití petroletheru ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla. Získá se 9,4 g titulní sloučeniny jako nízko tající pevné látky, která se použije bez čištění v dalším stupni.
NMR spektrum | při 60 | MHz | (CDC13, δ ) | |
8,2 | (1H, | dd, | GH v poloze 4 | benzenového kruhu) |
8,0 | (1 ff, | dd, | CH v poloze 6 | benzenového kruhu) |
7,7-7,8 | (1H, | dd, | CH v poloze 5 | furanového kruhu) |
7,43 | (1ff, | t, | CH v poloze 5 | benzenového kruhu) |
7,45 | (1H, | s, | CH v poloze 3 | furanového kruhu) |
6,6-6,8 | ř ’ 4' -- 1 n, | m,. | CH ' ; .-io: - 1 | ;'ur·' ového |
-112-
4r3 | (23, | Q> | COOOg2CH3) |
2,9 | (23, | q, | COCH2CH3) |
0,95-1,35 | (6H, | m, | 2xCH3). |
Ethyl-3-propionyl-2-(2-thienylkarbonylox.y )-benzoát (meziprodukt XCI) j-ato sloučenina se připraví' metodou popsanou pro meziprodukt XC, ale za použití chloridu kyseliny 2-thien.ylkarboxylové místo 2-furoylchloridu.
NMR spektrum | při | 60 | MHz (CDC17, | Γ ) |
7,1-θ,35 | (6¾ | mr | aromatické | CH) |
4,25 | (2H, | q> | cooch2ch3) | |
2,9 | (2H, | q, | coch2ch3) | |
0,95-1,3 | (6Hř | m, | 2xCH3) |
8-Me thox.ykar bony l-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 - benzo thiopy ran (meziprodukt XCII)
Směs 16r8 ml meth.ylthiosalic.ylázu, 25,6. ml ethylbenzo.ylacetátu· a 360 g kyseliny polyfosforečné se míchá při 90 °G 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místností se směs nalije na rozdrcený leď a surová látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a čistí krystalizací z ethanolu. T.t. 170 až 1 71 °C.
Elementární analýza pro :
vypočteno 68,90 % C, 4,08 % H, 10,82 % S nalezeno 68,59 % C, 4,13 % Hr 10,69 % S.
NMR spektrum: při 200 MHz (CDClp ž )
8,83-8,95 | (dd, | 1Η, benzothiopyranový CH v 5) |
8,45-8,53 | (dd, | 1H, benzothiopyranový CH v 7) |
7,68-7,80 | (m;. | 2Hr. 2-íenylov·? OH ve 2 a 5) |
7,.55-7,65 | (t, | 1H, benzothiopyranový CH v 6) |
7,45-7,55 | (m, | 3H, 2-fenylové CH ve 3,4 a 5) |
7,24 | (s , | 1Hr benzothiopyranový CH ve 3) |
4,00 | (s, | 3H, COOCH3) |
-1138-Ethoxykarbonyl-3-brommethyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzop.yran (meziprodukt XCIII)
Směs 9,2 g 8-ethoxykarbonyl-3-methyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyranu (připravený jak je popsáno) Da Re--,P. a kol.., J.Med.Pharm. Chem., 2, 263, 1960), 6,4 g: N-bromsukcinimidu a 0,04 g benzoylperoxidu v 80 ml betvodého chloridu uhličitého se míchá pod refluxem 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se vytvořený sukcinimid: odsaje a promyje se studeným chloridem uhličitým, ^atečné louhy se odpaří dosucha ve vakuu a zbytek se promyje diethyletheremi a odsaje. Získá se 5,2 g: titulní sloučeniny, tající při 133 až 134 °C po krystalizací z acetonu:n-hexanu;.
8-Ethoxykarbonyl-3-acetoxymethyl-4-oxo-2-fen.yl-4H-1-benzopyran: (meziprodukt. XCIV)
Roztok 10,2-g trihydrátu octanu sodného ve 30 ml vody se přikape při teplotě místnosti do roztoku 29 g meziproduktu XCII ve 300 ml dimethylformamidu. Po míchání při 50 °C 1,5 hodiny se reakční směs nalije do 2 litrů vody a vysrážená titulní sloučenina se odsaje a krystaluje z acetonu-a získá se 20 g (spojené dva výtěžky), t.t. 151 až 152 °C.
8-Karboxy-3-hydroxymethyI-4-oxo-2-f en,yl-4H-1 - benzopyran (meziprodukt XCV)
116 ml 1N hydroxidu sodného se během 10 minut přidá k míchané suspenzi 14,8 g meziproduktu XCIV ve 300 ml 95½ ethanolú. Reakční směs se pak zahřívá' na 60 - 65 °C minut a zisk:- se čirý roztok, kteij cc udcžojo při teplotě okolí další hodinu. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve 200 ml vody a roztok se okyselí pomalým
G.:-114přídavkem 10 ml kyseliny chlorovodíkové (d= 1,18). Po 1 hodině míchání při teplotě okolí se titulní sloučenina odsaje, promyje se vodou a krystaluje zr isopropanolu', získá se 9,3 g, t.t. (225) 237-240 °C.
Pth.yl-2- (4-nitrobenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát (meziprodukt XCVI)
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného pro meziprodukt XC, ale za použití 4-nitrobenzoylchloridu’ místo 2-furoylchloridu·. Získá se produkt jako ízkotající pevná látka (t.t. (40) 78-80 °C).
OR spektrum | při | |
7,85-8,50 | (m, | 6H, |
7,50 | (t, | 1H, |
4,75 | (q, | 2H, |
J O a P | (q, | 2H, |
0,95-1,30 | (mř | 6řT, |
0¾) 'hoxykarbonyl-3-methyl-2- (4-nitrofenyl- )-4-οχσ-4Η·-1 sopyran (meziprodukt XCVII)
Směs 29,7 g meziproduktu; XCVT a 10,18 g bezvodého t v utoxidu draselného v 89 ml bezvodého pyridinu; se při 100 °C 13 hodin, ^eakční směs se ochladí na i-<i. tu okolí, nalije se do 400 ml 4ΓΓ kyseliny chlorov.·,tikové' a extrahuje se dichlormethanem·. Organická vrstva ;· opakovaně promyje vodou, potom. 2,5% hydrogenuhličitar, : o sodným, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří •~ ’ ve vakuu dosucha. Surový produkt se čistí sloupcovou • 'tografií' na silikagelu za eluce směsí hexan_ethyl7:3. Odpařením νσ· vakuu snr j.-.ných. frak·*!, o o získá
-oulní sloučeniny, tající pi i (130) 145 až 1 -j-S JC.
— 115—
8-Karboxy-3-methyl-2- (4-nitrofenyl )-4-oxo-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XCVIII)
Suspenze 0,38 g meziproduktu: XC7II ve 4,75 ml άϊσxanu a 4,75 ml methanolu se míchá při 50 °C. Přidá se
1,29 ml 1N hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje .3 hodiny při téže teplotě. Neakční směs se ochladí na splotu okolí a přidá se 3N kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na hodnotu 1. Suspenze se zfiitruje odsátím • získá se 0,13 g titulní sloučeniny, která taje při '20 až 321 °C po krystalizaci z dioxanu:.
8-Ethoxykarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-trifluormethyl-4H-1 -benzopyran (meziprodukt XCIX)
3,16 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu se přikape při 0 °C stříkačkou; do míchané směsi 3 g ethyl-2• íiydroxy-3-propionyl-benzoátu a 5,53 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při 60 °C 4 hrdiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí ť ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje 1H ‘ .droxidem sodným a vodou, suší nad bezvodým síranem sodpýii a odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou romatografií na silikagelu za eluce petroletherem: rhylacetátem· 95:5 a získá se 0,8 g titulní sloučeniny.
AR spektrum při 200MHz (CDCl^,^ ) .41, 8,37 (2dď, 2ff, CH v poloze 5 a 7 benzopyranového kruhu) ,51 (t, 1H, CH v poloze 6 benzopyranového kruhu) <,46 (q, 2H, COOCH?) »22-2,27 (m, 3H, Jh_f=2,16Hz, CH^ v poloze 3 benzopyranového kruhu)
-1168-Karboxy-3-methyl-4-oxo-2-trifluorniethyl-4H-1-benzopyran. (meziprodukt C)
Titulní sloučenina se připraví' stejnou metodou jako meziprodukt LXII, ale za použití meziproduktu XCIX místo meziproduktu LXI a po zředění vodou, extrakcí ethylacetátem místo' filtrace. Po sušení nad bezvodým síranem sodným a odpaření organické vrstvy dosucha ve vakuu se získá titulní sloučenina jako pevná látka, která taje při 175 až 178 °C.
3-/4- (2-Me thoxyf enyl )-1-piperazinyl/-N-methyl-propylamin (meziprodukt Cl) ml 35% vodného methylaminu se přidá k roztoku 8,2 g 3-/4-(2-methoxyfenyl )-1-piperazinyl/-propylchloridu ve 48 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá na 60 °C v uzavřené nádobě po 5 hodin: a pak se ochladí na 30 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se míchá po 30 minut se 100 ml diethyletheru. Pevná látky, získaná odsátím, se rozpustí ve 200 ml chloroformu:5N methanolickém amnniaku 100:3· Po 30 minutách míchání při teplotě okolí se roztok absorbuje na chromatografickou kolonu, která se eluuje chloroformem:5H methanolickým amoniakem zvyšovaným od 100:5 do 100:15· Frakce:, obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří ve vakuu, získá se 3 g meziproduktu Cl jako hustého oleje.
NMR spektrum při 60 MHz (DMSO-dg,O )
6,80 (s, 4H, aromatické CH)
3,75
3,20-2,75 2,75-2,10 2,40 (s, 3ff, OCH^)
2,30
1,80-1,40
-117Ethyl-2-benzoyl-3-eth.ylbenzo/b/f uran- 7-karbox.ylát (meziprodukt Cil)
Směs 11,1 g ethyl-2-hydroxy-3-propion.yl-benzoátu:,
9,9 g fenacylbromidu, 6,9 g bezvodého uhličitanu draselného? a 200 ml acetonu se míchá při teplotě refluxu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se anorganické látky oddělí filtrací a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu: za eluce toluenem. Titulní sloučenina, získaná odpařením spojených frakcí, které ji obsahují, ve vakuu, se krystaluje z 90% ethanolu. Získá se 9,θ g, t.t. 64 až 66 °C.
7-Karboxy-2-benzoyl-3-ethyl-benzo/b/furan. (meziprodukt Clil)
Směs 7 g meziproduktu Cil, 275 ml 0,95^ hydroxidu; sodného a 400 ml dioxanu se míchá pod refluxem po 4 hodiny Po ochlazení na teplotu okolí se dioxan odpaří ve vakuu a nahradí se stejným objemem vody. Po filtraci s aktivním uhlím se roztok okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje a čistí krystalizací z acetonu. Výtěžek 4,94 g, t.t. 193 až 195 °C.
8-i4ethoxykarbony 1-3-methy 1-2- (4-methylf en.yl )-4-oxo-4H1-benzopyran (meziprodukt CIV)
Tato sloučenina se připraví ve třech stupních podle metod popsaných pro meziprodukt XC (první stupeň) a meziprodukt LXXX (druhý a třetí stupen). V prvním stupni se použije 4-methylbenzoylchlorId? místo 2-f uroylchloridu; a raeth.yl~2-h.ydro.\··’·-7-v?rc’?ionyl-benz:''á č místo ethy’-2hydroxy-3-prupionyJ oenzoátu. Reakce ponechá 4 ..odzny při teplotě okolí a získá se m.ethyl-2-(4-methylbenzoylox.y) — 3—propionyl-benzoát. Tato sloučenina se použije bez čištění pro druhý stupen, který probíhá 1,5 hodiny při
-118100 °C. Ve třetím stupni se použije 96% kyselina sírová místo 37% kyseliny chlorovodíkové. Titulní sloučenina taje při 174 až 175 °C po krystalizací z ethanolu.
8-Ethoxykarbonyl-2-(4-bifenylyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1benzopyran (meziprodukt CV)
Tato sloučenina se připraví ve třech stupních podle metod popsaných pro přípravu; meziproduktu XC (první stupen) a meziprodukt CIV (druhý a třetí stupeň). V prvním stupni se použije 4-fenylbenzoylchlorid místo 2-furoylchloridu a reakce probíhá 20 hodin při teplotě místností a 13 hodin pod refluxem. Čištění se provede sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroetherem ethylacetátem, zvyšujícím se od 100:5 do 100:10. Získá se ethy1-2-(4-bifenylyl)-3-propíonyl-benzoát. Titulní sloučenina taje při 165 až 167 °C po promytí 95% ethanolem.
8-Karboxy-2-(4-bifenylyl )-3-meth.yl-4-oxo-4H-1 -benzopyran (meziprodukt CVI)
Směs 4,3 g- meziproduktu- CV a 35 ml 35% kyseliny chl rovodíkové v 50 ml 1,4-dioxanu a 15 ml vody se míchá pod' refluxem 16 hodin. Po ochlazení se směs nalije do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a extrahuje 20% vodným uhličitanem sodným. Sraženina, která se vytvoří po okyselení vodné vrstvy zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí odsátím, promyje se vodou a suší, získá se tak 2,5 g titulní sloučeniny, tající při 242,5 až 244 °C.
8-Karboxy-2- (4-hydroxyfenyl )-3-meth.y 1-4-ox o-4H-1 -benzopyran (meziprodukt CVII)
Směs 3 g 8-ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-3-119Rethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu (připraven jak je popsáno v TP 58-225083) a 60 ml 48% kyseliny bromovodíkové v <’n ml kyseliny octové se míchá pod refluxem 8 hodin. Po ochlazení se směs nalije do 500 ml vody a sraženina se taje a promyje se vodou. Surový produkt se čistí rychlou a- omatografií za eluce chloroformem: isopropanolem ; ch poměr se zvyšuje 9:1 až 7:3 a potom· elucí methan- Získá se 1 g titulní sloučeniny, tající při.300 C.
i 4- (2-ðoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-N-methyl-butylamin c a: .; produkt CVIII)
Roztok 3,8 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 21 ral bezvodého dichlormethanu se přikape za mícháné při c k roztoku 2,53 g 4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-pipera• 1 /-but.ylaminu ve 25 ml bezvodého. dichlormethanu. Po 2’ ndinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs : adí dichlormethanem: a promyje se vodou. Organická ’ v a se suší nad bezvodým síranem sodným a odpařením ve· a se získá 3,3g čistého 4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-pi; . n.yl/-N-trifluocacetylbutylaminu·.
; ktrum při 69 MHz (ODCIZÍ ) <00 (šs, 1H, NH)
4,20 (m, 4H, aromatické CH) (s, 3H, CH-jO) l ; a -3,80 (m, 12H,. piperazinové CH, CE^N. a Cí^NHCO) .5 -2,05 (m, 4H, C-CH2CH2-C)
2,88 g 50% hydridu sodného se po částech přidá za e1· ání při 0 °C k roztoku 3,3 g výše uvedeného mezipro' 1 ve 46 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 1 hodině pi i téže teplotě sa 1-1/ 1 0/:// - ’'od-da.
ar směs se míchá pri 0 °G další 1,5 hodinu. · Hotom alije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická
-120vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařením dosucha se získá 1,13 g surového- 4-/4-(2methoxyfen.yl)-1 -piperazinyl/-N-trifluoracetyl-N-methýlbutylaminu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. K roztoku 1,13 g tohoto meziproduktu ve 30 ml ethanolu se přidá 0,18 g borohydridu sodného a výsledná směs se míchá při 60 °C 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve
vakuu, získá se 0,82 g čisté titulní sloučeniny. | |
NMR spektrum 6,80-7,20 | při 60 MHz (CDC13, t ) (m, 4H, aromatické CH) |
3,θ5 | (s, 3H, CH3O) |
2,90-3,20 | (m, 4H, piperazinové CH2, polohy 3 a 5) |
2,30-2,80 | (m, 8H, piperazinové CH2,. polohy 2 a 6, |
2,50 | (s, 3H, CH3N) |
1 ,80 | (s, 1H, NH) |
1,40-1,80 | (m, 4H, C-CH2-CH2-C) |
CH2N)
- (3-Amino-2,2-dimethylpropyl )-4- (2-methoxyfenyl)-pipe•'zin
Titulní sloučenina může být připravena zpracováním ' Úi-methoxyfenyD-piperazinu s isobut.yraldeh.ydem, 37% formaldehydem ve vodě a kyselinou octovou při 90 až °C nebo se stejnými látkami v ethanolickém chlorovodíku (Mannichova reakce) a získá se 1-(2-formyl-2-methylr opyl)-4-(2-methoxyfenyl )-piperazin, který se aminuje zpracováním s přebytkem amoniaku za redukčních podmínek.
'to mohou být vodík a katalyzátor (například palladium ff, Raney nikl nebo oxid platie I tý) v ro?paustědle
-„-.příklad ethanolu, methanolu, isopropanolu, dichlorinu, chloroformu nebo dimethylformamidu) při teplomezi teplotou okolí a 80 °G nebo alternativně hydrid
— 121 — kovu (například borohydrid sodný;, kyanoborohydrid sodný nebo draselný, nebo triacetoxyborohydrid sodný) v rozpouštědle (například5 methanolu, ethanolu, chloroformu·, benzenu nebo 1,2-dichlorethanu) za přítomnosti kyseliny (například plynného chlorovodíku-nebo kyseliny octové).
Může reagovat s 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2fen.yl-4H-1-benzopyranem stejným způsobem jak je popsán v příkladu· 12 zde dále, za získání 8-(2,2-dimeth.yl3-/4- (2-methoxyfenyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl )-3me thyl- 4- ox o- 2-f eny 1-4 H-1 - benz opy ran u·.
8-Trif luoracetamidome thy 1-3-me thy 1-4-ox o-2-fenyl-4H-1 benzopyran
T'ato sloučenina může být připravena podle postupu popsaného pro meziprodukt XXIII, ale za použití meziproduktu·. XXIV místo 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyranů:. Může být použita jako výchozí materiál místo meziproduktu XXIII, v reakci popsané v příkladu 32 za ř . skáni 8- £ 2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethyl' nomethyli -3-methyl-4-oxo-2-fenvl-4H-1 - benzopyranů.
2-Chlore thy lureidome thyl )-3-methyl-4~oxo-2-f enyl-4H-1 xzop.yran
Tento meziprodukt může být připraven metodou popsanou pro přípravu meziproduktu XLIV, ale za použití meziproduktu XXIV místo 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-fenylíH-1-benzopyranů. Může reagovat se sloučeninou vzorce
Í-B podle postupu (a) a získají se požadované konečné •..čeniny.
-1228-Ethenylsulfonylaminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyran tato sloučenina může být připravena reakcí meziproduktu XXIV se 2.chlorethylsulfonylchloridem v halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan za přítomnosti triethylaminu! při 0-40 °C podle A.A.Goldberga, J.Chem.Soc., 464, 1945· Může reagovat se vhodnými sloučeninami H-B podle postupu (m) a získají se odpovídající konečné sloučeniny. Stejným postupem jak je výše popsán, ale tak, že se vychází z 8.amino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzop.yranu se mohou získat konečné sloučeniny vzorce Fl '-Y36-(CH2)2-B.
8-Chlorsulí’on.ylmethyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran
Tento meziprodukt může být připraven reakcí 8-amidinnthiomethyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu (jehož syntéza je popsána u meziproduktu ΧΧΣ) s plynným chlorem ve vodě při -10 až +10 °C podle T.3.Johnsona a kol., J.Chem.Soc.·., 61, 2548, 1939· Reakcí tohoto meziproduktu se vhodnými sloučeninami A-NH-Z-B podle postupu n mohou být získány požadované konečné sloučeniny.
Příklady
Příklad 1
Hydrochlorid 8-^2-/4-^ (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1oxoethyl^ -3-methyl-4-oxo-2-fen.yl-4H-1-benzopyranu
Roztok 11,5 g i-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 30 ml methanolu se přikape při 20-25 °C k míchané směsi, ob-123sahující 21,4 g meziproduktu VI a 4,1 g uhličitanu draselného ve 120 ml methanolu. Po 4 hodinách míchání' při téže teplotě se reakční směs odtáhne ve vakuu. Zbytek se extrahuje chloroformem a organický roztok se promyje?· vodou, suší nad bezvodým síranem· sodným/chloridem vápenatým, filtruje a odtáhne ve vakuu. Získaný surový produkt se rozpustí v acetonu a přidá se slabý přebytek ethanolického chlorovodíku. Po oddělení odsátím a rekrystalizací z 95$ ethanolu se získá 16,3 g titulní sloučeniny, t.t. (189)
195 až 199 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid 8- t2-/4-(2-methylfenyl)-1 -piperazinyl/-1 oxoethyl}· -3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranů
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 1, ale za použití 1 - (2-methy lf enyl )-pipera'zinu místo 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu a za provedení reakce v dimethylformamidu po 1 hodinu místo v methanolu po 4 hodiny, t.t. (194) 203 až 206 °C (isopropanol).
fříklad 3.
hydrochlorid 8- £ 2-/4- (2-ethox.yfenyl )-1 -piperazinyl/-1 oxoethylj- -3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranů
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 1 ale za ooužití 1 -(2-ethoxyfenyl)-piperazinu místo 1 -(2-methoxy-nyl)-piperazinu a provede se reakce v dimethylformamidu o 2 hodiny místo v methanolu po 4 hodiny.
., i ;3 as 2:0 (is ?pro; w 1 ' .
-124Příklad 4
Hydrochlorid 8-£ 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1 oxopropylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranů
Roztok 10 ml 37% formaldehydu v 15 ml methanolu se přikape během 3. minut při 0 °C do roztoku 5,75 g 1—(2— methoxyfenyl)-piperazinu v 1 0 ml methanolu. Po 12 hodinách při 0 °C se směs odtáhne ve vakuu a znovu se rozpustí v 15 ml methanolu. Při 0 °C se přidá 20 ml 3-,6N chlo rovodíku w diethyletheru. Po oddestilován! ve vakuu se zbytek suspenduje v 15 ml 1,4-dioxanu. Roztok 8,3. g meziproduktu V ve 100 ml 1,4-dioxanu se přidá za míchání při 20-25 °C. Po míchání 8 hodin při refluxu se reakční směs ochladí na 30-40 °C. Přidá se 50 ml methanolu a směs se refluxuje další 2 hodiny. Po ochlazení na 20 25 °C se výsledný roztok zředí 300 ml diethyletheru.
V míchání se pokračuje další 3 hodiny při téže teplotě. Titulní sloučenina se oddělí odsátím a rekrystaluje se z ethanolu. Výtěžek: 4 g, t.t. 209 až 210 °C.
Příklad 5
Dihydrochlorid 8- £3-/4--(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propoxykarbonyl^ -3-methyl-4-oxo-2-£enyl-4H-1 - benzopyranů
Směs 4,24 g 8-karboxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyranů a 6,3 g bezvodého uhličitanu draselného v 60 ml dimethylformamidu se míchá při 80 °G 30 minut. Potom se přidá 5,23 g 1-(3-chlorpropyl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu a v míchání se pokračuje při 80 UC po 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, nalije se do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým sbmov. ? mýjebd brubw vakuu. Zbytek se vyjme do ethanoiu a k roztoku se přidá
-125přeb.ytek ethanolického chlorovodíku. Výtěžek: 8,16 g titulní sloučeniny, t.t. 198 až 203 °C.
Příklad 6
Dihydrochlorid 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-etho xykarbonylj -3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 - benzopyranu
Postupuje se podle příkladu 5, ale za použití'
- (2-chlorethyl )-4- (2-methoxyfenyl)-piperazinu místo
1-(3-chlorpropyl)-4-(2-methoxyfenyl )-piperazinu a získá se titulní sloučenina, t.t. 200-203 °C z ethanolu.
Příklad 7
Dihydrochlorid 8-^3-/4-(2-chlorfenyl)-1 -piperazinyl/propoxykarbonylj -3-meth.yl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu
Směs 2,8 g hydrochloridu 1-(2-chlorfenyl)-piperazinu a 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného, ve 25 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě okolí 15 minut. Přidá se 4,81 g meziproduktu I a v míchání se pokračuje 2 dny. Reakční směs se pak nalije do 200 ml studené vody a extrahuje se diethyletherem: a ethylacetátem. Organické extrakty se potom promyjí vodným roztokem chloridu sodného, 0,1 Ν' kyseliny octové, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem 4% uhličitanu sodného a vodou a po': om se suší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření dosc ha ve vakuu se zbytek rozpustí ve;160 ml acetonitrilu řidá se přebytek chlorovodíku v diethyletheru. Nei oustná: titulní sloučenina se rekrystaluje z acetolu. Výtěžek 3,6 g, t.t. 1,38 až 143 °C.
Cí
-126Příklad 8
Dihydrochlorid 8-/3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propoxykarbon.yl/-3-methyl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 - benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou Dopsanou v příkladu V, ale za použití.' 1-fenyl-piperazinu místo 1 -(2-chlorfenyl)-piperazin-hydrochloridix. Rekrystaluje se z methanolu, teplota tání 229 až 231 °C.
Příklad 9
Dihydrochlorid 8-{3-/4-(2-methoxyfenyl) -1-piperazinyl/-pro poxykarbonyl^-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranu
Postupuje se jako v příkladu 7, ale za použití hydrochloridu 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu místo h.ydrochloridu 1-(2-chlorfenyl)-piperazinu a získá se titulní sloučenina. Tento postup představuje alternativní způsob, vedoucí k produktu z příkladu· 5·
Příklad 10 dihydrochlorid £8- 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/2-methyl-2-propoxykarbonyJj -3-meth.yl-4-oxo-2-fenyl-4K-1 benzopyranu
5,29 g meziproduktu XXVIII ve 25 ml 1,2-dichlorethanu se přikape při 60 °C k roztoku 6 g 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranu ve 22 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se refluxuje 16 hodin a potom se ochladf na teplotu okolí' a nalije se do studeného 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Přidá se voda a dichlormethan.
Organická fáze sa oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší 53 bazvodým síranem sočným. Rozpouštědla se odpaří a olejovitý zbyrtelc se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se petroletherem:
-127ethylacetátem 85:15· Spojené frakce se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se rozpustí v ethanolu. Přidá se přebytek ethanolického chlorovodíku a získá se 6,71 g titulní sloučenina, t.t. 203 až 204 °C.
Příklad 11
Hemihydrát dihydrochloridu 8-£ 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1piperazinyl/-propylkarbamoy^ -3-methyl-4-oxo-2-f en.yl4H-1-benzopyranu
Směsi 6,28 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu a 5,34 g meziproduktu XXXVII se zahřívá na 180 aG 5 hodin. Po ochlazení se tmavá hmota čistí rychlou chromatografií'. na silikagelu za eluce dichlormethanem:methanolea 100:3· Frakce, obsahující titulní sloučeninu se spojí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vroucím ethanolu. Rozpouštědlo se odfiltruje, okyselí se ethanolickým chlorovodíkem a ponechá přes noc při 20-25 C Surový produkt se oddělí filtrací a krystaluje se z ethanolu a získá se 5 g titulní sloučeniny, t.t. (177)
182 až 186 °C.
Příklad 12
Hemihydrát dihydrochloridu 8-£ 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 p íp erazinyl/-propyIkarbamoyiJ-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1benzopyranu
Roztok 4,48 g 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu ve 40 ml chloroformu se přikape během 10 minut při teplotě okolí k roztoku 3,74 g 3-/4-(2-methoxyf enyl )-1 -piperazinyl/-propylaminu, připraveného jak jé pops V Oo i-hp' 'i0/ O L ·-> o. ϊ / . · '.
roformu. Po 2 hodinách míchání se roztok promyje nejprve0,5N kyselinou chlorovodíkovou·, pak nasyceným vodným roz— 128— tokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Chloroformový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje jak je popsáno v příkladu 11 a získá se 6,67 g titulní sloučeniny, t.t. (177) 182 až 186 °C. ^ento postup představuje alternativu pro přípravu produktu z příkladu 11.
Připraví se také následující soli:
hydrát monohydrochloridu, t.t. 151 až 154 °C, monomethansulfonát, t.t. 162 až 164 °C a hydrát (+)-hemimalátu, t.t. 110 až 112 °C.
Tento příklad popisuje kondenzaci aminu, 3-/4-(2methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylaminu, s karbonylchloridem, 3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran-8-karbonylchloridem- Je nutno uvést, že amin může kondenzovat s odpovídající volnou kyselinou nebo odpovídajícím eth.ylesterem zahříváním ekvimolárních množství těchto látek s. nebo bez rozpouštědla. Jestliže se použije rozpouštědlo, je vhodné vysokovroucí hydrofilní' nebo hydrofobní rozpouštědlo:. Amin také může kondenzovat při teplotě okolí, s ekvimolérním množstvím odpovídající volné kyseliny za přítomnosti N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimethyiaminopyridinu v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid.
Příklad 13
Hemih.ydrát monohydrochloridu 8-£2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazin.yl/-ethylkarbamoyljj -3-methyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 benzopyranu popsanou v přišlo meziprohodin. Také
Titulní sloučenina ss připraví metodou kladu 16, ale za použití meziproduktu XIV mí duktu XV a za zahřívání na 55 až 60 °C po 32
-129se následujícím způsobem mění zpracování. Po oddělení báze filtrací, se provede čištění rychlou chromatografií na silikagelu?, eluce chloroformemxmethanolem 100:0,5 a potom 100:1. Frakce, obsahující titulní sloučeninu se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se knystaluje? z ethanolu. Po filtraci se pevné látky vyjmou do vroucí vody a zředěné kyseliny chlorovodíkové v množství postačujícím pro převedení do roztoku. Krystalická sůl se vyloučí ochlazením a odsaje. T.t. 119 až 123 °θ*
Příklad 14
Hydrochlorid 8-^3-/2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino/-propylkarbamoyÍh-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranů
Postupuje se jako v příkladu 11, ale za použití' 2-(2methoxyfenoxy)-ethylaminu (připraven podle Austeina, J. a kol., ď.Med.Chem., 8, 356, 1965) místo 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu, zahříváním po 2 hodiny místo 5 hodin a za použití dichlormethanu:methanolu 100:5 jako elučního činidla se získá titulní sloučenina, t.t. 200 až 202 °C (ethanol).
Příklad 15 ''.ihydrát monohydrochlorídu 8-/3- (4-f enyl-1 -piperazinyl ), opylkarbamoyl/-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu
Postupuje se jako v příkladu 11, ale za použití fenylpiperazinu místo 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu, i zahřívání po 2 hodiny místo 5 hodin a za použití oi.lormethanu :methanolu 100:4 jako elučního činidla. Získá
...tulní slcučfc -c, í: 25 9 ° ;3 °C -a -a^..
. du (87% ethanol).
-130Příklad 16
Monohydrochloriď 8-£N-methyl-2-/4- (2-methoxyfenyl )-1piperazinyl/-ethylkarbamoyÍý-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu
Směs 3,56 g meziproduktu XV, 2,35 g 1 - (2-methoxyfenyl)-piperazinu, 2,76 g- bezvodého uhličitanu draselného a 1 ,66 g jodidu draselného ve 25 ml dimethylformamidu, se míchá při 100 °C 6 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do 50 ml vody, míchá se 1 hodinu při okolní teplotě, oddělí se filtrací, promyje vodou a krystaluje z 55% ethanolu za přítomnosti malého množství aktivního uhlí (pro odbarvení). Ráze se rozpustí ve 105 ml vroucí 0,086N kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se vykrystalováná sůl oddělí filtrací, získá se 4,3 g titulní sloučeniny (t.t. 201 až 203 °C).
Příklad 17
Hydrochlorid 8-£l -hydrox.y-2-/4- (2-methoxyf enyl )-1 -piperazinyl/-ethyl£-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranu
1,36 g borohydridu sodného se po částech přidá při 0 až 5 °C k roztoku 15,5 g sloučeniny připravené v příkladu 1 v 1500 ml methanolu·. Po 90 minutách míchání při 0 až 5 °C se přidá 3N kyselina chlorovodíková za účelem slabého okyselení reakční směsi, která se pak oddestiluje ve vakuu. Zbytek se třepe se 2ΓΓ roztokem vodného hydroxidu sodného; a extrahuje se chloroformem, Organická. vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným/chloridem vápenatým, filtruje, okyselí ethanolickým chlorovodíkem a oddestiluje se ve vakuu·. Po promytí diethyletherem krystaluje surový produkt 2 ethanolu a získá so 9,5 g titulní sloučeniny, t.t. <4-3 az 249 ' 3-131Příklad 18
Hydrochlorid: 8-^1-hydroxy-2-/4-(2-methylfenyl)-1 -piperazinyl/-ethyl^ -3-methyl-4_oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 1 7, ale vychází se ze sloučeniny připravené v příkladu 2 spíše než připravené v příkladu 1. T.t. 257 až 258 °C (ethanol).
Příklad 19 hydrochlorid 8-£ l-h.ydroxy-2-/4- (2-ethoxyf enyl )-1-piperaz iny l/-e th.y lj-3-me th.yl-4-ox o-2-feny 1-4H-1 - benzopyranů
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 17, ale vychází se ze sloučeniny, připravené v příkladu 3 spíše než připravené v příkladu 1. T.t.. 241 až 242 °C(methanol).
Příklad 20
Hydrochlorid? 8-^1-hydroxy-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylJ-3-methyl-4-oxo-2-f en.yl-4H-1 - benzopyranů
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 17, ale? vychází se ze sloučeniny připravené v příkladu 4 spíše než ze sloučeniny připravené v příkladu 1. Surová báze se čistí rychlou chromatografii (silikagel, eluant ethylacetát:chloroform 4:1). Frakce, obsahující čistou bázi se spojí, okyselí ethanolickým chlorovodíkem a oddestilují ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethanolu. T.t. (126) 156 až 160 °C.
Příklad 21 n o hyd r d t ’ ? cl r ·? c''· * o r ? d u G· 5 1 - - o r r x v4· '’ * ; ? rn p t hr- 5' n.yl 1 -1 -pipe raz i n.yl/- but.y Ij- - J~ae thyl-4 - ox o-2-feny1-4 η-1 benzopyranů
Roztok 3,04’ g meziproduktu XXX7III a 2,45 g 1-(2-132methoxyfenyD-piperazinu ve 21 ml bezvodého dime thylf ormamidu se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Přidá se dalších 1,22 g 1 -(2-methoxyfenyl )-piperazinu a směs se 4 hodiny míchá, nalije do 300 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhcc a potom vodným roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí' rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje ethylacetátem*.methanolem 95:5· Spojené frakce se oddestilují' na rotační odparce a zbytek se rozpustí v 0,8'1M ethanolickém chlorovodíku a opět se oddestiluje ve vakuu. Pevný zbytek se krystaluje z vody:ethanolu 9:1 a získá se 2,43 g titulní' sloučeniny, t.t. 144 až 146 °C.
Příklad 22
Hydrochlorid 8-^1 -ethoxy-2-/4- (2-methoxyfen.yl)-1-piperazinyl/-ethyf^-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu ml bezvodý dimethylsulfoxid se přidá k 6,55 g hydridu sodného (50% v minerálním oleji, opakovaně promytý hexanem) pod dusíkem. Roztok 3 g sloučeniny připravené v příkladu 1T v 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se ke směsi přidá při 20 - 25 °C. Pn míchání 1 hodinu při 20 C se přidá 0,66 g ethylbromidu. Reakční směs se míchá dalších 20 minut při téže teplotě a potom se nalije do ledové vody. Surový produkt získaný po odsátí se čistí rychlou chromatografií (silikagel, eluant - chloroform: ethylacetát 8:2). Frakce, obsahující čistou titulní' sloučeninu se spojí, okyselí se ethanolickým chlorovodíkem a oddestilují ve vakuu. Zbytek se krystaluje z chloroformu: diethyletheru a suší ve vakuu při 140 °C, získá se tak 1,6. g titulní sloučeniny, t.t. (155) 209 °C.
-133Příklad 23.
Kemihydrát dihydrochloriďu 8-^N-methyl-2-/4-(2-methoxyf e pyl) -1 -p ip e ra zin.y 1/- e thy laminome thy lj - 3-me thy 1- 4- ox o2 i enyl-4H-1-benzopyránu
Směs 5,2 g meziproduktu1 XXVII, 3,1 ε 1 - (2-methox.yyl)-piperazinu a 2,2 g bezvodého uhličitanu drasel.Pio v 50 ml dimethylformamidu se míchá při 70 C 7 ho• rp, Po ochlazení na 20 až 25 °C se reakční směs nalije
500 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická ,*1 se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem . ohrým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se •m.í rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethyl; etátem:petroletherem 98:2. Titulní sloučenina se získá vytvořením soli s ethanolickým chlorovodíkem. T.t.
až: 219 °C.
í doklad 24
Kvdrochlorid 8-^N-acet.yl-2-/4- (2-methox.yf enyl )-l -pipe• Lnyl/-e thy laminome thy 1^· -3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 opyranu
Směs 5 g meziproduktu XXXIII a 5,3 g 1-(2-methoxy·. v )-piperazinu v 75 ml dimethylf ormamidu se míchá ř 95 °C 2 hodiny. Po ochlazení na 20 - 25 °C se reakční χχ χ nalije do 200 ml vody, zalkalizuje se uhličitanem dra
In.ým a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se provje vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozuštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou romatografií na silikagelu, za eluce? dichlormethanem:
ih rolem 100:0,2. Salifikace čisté báze se provede etham chlore/cd íker a rek: stel·:’uace c m-' -hanr-lu .ne 4,4 g titulní sloučeniny, '..ajici (2-0) ? au 228 °O a obsahující jeden ekvivalent methanolu.
c.
-134Příklad 25
Hydrochlorid 8-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinylacetamidomethyl/-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu '
Směs 3,42 g meziproduktu XXXII, 2,74 g 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu a 0,71 g bezvodého uhličitanu draselného ve 34 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při O σ0 po 2 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a odsaje. Výsledná pevná látka se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátenUpetroletherem 6:4· Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethylmethylketonu. Získaná báze se zpracuje v ethanolickém roztoku s molárním množstvím vodné 2,25N kyseliny chlorovodíkové a získá se titulní sloučenina, t.t.
168 až 170 °C.
Příklad 26
Hydrát hydrochloridu 8--£N-methyl-Nl/4-(2-methox.yf enyl)1 -piperazinyl/-acetamidomethyl£ -3-meth.yl-4-oxo-2-f enyl-4H-1-benzopyranu
Směs 5 g meziproduktu XXXI, 2,9 g 1 - (2-methox.yfenyl)-piperazinu a 2 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se míchá při 20 až 25 °C po 3 hodiny. Reakční směs se pak nalije do vody (500 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje ethylacetátem:petroletherem 6:4 a krystaluje z.acetonu. Získá se 3,6 g báze titulní sloučeniny, tající při 144 až 145 °C· Séze se rozpustí v e thanolu se titulní sloučenina, t 100 σΰ ve vakuu.
až 220 cC po sušeni Pr
-135Příklad 27
Dihydrochlorid' 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/ethoxymethyl3r-3-methyl-4-oxo-2-fen.yl-4H-1 -benzopyranú
Směs 4 g meziproduktu XVIII, 2,4 g 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu, 1,96 g jodidu draselného, a 1,65 g bezvodéhu uhličitanu draselného- ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu· se míchá při 90 °C 7 hodin. Po ochlazení ha teplotu okolí se směs nalije do vody a extrahuje sě dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí' vodným roztokem chloridu sodného, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu' a oddělené krystaly se rozpustí v ethanolu a zpracují s přebytkem ethanolického chlorovodíku. Získá se
5,21 g titulní sloučeniny, t.t. 199 až 201 °C.
Příklad 28
Hydtochloriď 8-£2-/2-(2-ethoxyfenoxý)-ethylamino/-ethoxymethyí^ -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranú
Postupuje se jako v příkladu 27, ale použije se
2-(2-ethoxyfenoxy)-ethylamin místo 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu a je zahrnut stupen čištění rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátemímethanolem 97:3.. Získá se 4,25 g titulní sloučeniny, t.t. 191 až.
193 °C.
Příklad 29
Hydrochlorid' 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-ethyl thi ome thy lj· -3-me thy 1-4-oxo-2-f en.yl-4H- benzopy ránu
2,5 g uhlH ít.snu draseln''·ο. 2,1 jndidn draselného. a 3,15 g 1 - (2-me thoxyf enyl. )-pipt >.-azinu se přidá k roztoku 5 g meziproduktu XXI v 50 ml dimethylf ormamidu. Směs se míchá při 90 °C po 4,5 hodiny. Po ochlazeni na
-136teplotu okolí se reakční směs nalije do 450 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Roztok zbytku v acetonu se zpracuje s molárním množstvím 3,8N chlorovodíku v diethyletheru, odfiltruje a krystaluje z ethanolu. Získá se 6,15 g titulní sloučeniny, t.t. (218) 223 až 224 °C.
Příklad 30 ^Diliyáročhloridu 8-^2-/4- (2 -methoxyfenvl)-1-piperazinyl/e thylsulfinylme thy l^-3-meth.yl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 - benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 29 za použití meziproduktu XXVI místo meziproduktu XXI a za míchání po 2,5 hodiny spíše než 4,5 hodiny. Po obvyklém zpracování se zbytek čistí rychlou chromatografií' na silikagelu, eluuje se ethýlacetátem:methanolem 97:3· Spojené frakce se okyselí přebytkem ethanolického chlorovodíku, odpaří se do sucha ve vakuu. Zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 5,2 g titulní sloučeniny, t.t. 170 až 172 °C. Tato sloučenina obsahuje 1 ekvivalent ethanolu.
Příklad 31 hydrochlorid 8-^2-/4- (2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/ethylsulf onylmethyí| -3-methyl-4-oxo-2-f en.yl-4H-1 - benzopyranu
Směs 4,5 g meziproduktu; XXV, 2,36 g 1 -(2-methoxyfenyl )-piperazinu a 0,84 g uhličitanu draselného ve 45 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě oholí
2,5 hodiny. Reakční směs se nalije do 300 ml vody lousajo,
-137promyje se vodou. Pevná báze se krystaluje z ethanolu a má teplotu tání 143 až 146 °C. Krystalizát se rozpustí v 1 ,2-dichlorethanu a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem. Získá se 4,4 g titulní sloučeniny, t.t. 229 až 233 CO po rekrystalizací z methanolu:vody 1:3,5.
Příklad 32 z
Dihydrochlorid 8—^2-/4- (2-methoxyfenyl )-1 -piperazinyl/ethylaminoj-3-me thyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1 - benzopyranů
Roztok 3,7 g meziproduktu XXIII v 10 ml dimethylformamidu; se přikape při 0 °C k suspenzi 0,9 g hydridu sod néhc (50$ v minerálním oleji) v 9 ml dimethylformamidu. Odstraní se chladící lázeň a po 30 minutách při 20 - 25 °C se přidá roztok 4,1 g 1-(2-chlorethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu· v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při 90 °C 5 hodin a potom se ochladí na 20-25 °C. Provede se další přídavek 0,25 g hydridu sodného (50$ v minerálním oleji), následovaný 1,36 g 1 - (2-chlorethyl )-4- (2-methox.yfenyl )-piperazinu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při 90 °C 8 hodin a opět se ochladí na 20-25 °C. Opatrně se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce n-hexanem:ethalacetátem 3:2. Získá se tak směs báze titulního produktu a odpovídající N-trifluoracetylové sloučeniny.
3,8 g této směsi se rozpustí ve 35 ml ethanolu a 35 ml dimethylsulfoxidu. K tomuto roztoku se po částech přidá
0,55 / ť Ή. /ri u sodného· při 20-25 °0. Směs se míchá 3 hodiny pri této teplotě a potom .. e .rOii je c·? íuO mi v a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí
-138vodou', suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Přidají se 2 ekvivalenty ethanolického chlorovodíku' a získá se titulní sloučenina, která se rekrystaluje z ethanolu. Výtěžek 3,8 g, t.t. 231 až 234 °C.
Příklad 33
2,75 hydrátfhydrochloridu 8- 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 piperazinyl/-propylaminoj-3-me th.yl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1-benzopyranu
Použitím 1 3-chlorpropyl)-4- (2-methoxyfenyl)-piperazinu místu 1-(2-chlorethyl)-4-(2-methox.yfenyl)-piperazinu, ale jinak postupem podle příkladu 32 se získá titulní sloučenina, t.t. 206 až 208 °C (10% ethanol).
Přiklaď 34
Hemihydrát hydrochloridu 8-{4-/4-(2z-methoxyfenyl)-1piperazinyl/-butylamino}-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu
Směs 4,5 g meziproduktu XXXIX, 3,9 g-8-amino-3-me thyl—
4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu, 8,3 g triacetoxaborohydrldu a 3,4 ml kyseliny octové ve 40 ml 1,2-dichlorethanu se míchá ó hodin při 20-25 °C. Potom se přidá 15 mil 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· a směs se 10 minut míchá'. Směs se pak zalkalizuje přídavkem 0,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlořmethanem. Organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethvlaeetátem:dotrolethe rem ?>kaná báz v dichlormethanu a přidá se i ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek krystaluje z 50% ethanolu a získá se 1,6 g titulní
-139sloučenin.y, t.t. (140) 151 až 153 °C.
Příklad 35
Hemihydrát hydrochloridu 8- N-meth.yl-3-/4-(2-methoxyfenyl ) —1 -piperazinyl/-propylamino -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu
Směs 4 g sloučeniny připravené v příkladu 33, ve formě báze sloučeniny, 4,35 ml 37% vodného formaldehydu a 1,15 g kyanoborohydridu sodného ve 25 ml acetonitrilu se míchá' při 20 - 25 °C při udržování pH v rozmezí 5-6 pří favkem kyseliny octové během reakce. Po 4 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 80 ml ethylacetátu a 200 ml ledově studeného 1N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší nad vodym síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu.
'.by tek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za „Tuce ethylacetétemípetroletherem· 3:1 · Čistá báze takto získaná se rozpustí v diethyletheru. Přidá se ekvivalent ethanolického chlorovodíku a rozpouštědlo se .ústraní ve vakuu. Zbytek se krystaluje z vody a získá e 2 g titulní' sloučeniny, t.t. 186 až 187 °C.
xklad 36 ; /drát hydrochloridu: 8-ÍN-acetyl-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1\ iperazinyl/-pr opy lamino^·-3-methy 1-4-oxo-2-f eny 1-4 H-1 zenzopyránu
Směs 4,8 g sloučeniny připravené v příkladu 33, ve rmě její báze, 2,8 ml acetanhydridu a 33 ml pyridinu míchá při 80 °C 4 hodiny. Po ochlazení' na 20 - 25 °O reakční směs nal:·/ . do .Tové ck-cTí 33 .9 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormetham·. Organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad bez1·
-140 — vodýox síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce eth.ylacetátemimethanolem 95:5· Čistá báze, která se > získá, se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se 1 ekvivalent ethanolického chlorovodíku: a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 3 g titulní sloučeniny, obsahující 0,33 ekvivalentů acetonitrilu, t.t. 208,5 až 210,5 °C.
Příklad 37
Hydrochlorid 8- 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propionamido -3-meth.yl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranuSměs 3,97 g meziproduktu: X a 3,07 g 1-(2-methoxyf enyD-piperazinu ve 40 ml dimethylf ormamidu se míchá při 60 C 6 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu okolí a nalije se do vody. Po extrakci dichlormethanem se organická fáze promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se báze titulní sloučeniny, která se pak rozpustí v horkém ethanolu. K roztoku se přidá 1 molární ekvivalent 0,81M ethanolického chlorovodíku. Získají se 4 g titulní sloučeniny, t.t. 255 až 257 °C.
Příklad 38
Methansulfonát 8- 2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethylureido -3-meth.yl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu
Směs 3,34 g meziproduktu XLIV a 7,22 g 1-(2-methoxyf enyl )-piperazinu se míchá při 100 °O 5 hodin. Potom se při.dá dalších 1,8 g ‘ ·-(2-mr thoxyfenyl )-piperr;zt. on a ' míchání se pokračuje- další 2 hodiny p zení na teplotu okolí se reakční směs extrahuje se ethylacetátem. Organická i 100 LC. ho cchlanalije do vody a fáze se promyje?
-141vodným roztokem hydroxidu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu dosucha. Surový zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje ethylacetátem:methanolem 98:2. Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu a krystalizují se z vodyethanolu 4:6. Krystaly se znovu rozpustí v dichlormethanu a zpracují se s 1 molárním ekvivalentem kyseliny methansulfonové. Získaný surový methansulfonát získaný odpařením ve vakuu se krystaluje z ethylacetátu:ethanolu 1:1 a získá se 2,35 g titulní sloučeniny, tající při 191 až 193 °C;.
Příklad 3ý
Hydrát hydrochloridu· 8-£2-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -pipera— z inyl/-e thoxyf— 3-methyl-4-oxa-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu
Směs 6,61 g meziproduktu XI, 8,34 g 1-(2-methoxyfenyl )-piperazinu a 1,26 g jodidu sodného v 70 ml dimethyl formamidu se míchá při 80 °C 17 hodin. Po ochlazení na 20-25 °C se reakční směs nalije do 600 ml vody, zalkalizuje se 5% vodným hydrogenuhličitanem- sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, suš.í se bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií' na silikagelu za eluce dichlormethanem: methanolem 99:1, potom 98:2. Frakce, obsahující bází titulního produktu se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se ethanolický chlorovodík. .Titulní sloučenina vykrystaluje a oddělí se odsátím. Rekrystaluje se z 95% ethanolu a získá se
-142Elementární analýza vypočteno 66,38 % C, 6,34 % H, 5,35 % N, 6,76 % Cl, 3,35 nalezeno 66,34 % C, 6,14 % H, 5,33 % N, 6,75 % Cl, '3,43 NMR spektrum při 60 MHz (CDCl^-CD^OD)
7.8- 7,1 (m, 8H, aromatické protony benzopyranového kruhu)
7,1-6,6 (m, 4H, aromatické protony 2-methoxyfenylové skupiny)
4.8- 4,4 (m, 2H, 00¾)
4,4-4,1 (m, 3H, H20 a N+H)
3.9- 3,0 (m, 10H, 5 x CH2N)
3,8 (s, 3H, 00¾)
2,1 (s, 3H, 0¾)
Příklad 40
Dihydrochloriď 8- 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propoxy -3-methy1-4-oxo-2-fenyl-4H-1 - benzopyranu /
Tato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 39, ale za použití meziproduktu IX místo meziproduktu XI. Čištění rychlou chromatografií bylo v tomto případě vypuštěno, neboí nebylo nutné. T.t. 226 - 227 °C.
Příklad 41
Dihydrochlorid 8-c£4-/4- (2-methox.yf enyl )-1 -piperazinyl/butoxy}-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1 - benzopyranu
Směs 7,75 g meziproduktu XVI, 4,7 g 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu, 3,3 g jodidu draselného a 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 78 ml dimethylformamidu se míchá při 75 °C 2 hodiny. Po ochlazení, na 20 - 25 °C se reakční směs nalije óo 600 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická extrakty se promyjí vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo
Ví Ví (
-143odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za eluce ethylacetátem. Takto získaná titulní sloučenina ve formě své báze se transformuje na svůj dihydrochlorid zpracováním s ethanolickým chlorovodíkem. Po krystalizací z ethanolu se získá 6,5 g titulní sloučeniny, t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 42
Hydrochloriď 8-^5-/4- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-pent.yloxy^ -3-methy 1-4-oxo-2-feny 1-4K-1 - benzopyranů
Tato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 41 , ale za použití meziproduktu XVII místo meziproduktu- XVI. T.t.· 173 °C (ethanol). Odpovídající báze taje při 117 až 118 °C (ethanol).
Příklad 43
1,75-hydrát 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-oxo-1-piperazinyl/-propox.y£ -3-meth.yl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyranů
2,93 g monoperoxyftalátu hořečnatého v 10 ml vody se přikape-' při -15 °C k roztoku 4,34 g sloučeniny připravené v příkladu 40 a 0,1 g benzyl (triethyl )amoniumchloridu· ve 20 ml dichlormethanu a 20 ml methanolu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom se ohřeje na teplotu okolí.
Nalije se do vody a zalkalizuje? přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrakcí dichlormethanem se, po obvyklém zpracování, získá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografií za eluce dichlormethanemmmethanolem 9:1Spojené frakce, obsahující čistou sloučeninu, se odpaří dosucha ve vakuu a zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 0,5 g titulní sloučeniny, t.t. 89 až 92 °C.
-144Příklad 44
Hydrochlorid' 8--^2-/2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-ethylamino/ethoxý?. -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1 -benzopyranů v
Směs 4,5 g meziproduktu XII, 3,7 g trifenylfosfinu a 2,85 g 2,6-dimethoxyf enox.yacetaldehydu (připravený podle Nelsona W.L. a kol., J.Med.Chem., 22, 1125, 1979) ve 45 ml benzenu se míchá při 20-25 °C 18 hodin a při refluxu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 80 ml bezvodého methanolu. Přidá se 3& molekulové síto. Potom se při 0 °C přidá 0,61 g borohydridu sodného. Směs se uchovává 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při 20-25 °C a potom se nalije do ledové vody a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu: a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce dichlormethanem:methanolem 49:1. Získaná báze se zpracuje s ethanolickým chlorovodíkem. Po krystalizaci z ethanolu se získá titulní sloučenina. Výtěžek 40 %, t.t. 200 až 202 °C.
Příklad 45
Hydrochloriď 8- ^2-h.ydroxy-3-/4- (2-methoxyf enyl )-1 -piperaz iny l/-p r op ox,y| - 3-me th.y 1-4-ox o-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu
Roztok 3,7 g meziproduktu XL a 4,64 g 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při 80 °C 3 hodiny. Po ochlazení na 20-25 °C se reakční směs nalije do 400 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Vodná fáze se zalkalizuje- 1N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad benvocým síranem sobnyu, Hcupouš-·· tědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chro-145matografií na silikagelu za eluce ethylacetátem. Frakce, obsahující titulní sloučeninu ve formě její báze, se spojí a oddestilují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se jeden ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se'i krystalujez ethanolu. Získá se 5 g titulní sloučeniny, obsahující jeden molární ekvivalent ethanolu. T.t.(122) 126 až 128 °C za rozkladu.
Příklad 46'
8- ^3-/4- (2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propylthioJ-3methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran
Směs 4,4 g meziproduktu XXXIV, 2,5 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu, 1 g jodidu draselného a 1 ,8 g bezvodého uhličitanu draselnéha ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při 100 °C 3 hodiny. Po ochlazení na 20-25 °C se reakční směs nalije do 350 ml vody za extrahuje se dichior— methanem. Organické extrakty se promyjí vodou a suší bezvodým síranem sodným.Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu: za eluce ethylacetáteaupetrcletherem 3:2 a kr.ystalizací z ethanolu se získá 3,9 g titulní sloučeniny, t.t. (70) 96 až 99 °C.
Příklad 47
Hydrochlorid 8-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-pr opyl s ulf ony -3-me th.yl-4- ox o-2-f enyl-4H-1 -benz opy ránu
Roztok 3,θ g meziproduktu- XXXV a 4 g 1-(2-methoxyfenyl )-piperazinu ve- zahřívá na 60 °C 7 hodin. Po ochlazení ;a 20 - 25 °C se reakční / a? s do 500 ml vcdv a extrahuje se dichlormethanem. Organické ex .raKty se promyjí vodou a suší se nad .
bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se pak odpaří ve ·*vakuu. Zbytek se- čistí rychlou chromatografií na silika-146geltc, eluuje ethylacetátem:petroletherem 1:1. Báze titulní sloučeniny se získá tímto způsobem. Rozpustí se v ethanolu a přidá se jeden ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Získá se 4,5 g titulní sloučeniny, t.t. (215) 226 až 228 °C.
Příklad 48: *
Hydrochlorid 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/e thyls ulfamoyl}-3-me thy1-4-ox o-2-fenyl-4 H-1 -benzopyranu
Roztok 4,5 g meziproduktu XLII a 3,8 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá na 70 aC 7 hodin. Po ochlazení na 20 - 25 °C se reakční směs nalije do 150 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická roztok se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou: chromatografií na silikagelu, eluuje se ethylacetátemrpetroletherear 3:7 a získá se titulní sloučenina salifikací ethanolickým chlorovodíkem. Výtěžek 2,9 g, t.t. 236 až 238 °C.
Příklad 49
8-£N-methyl-2-/4-/2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylsulfamoyl|-3-methy1-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran-hydr« chlorid
Titulní sloučenina se získá metodou popsanou v příkladu 48, ale za použití meziproduktu XLI místo meziproduktu XLII, t.t. 194 až 198 °C (ethanol).
Příklad 50
Hemihydrát methansulfonátu 8-^N-karbamoyl-3-/4-(2-methoxy f eny i) -1 -p i p.žr az i ny i / ~ p r o py a amt n. uj- ·· 2 - :n a thyl- 4 - o x o · - 2 -147fenyl-4H-1-benzopyranu
Směs 4,06 g sloučeniny z příkladu 33 a 1,5 g kyanátu draselného ve 42 ml ledové kyseliny octové se míchá při 50 °C 4 hodiny. Reakční směs se nalije do ledové vody a zalkalizuje se. Sraženina se oddělí odsátím, suáí a Čistí se rychlou chromatografií za použití sloupce silikagelu za eluce ethylacetátemímethanolem 98:2. Frakce, obsahující titulní produkt jako bázi, se odpaří dosucha ve vakuu a ke zbytku se po rozpuštění ve 30 ml dichlormethanu přidá jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 3,1 g titulní sloučeniny (t.t. 157 až 160 °G za rozkladu). Tato sloučenina obsahuje jeden molární ekvivalent ethanolu.
Příklad 51
Methansulfonát 8- £4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1 oxobutyl}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 - benzopyranu
Roztok 1,33 ml bezvodého dimethylsulfoxidu v 9 ml dichlormethanu se přidá při -70 °G k roztoku 0,74 ml oxalylchloridu v 6 ml dichlormethanu. Po míchání při -70 °G po 15 minut se přidá roztok 2,3 g sloučeniny z příkladu 21 (jako báze) ve 14 ml dichlormethanu·. Po 15 minutách při této teplotě se přidá 4,7 ml bezvodého triethylaminu a teplota se zvýší na -30 °G během 30 minut.
V míchání se pokračuje při -30 °G dalších 30 minut. Po vystoupení teploty na 0 °C se směs zředí 120 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se \ a vakuu.' zbytek so Čis ' rjel:. . -.h· -tog:-.' ’ na sloupci silikagelu, eluuje se· ethylacetátem:dichlormetha nem 9:1· Frakce, obsahující titulní produkt jako bází, se odpaří do.... ha ve vakuu a ke zbytku se po rozpuštění ve 30 ml dichlormethanu přidá jeden ekvivalent kyseliny
-14 'ίmethansulfonové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethanolu a získá se 2,9 g titulní sloučeniny, t.t. 194 až 195 °C.
Příklad 52
Methansulfonát 8-^3-/2-(1,4-benzodioxanyl) methy lamin o/· propylkarbamoyí}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu
Směs 5,56 g meziproduktu XLIII jako báze:, 4,58 g
2-(p-toluensulfonyloxymethyl)-1,4-benzodioxanu a 1,9 g bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při 110 °C 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyj« vodou, suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří se dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chro/ matografií za použití sloupce silikagelu za eluce ethylacetáteaxmethanolem 95:5- Frakce, obsahující titulní sloučeninu jako bázi se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové rozpuštěné v ethylacetátu. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje a rekrystaluje z ethanolu. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny, t.t. 172 až 174 °Ό.
Příklad 53
Methansulf onát 8-^4-/4- (2-methoxyfenýl)-1-piperazinvl/butyl| -3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1 -benzopyranů
Roztok 2,8 g meziproduktu XLVI a 0,13 g kyseliny p-toluensulfonové ve 150 ml methanolu se refluxuje 5 hodin,
Po ochlazení na 20-25
DT
0.8 uhl i ·čitanu draselného a v míchání se pokračuje 3 hodiny filtraci se reakční směs odpaří dosucha ve vakuu a získá se 2,5 g 8-(4,4-dimethoxybutyl)-3~methyl-4-oxo-2-fenyl
-H7iΗ-1-benzopyranu.
xíMR (CDC1 | C ) |
1,6-1,9 | (4H, m, CHCH2Cg2CH) |
2,2 | (3H, s, flavon CH^) |
2,9 | (2H, t, P1-Cff2) |
3,3 | (6H, s, 2 χ OCH3) |
4,4 | (1H, t, CH(OCH3)2) |
7,3 | (1H, ďď, flavon CH v 6) |
7,5-7,8 | (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH) |
θ,1 | (1H, dd, flavon CIT v 5) |
Roztok 2,5 g takto připravené sloučeniny v 10 ml vody a 30 ml kyseliny octové se zahřívá na 50 °C 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, zředí se ledovou vodou, zalkalizuje vodným uhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje a odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikage lu a eluuje petroletherem:ethylacetátem 3:1· Získá se
2,1 g 8-(4-oxobutyl)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu (>75% výtěžek) a použije se bez dalšího čištění v příštím stupni.
NMR (CDC13,^ ) (2H, dd, CH2CH2CH2CH0) (3H, s, flavon CHj) (2H, t, CIL, CHO) (2H, t, P1-CÍT2) (1H, dd, flavon CH v 6) (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH) (1H, dd, flavon CH v 5)
1,9-2,1 2,2
2,5
2,9
7,3
7,5-7,7
8,1
9,7 (1H, s, CHO)
2,3 ml kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, roztok
2,1 g takto připravené sloučeniny ve 40 ml methanolu a 0,45 g kyanoborohydridu sodného se postupně přidá k roztoku 8 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 30 ml methanolu ¢-,.
Po míchání reakční směsi při teplotě okolí po 24 hodin se tato nalije do 500 ml ledové vody a'extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpařením dosucha ve vakuu se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografií' za použití sloupce silikagelu;, eluce ethylacetátemípetroletherem 9:1. Frakce, obsahující titulní produkt jako bází. se odpaří ve vakuu dosucha. Zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se jeden ekvivalent- kyseliny methansulfonové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z acetonu a získá se 2,35 g titulní sloučeniny(t.t. 141 až 143 °C).
Příklad 54
Methansulfonát 8-/3-(4-fenyl-1-piperidinyl)-propylkarbamoyl/-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranů
Tato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 11 za použití 4-fenylpiperidinu místo 1-(2-methoxy~ fenyl)-piperazinu a reakce se provádí 1 hodinu místo 5 hodin. Čištění se provede rychlou chromatografií za použití silikagelové kolony, eluce dichlormethanem: methanolem 100:5· T.t. 157 až 159 °C (ethylacetát).
Báze taje při (127) 147 až 149 °C (ethanol).
Příklad 55
Methansulfonát 8-/3-(4,4-difenyl-1-piperidinyl)-propylkarbamoyl/-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranů ^ato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 11 za použití 4,4-dífenylpiperidinu místo 1-(2methoxyfenyl)-piperazínu a reakce se provádí 2 hodiny místo hodin. T.t. 221 až 223 °C
-151Tato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 11 za použití 4-(4-f luorbenzoyD-piperidinu místo 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu a reakce se provede 30 minut místo 5 hodin. Čištění se provádí rychlou chromatografií za použití silikagelové kolony za eluce dichlormethaneat:5N methanolickým amoniakem se zvýšením od 100:1 do 100:20. T.t. 181 až 183 °0 (ethanol).
Příklad 57
8-^3-/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl/-propylkarbamoyí} -3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 11 za použití 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidinu místo 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu. Čištění se provede rychlou chromatografií za použití silikagelové? kolony za eluce chloroformem:5N methanolickým amoniakem 100:3-. T.t. 238 až 241 °C (ethanol').
Příklad 58
Methansulfonát 8- ^3-/4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propylkarbamoyí^-3-methyl-4~oxo-2-fanyl-4H-1-benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 11 za použití 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinu místo 1 - (2-methoxyfenyl)-piperazinu a reakce se provádí po 2 hodiny. Produkt se čistí rychlou chromatografií na použití sloupce silikagelu a eluce chloroformem:methanolem 100:3· Požadované frakce se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové.
'T.t. 2*9 až 210
Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek vaří 1 hodinu o
ethy' 'acetátem a potom od
-152Produkt obsahuje 0,2 ekvivalenty ethylacetátu a 0,1 ekvivalentu vody. Odpovídající báze taje při 178 až 180 °C (ethanol). '
Příklad 59
8-|3-/4- (2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoy^ -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran
Postupuje se podle příkladu 11, ale za použití 1 -(2-hydroxyfenyl)-piperazinu místo 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu, zahřívá se 1,5 hodiny místo 5 hodin a použije se dichlormethanr:methanol 100:3 až 100:10 jako eluční činidlo pro sloupcovou chromatografii, získá se titulní sloučenina, t.t. 118 až 120 °C (ethanol 95$)·
Příklad 60
Methansulf o nát 8-f4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/butylkarbamoyL|-3-methyl-4-ox o-2-fenyl-4H-1-benzopyranu
Tato sloučenina se připraví metodou použitou v příkladu 12, ale za použití' 4-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-butylaminu místa 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. 22 hodin, zředí se vodou a odsaje,nerozpustné pevné látky se promyjí' vodou. Surový zbytek se suší a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:methanolem 9:1· Frakce, obsahující čistý produkt jako bází se spojí, odpaří se dosucha ve vakuu a rozpustí se v dichlormethanu. K roztoku se přidá kyselina methansulfonová a vysráží se sůl přídavkem 2 objemů ethylacetátu, filtruje se a rekrystaluje z ethanolú. Získá se titulní sloučenina, t.t. 230 až 2.32 °C. Tento produkt obsahuje 0,3 molórních ekvivalentů ethanolú.
-153»Příklad 61
Methaneulfonát 8-f3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propyls ulfamoyl·^-3-me thyl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopýranu
K \
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 12 ale za použití meziproduktu VIII místo 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranú a za míchání po 24 hodin místo 2,5 hodiny. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje se ethylacetátem:methanolem 98,5:1,5. Spojené frakce, obsahující čistý produkt jako bázi se odpaří dosucha ve vakuu a rozpustí se v dichlormethanu. K roztoku se přidá kyselina methansulfonová a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surová sůl se krystaluje z ethanolu a získá se titulní sloučenina, t.t. (196) 198-200 °C.
Příklad 62
Hydrochlorid 8- ^3-/N-methyl-2- (2-methoxyfenoxy)-ethylamino/-propylkarbamo.ylj -3-meth.yl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 benzopyranú
Roztok 10,5 ml 40% formaldehydu ve vodě se přidá k snsoenzi 6,65- g sloučeniny připravené v příkladu 14 v 55 ml acetonitrilu a 20 ml vody. Po míchání po 15 minut při teplotě místnosti se k červenému roztoku přidá 2,70 g kyanoborohydridu sodného 95% a po dalších 15 minutách za stejných podmínek 1,38 ml kyseliny octové. Po 3 hodinách míchání se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se promyje 250 ml vody a 250 ml chloroformu. Po přídavku 3N hydroxidu sodného se organická fáze oddělí a □ ná f-ázř> v zxíraiuja d - ? c nnHoriM /g?;-·· t -'lo odstraní za vakua a zbytek 'se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:5,2N methano-1541ickým amoniakem 100:0,5 až 100:2. Spojené frakce, obsahující čistou titulní sloučeninu jako bázi se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu. Roztok se okyselí ethanolickým chlorovodíkem a po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek promyje diethyletherem. a míchá se při teplotě místnosti. Surový· produkt se oddělí' filtrací a krystaluje se z acetonitrilu. Získá se
3,1 g titulní sloučeniny,t.t. 146 až 148 °C.
Příklad 63
Methansulfonát 8-^N-methyl-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propionamIdo|-3-methyl-4-oxo-2-fenyl“4H-1 benzopyranu
Postupuje se podle příkladu 37, ale použije se meziprodukt L místo meziproduktu' X a míchá se při 90 °C 4 hodiny místo při 60 °C 6 hodin. Získá se titulní sloučenina jako surová báze. Po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu? za eluce ethylacetáteaumethanolem 95:5 se získá surový methansulfonát jak je popsáno v příkladu 61 a krystaluje se z acetonu, získá se titulní sloučenina, t.t. 200-202 ttC.
Příklad 64
Dimethansulfonát 8- ^3-/4- (2-methoxyfenyl )-1-piperazinyl/propylkarbamoyl|-3-fen.yl-4“Oxo-4H-1 - benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 12, ale použitím meziproduktu LVI místo 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a míchá se 24 hodin místo 2,5 hodiny. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za eluce ethylacetátemímethanolem 52:8' a čistá báza, získává odpařením ve v-vuv. spojených frakcí, se rozpustí' v dichlormethanu. Přidají se
-15Fdva ekvivalenty kyseliny methansulfonové. Surový dimethansulfonát, získaný po odpaření rozpouštědla, se rekrystaluje z acetonu, t.t. 153 až 156 °C (200).
Příklad 65
Methansulfonát 8-^3-/(3.»4-dihydro-1 -oxo-2H-naftyl4-methylamino/-propylka methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu
Směs 6 g meziproduktu XLIII, 2,4 g 2-methylen-C^-tetralonu (připravený jak je popsáno v Org.Synth., 60, 88 1981) a 3,14 ml triethylaminu ve 48 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a pak při 50 °C 1 hodinu. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se dichXormethanem. Organické vrstvy se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu. Surový zbytek se čistí dvpkrát sloupcovou chromatografií za eluce nejprve dichlormethanemimethanoleat 95:5 a pak dichlormethanem:methanolem:5,8N· methanolickým aminiakem 98:2:0,2 a získá se 1,74 g titulní sloučeniny jako báze. 3éze se převede na methansulfonát- postupem popsaným v příkladu: 61. Sůl se rekrystaluje nejprve z acetonu a pak z acetonitrilu a získá se titulní sloučenina, t.t. (69) 157-159 °C.
Příklad 66
Dih.ydrochlorid 8- ^2-/4- (2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/ethoxykarbonylmethyí^-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 5, ale za použití í,u X. ,7 ...C místo 3-kar-15^boxy-3-methyl-4-oxo-2-fen,yl-4H-1-benzopyranu a 1-(2-chlorethyl)-4- (2-methox.yf enyl )-piperazinu místo 1 - (3-chlorpropyl )-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu, t.t. 193 až 196 °C z ethanolusdiethyletheru.
*
Příklad 67
Dimethansulfonát 8-£4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/butyls ulfamoylj-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů
Titulní sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 61, ale za použití 4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-píperazinyl/-butylaminu místo 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-píperazinyl/-propylaminu. Surový dimethansulfonát se krystaluje nejprve z acetonitrilu a pak z ethanolu, t.t.
172 až 174 °C.
Příklad 68
Hemihydrát methansulfonátu 8-)N-(2-tetrahydropyranyloxy)3-/4- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamo.yl^-3L-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 - benzopyranů
Roztok 3,6 g 1-(3-chlorpropyl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape, za míchání, při 0 °C ke směsi 3,92 g O-(2-tetrahydropyranyl)-hydroxylaminu (připraven jak je popsáno R.N.
Wa trenerem a kol.., Angewandte Chem.Int.Ed., 5, 511,1956).
V míchání se pokračuje 2 hodiny při 0 °C a potom 12 hodin při 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. a dimethylformamid se odstraní destilací ve vakuu.
^b.ytek se promyje vodou a extrahuje se ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a suší se bezvodým síranem sodným, Rozpouč‘3o se odpaří ve vakuu a získá se 4,39 g 1-/3-(2-tetrahydrop.yranyloxyamino )-propyl/-4-(2 -methox.yf enyl )-piperazin.
-1571 Η-NMR (CDCl^X)
6,50-6,75 | (m, 4H, aromatické protony) |
5,20 | (šs, 1H, NH) |
4,60 | (m, 1H, O-CH-O) |
3,30-4,00 | (m, 5H, °CH2 a tetrahydropyranový CH2O) |
2,80-3,20 | (m, 6H, piperazin 2 x CH2, slkylový řetězec CH^N) |
2,20-2,80 | (m, 6H, piperazin 2 x CH^, alkylový řetězec CHgN) |
1,30-2.,00 | (m, 8H, tetrahydropyranový 3 x CH2, |
alkylový řetězec C-CHg-C)
Roztok 2,79 g 8-chiorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu ve 47 ml chloroformu se přikape při teplotě místnosti ke směsi 3,26 g takto připravené sloučeniny a 1,42 g uhličitanu draselného ve 47 ml chloroformu. Reakční směs se 3 hodiny míchá a potom se zředí 75 ml chloroformu a promyje se třikrát 1M hydridem sodným. Organická vrstva se promyje vodou, suší ned bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu dosucha. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:methanolem 98:2. Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu a získá se 2,99 g titulní sloučeniny jako báze. Báze se rozpustí v dichlormethanu a přidá se kyselina methansulfonová k tomuto roztoku. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a surová sůl se krystaluje z ethylacetátu a získá se titulní sloučenina, t.t. 159 až 160 QC.
Příklad 69
Hemihydrát methansulfonátu 8-f4-/4~(2-methoxyfenyl)-1piper8zinyl/-butyr3midc^ -3-meth.vl-4-cxo-2-fenyl - ah-1 benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 38, 8le za použití meziproduktu XLVIII místo meziproduktu XLIV a míchá po 1 hodinu při 70 αΌ a 2 hodiny při 130 °C místo 7 hodin při 100 C. Po obvyklém zpraco- lávání se surový zbytek čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem:methanolem 95:5· Frakce, obsahující čistou titulní sloučeninu jako bázi se spojí a odpaří se dosucha ve V8kuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové. Po odpaření rozpouštědla dosucha ve vakuu krystaluje surová sůl z acetonu, t.t. 175 až 176 °C
Příklad 70
E-8-{2-/4-(2-methoxyfenylií1-piperazinyl/-ethoxyiminome thyl}· -3 -methyl-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran
Roztok 5,4 g 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů 8 5,13 g meziproduktu Lili v 10 ml chlorofor mu, obsahujícího 3-S molekulové síto, se míchá pod refluxem 6 hodin. Molekulové síto se odstraní filtrací a roztok se ve vakuu odpaří dosucha. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátemípetroletherem 7:3· Oddělí se dvě skupiny frakcí a odpaří se ve vakuu dosucha. První eluovaná skupina frakcí (méně polárních) obsahuje většinou čistou titulní sloučeni nu; druhá skupina (polárnější) je směs 1:1 E a Z diastereo merů, jak je stanoveno pomocí NMR.
^-NMR (CDC13, )
8,75 | (dd, 0,5H, benzopyran CH v 7, Z) |
8,65 | (s, 0,5H, iminický CH, E) |
8,30 | (dd, 1H, benzopyran CH v 5, E+Z) |
8,15 | (dd, 0,5H,, benzopyran CH v 7, E) |
8,00 | (s, 0,5H, iminický CH,Z) |
7,60- | -7,75 (m, 2H, fenyl CH v 2' a 6', E+Z) |
7,50-7,60 (m, 3H, fenyl CH v 3 ' ,4* a 5', E+Z) 7,45 (čd, C,5H, cenzcpyr-n CH v f, Z)
7.41 (dd, 0,5H, benzopyran CH v 6, E)
6,70-7,10 (m, 4H, fenylové protony, E+Z)
4.41 (t, 2H, CH2O, E+Z) <. -1593,86 (s, 3H, CH-jO, E+Z)
3,05-3,20 (m, 4H, piperazin 2 x CH2, E+Z)
2,70-2,90 (m, 6H, piperazin 2 x CH2 a CH2N, E+Z)
2,20 (¢, 1,5H, benzopyran CH^ ve 3, Z)
2,18 (s, 1,5H, benzopyran CH^ ve 3, E)
E diastereomer se krystaluje z ethanolu:vody 2:1 a získá se 2,5 g čisté titulní sloučeniny, t.t. 1Ό7 až 109 °C.
Příklad 71
0,25 H2O methansulfonátu 8-$N-hydroxy-3-/4“l2-methoxyf enyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj-3-methyl-4-oxo-2fenyl-4H-1-benzopyranu
Roztok 2,04 g sloučeniny z příkladu 68 jako báze ve 104 ml 1,6N ethanolického chlorovodíku se míchá 12 hodin při teplotě okolí. Ethanol se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se promyje 1N hydroxidem sodným a. dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vekuu dosucha. K roztoku zbytku se přidá jeden molární ekvivalent kyseliny methansulfonové. Rozpouštědlo se odstraní a surový methansulfonát se krystaluje z acetonu a získá se 1,02 g titulní sloučeniny, t.t. 211 až 213 °C. Produkt obsahuje 0,25 mol vody.
Příklad 72
1,2 H2O methansulf onátu E-8-4^2-^ 2-/4-¢.2-methoxyfenyl),-1eiperθzinyl/-ethylkarbεmoylJ-ethenylj> -3**methyl-4-oxo•fer 1-4H-'-hem s/y: ε u
Titulní sloučenina se získá metodou popsanou v příkla e 61, ale za použití meziproduktu IV místo meziproduktu
-167VIII a 2-/4~(z-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylaminu místo odpovídajícího propylaminu, v 1 ,1,2,2-tetrachlorethylenu jako rozpouštědle. Na konci se reakční směs zředí vodou a chloroformem a promyje se 1N vodným hydroxidem sodným, potom vodou. K organické vrstvá, po sušení bezvodým síranem sodným se přidá kyseliny methansulfonová a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Surový produkt se krystaluje dvakrát z isopropanolu a získá se titulní sloučenina, obsahující 1,2 molérních ekvivalentů vody. T.t. 124 až 127 °C.
Příklad 73
Methansulfonát 8-^4“/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperaziny1/butylsulfinylj-3~methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 38, ale za použití meziproduktu LIV místo meziproduktu XLIV, za míchání při 70 °C po 3 hodiny a7 opět při 90 °C po 3 hodiny po přídavku katalytického množství (0,01 ekvivalentů) jodidu draselného. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu, elucí ethylacetátem:methanolem 9:1 se získá titulní sloučenina jsko bázek K surové bázi, rozpuštěné v dichlormethanu se přidá jeden molární ekvivalent kyseliny methansulfonové. Po odstranění rozpouštědla odpařením ve vakuu se výsledná sůl krystaluje z acetonu a získá se titulní sloučenina, t.t. 183 až 184 °C.
Příkled 74
Hemihydrát methansulfonátu 8-{3-/3“(2-methoxyfenoxy)-propy lamino/-propylkarbamoylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyranu
Titulní sloučenina přepraví cetco.y v příkladu 76, ale za použití 3“(2-methoxyfenoxy)-propylchlo ridu (připravený podle B.Willhalma, Tetrahedron, 20, 1185 , 1964) místo 2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-ethylbromidu. Zbytek
-i ó4z extrakce dichlormethanem se čistí sloupcovou chromatografií ne silikagelu za eluce dichlormethanem:methanolem:5N methanolickým amoniakem 9:1:0,3. Čistá báze se převede na methansulfonát, který se krystaluje z ethylacetátu:acetonitrilu 9:1 a získá se titulní sloučenina, tající při (60) 87 až 90 °C.
Příklad 75
Methansulf onát 8-^3 -/2-(2 -me thy lthi ofenoxy) -ethy 1-amino/propylkarbamoylj -3~methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu ,85 g 95% borohydridu sodného se přidá k roztoku 7 g meziproduktu LIX v 70 ml methanolu, míchaného při 0 °C. Po 1 hodině míchání při téže teplotě se rozpouštědlo odstraní oddestilováním ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vakuu, získá se 6,6 g čistého 2-(2-methylthiofenoxy)-ethanolu jako oleje. 8,57 g p-toluensulfonylchloridu se po částech přidá k roztoku t8kto připravené sloučeniny ve 35 ml pyridinu, míchaného při 0 °C. Po 14 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs nalije do studené. 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou, suší se bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 7,8 g 3:1 směsi 2-(2-methylthiofenoxy)ethyl-p-toluensulfonátu a 2-(2-(methylthiofenoxy)-ethylchloridu (podle NMR) jako nízko tající pevná látka, která se použije bez delšího čištění.
homogenní směs 3,3 g výše uvedené, směsi a 8 g meziproduktu XLIII e·.’ udrž je kt .'kj i rkk.. ' o j minut. Po teto době se roztavená hmota ochladí na
-162teplotu okolí a tuhne. Pevný zbytek se promyje dichlormetanem ε 4N hydroxidem sodným. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nsd bezvodým síranem sodným >a odpaří dosucha ve vakuu.
Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce dichlormethanemimethanolem 9:1 a získá se 2,07 g titulní sloučeniny jako báze. Tato se převede obvyklým postupem na surový methansulfonát, který se nejprve krystaluje z acetonu a potom z acetonitrilu.T.t. 143 až 146 °C.
Příklad 76
Hydrochlorid 8-^3-/2-(2,ó-dimethoxyfenoxy)-ethylamino/propyIkarbamoylJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu
Homogenní směs 3,3 g 2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-ethylbromidu (připraven jak je popsáno v J.Augstein a kol., J.
Med.Chem., 8, 356, 1965) a 8,4 g meziproduktu XLIII se zahřívá na olejové lázni na 150 aC 10 minut. Roztavená hmota se ochladí na teplotu místnosti a ztuhne. Pevný zbytek se propláchne ethylacetátem a 2N hydroxidem sodným. C Organická vrstva se promyje vodou, suší bezvodým síranem ·sodným a odpaří se ve vakuu dosucha, Olejovitý zbytek se čistí dvakrát sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce nejprve ethylacetátem:methanolem:5N methanolickým amoniakem 97:3:0,3 a potom dichlormethanem:methanolem: triethylaminem 90:10:0,3« Získá se 3,3 g čisté titulní sloučeniny jako báze, která se krystaluje z acetonu a pak z acetonitrilu, t.t. 179 až 181 QC.
Příklad 77
8-{3-/4~ (5~-Chlor-2-methoxy fenyl) - i-piperazinyl/-pr karbamoylj-3-methy1~4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran
1Teto sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu
-16311, ale za použití 1 -(5-chlor-2-methoxyfenyl)-piperazinu místo 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu a reakce se provádí 6 hodin místo 5 hodin. Čištění se provede rychlou chromatografií; na silikagelu za eluce chloroformem:5^ methanolickým amoniakem 100:1. Titulní sloučenina taje při 163 až 166 °C· po krystalizací z 95% ethanolu.
Příklad 78 (E)-S-^4-/4- (2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-1 -buteňyl^— -3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran
33,4 ml Imolárníno roztoku lithium-bis/trimethylsilyl)amidu- v bezvodém tetrahydrofuranu se přikape během 15 minut k suspenzi 6,4 g 3“hydroxypropyltrifenylfosfoniumbromidu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na -15 °C. Potom se přikape roztok 4 g 8-formyl-3methyl-4-oxo-2-2-fenyl-4H-1-benzopyranu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 0 °C 30 minut, potom při teplotě místnosti 1,5 hodiny.
Přeruší se methanolem, potom se odpaří dosucha ve vakuu a získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:petroletherem 6:4. Spojené frakce se odpaří ve vakuu a získá se 4,17 g* 8- (4-hydroxy-1 -butenyl)-3-methyl-4-ixi-2-fenyl·4H-1-benzopyranu jako směsi E-Z diastereoisomerů, mající poměr 3,5:1 podle NMR.
1H NMR, 200MHz (CDCl^, £ )
8,10-8,20 (d, 1H, benzopyran CH v 5, E+Z)
7,30-7,80 (m, 7H, jiné aromatické, E+Z)
6,80;7,00 (2d, 1 H, aryl-CH=, E+Z)
6,41 (čt, o/zcí; b)
-1645,90 (dt, 0,22ff, Cff-Cff2, Z)
3.60- 3,80 (m, 2H, Cff2Oř E+Z)
2,45-2,60 (o, 2ff, Cff-CILj, E+Z)
2,18 (s, 311, benzopyran CH^ ve 3, E+Z)
1.60- 1,90 (sa, lff, OH, E+Z)
1,65 g p-toluensulf onylchloridu». se přidá k roztoku.
2,2 g výše uvedené směsi, ve 24 ml bezvodého pyridinu a eíchá se při 0 °C. V míchání se pokračuje 48 hodin při téže teplotě a reakční směs se pak nalije do studené 1N ) yseliny chlorovodíkové a odsaje. Gumovitá pevná látka t ? promyje vodou a opláchne dichlormethanem. Roztok se suší bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha ve vakuu.
Získá se 2,30 g (E,Z)-4- ^8-/3-meth.yl-4-oxo-2-fenyl-4H1 -· éenzopyranyl^-l-butenyl-p-toluensulfonáť, mající stejné složení diastereomerů jako uvedený meziprodukt.
Roztok 2,85 g výše uvedeného esteru kyseliny p-toIneesulfonové a 2,98 g 1-(2-methoxyfenyl)-piperazinu v bse-cdém dimethylformamidu se míchá při teplotě okolí 48 .e·: ?i. Po této době se směs nalije do 250 ml vody a qxtiise ethylacetátem. Organická vrstva se promyje voi .·' snáí bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha ve vexe Získá se zbytek, který se čistí sloupcovou chroi. . 'fif na silikagelu za eluce ethylacetátemipetrolethxia 6:4· Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu: a ssnnp produkt se krystaluje ze 70% ethanolu a získá se , titulní sloučeniny, která taje při 119 až 121 °C. 200 MHz (CDC13,£ )
8,-i (dd, 1H, benzopyran CH'v 5) (dd, 18, benzopyran 07 v 7)
7,4’ -' (m, 5H, fenylové CE)
Ε» jt (dď, lff, benzopyran CH v 6)
6. ?··;·· 0 (m, 5H, aryl-CH= a methoxyfenylové CH)
-16 5-
6,30-6,50 | (dt, 1H | |
3,86 | (s, | 3H-, |
3,00-3,15 | (m, | 4H, |
2,50-2,80 | (m, | 8H·, |
2,18 | (s, | 3H, |
ďtrans=l6’5Hz’ CZ-CV> CH3O)
2-piperazin Cí^) piperazin CH2, CHCff2CíL>N) benzopyran Cí^ ve 3)
Příklad 79 (E)-8-< 2-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxykarbonyí^ -ethenyl^-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran
Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 6,ale za použití meziproduktu III místo 8-karboxy-3-methyl-4oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu. Po obvyklém zpracování se zbytek dvakrát krystaluje z ethanolu, získá se pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:ethyiacetátem 8:2 a získá se čistá báze, která se rozpustí vez chloroformu:methanolu 1:1. K roztoku se přidá kyselina methansulfonová a rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu. Surová sůl se krystaluje z isopropanolu a získá se titulní sloučenina, tající při 193 až 195 °C. Tato sloučenina obsahuje 0,33 ekvivalentu isopropanolu a 0,25 ekvovalentu vody.
Příklad 80
Hydrát methansulfonátu 8-^2-/4-(2-methoxyfen.yl)-1-piperazinyl/-ethylkarbamoylmethyÍ|-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu
Směs 2,8 g meziproduktu XLVII a 1,28 g 1-hydrox.y nzotriazolu ve 20 ml bezvodého- dimethylformamidu se há při C-5 C minut, L · .. . p. ihcu ar minut roztok 1 ,96 g dicyklohe-.yikarbodiimidu ve 20 bezvodého dimethylformamidu. Po 8 hodinách míchání _ teplotě okolí se přidá roztok 2,24 g 1 -(2-aminoethyl
-1664-(2-methoxyfenyl)-piperazinu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 5 hodinách míchání a stání pres noc při téže teplotě se nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát se nalije do asi 300 ml vody a zalkalizuje se 1N hydroxidem sodným. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se oddělí, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:methanolem 95:5. K roztoku surové báze v ethanolu se přidá jeden molární ekvivalent kyseliny methansulfonové. Až do krystalizace soli se přidává diethylether. Sůl se pak odfiltruje a rekrystaluje z ethanolu:diethyletheru 1:2 a získá se 1,15 g titulní sloučeniny, t.t. 160 až 162 °C.
Příklad 81
8-£N-Acetyl-3-/4- (2-methoxyfenyl )-1 -piperazin.yl/-propylkarbamo.yl} -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H'-1 -benzopyran
Roztok 2,86' g meziproduktu LVU, 5,04 g 1-(3-chlorprop.yl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu a 2,58 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se míchá při 90 °C 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do 500 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:petroletherem 7:3 a získá se 1,89 g titulní sloučeniny, tající při ((55) 62 až 63 °C.
Příklad 82
Methansulfonát 8-^2-/4-l2-methoxyfeny1)-1-piperazinyl/
-167 e thylsulfonylamina^-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1 -benzopyranu ,05 ml 2-chlorethansulfonylchloridu se přidá po kapkách k roztoku 5 g 8-ramino.-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H1-benzopyranů a 1,4 ml triethylaminu za míchání při 0 °C. Reakční: směs se míchá při teplotě okolí 2 dny. Po odfiltro vání pevné sraženiny se roztok odpaří dosucha ve vakuu a získá se surový zbytek, obsahující 8-(ethenylsulfonylamino)-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran, použitelný bez dalšího čištění. Směs 7,54 g tohoto zbytku a 5,8 g 1 -(2-methoxyfenyl)-piperazinu a 4,15 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě okolí 4 hodiny, nalije se do 600 ml vody a extrahuje se ethylacetátem- Organická vrstva se odpaří dosucha ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce petroletherem:acetonem 8:2. Spojené frakce se odpaří dosucha ve vakuu a krystalují se ze 70½ ethanolu, získá se 0,75 g titulní sloučeniny jako báze?. Tato pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové. Surový methansulfonát, získaný odpařením vs vakuu, se krystaluje z acetonu a získá se 0,6 g titulní sloučeniny, tající při 202 až 203 σ0.
Příklad 83
Methansulfonát 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/propylthiokarbamoyí| -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyranů
Míchaná směs 0,8 g 8-formyl-3~methyl-4-oxo-2-fenyl•-4H-1 -benzo :., ?a..u, 0, > g -(j·;· - : ,···Λ >me ehoxyfenyl)-piperazinu a 0,14 g síry v 5 ml pyridinu se refluxuje 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se
C·.,··
-Gýchlorof ormem.. Získá se titulní sloučenina (jako báze), která se rozpustí” v dichlormethanu a přidá se jeden ekvivalent kyseliny methansulfonová. Titulní sloučenina se získá odpařením ve vakuu a krystalizací zbytku z acetonitrilu. Výtěžek 0,7 g, t.t. 189 až 190 °C.
Příklad 84 /4H2O. methansulf onátů 8- Í4-/4- (2-me thoxyfenyl )-1 -piperaz inyl/-butylsulfonyl}-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 73, ale za použití meziproduktu LX místo meziproduktu LIV. Čištění se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetáteaUpetroletherem 7:3· K roztoku surové báze’ v dichlormethanu se přidá jeden molární ekvivalent kyseliny methansulfonová. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se výsledná sůl krystaluje z acetonu a získá se titulní sloučenina, t.t. 212 až 214 °C.
Příklad 85
0,4 ethanol . 8-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/~ propylkarbamoyl^ -3-hydroxymethy1-4-oxo-2-feny1-4H-1 benzopyran
Směs 3,6 g meziproduktu XCV a 1,65 g 1-hydroxybenzotriazolu ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá při 0-5 °C 15 minut. Roztok 2,5 g dicyklohexylkarbočiimidu ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape k této směsí. Po 1 hodině míchání při téže teplotě se přidá roztok 1-(3-aminopropyl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu.
Po 2 hodinách i/chání při Ήί: teploto a stání př·:;: ace při teplotě okolí se reakční směs odpaří dosucha ve vakuu.
Zbytek se čistí rychlou chromatografií za eluce směsí dichlormethan:methanol 100:3,s následující krystalizaci z ethanolu. Získá se 2,5 g titulní sloučeniny, t.t.
152 až 154 °C.
Příklad 86 /ΛΗ^Ο.methansulfonátu 8- ^3-/4- (2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyíj -4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzop.yranu
3,6 ml diethylkyanofosfonátu se přikape při 0-5 °C do míchaného roztoku 4 g 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu (připraven jak je popsáno v Da Re a kol., 3er., 99, 1962, 1966) a 3,75 g 1-(3-aminopropyl)-4- (2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 35 ml bezvodého dimethy1formamidu. Ihned se přikape 2,5 ml triethylaminu při téže teplotě. Po 30 minutách míchání při 0-5 °C a 1 hodině při teplotě okolí se reakční směs nalije do 350 ml 2,5% vodného uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, oddělí se odsátíma krystaluje z ethanolu. Báze titulní sloučeniny takto získané, se rozpustí v dichlormethanu a přidá se jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové. Po odpaření ve vakuu se získá sklovitá pevná látka, která se rozdrtí a refluxuje 1 hodinu v acetonu. Získá se 5 g titulní sloučeniny, tající při 191 až 194 °C.
Příklad 87
Methansulfonát 8(-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamo.yí} -2,3-dih,ydro-4-oxo-4H-1 -benzopyranu
Roztok 0,84 ml thionylchloridu v 17 ml bezvodého dichlormethanu se p/ihr c - x. · 3 7 x-srooxy-1 ,3~ dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyranu (připraven podle Lichtenbergera a kol., 3ull.Chem.Soc.Fr., 275, 1963) a 1,75 ml triethylaminu v 17 ml dichlormethanu se míchá při uvedené
-1 70teplotě. V míchání se pokračuje 1,5 hodiny při téže teplotě, po této době se reakční směs odpaří dosucha ve vakuu a získá se surový 8-chlorkarbonyl-2,3-dihydro-4-oxo4H-1-benzopyran. Tento se použije v metodě z příkladu 10 místo 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzop.yranu a připraví se báze titulní sloučeniny, která se čistí sloupcovou chromatografií za eluce ethylacetátem:methanolem 85:15. Výtěžek činí 1,91 g čisté báze.
Po rozpuštění v dichlormethanu, okyselení kyselinou methansulfonovou a odpaření dosucha ve vakuu se výsledná surová sůl se krystaluje z acetonitrilu a získá se 1,57 g titulní sloučeniny, tající při 175 až 177 °C.
Příklad 88
1,251^2° methansulf onát 8-^3-/4- (2-methoxyfenyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl2 -4-oxo-4H-1 -benzop.yranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 87, ale za použití meziproduktu LXII místo 8-karboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyranu. Surový methansulfonát se promyje diethyletherem, filtruje a opap kovaně se krystaluje z acetonitrilu, t.t. 155 až 157
Příklad 89
8- [3-/4- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoy^ -6-brom-3-me thyl-4-ox o-2-f eny 1-4H-1 - benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86 ale za použití 8-karboxy-6-brom-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzop.yranu (připraven jak je popsáno v EP 107804) místo 8-karboxy-4-oxo-2~fenyl-4H~1-benzopyranu. Čistí se jako báze rychlou chro~···· iograřv'’ f'· s i i i cioclo methanemzmethanolea 100:3 « krystalizuje z 55% etnanolu.
T.t. (150) 154 až 159 °C.
-171Příklad 90
Methansulfonát 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyíj· -6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranu
1,01 ml diethylkyanofosfonátu a 0,85 ml triethylaminu se přidá k roztoku 1,7 g 8-karboxy-6-methoxy-3-methyl4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu (připraven jak je popsáno v JP 61-15880) a 1,51 g 1-(2-methoxyfenyl)-4-(3-aminopropyl )-piperazinu ve 20 ml bezvodého dime thylf ormamidu za míchání při 0 °C. Pomíchání po 1 hodinu při 0 °C při teplotě místnosti se reakční směs nalije do směsi 100 ml vody a 10 ml 1N hydroxidu· sodného. Báze titulní sloučeniny se vysráží', odfiltruje se a promyje se vodou. Po sušení se převede obvyklým způsobem na methansulfonát, který se krystaluje z acetonitrilu. Výtěžek 1,7 g, t.t.
185 až 186 °C.
Příklad 91
Methansulf onát 8- ^3-/4- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propylkar bamoyl^ -6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyranu
0,8 g sloučeniny připravené v příkladu 114 a 5,8 ml 1N hydroxidu sodného v 10 ml methanolu se míchá při teplotě okolf 4 hodiny. Po stání přes noc se přidá 15 ml 1N hydroxidu sodného a 15 ml methanolu a směs se při teplotě okolí míchá 1 hodinu. Methanol se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá voda. Suspenze se odsaje a získá se 0,48 g báze titulní sloučeniny. Tato se převede obvyklým 1 ostupear na svoji methansulfonátovou sůl, rekrystaluje se >c e c o n a · t, t. 2 u 0 a z · -
-M2Příklad 92
Methansulfonát 8- £3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3,6-dimethyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 90 ale za použití' 8-karboxy-3,6-dimethyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu- (připraven jak je popsáno v Da Re a kol., Arch.Pharm., 296, 714, 1963) místo 8-karboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu. Surový methansulfonát se krystaluje z acetonitrilu a taje při 196 až 197 °C.
Příklad 93
8-^1-/4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyí£ -3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu
Tento produkt se získá postupem podle příkladu 12, ale za použití meziproduktu LXVIII místo 8-chlorkarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a 1,1,2-trichlorethanu místa chloroformu. Po obvyklém zpracování se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií za eluce dichlormethanemxmethanolem 98:2. Odpařením ve vakuu dosucha spojených frakcí a krystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina, t.t. 159,5. až 161 °C.
Příklad 94
8-^3-/4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl} -6-amino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 - benzopyran
Směs 33. g sloučeniny připravené v příkladu 93, 109 ml 1 Ν’ kyseliny chlorovodíkové,^ í 05 '-I vody a 3, /8 g :‘3~ ne,y-niklu v 950 ml ethanolu se hydrogenuje v Parrově
-173aparatuře při tlaku vodíku 2 atmosféry, za míchání při 40 °C 12 hodin. Po této době se katalyzátor odfiltruje a promyje 80% ethanolem. Matečné louhy se odpaří ve vakuu na objem 80 ml a odfiltrují. Surový produkt se promyje vodou a suspenduje se ve vodě. Pro úpravu pH na hodnotu 1 se přidá 37% kyselina chlorovodíková. Nerozpustná látka se odfiltruje sáním a filtrát se alkalizuje přídavkem 35% hydroxidu sodného. Vysráží se titulní sloučenina. Získá se filtrací a promyje se vodou. Sušením se získá 26 g sloučeniny, tající při (108) 215 až 217,5 σ0 pro použití v příkladu 95 bez dalšího čištění. Pro charakterizaci se 4,7 g produktu krystaluje nej prve z ethanolu a potom z 85% ethanolu a získá se 3. g titulní sloučeniny, t.t. 218 až 219 °C.
Příklad 95
8- ^3-/4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^ -6-acetamido-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran
Titulní sloučenina se získá postupem podle příkladu 35, ale za použití sloučeniny připravené' v příkladu 94 místo sloučeniny připravené v příkladu 33· Reakční směs se zředí vodou a odsaje, promyje se pevná látka vodou.
Po sušení při 80 °C se tato pevná látka čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:metha nolem 95:5. Odpařením ve vakuu spojených frakcí a krys ta lizací z 95% ethanolu poskytne zbytek titulní' sloučeninu, t.t. (150) 218 až 220 °C.
Příklad 96
8- 3-/4-(2-Mpthoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl
-t-e chvls in ;-3“metř:y.l-4-oxo-4~feu'' i χ- i -b ciizcpyrun·
Směs 8,42 g sloučeniny z příkladu 94, 0,45 ml acet-174* aldehydu, 0,59 g 85% kyanoborohydridu sodného a 3,3 ml 4,85N ethanolického chlorovodíku v 73 ml methanolu se míchá při teplotě okolí 5 dnů. Po této době se reakční směs nalije do studeného 1,5N hydroxidu sodného. Suspenze se zředí vodou a odsaje. Po sušení se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem: methanolem 100:3· Odpaření spojených frakcí ve vakuu poskytne 6 g sloučeniny z příkladu 94 a 2,67 g titulní sloučeniny, která taje při 198 až 201 °C po rekrystali•ci z ethanolu.
tlíklad 97 * Ú-/4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^ó-dime thylamino-3-me thy l-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran
Titulní sloučenina připravená podle příkladu 35, ní« za použití sloučeniny připravené v příkladu 94 místo sloučeniny z příkladu 35, reakcí '10 molárních ekviva?tů 40% formaldehydu místo 7 molárních ekvivalentů molů kyanoborohydridu sodného· místo 2 mol a za mív-ví při teplotě okolí po 18 hodin místo 4,5 hodiny. Po klém zpracování a čištění sloupcovou chromatografií ,k likagelu· za eluce chloroformem^methanolem 97:3, v·3'/ν·1ν;ηί spojených frakcí ve vakuu a krystalizací zbytku vanolu se získá titulní sloučenina, která taje při ř- sž 186 °C.
Příklad 98
.... /4- (2-Methoxyf enyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoy^ .. thoxy-3-meth,yl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyran : i tulní sloučenina ss př-lirsvi postspss '•'•lis plít·
·. 37, ale za použití meziproduktu LX1X místo 8-karboxy
-1732,3-dihydro-4—oxo-4H-1 -benzopyranů. Po obvyklém zpracování se pevný zbytek čistí sloupcovou chromatografií, na silikagelu za eluce ethylacetátem:methanolem 8:2. Spojené frakce se odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se titulní sloučenina, tající při 151 až 152 °C.
Příklad 99
Seskvihydrát methansulf onátu 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1piperazinyl/-propylkarbamoylf-3-meth,yl-4-oxo-2-(4-trifluormethylfenyl )-4H-1 -benzopyranů
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 90, ale za použití meziproduktu LXXII jako výchozí látky místo 8-karboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H
1-benzopyranů. Methansulfonát taje při (85) 90 až 120 °C (rozkl.), po krystalizaci z acetonitrilu.
Příklad 100
Hemihydrát methansulfonátu 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1piperazinyl/-prop.ylkarbamoyl}-2- (4-benzoyIfenyl )-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyranů
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 90, ale vychází se z meziproduktu LXXIY místo 8-kar boxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranů. Surový methansulfonát krystaluje z acetonitrilu, t.t.
208 až 210 °C.
Příklad 101
Q,25 H.?O methansulf onátu 8-^3~/4~(2-ir;r-'!‘.hoxyfenyl)-1P i; rszi ny 7^— p 1. : ípyrkur baiutij X (·—me t,. z ,·. · ·*(· o x o—a,.·— ; 4·χ c η v xyfenyl)-4H-1-benzopyranů
-1 7>Tltulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 90, ale vychází se z meziproduktu LXXVII místo 8-karboxy-6-methoxy.3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu. Surový methansulfonát krystalovaný z acetonitrilu taje při 200 až 202 °C.
Příklad 102
8-^3-/4- (2-Methoxyfenyl )-1-piperazinyl/-prop.ylkarbamoylJ·-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 86, ale za použití 8-karboxy-2,3-dimethyl-4-oxo-4H1-benzopyranu (připraven podle Da Re, Farmaco Ed.Sci., 11, 673, 1956) místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a reakce se provádí při teplotě okolí 5 hodin. Čistí se rychlou chromatografií? na silikagelu za použití' eluce chloroformem: methanolem 98:2 a krystalizuje se z acetonu. T.t. 155 až 158,5? °G.
Příklad 103:
Dihydrát di?hydrochloriduj 8-^3-/4- (2-me thoxyf enyl )-1 piperazinyl/-prop.y IkarbamoylJ -2- (terč. butyl )-3-methyl-4oxo-4H-1-benzopyranu
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale za použití meziproduktu: LXXVIII místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu. Báze se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:methanoleni 49:1 a převede se na dihydrochlorid v methanolu:diethyletheru. Tento taje při 226 až 229,5 °C po rekrystalizací z methanolu :dieth.yletheru 1:1.
-17'
Příklad 104
8-^3-/4- (2-Methox.yfenyl )-1 -piperazin,yl/-propylkarbamoyí^-2-cyklohexyl-3-®ethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale? za použití meziproduktu LXXIX místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů a pracuje se po 5 hodin při teplotě okolí. Čistí se rychlou chromatografii na silikagelu za eluce chloroformem:methanolem 49:1 a krystaluje z acetonitrilu (t.t. 155 až 157 °C).
Příklad 105-
8-<3-/4- (2-Methox,yf enyl )-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl£-2-(2-furyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale za použití meziproduktu LXXXI místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů a reakce se provede při teplotě okolí za 5 hodin. Po přerušení se titulní sloučenina izoluje^ extrakcí chloroformem a čištěním rychlou chromatografii na silikagelu za eluce chloroformemrmethanolem 49:1 r a potom krystalizaci z acetonitrilu, t.t. 151 až 153 °C.
Příklad 106?
8-^3-/4- (2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbanoyl^ -3-Eethyl-4~oxo-2-thienyl-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se získá podle příkladu 86, ale za použití meziproduktu: LXXXIII místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranů. Čistí se mícháním ve vodě (pro^ odstra nění dimethylformamidu) a potom sloupcovou chromatografii ra ilika Ίη za toc» chlcTO*'·? -όώ :me ' ’ ··.. ” Άμ 49:1 ::
.·-·?
ί v >
74 krystaluje se z acetonitrilu,
-1 7£.
Příklad 107
8- 3.-/4- (2-Methoxyfenyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl -4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzothiopyran
Směs 2„8 g meziproduktu LXXXIV a 3,4 g 1,1 '-karbonyldiimidazolu' v 60 ml bezvodého dimeth.ylformamidu se ní chá pod dusíkem při teplotě okolí 1,5 hodiny. Potom se přidá 2,7 gr 1-(3-aminoprop.yl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinu. Míchá se další 2 hodiny při teplotě okolí, reakční směs se nalije do* vody (300 ml) a extrahuje se chlorofor mem·. Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu, Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem:methanolem 49:1, promyje se vodou a krystaluje z acetonitrilu, získá se 2 g titulní sloučeniny, tající při 144 až 146 °C.
Příklad 108 (E)-8- 3-/4-(2-Methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-prop.ylkarbamoyl -3-methyl-4~oxo-2-(2-styryI )-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale za použitf meziproduktu LXXXVI místa 8-karboxy-4-oxo-2fen.yl-4H-1 -benzopyranu. Čistí se krystalizací z acetonitrilu, t.t. 191 až 194 °G.
Příklad 109
8- 3-/4-(2-Methox.yf enyl )-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl -3-methyl-2-(4-methylfenyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale za použití meziproduktu LXXXVII místo 8-karbox.y-4-oxo2-fenyl-4H-1-benzopyranu a reakce se provede při ~<-..oíě okolí po dobu 4 hodin. Po přerušení se izoluje titulní sloučenina extrakcí ethylacetátem, sušením nad bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu s následu-174“ jícím propláchnutím diethyletherem a krystalizaci z acetonitrilu. T.t. 161 až 163 °G.
Příklad 11 O
8-^3-/4- (2-iIethoxyfenyl )-1 -piperazinyl/-propylkar bamoyl^ -2- (4-methox.yf enyl )-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale za použití.' 8-karboxy-2-(4-methoxyfenyl )-3-meth.yl-4-oxo4H-1-benzopyranu (připraven jak je popsáno v EP 108986) místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a reakce se provádí při teplotě okolí po 3,5 hodiny. Čistí se rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem: methanolem 49:1 s následující krystalizaci z acetonitrilu. T.t. 158 až 161 °G.
Příklad 1 1 1
8-^3-/4- (2-Methoxyf enyl)-1-piperazihyl/-propylkarbamoyjJ -2- (4-fluorfen.yl )-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 86, ale a použití meziproduktu LXXXIX místo 8-karbox.y-4-oxo-2'enyl-4H-1-benzopyranu. Čistí se rychlou chromatografií silikagelu za eluce chloroformem:methanolem 100:2 až 0:6 a krystaluje z 95% ethanolu, t.t. 166 až 168 °C.
“iklad 1 1 2
- Irochlorld 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-pro. 0 kar bamoyl^-6-me thansulf ony lamino-3-methy 1-4-oxo-2:iyl-4H-1-benzopyranu i
0,032 nl O'.·' or\. .2'' 'ri -u v ε' 'rioethy' du se přikape během 10 minut k roztoku 0,21 g slou,. ^niny •íkladu- 94 a 0,062 ml triethylaminu ve 4 ml dimethylsmidu, za míchání oři -20 °C. V míchání se pokračuje téíe teplotě 3,5 hodiny. Po této době se reakční směs e >
-ιεΟnalije do vody a suspenze se odfiltruje sáním, získá se 0,1 g titulní sloučenina, která se rekrystaluje z 80% ethanolu, t.t. 272 až 27^ °C.
Příklad 113
-3-methyl-2-(4-nitrofenyl )-4-oxo-4H-1-benzopyran
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 90, ale? vychází se z meziproduktu XCVIII místo 8-karboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl4H-1-benzopyranu. Pn 1 hodině míchání při teplotě okolí se reakční směs nalije do studeného 2% roztoku uhličitanu sodného: a vysrážená pevná látka se oddělí odsátím. Po sušení' a krystalizací z ethanolu taje titulní sloučenina při (60) 185 až 187 °C.
Přiklaď 114
-6-diethoxyfosfonyloxy-3-methy1-4-ox0-2-feny1-4H-1 benzopyran
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 90, ale vychází se z meziproduktu LXIII místo 8-karboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1benzopyranu a použitím 2 ekvivalentů diethylkyanofosfátu; místo 1,1 ekvivalentů. Filtrací z vody se získá titulní sloučenina, tající při 48 až 50 Titulní sloučenina může být hodnocena jako proléčivo. 8-^3-/4-(2-methoxyf enyl)-i;-piperazinyl/-pr opy lkarbamoy 1^-6-hydr oxy-3-meth.yl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyranu.
-18-1Příklad 115
Methansulfonát 8-^,3-/4- (2-methoxyfen.yl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-trifluormethy1-4H-1 -benzopyranú
Postupuje se podle příkladu 90, ale vychází se z meziproduktu. C místo 8-karboxy-6-methoxy-3-meth.yl-4-oxo -2-fenyl-4H-1-benzopyranú, získá se tak surová báze- titulní sloučeniny. Po obvyklém zpracování extrakcí diethylacetátem se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátemrmethanolem 9:1. Převede se na svůj methansulfonát obvyklým způsobem a rekrystaluje se z ethylacetátu, t.t. 145 až 148 °C.
benzopyranú *·3ΐο sloučenina se připraví podle příkladu 12, ale za použití meziproduktu Cl místo 3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazin.yl/-přopylaminu. Surová báze se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem: 5N~ methanolickým amoniakem 100:1 a převede se na hydrochlorrd obvyklým způsobem, t.t. 195 až 198 °C po krystalizaci z acetonu.
Příklad 117
7-^3-/ 4- (2-Me thoxyf enyl )-1 -piperazinyl/-prop.ylkarbamoyl
2-benzo.yl-3-ethyl-benzo/b/f uran
u 86, ale vychází se z meziproduktu Clil místo 8-kar;oxy-4-ox o-2-f en.yl-4H-1 -benzopyran-8-karboxylové ky seny, pracuje se pri teplotě okolí' 4 hodiny. Čistí se rystalizací z ethanolu, t.t. 165 až 166 °C.
-182Příklad 118
8-^3-/4- (2-Methox.yfenyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbacoyl^ -2-(4-bifenylyl )-3-me th.yl-4-oxo-4H-1 -benzopyran
Titulní sloučenina se připraví podle příkladu 86, al vychází se z meziproduktu CVI místo 8-karboxy-4-oxo-2fen.yl-4H-1 -benzopyranů. Reakce se ponechá 20 hodin při teplotě místnosti. Sáze se čistí krystalizací z ethanolu (t.t. 164 až 166 °C).
Příklad 1 1 9
8-^3-/4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-1-benzopyran
Směs 6,2 g methyl-3-propionyl-salicylázu a 5,8 g hydrochloridu nikotinoylchloridu v 18 ml bezvodého pyridinu se míchá a zahřívá na 100 °C 2 hodiny pod dusíkem. Potom se přidá 16 ml triethylaminu azv zarřívání se pokra čuje 1 hodinu při téže teplotě. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 600 ml vody. Sraženina se odsaje a promyje se vodou, získá se 5,4 g meth.yl-2-hydroxy-3-(2-nikotinoylpropionyl)-benzoátu, který se použije bez čištění v příštím stupni. 3,4 g takto připravené sloučeniny se zahřívá na 100 °C 1,5 hodiny po rozpuštění ve‘směsi, obsahující 15 ml kyseliny octové a 1 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do 150 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom vodou, suší se nad bezvodým síranem sodn.ým a odpařením ve vakuu se získá
1,3 g surového 8-methox.ykarbonyl-3-methyl-4-oxo-2- (3~ -pyridyl)-4K-1-benzopyranů.
-1831 g tohoto esteru se rozpustí v 9 ml methanolu a 15 ml 1 ,4-dioxanu a pomalu se přidá 1,7 ml 1 OM hydroxidu sodného? při udržování teploty mezi 20 a 25' °C.
Po 1 hodině při 50 °C se reakční směs nalije do 150 ml vody a extrahuje se ethylacetátem- Vodná vrstva se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odkaje a získá se 0,6 g 8-karboxy-3-meth.yl-4-oxo-2-(3-p.yridyl )-4H-1-benzopyranů, který se použije bez čištění v následujícím stupni.
Titulní sloučenina se připraví jako v příkladu 86, ale za použití takto připravené kyseliny místo 8-karooxy-4—oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyranů a reakce se provádí po 2 hodiny při teplotě místnosti. 3éze se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce chloroforném:methanolem 98:2, s následující krystalizaci z acetonu.Výtěžek: 0,15 g, t.t. 134,5 až 137 °C. z
Příklad 120
7-^3-/4- (2-Acetox.yf enyl )-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^ -meth.yl-4-oxo-2-f enyl-4K-1 -benzopyran g sloučeniny z příkladu 59 a 0,32 g 4-dimethyl•minop.yridinu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Příčí se pomalu 0,15 ml acetylchloridu, teplota se udržuje vezi 8 a 10 °C. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se akční směs nalije do 70 ml vody a extrahuje se dichlorc thanem. Organická vrstva se promyje 5$ vodným hydrogenLičitanem sodným a potom, vodou, suší se bezvodým síranem 'ným a odpaří se dosucha ve vakuu. Surová báze se 1 tí rychlou chromatografií na silikagelu za eluc'1 •iacetátem:ma ’ ηε.>alem ‘5 - : s rr .giíei nysíali^í thanolu, Získá se 0,74 g titulní sloučeniny, t.t.
až 123 °C.
-187Příklad 121
8-^3-/4- (2-Meth.ylaminokarbonyloxyf enyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl3-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran g sloučeniny z příkladu 50 a 1 ,8 ml methylisok.yanáu: se rozpustí ve 30 ml suchého dimethylformamidu a aíché se při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se zředí vodou, míchá se 2 hodiny a pak se odsaje. Surová báze se vi.atí rychlou chromatgografií na silikagelu za eluce roformemj_5N methanolickým amoniakem 100:3. Titulní *enina taje při 132 až 135 °C po krystalizaci z vts molu.
,iad 122 v ·· /.,-/4- (2-Me thoxyf enyl )-1-piperazinyl/-propylkarbamoyí^· “ s ce toxy-3-me thyl-4-ox o-2-fenyl-4H-1 - benzopyran /
0,17 ml acetylchloridu se přikape během 5 minut za dní při 0 °G k roztoku 1 g sloučeniny z přikladu
ΡΊ v 0,32 ml triethylaminu ve 36 ml chloroformu. Po 2 A'· h míchání při téže teplotě se reakční směs zředí olei;.:.; methanem a vodou. Organická vrstva se oddělí, prve;- se vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří dásucha ve vakuu. Krystalizací zbytkus z acetovítvise získá 0,8 g titulní sloučeniny, tající při H3 m ] 49 °C.
123 ve~vvosulfonát (R,S)-8-^3-/4- (2-methoxyfenyl )-1-piper.Yísy L/-propylkarbamoyl^ -2,3-dihydro-4-hydroxy-4H-1 -dm e < ránu • .dní sloučenina se připraví jak je popsáno v tvdkLv.' í 17, ale vychází se ze sloučeniny z příkladu v„ ..... sloučeniny z příkladu 1. Reakční směs se zředí verse v míchá se 15 minut. Extrahuje se ethylacetátem.
-1 5λObvyklým zpracováním se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce dichlormethanem:methanolem 95:5· Odpařením spojených frakcí ve vakuu se získá čistá báze, která se převede na methansulfonát a krystaluje z acetonitrilu, t.t. 172 až 175 °C.
Příklad 124
8-£3-/4- (2-Methox,yf enyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyij-2- (4-aminofenyl )-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran
2,22 g sloučeniny z příkladu 113 a 0,56 g Raney-niklu v 96 ml ethanolu a 4,8 ml kyseliny octové se hydrogenuje v Parrově aparatuře (tlak vodíku = 1 atm) při teplotě místnosti. Po 6 hodinách třepání se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se zalkalizuje 3N hydroxidem sodným a zředí se vodou. Po 2denním stání se vysrážená sloučenina odsaje?, promyje se vodou, sušía rekrystaluje nejprve z ethylacetátu a potom z ethanolu, výtěžek 1,5 g, t.t.
192 až 194 °C.
Příklad 125
8- ^3-/4- (2-Methoxyf enyl )-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyí^ -2- (4-acet.ylaminof enyl )-3~methyl-4H-1 -benzopyran
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 36, ale vychází se ze sloučeniny připravené v příkladu 124 místo sloučeniny připravené v příkladu 33· Čištění se provádí krystalizaci z 95% ethanolu, t.t.
207 až 209 °C. i
Příklec 1
Monoh.ydrót dihydrochloridu 8-^3-/4-\2-methoxyfenyl)1 -piperazinyl/-propylkarbamoyÍ7 -2- (4-hydrox.yf enyl )-3
-185methyl-4H-1-benzopyranu
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v příkladu 86, ale za použití meziproduktu CVII místo 8-karboxy-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyranu, reakce se provádí 14 hodin při teplotě okolí a za použití hexamethylenfosforamidu jako ko-rozpouštědla. Izolovaný diethylf osf onylesterr titulní sloučeniny se hydrolyzuje alkalickým zpracováním s následující neutralizací zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Surová báze se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a odpaří se ve vakuu. Sůl se připraví přídavkem ethanolického chlorovodíku k acetonovému roztoku báze, odpařením dosucha a promytím acetonem, t.t. 193 až 205 °C.
Příklad 127
Monohydrát 8-S>3-/4-(2-methoxyfenyl )-1-piperazinyl/0 ? 14
-propylkarbamoylř-2-fenyl-4,N -trioxo-4H-1-benzothiopyranu
0,32 ml 30% peroxidu vodíku se přidá k 0,8 g sloučeniny z příkladu 107 w 15 ml kyseliny octové. Směs se míchá při 50 aC 3 hodiny. Ke směsi se ve třech podílech přidá 0,48 ml 30% peroxidu vodíku. Po ochlazení se směs nalije do 240 ml vody, neutralizuje (pH 7) 5% vodným hydro genuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, suáí bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 0,18 g titulní sloučeniny, tající při 172 až 175 °Ο po krystalizací z acetonitrilu.
Příklad 128
7- b-/4- (2-Methoxyf enyl)-1 -piperazinyl/-prop.ylkarbamoylý -2-f enyl-benzo/b/f uran
Titulní sloučenina se připraví metodou popsanou v
-13/příkladu 86, ale za použití 7-karboxy-2-fenyl-benzo/b/furanu (připraven jak je popsáno v EP 0306226) místo 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyranu a reakce se provádí 1,5 hodiny při teplotě okolí. Čistí se kr.ystalizací z chloridu uhličitého, t.t. 132 až 136 °C.
Příklad 129
Methansulfonát 8-^N-methyl-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 piperazinyl/-propylsulfamo.yl^-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H1-benzopyranu
2,29 g meziproduktu VII se po Částech přidá za míchání při 0 °C k roztoku 1,5 g meziproduktu CI a 0,95 triethylaminu ve 30 ml chloroformu. Po 2 hodinách míchání při teplotě okolí se reakční směs zředí dichlormethanem, vodou a Q,5N hydroxidem sodným. Organická vrstva se promyje vodou, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu dosucha. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem:methanolem 96:4. Odpařením spojených frakcí ve vakuu se získá čistá titulní sloučenina jako báze. Převede se obvyklým postupem na svoji methansulfonátovou sůl, která se krystaluje z ethalacetátu a získá se 2,75 g, tající při 135 až 141 °C (rozkl.).
Příklad 130
Methansulfonát 8-^N-methyl-4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butylaulfamoyi^ -3-methyl-4-oxa-2-fenyl_4H-1-benzopyranu
Titulní sloučenina se získá metodou ponsanou v příkladu meziproduktu CI. Krystaluje se z acetonitrilu, t.t. 173 až 175 °C.
-ιού*
Farmakologická data
Metodika
Samci krys Sprague Dawley /Crl: CD*SR/ o hmotnosti 200 až 30Q g, samice myší Albino Swiss /Crl:CD-1 (ICR)3R/ o hmotností 20 až 30 g a samci psů beagle (10-12 kg těl. hmotností) byli získáni od Charles River, Italy a Nossan (Correzzana, Milán, Itálie). Zvířata byla chována za volného přístupu k potravě a vodě a udržována do dne pokusu v zesíleném cyklu světlo-tma pri 22 až 24 °C.
Akutní toxicita
Akutní toxicita syntetizovaných sloučenin byla hodnocena u samic myší Albino Swiss po intraperitoneálním a orálním podání. Čtyři logaritmicky stupňované dávky sloučenin byly rozpuštěny nebo suspendovány v 0,5% Methocelu a podány v objemu 10 mlAg skupinám 4 myši/dávka. Mortalita byla zaznamenána 7 dnů po podání. Hodnoty analýzy: LD^q hodnoty a jejich předpokládané limity byly vypočteny podle Weilovy metody (3iometrics, 8, 249,. 1952).
Receptor-vazebné studie:
-/^H/prazosin· vazba .( / 5 receptory)
Mozkové kůry krys byly homogenizovány v 50 objemech původní vlhké hmotnosti v ledově studeném 50mM tris-HCl pufru pH 7,4. Homogenát.y byly odstředěny při 48000 x g po 10 minut a pelety byly resuspendovány ve stejném objemu ledově strčeného pufru:, ode/'edV.y a ještě dvakrát resuspendovány. Získaná ·:οόΖΖ uej.ety tyl./ resuspendovány ve stejném objemu pufru a inkubovány za podoí nek uvedených dále v tabulce.
-DžUvedené receptorové vazebné studie, jakož i experimentální hodnoty na psech uvedené dále?, hodnotí’ sloučeniny podle vynálezu jako Λ -blokátory, tj. ve třídě substancí. široce používaných jako antihypertenziva a anti-SPH činidla. Viz např. Frishman W.H. a kol., Medical Clinics of N.America, 72, 427, 1988 a tam citované odkazy.
- /3H/8-OH-DPAT vazba (5HT]A receptory)
Hippocampi krys byly homogenizovány v 50 objemech původní vlhké hmotnosti ledově studeného 50 mM tris-HCl pufru pH 7,4. Homogenúty byly odstřelovány po 10 minut a pelety byly resuspendovány ve stejném objemu ledově studeného pufru, inkubovány 10 minut při 37 °C, odstředěny a dvakrát resuspendovány. Konečné získané pelety byly resuspendovány ve stejném objemu pufru a inkubovány za podmínek uvedených v tabulce dále.
Tyto receptor vazebné studie slouží k vyhodnocení' sloučenin podle předloženého vynálezu jako ligandů pro ^HTja receptor. Jak již bylo uvedeno, sloučeniny, které jsou 5ΗΤ]ligandy vykazují anxiolytické a antidepresivní účinky u zvířat a lidí (Hamon M. a kol., Ann.N·.Y.Acaď. Sci., 600, 114, 1990; Traberr J. a kol., T.I.P.S., 8,
437, 1987).
Receptor vazebné studie
Receptor/liganď podmínky adrenergní / H/prazosin
5-ot1A serotonerrgní /3H/8-OH-DPAT /nM/ii- ;:d 1, /5 přípravek (c.c.p.) 1 mi mg/ml inkubační pufr* tris-HCl cM pH 7,4 . o mi mg/ml tris-HCl 50 mM pH 7,4
-1 9/(pokračování tabulky)
nespecifická vazba | prazosin | 5-HT |
2 /UM | 10 zuM | |
inkubace | 25 °C | 25 6C |
30 min | 30 min |
c.m.p. = surový membránový přípravek:
= obsahující kyselinu askorbovou 1 X a pargyline 10 yuM
Inkubace byly ukončeny po vhodné době (viz tabulka) rychlou filtrací přes filtry Whatman GF/3 za použití zařízení pro sklizeň buněk 3randel. Filtry se promyjí dvakrát 15 ml ledově studeného- pufru (viz tabulka). Radioaktivita, která se zachytí na filtrech se stanoví kapalinovým scintilačním počtem. Nespecifická vazba (která obecně činí' až 30 %) byla hodnocena přídavkem vysokých koncentrací specifických vytěsňovačů (viz tabulka). Všechny sloučeniny byly na počátku· testovány v koncentraci 1x10“ M a za přítomnosti významné vytěsňující aktivity, byly generovány úplné kompetitivní křivky (snížení koncentrace na 10~11 M). Všechny vzorky byly hodnoceny třikrát.
Kompetitivní křivky byly v£dv analyzovány (pro hodnocení' IC50 hodnot) pomocí non linear curve fitting* logistické rovnice podle metody popisované De leanem a kol. (Am.J.Physiol., 235, E9T, 1978), za použití ALLFIT programu /dostupný od National Institutes of Health (N.I.
H, ) 3ethesda, Mar.yland, USA/ pro IBM PC:.
K+-indukované kontrakce proužků měchýře krys:
Celý měchýř krysy byl odstraněn · ih-acd umis 'Ir Krebsova roztoku ohřátého na .1 ~1.. Z k/.enby něeaý:h:
nařezány proužky detrusor svalu (20 až 30 mm dlouhé,1 až 2 mm široké). Každý proužek byl umístěn do 10 ml orgánové
-194lázně a připojen, za konstantního zatížení' 1 g, k isometrickému měřidlu napětí (DY-1, Basilej, Comerio, Varese, Itálie). Kontrakce byly zaznamenány pomocí 3asile·
7070 polygrafu. Po 60 minutách ekvilibrac® byly proužky vystaveny 80mM. KC1 (konečná koncentrace). Toto produkuje rychlou fázovou kontrakci následovanou pomalou a udržovanou tonickou složkou. Když byla tonická kontrakce stabilní, byly proužky promyty a o 3,0 minut později byla indukována nová kontrakce. Po zaznamenání dvou nebo více reprodukovatelných odezev byla do lázně přidána jedna koncentrace testovaných léčiv a o 30 minut později byla indukována nová kontrakce. Pokusné skupiny sestávají z alespoň dvou přípravků odebraných z různých zvířat pro každou koncentraci testovaného léčiva. ICcri hodnoty inhibice kontrakcí indukovaných agonistou byly hodnoceny lineární regresní analýzou.
Vlivy na urethrální kontrakce a krevní tlak u psů
Pokasy byly prováděny podle metody, kterou popsal Imagawa a kol., (J.Pharmacol.Methods, 22, 103-111, 1989), s podstatnými modifikacemi, které jsou dále uvedeny: dospělí samci psů beagle o hmotnosti 8 až 10 kg, byli anestetizovánf pentobarbitalem sodným- (j0 mg/kg: i.v. a 2 mg/kg/h i.v.), intubovéni a spontánně ventilování vzduchem z místnosti. 2a účelem sledováni systémového krevního tlaku (3P) byl PE katetr zaveden do aortového ohy bu přes pravou společnou ařteria carotis.
Kolaterála levé femorální vény byla kanylována pro infuzi anestetika a pravá femorální véna byla kanylována : podání léč : '-Η'’ ’ ·., ) -A-·,· . i adrenalinu v’Á) byl zaveaen ΪΊ kaeev- do spodní čásabdominální aorty přes pravou externální iliackou terii. Takovým postupem byl NA selektivně distribuován
-192do spodního urinárního traktu. Střední laparotomií byly obnaženy močový měchýř a proximélní urethra. Za účelem zabráněni naplnění měchýře', byly kanylovány dva uretery a moč byla odváděna pryč. Za účelem zaznamenání’ prostatického urethrálního tlaku byl Mikro-tip katetr (6 F) zaveden do měchýře přes externální urethrální ústí a odstraněn, když byl přenašeč tlaku umístěn v prostatické urethře. Liga tura byla umístěna mezi hrdlo měchýře a urethru pro izolování této a vyloučení jakékoliv interakce s měchýřem. Jiná ligatura byla vedena kolem Mikro-tip katetru při externálním urethrálním ústí, pro zabezpečení samotného katetru. Po době stabilizace1? následovala chrurgická procedura (30 min), ve které byly arteriální a prostatický urethrální tlak kontinuálně monitorovány jako bazální hodnoty, i.a. podání NA bylo prováděno v intervalech 10 min. Dávka NA byla zvolena tak, aby produkovala alespoň 100% zvýšení urethrálního tlaku. Testované sloučeniny byly podávány i.v. kumulativním způsobem v intervalech 15 až 20 minut mezi podáními. I.a. injekce NA byly opakovány přibližně 5 min po každém dávkování testované sloučeniny. Křivky dávkové odezvy byly konstruovány spočtením procentické inhibice ke zvýšení v urethrálním tlaku (indukovaný NA), a procentického poklesu v krevním tlaku; produkovaném testovanou sloučeniny. EDg^ pro diastolický krevní tlak (dávka indukující 25% snížení) a (dávka, indukující 50% inhibici NA-indukovaného zvýšení v urethrálním tlaku) byly spočteny pomocí regresní analýzy.
Výsledky <
Sloučeniny připravené v uvedených příkladech byly testovány výše uvedenými uetocani a výsledky jsou uvedeny dále v tabulce, spolu se srovnávacími výsledky pro použité referenční standardy. Sloučeniny, mající receptorovou afinitu (Ιϋ-^θ hodnoty) nižší než asi 500 ni! se obecně považují za mající dobrou afinitu·. Sloučeniny s hodnotami menšími než 100 nM. jsou obecně preferovány.
-19; -
Sloučenin příklad č. | a receptorová vazIC50 (UM) ba | akutní toxicita LD5 u0 “W/kg) | + 1 K -stimulace : kry3íě?0”Wře ’ ί kontrakce j | |||
C1 | 5-HTia | l.p . | p. O . | |||
fóz. | tonic. j | |||||
4 | 550 | 5 5 | 346 | 1732 | ||
5 | 20 | 19 | 621 | >3000 | ||
6 | 107 | 1000 | 233 | |||
7 | 86 | 155 | 384 | 1915 | ||
8 | 66 | 111 | >500 | 1915 | I | |
11 | 29 | 9 | 247 | 297 | 2.9 | 3.0 · |
13 | 68 | 229 | >1000 | >3000 | 10.0 | 10.0 j |
14 | 61 | 6 | 140 | 559 | i i | |
15 | 8 | 131 | 306 | 496 | ||
16 | 220 | 1050 | 345 | 773 | 1.6 | 2.2 : |
17 | 59 | 910 | 29 9 | 605 | 8.3 | 3.3 i |
18 | 270 | >1000 | 457 | 3000 | ||
19 | 165 | 340 | >1000 | >3000 | i | |
20 | 169 | 85 | 297 | 594 | 2.7 | 2.5 i |
21 | 17 | 33 | 297 | 56Ó | t i | |
22 | 117 | . 48 | >500 | >2000 | ||
24 | 690 | 212 | >1000 | >3000 | ||
26 | 270 ' ’ | >1000 | >500 | >2000 | ||
27 | 23 | 124 | 399 | >3000 | 1.0 | 0.3 |
28 | 120 | 96 | 203 | 1127 | 1 | |
29 | 86 | 4 5 | 730 | z >3000 | 10.0 | 10.0 1 |
32 | 119 | 46 | 301 | >2000 | 10.0 | >10 i |
33 | 17 | 38 | 399 | >2000 | 10.0 | 10.0 |
34 | 30 | 34 | >500 | 2.8 | 3.6 | |
35 | 15 | 8 | 329 | 959 | ||
36 | 18 | 54 | >500 | >2000 | ||
3 7 | 32 | 77 | >500 | >2000 | ||
20 | 344 | >500 | >2000 | |||
3 p | 90 | 17 0 | >1000 | >3000 | ||
: / | 7 5 | 83 | 140 | 3 4 9 | 0.5 | 0.9 |
A Z. | 43 | 53 | 399 | 2241 | 0.7 | 1.4 |
4 2 | 111 | 39 | 459 | 2163 | 10.0 | 10.0 |
4 3 | 166 | >1000 | ||||
4 4 | 685 | 201 | 84 | 399 | 0.6 | 0.5 |
4 5 | 15 | 106 | 329 | 1727 | ||
4 o | 86 | 23 | ||||
4 7 | 36 | 23 | 330 | 1047 | 2.7 | 5.2 |
4 8 | 104 | 5 | 500 | 1914 | i | |
; 49 ' | 152 | 9 | 432 | >2000 | ||
5 0 | 39 | 300 | 211 | 299 | ||
2 2 8 G | 84 2 | >500 | >2000 | |||
J. | 3 5 | -? J- 143 | 106 | 421 | ||
j | 29 2 | >1000 | 128 | >2000 | i | |
- | 2 5 | 7 4 3 | >5 00 | i |
-194Tabulka I (pokrač.)
Sloučenina příklad č. | receptorová vazba IC50 (uM) | akutní toxicita u mvái LD50 (ag/kg) | K+-stimulace krysího- měchýře IC5q (μΜ) kontrakce fáz. tonic. | ||
al | 3~nTia | i. p. | p.O. | ||
57 | 69 | >1000 | 500 | >2000 | |
58 | >1000 | 126 | 258 | 508 | |
59 | 5 | 9 | >500 | 278 | |
60 | 25 | 45 | 203 | 329 | |
61 | 36 | 11 | 315 | 592 | |
62 | 252 | 278 | 123 | 344 | 1 |
63 | 194 | 99 | 309 | 479 | |
64 | 40 | 11 | 1 | ||
65 | 113 | 26 | i | ||
66 | 57 | 56 | 601 | i | |
67 | 4 | A -» | 503 | 18 6 3 | 1 |
68 | 29 | 13 | ! | ||
69 | 16 | 87 | 344 | 1 | |
70 | 53 | 85 | >500 | 1863 | |
71 | 108 | 69 | |||
72 | 14 5 | 111 | 479 | >2000 | |
73 | '6 | 89 | 202 | 462 | |
74 | 178 | 482 | |||
75 | 147 | 15 | |||
78 | 13 | 116 | i | ||
79 | 77 | 141 | >500 | >2000 | i |
80 | 28 | 162 | |||
81 | 13 | 81 | |||
83 | 30 | 5 | |||
84 | 5 | 2 | |||
85 | 16 | 14 | |||
86 | 48 | 20 | 1 | ||
87 | 119 | 107 | 237 | >500 | 1 |
88 | 216 | 11 | |||
93 | 47 | 33 | ί i | ||
94 | 39 | 66 | |||
98 | 103 | 12 | 1 | ||
99 | 44 | 5 | I | ||
102 | 56 | 18 | í | ||
104 | 9 | 15 | j | ||
107 | 37 | 16 | i | ||
110 | 26 | 15 | J | ||
>>1000 | >>1000 | 335 | 808 | -(-— 13 13 · |
-19 5·
Tabulka II
Účinky na urethrální kontraktilitu a krevní tlak u psů
Sloučenina | urethra | DSP DSP/urethra | |
příklad č. | ED50(/ug/kg) | ED25(/ug/kg) | poměr |
5 | 37,0 | 1074 | 29,0 |
1 1 | 1,4 | 390 | 278,6 |
13 | 16,0 | 215 | 13,4 |
1? | 10,0 | 6,2 | 0,6x |
21 | 6,6 | 1 27 | 19,2 |
2 7 | 3,2 | 9,8 | 3,1X |
40 | 11,0 | 125 | 13,8 |
41 | 57,0 | 745 | 13,1 |
42 | 31 ,0 | 404 | 13,0 |
45 | 16,4 | 186 | 11,3 |
........35,0 . | 530. | 15.1 | |
prazosin | 3,6 | 6,6 | 1 ,8* |
terflavoxát | 10000 | 6060 | - |
urethra: aktivní dávka v inhibici 50% noradrenalinem in- | |||
dukované kontrakci | . urethry | ||
3P: aktivní | dávka při snížení diastolického krevního | ||
tlaku o | 25 % | ||
. IP/urethra: | poměr mezi aktivními dávkami | (index selek- | |
tivity) | |||
xneselektivní : | podstatný vliv | jak na urethru | |
tak na D8P | i | ||
*inná množství | |||
Dál., je | upečen návoc pr | o dčinnl nájm. | . , pare.ne- |
jiní nebo intravenózní dávkové rozsahy, vyjádřené v mg/kg |
Dlesné hmotnosti pro následující použití:
-197a) V obstruktivních poruchách spodního urinárního traktu:
obecně 0,001 - 20 preferováno 0,05 - ΐ nejvíce preferováno 0,3
b) Jako antihypertenziva:
obecně 0,01 - 20 preferováno 0,1 - 5 nejvíce preferováno 1
c) Jako anxiolytika-antidepresanty:
obecně 0,01 - 20 preferováno 0,05 - 5 nejvíce preferováno· 0,5xx
d) Jako měchýrová spasmolytiká:
obecně 0,01 - 20 preferováno 0,02-10 nejvíce preferováno 2XX
X X
Nejpreferovanější hodnoty se týkají orálního dávkování. Intravenozní dávky by měly být 10 až lOOkrát nižší.
Mezi pacienty v případě ošetření předloženými sloučeninami také spadají lidé, kteří mají jeden nebo více symptomů deprese (jak je definováno v Harrison's Principles of Internal Medicine, XII vyd., McGraw-Hill, lne.., str. 2124·) nebo lidé s úzkostnými symptomy (Harrison/s supra, str. 2131-2134).
Selektivní použití dávek, tj.dávek, které jsou aktiv ní ve spodním urinárním traktu bez podstatného účinku na krevní tlak, závisí na jednotlivé použité sloučenině. U-le obecně může být podán až čtyřnásobek ED^Q selektivní slou čeniny bez podstatného vlivu, na krevní tlak. Další propracování a optimalizace dávek je možno provést rutinními
-19/experimenty.
Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, například) s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kapslích, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podání mohou být aktivní sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do přisaď a použity ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Takové přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % aktivních sloučenin, ale množství aktivní složky se může měnit v závislosti na určité formě a může obvykle být mezi 5 % a asi 70 % hmotnosti jednotky. Množství aktivní sloučeniny v takových přípravcích je takové, že? bude získána vhodná dávka, ač> kolivz požadovaná dávky může být získána podáním více dávkových forem. Preferované přípravky a kompozice podle vynálezu se připraví tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 miligramy aktivní sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou také například obsahovat následující složky : pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragantová guma nebo žeůatina^ přísadu jako je škrob nebo la toza, desintegrační činidla jako je kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně; lubrikant jako je stearát hořečnatý nebo Sterobsx; kluzné činidlo jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla jako je sacharoza nebo sacharin je možno přidat stejně tak jako ochucovadlo jako je pepermint, meth.ylsalicylát nebo pomerančová eříchu^. Jestliže j'e dávkovou jedno uo -xu 1.. ormcu íso.'> . muže -» ; obsahovau, navíc k materiálům výše uvedeného typu;, kapalný nosič jako je mastný olejů Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály, ktere modifikuji íyzickou
-mformu dávkové jednotky, například jako potahy. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinými enterickými potahovacími činidly. Sirup může obsahovat navíc k aktivním sloučeninám, sacharozu jako sladidlo a určité ochranné látky, barvy, barvící a ochucovací činidla. Materiály použité při přípravě těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čistí a netoxické v použitých množstvích.
Pro účely parenterálního: terapeutického podání mohou být aktivní sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % aktivní sloučeniny, ale toto množství se může měnit mezí 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti.
Množství aktivní sloučeniny v takových přípravcích je takové, že bude získána vhodná dávka. Preferované kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu se připraví tak, že parenterální dávková jednotka obsahuje mezi 0,2 a 100 miligramy aktivní sloučeniny. Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, salinický roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methyl parabeny; antioxidanty jako je kyselina askorbová nebo siřičitan sodný; chelatační činidla jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextroza. Lahvičky pro parenterální násobnou dávku mohou být skleněné nebo z plastů. 1
Claims (11)
- PATENTOVÍ NÁROKYSloučenina obecného vzorce I-, ς 7 7.....Y-S-B (I) kde představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,X představuje atom kyslíku nebo síry nebn imino, alkyli inu, sulf iny 1 nebo sulf ony Lskupinu,W představuje valenční vazbu: neber karbonylovou, thiokar bony lovem, methylenovou nebo hydroxyme thy lenovou skupinu,
- 2^ představuje atom vodíku nebo alkylovou, substituovanou alkylovoix, alkenylovou, substituovanou alkeny— lovou:, alkinylovou, substituovanou alkiny 1 o vera, kar^ocyklylovou, substituovanou karbocyklylovou, heteroeyklvlo’. c n,, s ub. too'* 1··' vu· Η’ roc zklylo^-ur nebo aroylovou skupinu, kde substituenty výše uv.;denyc.U' skupen jsou jeden nebo více atomů halogenu, a/neber jedna nebo více alkylových, kyano, hydroxy, alkoxy, fenyl, fenoly.-20
- 3trlfÍuořmethyl, nitro, amino, aikylamino, dialkylamino, acylamino, alkylsulfonylamina neoo benzoylskupin,H-j představuje atom vodíku ne ba alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aralkoxyalkyl, fenyl, hydroxy, alkoxy nebo aralkoxyskupinu,2g představuje atom vodíku nebo halogenu nebo nitro, amino aikylamino, dialkylamino, acylamino, alkylsulfonylamina, kyano, hydroxy, alkoxy nebo alkyl skupinu,R? představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu,Y představuje jednu z následujících skupin,kde každá z těchto skupin je znázorněna tak, že ze svého lesvého konce je připojena k heterobicyklickému kruhu a ze svého pravého konce je připojena ke skupině Z:(Y1 ) (Y2) (Y3) (Y4) (Ξ5) (Y6) (Y7) (Y8) (Y9) (Y1 0) (Yl 1 ) (Yl 2) (Y13) (Yl 4) (Y1 59 (Yl 6) (Yl 7) (Yl 8) (Y1 9) (Y20 ) (Y21 ) — CO—,-COO-,-CONTT-,-CON(CH3)-,-CON(Off)-,-CE(OEE)-Cff(Oalkyl)-,-CB=CH—,-CB=CH~COQ-,-CE=CS-CONH-,-CEĚ=MO-,-C^COO-,-CH2NE-,-CÍ^NÍCEj)-,-CH2I4(COCff3)-ce9n(conh.,)-CE2N(Cíí )CO-, -CF^NE-CONB-,-20/-
(Y22) (Y23) -ce2nhso2-, -ch2o-, (Y24) -C^S-, (Y25) -CH2SO-, (126) -Cí^SO2-, (Y27) -C^SOgNB-, (Y28) -CH9S09N(CH. (Y29) -NH-, (Y30) -NÍCH^)-, (Y31 ) -N(COCH3)-ř (Y32) -N(C0NH2)-, (Y33) -NHCO-, (Y34) -N/CB^CO-, (Y35) -NH-CONH-, (Y36) -NHSCL·-, (Y3T) -0-, (Y38) -S-, (Y39) -S0-, (Y40) -S02-, (Y41 ) -S02NH-1 (Y42) -S02N(CB3)-, (Y43-) -C0NE0-, (Y44) -CONÍCOCH^)- (Y45) -CSNB-r (Y46) -CSN/CK^)-, (Y4?) -CON(OTO° (Y4H) -NHCOO- a (Y49) -COS- -202.Z. představuje přímocí nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu^ mající 1 až. 6 atomů uhlíku a popřípadě mající jeden hydroxysubstituent aS představuje jednu z následujících skupin kde Q představuje methylenovou nebo ethylenovou skupinu a A představuje jednu z následujících skupin:(AI) fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu: a/neba jednou neb© více alkylovýmir alkoxylovými nebo hydroxyskupinami, (A2) 2-pyrimidinylová skupina, (AJ) skupina obecného vzorce kde ---- aá výše definovaný význam aE představuje atom kyslíku nebo valenční vazbu,-203(B2) kde každé 1^ a nezávisle představuje atom vodíku, fenyl, 4-fluorbenzoyl nebo 2-oxo1-benzimidazolinylskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH^) -0-A, kde n je 0,1 nebo 2 a A je jak je výše definováno,.,s tou podmínkou, že a neznamenají oba atomy vodíku·, kde každý R^ θ a R^nezávisle představuje atom vodíku nebo alkoxy nebo alkylthioskupinu, R] £ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n je 2 nebo 3'ř (B4) kde B12 má výše definovaný význam a R] představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu- a-20^- kde význam definovaný v tomto nároku nebo prodrug, enantiomer, diastereomer, h-oxid nebo . armaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.Sloučeniny podle nároku 1, kde znamená dvojnou vazbu,X znamená atom kyslíku, >v znamená ksrbonylovou skupinu, ' znamená fenylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, iX znamená atom vodíku a 9,: znamená atom vodíku.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Y znamená ja n-tu skupin Y2^ Y3, Y37, Y40 nebo Y4T,.• - i-ouč enina podle kteréhokoliv z předcházejících a., kde Z znamená trimethylenovou nebo tetramethyInnnnna skupinu.Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících necl kde B znamená jednu ze skupin Bt nebo B3.•'Xcučenina podle kteréhokol:’.·.· -hcí·''?^ζΧ.'.η , 5 představuje 4-( 2~me Unnznťzny.L)-1 -piperaziny1Xcučenina podle kteréhokoliv z předcházejících ná7 ; X- -je Y, Z a B spolu tvoří 3-/4-(2-methoxyfenyl)-Tnpera zinyl/-propyIkarbamoylskupinu.-2058. Jakákoliv z následujících sloučenin;8-{2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperaziny1/-1-oxoethylJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-{2-/4-(2-methylfenylJ-1-piperazinyl/-1-oxoethyl^-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-£2-/4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1-oxoethylý-3methyl-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1-oxopropylJ-3methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyran,8-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propoxykarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{s-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxykarbonyi} -3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{3-/4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl/-propoxykarbonylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-/3-( 4-feny1-1-piperazinyl)-propoxykarbonyl/-3-methyl-4 -oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8- {3-/4-( 2-methoxyf enyl)-1-piperazínyl/-propoxy karbony 1J * 3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-2-methyl-2propoxy karbonylj-3-methy1-4-ox0-2-feny1-4H-1-benzopyran, 8-{3-/4-( 2-methoxyf enyl)-1 -piperaziny l/-propylkarbamoyl^ -3-methyl-4~oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-(2-/4-( 2-me thoxyf enyl) -1 -piperazinyl/-ethoxykarbamoyl} . 3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{ 3-/2-(2-methoxyf enoxy) -ethy lamino/-pr opy Ikarbamoyl^. -3 * -methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-/3-( 4-fenyl-1-piperazinyl)-propylkerbamoyl/-3-methyl-4 -oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyran,8-{N-methyl-2-/4-( 2-methoxyfenyl) -1 -piperazinyl/-ethylkarbamoyl}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,I-[i hjdroxy-2-/4 - ( 2 :·; thcnr > n y ' '· o i; i-3-methyl-4-oxo-2-feuyi-4H~1-benzopyran,8- {i -hydroxy-2-/4-( 2-methylfenyl)-1 -piperazinyl/-ethylj-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,-2068-^1-hydroxy-2-/4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylý -3-me thy l-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyren,8-(l-hydroxy-3-/4-(2-methoxyfenyl)?1-piperazinyl/-propylj -3-methyl-4_oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyren,8-f1-hydroxy-4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butyl}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyren,8-( 1-ethoxy-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-ethylj ~3~ -methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyren, /8-{N-methyl-2-/4~(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-ethyleminomethylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyren,8-{ N-eeetyl-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-ethyl8minomethylJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinylecetemidomethyl/-3methyl-4-oxo-2-f enyl-4K-1-benzopyren,8-(N-methyl-N-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-scetamidomethylj-3-methyl-4_oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyren, 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-ethoxymethylj -3-methy1-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-(2-/2-(2-ethoxyfenoxy)-e thylamino/-ethoxymethylJ-3-methy1-4-ox0-2-feny1-4H-1-benzopyran, hydrochlorid,8-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylthiomethylJ3-methy1-4-ox0-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-(2-/4-( 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylsulfinylmethylj-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piper8zinyl/-ethylsulfony1methylj -3~methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-ethylaminoJ-3-methyI-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8- (3-/4-( 2-me thoxyf enyl) -1 -piperazinyl/-pr opy lamino J—^3-methyl-4~oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyren,8- (4.-/4-( 2 -ms thoxy fenyl) -1 vpiperezinyl/-butylemino?~3-methy1-4-oxc-2-feny1-4π-I-benzopyran,8-(N-methy1-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-prcpylaminoJ-3-me thyl-4~oxo-2-f eny1-4H-1-benzopyran,8-(N~acetyI-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propyleminoj -3-me thy i-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyren,-2078-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propionamido}-3methy1-4-oxo-2-feny1-4E-1-benzopyran,8-j2-/4~(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylureidoJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxyj-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propoxyJ -3-methy1-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8- {4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butoxyj-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{5-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-pentyloxyj-3.«e thyl-4-oxc-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,8-£3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-oxo-1-piperazinyl/-propoxyjj-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-{2-/2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-ethylamino/-ethoxyj -3-methy1-4-ox0-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{2-hydroxy-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propoxyj)-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, 8-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-propylthioj-3~methy1-4-oxo-2-feny1-4K-1 -benzopyran,7-p-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylsulfonyl}~ 3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, )-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylsulfamoyl}'-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, s-^N-methy1-2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ethylsulfamoyl}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyran, .-(N-karbamoyl-3-/4“(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propylaminoJ-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, -^4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1-oxobutylJ-3~ •methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,-^3-2-(1,4-benzodióxolanyl)methylamino/propylkarbamoylJ-methy l-4-oxo-2-f eny 1-4H--1 -henzopyron, - 4 - / 4 · - (2 - me t h o x y f e ny 1) i ;' 1 p e - a z. i; j .'i./ o u tyk - 3 - m e t hy i -oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyran, /3-(4-fenyl-1-piperidinyl)-propylkarbamoyl/-3-methyl-4o-2-feny1-4H-1-benz opyran,20&8-/3-(4,4-difenyl-1-piperidinyl)-propylkarbamoyl/-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,8-^3-/4-( 4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl/-prcpyl-karbsmoylj 3-me thy l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,8-13-/4-( 2-oxo-2-benzimidazolinyl)-1 -piperidinyl/-propyl-karbsmoyl} -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8- {3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyi-4H-1 -benzopyran,8-^3-/4-( 2-hydroxyf enyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,8-^4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butylkarbamoyl^-3-me thy 1-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,
- 6-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylsulfamoyl^ -3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1 -benzopyran, •8-^3-/N-methyl-2-(2-methoxyfenoxy)-ethylamino/-propy lkarbemoyl}-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-^N-me thy 1-3-/4-( 2 -methoxyf enyl)-1 -piperazinyl/-propionamidaj- 3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-(3-/4-( 2-methoxyf enyl)-1 -piperaz inyl/-propylkarbamoylj -3-f enyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran,8-^ 3“/( 3,4-dihydro-1-oxo-2E-naftyl)-methylamino/-propy lkarbamoyl^-3-methy1-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxykarbony1me thyl£-3 -methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-^4-/4-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl/-butylsulfamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-f enyl-4K-1 -benzopyran,8-^N-( 2-tetrahydropyranyloxy)-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-^4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butyramióo^-3~methyl-4-oxo-2-fenyl-4K-1-benzopyran, *E-8-^ 2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxyiminome t h vl ? — T - t h v 1 - z. - o v o—? — f e ·''' - : '·. - 1 -’ c r·- ......................' .............r '·8-)N-hydroxy-3-/4-(2-metnoxyfenyl)- i-piperazinyl/-prcpylkarbamoyl}-3-methyl-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,S-8-< 2-{2-/4-(2-methoxyfeny1)- 1-piperazinyl/-ethylkarbamoylj-e theny 1>-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,-2<?98-^4-/4-(2-methoxyfenyl)- 1.-piperazinyl/-butylsulfí.nyl^ -3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-^3-/3-(2-methoxyfenoxy)-propylamino/-propylkarbamoylj -3-methyl-4-oxo-2-fenyi-4H-1-benzopyran,8-^3”/2-(2-methylthiofen.oxy)-8thylemino/-propylkarbampyl^3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4á-benzopyran,8-^ 3-/2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-ethylamino/-propylkarbamoylj -3~methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-£3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, (E)-8-^4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-1-butenylj7-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4K-1-benzopyran, (E) -8-^2-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethoxykarbonylJ-ethenyl/ -3-methyl-4~oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, 8-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylkarbamoylmethylJ-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-^N-acetyl-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylJ-3-methyl-4-oxo-2-fenyI-4H-1 -benzopyran, 8-^2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethylsulfonyl8minoJ-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-{3-/4 -(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylthiokarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-(4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butylsulfonyl^-3~methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran,8-£3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-propylkarb8moyl/-3-hydroxymethyl-4-oxo-2-fenyl-4E-1-benzopyran,8-(3-/4-( 2-me thoxyf enyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj-4~oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran,8-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj -2,3~áihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylJ-4-ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran,8-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj-ó-Droz-J-z tí-21Ú-8-£3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-pro - 6-methoxy-3~me thy l-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran,6-p-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarb8moylJ-ó-hydroxy-3-methyl-4“Oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran, ‘ 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl) -1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl£ -3,6-dimethyl-4-oxo-2-f enyl-4H-1-benzopyran,-3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrsn,8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbsmoyl^ - o-amino-3-me thy l-4-oxo-2-f eny 1-4H-1 -benzopyran,8- ^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylJ- β-ac e t amid o-3-me thy l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran, 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/~propylkarbamoylj-ó-ethylamino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyran, 8-^3-/4-( 2-methoxyf enyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl^-6-dimethylamino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl4K-1-benzopyran,8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-7-methoxy-3-methy1-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-(4-trifluormethylfeny1)-4H-1-benzopyran, 8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj-2-( 4-benzoylfenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, 8-^3-/4-(2-me thoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^-3-methyl-4-oxo-2-(4-fenoxyfenyl)-4H-1 -benzopyran,8- ^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperezinyl/-propylkarbamoyij-2,3-dimethy 1-4-OXO-4H-1 -benzopyran,8-^3-/4- 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj>-2-( terč.butyl)-3-methy1-4-OXO-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-( 2-methoxyfenyl)-1-piperszinyl/-propylkarbamoyl^-2-cyklohexyl-3-methyl-4-oxo-4K-1 -benzopyran, ť6-^3-/4-( 2-methoxyf enyl) - 1--piperazinyl/-propylkarbamoylj>-2-(2-f uryl) ~j -methyl - 4-c?' · v .?.? opy ,-2178-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj -4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzothiopyran, (E)-8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-I-piperazinyl/'-propylkarbamoyl^·33-methyl-4-oxo-2-(2-styryl)-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-(2 -methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-prcpylkarbamoylj!-3-methyl-2-< 4-methylfenyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran,6-[3-/4-( 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbemoyl^-2-(4-methoxjfenyl)-3-methy1-4-oxo-4H-1-benzopyran,8- ^3-/4-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperszinyl/-propylkarbsmoylj-2-(4-fluorfenyl)-3-methy1-4-0XO-4K-1-benzopyran, 8-£3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbemoylj -6-methansulfonylamino-3-methyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyran,8-(3-/4-( 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj-3-methyl-2-(4-nitrofenyl)-4-ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran,8-^3-/4-( 2-methoxyfenyl) -1 -piperazinyl/-propylkarbamoyl^.-6-diethoxyfosfonyloxy-3-methyI-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyran,8- £3-/4-(2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj.3-methyl-4-oxo-2-trifluormethyl-4H-1 -benzopyran, ‘ -(N-methy1-3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/;ropylkarbamoyl -3-methyl-4-oxo-2~fenyl-4H-1-benzopyran, (3-/4-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl/-propylkarbamoylj 7-benzoy1-3-ethy1-benzo/b/furan, £ · (3-/4-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperszinyl/-propylkarbamoylj·-2-(4-bifenylyl)-3-methy1-4-oxo-4K-1-benzopyran, £ (3-/4-( 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj- -( 4-bifenylyl)-3~methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran,8 / 3-/4~( 2-methoxyf enyl) -1 -piperaziny l/-propylkarbamoyl£»r j-methyl-4-oxo-2-( 3,-pyridyl)-4H-1 -benzopyran, ϋ 3-/4-( 2-acetoxyfenyl) -1 -piperazinyl/-propylkarbamoyljnethy 1-e-z 1-4H-1 ~be·'/3-/4-( 2-me thylaminokarbonyloxy f enyl > -1 - -piperazinyl/r opy lkarbamoy 1^.-3-methy I-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyran,-2 α8-^3-/4-( 2-me thoxyf enyl)-1.-piperazinyl/-propylkarbamoyi^-6-acetoxy-3-methyl-4-oxo-2-feny1-4H-1-benzopyran, (R,S)-8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propýlkarbamoyl^-2,3-dihydro-4-hydroxy-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-(2 -methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoylj-2-( 4-aminofenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran,8-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylkarbamoyl^· -2-(4-acetylaminofenyl)-3-methy1-4H-1-benzopyran,8-£3-/4-( 2-me thoxyf eny 1) -1 -pipera zinyl/-propylkarbamoyl<£-2-( 4-hydroxyfenyl)-3-methyl-4H-1 -benzopyran, 8-^3“/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propylksrbamoylJ-2-feny 1-4 ,Ν1 , N^-txioxo-4H-1 -benzothiopyran,
- 7-^3-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-prcpylkarbamoyl|-2-fenyl-benzo/b/furan a
- 8 £-N-methyl-4-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-butylsulfemoylJ-3-methyl-4-oxc-2-fenyl-4H-1 -benzopyren, nebo prodrug, enantiomer, diastereomer, N-oxid nebo farmaceuticky přijatelné sůl tekové sloučeniny.
- 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, nebo prodrug, enantiomer, diastereomer, N-oxid nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. ,
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce F1-Y-Z-B, 1 kde Y, Z a B mají význam definovaný v nároku 1 a FI představuje skupinu obecného vzorce-213- •de —, X, W, , ^5 θ ^7 ms^ význam definovaný nároku 1,vyznačující se tím, že .zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce í-Y-Z-L, kde L znamená atom halogenu nebo odštěpitelu skupinu, se sloučeninou obecného vzorce H-B.
- 1 1 . Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ':-Y-Z-B podle nároku 10,vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce F1-Y-H, se sloučeninou obecného vzorce L-Z-B, kde < L má význam definovaný v nároku 10.r 2^ Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorceY-Z-B, kde Z a B mají význam definovyný v nároku 1, FI ýznam definovaný v nároku 10 a Y představuje jednu ze v. in Y3, Y4, Y5, Y10, Y14, Y27, Y28, Y41, Y42 nebo Y44 jak o definovány v nároku 1,vyznačující se m , že zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného , / ce F1-X-Q-C1, kde X znamená valenční vazbu nebo z' ni lenovou nebo vinylenovou skupinu a Q představuje nylovou nebo sulfonylovou skupinu, se sloučeninou tého vzorce A-NH-Z-B, kde A znamená atom vodíku, alou skupinu nebo skupinu OPr, kde Pr je chránící i L S ·Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, načující se tím. že se provádí v nxárním rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě od ' do 140 °C.-21^14· Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že bází je uhličitan draselný nebo triethylamin.
- 15· Způsob podle nároku 13 nebo 14,v y z n a č u jící se tím, že rozpouštědlem je dimethylformamid, chloroform, dichlormethan nebo methanol.1ó. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorceF1-Y-Z-B podle nároku 10,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce F1-X-COOH, F1-X-CKO, F1-X-COC1, Fl-X-NH2 nebo F1-X-OH, kde X má význam definovaný v nároku 12, s vhodnou sloučeninou jako je H-Z-3, L-Z-B, HS-Z-B, HO-Z-B, HgNO-Z-B, Δ-ΝΗ-Ζ-Β nebo HCO-Z-B, kde L a A mají význam definovaný v nárocích 10 a 12.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI920408A IT1254469B (it) | 1992-02-25 | 1992-02-25 | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
US07/888,775 US5403842A (en) | 1992-02-25 | 1992-05-26 | Benzopyran and benzothiopyran derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ205994A3 true CZ205994A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=26330842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ942059A CZ205994A3 (en) | 1992-02-25 | 1993-02-23 | Heterobicyclic compounds |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0558245A1 (cs) |
JP (1) | JPH069606A (cs) |
AU (2) | AU3629693A (cs) |
BG (1) | BG61946B1 (cs) |
CA (1) | CA2090156A1 (cs) |
CZ (1) | CZ205994A3 (cs) |
DZ (1) | DZ1666A1 (cs) |
EE (1) | EE03177B1 (cs) |
EG (1) | EG20333A (cs) |
FI (1) | FI943876A0 (cs) |
HR (1) | HRP930210A2 (cs) |
HU (1) | HUT72448A (cs) |
IL (1) | IL104824A (cs) |
LT (1) | LT3038B (cs) |
LV (1) | LV10099B (cs) |
MX (1) | MX9300977A (cs) |
NO (1) | NO943140L (cs) |
NZ (1) | NZ245995A (cs) |
PL (1) | PL175556B1 (cs) |
SG (1) | SG65570A1 (cs) |
SI (1) | SI9300094A (cs) |
SK (1) | SK280143B6 (cs) |
TW (1) | TW382628B (cs) |
WO (1) | WO1993017007A1 (cs) |
ZA (1) | ZA931278B (cs) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9300312A (es) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb. |
FR2689127B1 (fr) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
GB9317071D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Univ Strathclyde | Flavonoids |
US5716950A (en) * | 1994-01-14 | 1998-02-10 | Nippon Shoji Kabushiki Kaisha | Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivatives |
FR2717175B1 (fr) * | 1994-03-11 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
ES2101620B1 (es) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
KR100349634B1 (ko) * | 1994-03-30 | 2003-01-08 | 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 | 인돌유도체및이를함유하는제제 |
US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
DE4425146A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
GB9417135D0 (en) * | 1994-08-23 | 1994-10-12 | Medinnova S F | Method |
KR100502229B1 (ko) * | 1995-02-28 | 2005-11-08 | 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 | 아릴피페리딘및아릴피페라진유도체,및이를함유하는약제 |
GB9507288D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors |
US5859014A (en) * | 1995-06-09 | 1999-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists |
PT748800E (pt) * | 1995-06-09 | 2001-10-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico |
JPH0967367A (ja) * | 1995-06-23 | 1997-03-11 | Suntory Ltd | チオピラン誘導体 |
WO1997014419A1 (en) * | 1995-10-20 | 1997-04-24 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
IT1282705B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
EP0888324A1 (fr) * | 1996-03-08 | 1999-01-07 | Synthelabo | Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2745815B1 (fr) * | 1996-03-08 | 1998-06-26 | Synthelabo | Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant |
JP2000516629A (ja) * | 1996-08-22 | 2000-12-12 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 選択的ドーパミンd4受容体リガンドとしてのトロポニルピペラジン |
AU2002300904B2 (en) * | 1997-05-12 | 2004-12-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
CN1515556A (zh) | 1997-05-12 | 2004-07-28 | ����-������ҩƷ��˾ | 用以制备芳基取代哌嗪的中间体化合物 |
WO1998055459A1 (fr) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Azwell Inc. | Procede pour produire des derives de piperazinesulfonamide et leurs sels |
WO1999003833A1 (en) * | 1997-07-15 | 1999-01-28 | Sankyo Company, Limited | Piperazine derivatives |
US6387909B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-05-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyranecarboxamide derivatives |
IT1313581B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati tienopirancarbossamidici. |
US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
DE19941657A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
IT1314192B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici |
JP2002113006A (ja) | 2000-10-10 | 2002-04-16 | Toshiba Medical System Co Ltd | 診断機器設定方法および診断装置 |
CN1150176C (zh) * | 2002-05-22 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
CA2503720A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
JP2008506702A (ja) | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するための方法 |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7645881B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
CA2597616A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
US9326986B2 (en) * | 2008-09-29 | 2016-05-03 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators |
CZ2012242A3 (cs) | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
US10588900B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-03-17 | Pharmakea, Inc. | Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
TW202031644A (zh) * | 2018-11-06 | 2020-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物 |
EP4058425A4 (en) * | 2019-11-11 | 2023-11-22 | Southwest Research Institute | RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE |
CR20220316A (es) | 2019-12-06 | 2022-10-07 | Vertex Pharma | Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio |
AR126073A1 (es) | 2021-06-04 | 2023-09-06 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
WO2023078252A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
CN115160279B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-11-24 | 中国药科大学 | 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
GB1156973A (en) | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
DE2123923A1 (de) * | 1971-05-14 | 1972-11-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ200981A (en) | 1981-07-17 | 1984-10-19 | Recordati Chem Pharm | 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS60202872A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤 |
US4678787A (en) * | 1985-01-30 | 1987-07-07 | Warner-Lambert Company | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs |
JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
IL87451A0 (en) * | 1987-09-04 | 1989-01-31 | Tanabe Seiyaku Co | Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5278174A (en) * | 1990-06-04 | 1994-01-11 | Scios Nova, Inc. | Sigma binding site agents |
-
1993
- 1993-02-22 EP EP93301264A patent/EP0558245A1/en not_active Withdrawn
- 1993-02-22 SG SG1996004802A patent/SG65570A1/en unknown
- 1993-02-22 HR HR930210A patent/HRP930210A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-02-23 PL PL93304889A patent/PL175556B1/pl unknown
- 1993-02-23 SK SK1007-94A patent/SK280143B6/sk unknown
- 1993-02-23 CZ CZ942059A patent/CZ205994A3/cs unknown
- 1993-02-23 WO PCT/EP1993/000420 patent/WO1993017007A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-23 MX MX9300977A patent/MX9300977A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 CA CA002090156A patent/CA2090156A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 HU HU9402443A patent/HUT72448A/hu unknown
- 1993-02-23 IL IL10482493A patent/IL104824A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 AU AU36296/93A patent/AU3629693A/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 AU AU33773/93A patent/AU660067B2/en not_active Ceased
- 1993-02-24 LT LTIP354A patent/LT3038B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 LV LVP-93-136A patent/LV10099B/en unknown
- 1993-02-24 ZA ZA931278A patent/ZA931278B/xx unknown
- 1993-02-24 DZ DZ930019A patent/DZ1666A1/fr active
- 1993-02-25 NZ NZ245995A patent/NZ245995A/en unknown
- 1993-02-25 SI SI19939300094A patent/SI9300094A/sl unknown
- 1993-02-25 JP JP5036605A patent/JPH069606A/ja active Pending
- 1993-02-25 EG EG1193A patent/EG20333A/xx active
- 1993-05-20 TW TW082103988A patent/TW382628B/zh active
-
1994
- 1994-08-19 BG BG98990A patent/BG61946B1/bg unknown
- 1994-08-23 FI FI943876A patent/FI943876A0/fi unknown
- 1994-08-25 NO NO943140A patent/NO943140L/no unknown
- 1994-11-10 EE EE9400374A patent/EE03177B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO943140D0 (no) | 1994-08-25 |
IL104824A0 (en) | 1993-06-10 |
EG20333A (en) | 1998-10-31 |
MX9300977A (es) | 1993-12-01 |
NO943140L (no) | 1994-08-25 |
AU3377393A (en) | 1993-08-26 |
LV10099A (lv) | 1994-05-10 |
FI943876A (fi) | 1994-08-23 |
BG98990A (bg) | 1995-05-31 |
LV10099B (en) | 1995-02-20 |
SK100794A3 (en) | 1995-04-12 |
CA2090156A1 (en) | 1993-08-26 |
IL104824A (en) | 1999-12-22 |
AU660067B2 (en) | 1995-06-08 |
SG65570A1 (en) | 1999-06-22 |
HU9402443D0 (en) | 1994-10-28 |
NZ245995A (en) | 1994-09-27 |
BG61946B1 (bg) | 1998-10-30 |
TW382628B (en) | 2000-02-21 |
SK280143B6 (sk) | 1999-09-10 |
FI943876A0 (fi) | 1994-08-23 |
HRP930210A2 (en) | 1995-06-30 |
SI9300094A (en) | 1993-09-30 |
LTIP354A (lt) | 1994-04-25 |
EE03177B1 (et) | 1999-04-15 |
AU3629693A (en) | 1993-09-13 |
HUT72448A (en) | 1996-04-29 |
DZ1666A1 (fr) | 2002-02-17 |
PL175556B1 (pl) | 1999-01-29 |
ZA931278B (en) | 1993-11-18 |
WO1993017007A1 (en) | 1993-09-02 |
JPH069606A (ja) | 1994-01-18 |
EP0558245A1 (en) | 1993-09-01 |
LT3038B (en) | 1994-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ205994A3 (en) | Heterobicyclic compounds | |
US5605896A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities | |
US5474994A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A | |
RU2128656C1 (ru) | Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения | |
US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
PL181165B1 (pl) | Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
WO1999029673A1 (en) | SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS | |
FI62077B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
FI95250C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
CA2963390C (en) | Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives | |
CA2529299C (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
HU213391B (en) | Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
US7501449B2 (en) | 2H -or 3H-benzo[e]indazol-1-yl carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
JP2006527706A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
SK287360B6 (sk) | Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv | |
WO2000078718A1 (en) | 4-aminopiperidine derivatives of tetrahydronaphthalene, chromans and thiochromans | |
PL195413B1 (pl) | Nowa pochodna 2-aminopropanolu i jej sól | |
MXPA98002097A (en) | Beta3 selecti adrenergic agonists | |
HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |