LT3038B - Heterobicyclic compounds - Google Patents

Heterobicyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
LT3038B
LT3038B LTIP354A LTIP354A LT3038B LT 3038 B LT3038 B LT 3038B LT IP354 A LTIP354 A LT IP354A LT IP354 A LTIP354 A LT IP354A LT 3038 B LT3038 B LT 3038B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
methyl
oxo
benzopyran
phenyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
LTIP354A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920408A external-priority patent/IT1254469B/it
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of LTIP354A publication Critical patent/LTIP354A/lt
Publication of LT3038B publication Critical patent/LT3038B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Išradimas priklauso heterobicikliniams junginiams ; ir j uos. turinčioms farmacinėms kompozicijoms.
Flavoksatas, 8-(2-piperidinoetoksikafbbnil)3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, kurio formulė
yra naudojamas farmaciniu šlapimo trakto sutrikimo agentu, pasižyminčiu lygiųjų 'raumenų atpalaidavimo aktyvumu, priskiriamu jo kalcio antagonisto aktyvumui . Šis aktyvumas valdo pūslės kupolo lygiuosius raumenis arba gali būti susijęs su šlapinimosi centru centrinėje nervų sistemoje.
Esminis žemiau aprašytų išradimo junginių bruožas tas,kad 'piperidino grupė pakeista kitais amino grupę turinčiais struktūriniais elementais. Be to , etoksikarbonilo grupė, kuri jungia amino bazę su benzopirano žiedu, gali būti keičiama kitomis grupėmis.Galimi alternatyvūs pakeitimai 2,-3,-6- ir· 7
- benzopirano žiedo padėtyse, žiedo heteroatomo pakeitimas sieros atomu arba sulfinilu, sulfonilu ar amino grupe, ir/ arba benzopirano žiedo 2,3hidrinimas.Su šiais struktūrinias -pakitimais nauji junginiai įgyja sugebėjimą sąveikauti skirtingomis biologinėmis sistemomis, remiantis naujų -junginių giminingumu ai-adrenerginiams ir 5HT1A-serotoninerginiams
junginiai I bendros formulės
kurioje /1Ό//1ίΧΐ5/1 --7--.+7:,...
- - - - atitinka viengubą ar dvigubą.jungtį;
x atitinka deguonies ar sieros atomą, ar imino, alkilimino, sulfinilo ar sulfonilo grupę;
·
W atitinka valentingumo jungtį ar karbonilo, tiokarbonilo, metileno ar hidroksimetileno grupę;
R2 atitinka vandenilio atomą ar alkilo, pakeisto alkilo, alkenilo, pakeisto alkenilo, alkinilo, pakeisto alkinilo, karbociklilo, pake!- , sto karbocįklilo, heterociklilo, pakeisto heterociklilo ar aroilo grupę;anksčiau pa25 / keistoms grupėms pakaitalais yra vienas ar daugiau k&logeno atomų ir/arba viena ar daugiaiu alkilo, ciano, hidroksi, fenilo, fenoksi, trifluor-metilo, nitro, amino, alkilamino, dialkil-ąmino,acilamino, alkil30 'sulfon ii amino ar ben-ioilO grupių;
_ R3 j :/ atitinka vandenilio atomą ar alkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo, aralkoksialkilo, fenilo, hidroksi, alkoksi ar aralkoksi ; grupę; /.
R6 atitinka vandenilio ar halogeno atomą ar
R7
Y n į t r o, amino, alki1amino, diaIki1amino, acilamino, alkilsulfonilamino, ciano, hidroksi, alkoksi ar alkilo grupę;
atitinka vandenilio atomą ar alkoksi grupę.;
atitinka vieną iš sekančių grupių, kiekviena iš jų pavaizduota taip, kad jos kairios pusės galas prijungiamas prie heterobieiklinio žiedo, o jos dešinios pusės galas prijungiamas prie grupės Z:
20·
(Yl) -CO-,
(¥2) -COO-,
(¥3) -CONH-,
(Y4) -CON(CH3)-,
(Y5) -CON(OH)-,
(¥6) -CH(OH)-,
(¥7) -CH(OAlkyl)
(¥8) ; -CH=CH-,
<Y9) -CH-CH-COO-,
(¥10) -CH=CH-CONH~,
(¥11) -CH=NO-,
(Y12) /
(Y13) -ch2coo-,
(¥14) (¥15) ' -ch2conh-, -ch2nh-,
(¥16) -CH2N(CH3)-,
(¥17) -CH2N(COCH3)-, _ρπ ΚΙ /ΓΤίΚίΡ V_ ’
Viro; (¥19)7 7 -ch2nhco-,
(¥20) -CH2N(CH3)CO-,
(¥21) (Y22) (Y23) -ch2nh-conh-, -ch2nhso2-, ; ; -ch2o-,
(Y24) -CH2S-, V ;-7'?
(¥25) -CH2SO-, 7 7
(Y26) -CH2SO2)-,
(Y27) -ch2so2nh-,
(Y28) -CH2SO2N (CH3) -
(Y29) -NH-,
(Y30) -N(CH3)-,
(Y31) -N(COCH3)-,
(Y32) -N(CONH2)-,
(Y33) —NHCO—,
(Y34) -N(CH3)CO-,
(Y35) -NH—CONH-,
(Y36) -nhso2-,
(Y37) -0-,
(Y38). -S-,
(Y39> -SO-,
(Y4G) -so2-.
(Y41) -SO2NH-, t
(Y42) -so2n (ch3)
(Y43) -CONHO-,
(Y44) . -CON(COCH3.) -,
(Y45) -CSNH-,
(Y46) -CSN(CH3)-,
(Y47) -CON (0J j '
(Y48) -NHCOO-, ir
(Y4.9) -COS-,
linij inę ir šakotą
)-, a1ki1eno grupės grandinę, turinčią 1-6 anglies atomus arba turinčią pasirinktinai vieną hidroksi pakaitalą.
atitinka vieną iš sekančių grupių: .
kurioje Q atitinka metileno ar etileno 'grupę, o A atitinka vieną iš sekančių grupių:
(Al) fenilo grupę, pakeistą vienu ardaugiau
r.,,.. ; ;-r·. r. r y.· r. R.;..·.;·· ; r. ar,-r) į' . )R.? ·: R AR-) c R ..-'į.' )'ARa : ΛΛ -)73 □ halogeno atomais ir/arba viena ar daugiau alkilo, alkoksi ar hidroksi grupėmis (A2) 2-pirimidinilo grupę, ir (A3) grupę, kurios bendra formulė
kurioje yra pažymėta aukščiau, o E atitinka deguonies atomą arba valentingumo jungti, <B2) (B3) kur kiekvienas iš Lx ir L2 nepriklausomai atitinka vandenilio atomą, fenilo, 4-f’luorobenzoįj © ar 2okso-l-benzimidazolinilo grupę, ar bendros formulės (CH2)n-O-A grupę, kur. n yra 0,1 ar 2, o A yra, kaip pažymėta aukščiau, su sąlyga, jei Lx ir L2 abu kartu neatitinka vandenilio atomų,
-N-(CHO) -O i i n
kur kiekvienas iš R10 ir Rn nepriklausomai atitinka vandenilio atomą ar alkoksi, ar alkiltio grupę, R12 : ' 6 ' // ' atitinka vandenilio atomą, ar alkilo grupę, o n yra 2 ar 3, '1./.· ... . f; /’*.'
j Kai 5 ';-i atitinka dvigubą jungtį, W atitinka . karbonilo grupę, o x atitinka imino grupę, žiedą galima tautomerinti, gaunant 4-hidroksi-chinolino stuktūrą;
tokie tautomeriniai junginiai yra išradimo ribose.
Išradimą taip pat sudaro provaistai, enantiomerai, diastęreoizomerai,' N-oksidai ir farmaciškai tinkamos I bendros formulės junginių druskos.
Čia naudojamas terminas provaistai reiškia I bendros formulės junginio darinį, kuriame reaktyvios grupės, kaip amino, imino ar hidroksi grupės (ypatingai, kaip, ar W, R2, R3, R6, Z, BĮ ir B2 dalyse), ar rūgštinės amino grupės (pvz. tos, kurios yra Y3, ΥΙΟ, Y19, Y27,
Υ36, ir Y41) užmaskuotos; darinį, paliekantį junginį gyvame kūne ir, tuo bųdu pasižymintį tuo pačiu farmakologiniu efektyvumu organizmui, kaip ir pats junginys. Provaistai gali būti' paruošti taip,' kad e
keistų junginio farmokinetines savybes, pavyzdžiui, gali būti paruošta uždelsta ir nepertraukiama junginio atpalaidavimo . forma, arba kitu požiūriu modifikuotų metabolizmą, adsorbciją, paskirstymą ar plazmatinį junginio pusperiodį.
Provaistų pavyzdžiais yra junginiai, gauti 114 ir 12015
Čia sutrumpintai pažymėta 'Fl. Sekancys pageidautini Fl grupės pakaitai:
- - - - : dviguba jungtis, .
X: deguonies'atomas,
W: karbonilo grupė,
R2: fenilo grupė,
R3: metilo grupė,
R6: vandenilio atomas, ir
T7: vandenilio atomas
Visus šiuos pirmos eilės pakaitalus turi 3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-ilo grupė.
Tinkamiausios grupės, galinčios atitikti Z, yra trimetileno ir tetrametileno grupės.Y pirmoje eilėje atitinka vieną iš. Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 ar Y42 grupių. B pirmoje eilėje atitinka vieną iš BĮ .ir B3 grupių, ypatingai 1-(2-metoksifenil) - piperazinil grupę.
8
Kiti čia- panaudoti sutrumpinimai apima Me metilo, Et vietoj etilo., Ac vietoj acetilo, Alk vietoj alkilo, THF vietoj tetrahidrofurano, DMF dimetilfermamido, o DMSO vietoj dimetilsulfoksido.
Išradimo junginių adrenerginis antagonisto aJ tinka, pritaikant -juos agentais, veikiančiais kūno audinius, ypač 'turtingus L x -adrenerginiais receptoriais (tokiais, kaip kraujo indai, prostata ir šlaplė).. 10 Panašiai, . antiadrenerginiai junginiai, nustatyti išradimo ribose dėka rišančios jų charakteristikos, gali būti naudingais agentais, pvz. padidėjusio kraujospūdžio ir šlapinimosi problemų, susijusių su destruktyviais žemutinio 15 / šlapinimosi trakto sutrikimais, apimančiais, bet neribojančiais tų, ' kurių priežastimi buvo nepiktybinė pro s tat inė hipertro f i j a, gydymu r..·:: ·.
receptorius terapiniais
Serotoninerginis išradimo junginių aktyvumas tinka, ypač pritaikant juos agentais, veikiančiais audinius, centrinėje nervų sistemoj e, receptoriai. :··k:yrar. manoma,.
kur; funkcionuoja 5HT kad 5HT re ia· reguliuoja serotonino veikimą ir atpalaidavimą, o pat kitų neuromediatorių atpalaidavimą, ir randami tiek iki tiek po - sinapsiškai.
Išradimo junginiai blokuojant ryšį tarp specifinių .' 1igandų išradimo : junginiai, yra biologiškai aktyvūs, šių receptorių ir įvairių jų (pvz . serot inino): Panašiai, išradimo \; junginiai, kurie sąveikaują: :; su 5HT1A receptoriumi : : (nūst a t ytų remi ant is' -.;; riš anč i a - , jų receptoriaus charakteristika), gali būti naudingais. agentais nerimo ir depresijos gydymui.
Išradimo junginiai . giminingumu abiems Iltie, kurie ams ir pasižymi pasįžymi 5ΗΤ1Λ dideliu /////7-1 7/,/·/ './ /7.1/ <ι'..:./...
selektyvumu .žinduolių žemutiniam šlapinimosi traktui, t. y. jie iš esmės yra labiau aktyvūs pasipriešinant šlaplės susitraukimams, negu mažinant kraujospūdį.
.5 Priešingai, žinomi Lx - antagonistai, tokie , kaip prazosinas, 1-{4-amino-6,7-di.metoksi-2-chinazolinil)-4(2-furoil) -priperazinas {GB 1156973), nepasižymi tgkiu selektyvumu (o faktiškai mažina kraujospūdį,· kas yra dažniausiai pasitaikantis pašalinis efektas), kai tuo tarpu flavono dariniai, struktūriškai panašūs į flavoksatą, tokie, kaip terflavoksatas, 'kuris yra 8{1,1 -dimetil-2-priperidino-etoksi-karbonil)-3-metil-4okso-2-fenil-4H-lbenzopira.no hidrochloridas (EP
0072620) nėra efektyvus šlaplės susitraukimams.
|5|/ιΐ:ΐ|7ΐ;ΐ|ι1/+
Žinoma, tie išradimo junginiai, kurie nėra selektyvūs žemutiniam šlapimo traktui, .tinka· antihipertoniniais . agentais, tačiau netgi selektyvūs junginiai dažnai ,/gaįį/' būti naudojami ant ihipertoniniais agentais dėl .žemo jų toksiškumo.
Išradimo junginiai pasižymi- geru antagonisto efektyvumu žiurkių pūslės rėžio susitraukimams, sukeltiems kalio chlorido.. Šis efektas gali būti priskiriamas kalcio antagonistiniam aktyvumui ir tinka pritaikant naujus junginius žemutinio šlapimo trakto spazmolitikais (t.y. tinkamais šlapimo nesulaikymo, poreikio sindromo ir kitų, panašiu sutrikimų gydymui). ·
Didesnė išradimo -junginiu dalis pasižymi žemu toksiškumu. Dėl to privalumo jie gali būti naudojami dideliais kiekiais, kas dažnai kompensuoja daugiau, negu reliatyviai žemą aktyvumo lygį, kuriuo pasižymi kai kurie šie junginiai.Žinoma, pageidautini yra tie junginiai, kurie ρΒ§χ2'γπώ.<73^Ρ.·1''<ίΐάβ3ηιυ··:. aktyvumu ir žemesniu toksiškumu.
Papildomai išradimas siūlo farmacinę kompoziciją, susidedančią· iš . išradimo junginio, arba praverstų, enantiomera, diastereoizomero, N-oksido ar farmaciškai tinkamosšių junginių druskos .mišinio su farmaciškai tinkamu; skiedikliu .ir nešėju.
IŠRADIMO JUNGINIŲ SINTEZĖ
Išradimo junginiai pagal išradimą gali būti gauti (išskyrus, kai grupės R6 ir- pakaitalai prie R2 yra OH, NH2 ar aminoalkilas ir.Y = .Y15' at Y29) sekančiai;
Kelias a:
· Kondensuojant ' Fl-Y-Z-L junginius, kur . L· .atitinka • halogeno atomą arga išnykstančią grupę, kaip toziloksi grupė, su H-B junginiu. Kondensavimas pageidautinas, bet ne būtinas,, vykdomas 20-1.40°C temperatūrų ribose poliniame tirpiklyje - dimetilformamide ar metanolyje, dažnai dalyvaujant bazei - kalio karbonatui. .Šie kondensavimaisi . iliustruoti 1-3, 7-9, ' 11, 13-16, 21,
23-31, 38-42, 46-49, 54-59, . 69, 73, . 77, 78 ir 84 pavyzdžiuose žemiau. Taip’ pat žiūrėkite Gibsonas chapter in Patai, The Chemistry of the Amino Group,
p.45 et seq., Wiley Intersience, Nėw York,'1968.
V f /'Ulė/t';—< '/··-ūVų'/Ū-įj;.';·'/ '/·/.··' j ·<//< '/•/į·..· S://-·'-'· t .'
Alternatyvus išradimo, junginių gavimo būdas (tomis pačiomis sąlygomis, aprašytomis prieš tai einančioje pastraipoje) yra Fl-Y-H junginio kondensavimas su E-Z-B junginiu,- kur E yra- pažymėta aukščiau. Šis kondensavimas iliustruotas 5, 6, 66, 79 ir 81
Pavyzdžiuose. ' Šiuo -keliu taip pat gali būti gauti junginiai, kur Y = Y15 ar Y29 (žiūrėkite- GibsonTs chapter in Patai aukščiau).
(I) formulės junginiai, turintys NH2 grupę, atitinkančia R6, arba, kaip R2 pakaitalą, gali būti 11 gauti atitinkamų (I) formulės junginių, kur R6 ar R2 pakaitalu yra NO2 grupės, redukavimu. Toks redukavimas gali būti vykdomas:
-Renejaus Ni katalizatoriumi rūgštiniame tirpik5 lyjė, pasirinktame ·.. iš metanolio, etanolio, izopropanolio, vandens ir jų mišinių; arba -SnCl2, , H20, pasirinktinai, esant druskos rūgščiai, arba rūgštiniame tirpiklyje - metanolyje, etanolyje, izopropanolyje, vandenyje acto .rūgštyje ir jų mišiniuose, arba aprotonininiame tirpiklyje,, etilo acetate; arba ·
-Fe ir vandenine druskos rūgštimi rūgštiniame tirpiklyje metanolyje, etanolyje, izopropanolyje ir jų mišiniuose.
Aukščiau aprašytų reakcijų, temperatūros pasirenkamos 20°C-100°C ribose.(J.March, Advanced Organic Chemistry, III Ed., page 1103, Wiley Interscience, 1985) . '·
Šis redukavimas parodytas 94 ir 124 Pavyzdžiuose.
(I). formulės j unginiai, turintys NHAlk grupę R6 pakaitalu,·gali būti · gauti, atitinkamų pradinių (I).
' formulės junginių, kur R6 - NH2, monoalkiliavimu.
Pavyzdž iui, pradž ioj e reaguoj ant {I) amino junginiui su trifluoracto rūgšties anhidrido pertekliumi, po to gautam trifluoracetilo dariniui reaguojant su alkilo-L reagentu ir pagaliau deblokuojant gauto trifluoracetilo
- alkilintą .. darinį, paveikiant kalio karbonatu· metanolyje arba natrio borohidridu metanolyje ar dimetilsulfokside. Tai reakcijos, aprašytos 32 ir 33 Pavyzdžiuose, kur jos vykdytos Y grupėms.
Alternatyviai, (I) formulės: junginiai, ' su NHAlk ar
N(Alk)2 grupėmis, kaip R6 pakaitalu arba, kaip R2 grupės .fenilo pakaitalu, gali būti gauti, alkilinant atitinkamus (I) formulės pradinius junginius, kur R6 =
ΝΗ2, atitinkamais alkanalais, i;esant redukuojančiam agentui, natrio ciaaaborohidridui. Šių reakcijų' aprašymai duoti žemiau, 96 ir 97 Pavyzdžiuose. Junginiai, turintys OH grupę vietoj R6 ar R2 pakaitalu, gali būti gauti iš atitinkamų alkoksi - pakeistų (I) pradinių. junginių ’ aukščiau nurodytose pozicijose. Pradinius junginius, galima paveikti, pavyzdžiui, BBr3 dichlorometane prię 0-40°Č (T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, page 87, Wiley Interscience, 1981) arba kitais metodais, aprašytais tuose pačiuose nurodymuose.
I bendros formulės junginiai, kuriuose - - - - atitinka viengubą jungtį, gali būti gauti arba selektyvia atitinkamų junginių, kuriuose - - - - atitinka dvigubą jungtį, hidrinimu, arba atitinkamų pradinių medžiagų, kuriose 2,3-jungtis jau prisotinta, pavertimu tokios pradinės medžiagos gaunamos žemiau aprašytomis 4, 6 iki 9,11,12 ir 14 Reakcijos Schemomis. Pastarasis kelias iliustruotas žemiau 87 Pavyzdyje, ir ypatingai tinka, kai kalbama apie junginį, turintį nitro grupę, kadangi hidrinimo metu nitro grupė gali virsti amino grupe. Selektyvūs hidrinimai vykdomi, alternatyviai naudojant:
vandenilį, esant metalui ar metalo oksido katalizatoriui (pvz. paladžiui ant medžio anglies, ar platinos oksidui) rūgštiniame tirpiklyje prie 20-120°C(E.H.Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, page 903, Elsevier, '1959); arba /;.
- di(izobutil) aliuminio hidridą aprotoniniame tirpiklyje (pvz. tetrahidrofurane ir/arba dichlo_ rome tane) prie - 70 - 0°C (H. Sarges ety ai.,
J.Med. Chem.,33, 1859, 1990). ‘
Junginiai, kuriuose W atitinka 3,3-hidroksimetileno grupę, o 2,3-jungtis yra prisotinta, gali būti gauti / Λ·.·'' 13 Λ/'-·/..
' atitinkamų junginių, kuriuose W atitinka karbonilo grupę, o 2,3-jungtis yra prisotinta, redukavimu natrio i borohidridu kaip aprašyta žemiau, -123 Pavyzdyje.
, Kai kuriais atvejais, I bendros formulės;junginiai gali būti/gauti kitų pradinių išradimo junginių pavertimu»
Tokius pavertimus sudaro:
Kelias b; Fl-CO-Z-B -> Fl-CH(OH) -Z-B /- iredukavimas kaip iliustruota žemiau 17-20 Pavyzdžiuose, /. ?·—*;·'
Kelias c: . Fl-CH(OH)-Z-B Fl-CH(OAlkil)-Z-B
- -eterifikavimas, kaip iliustruota žemiau, ·'··'./ 22 Pavyzdyje, _/-'///'/
Kelias d: Fl-(CH2) „-NH-Z-B -> Fl- (CH2) n-N (CH3) -Z-B kur n=0 ar 1, N-metilinimas,kaip iliustruota žemiau 35 Pavyzdyje, /. <
Kelias e: ' Fl- (CH2) „-NH-Z-B > Fl- (CH2) „-N (COCH3) -Z-B • ,< kur n=0 ar 1, N-acetilinimas, kaip iliustruota žemiau 36 pavyzdyje, ./
Kelias f: Fl- (CH2) „-NH-Z-B Fl- (CH2) n~N (CONH2) -Z-B kur n=0; ar 1, reagavimas su / kalio izocianatu, kaip iliustruota žemiau 50 //y/· Pavy zdyje,
Kelias g: Fl-CH (OH) -Z-B Fl-CO-Z-B .oksidavimas, -/·:· kaip iliustruota žemiau 51 Pavyzdyje,
Kelias h: Fl-Y-Z-B ^Fl-Y-Z-B(N-oksidas) oksidavimas, kaip iliustruota žemiau 43ir /, ‘ 122 Pavyzdžiuose,
Kelias i: / /2Η2Ν-Ε’1'-Υ-Σ-Β CH^CONH-F1-Y-Z-B :' ; (kur H2N-F1 atitinka Fl grupę, kurioje R5 yra amino grupė arba R2 turi aminogrūpę), naudojant N-acilinimo 36 ir .95 Pavyzdžiuose aprašytą -metodą, ..
Kelias j : Fl (R6=NH2) -Y-Z-B Fl (R6 = CH3SO2NH) -Y-Z-B .amidifinimas, naudojant 112 / Pavyzdyje aprašytą metodą.
ΊΟ
Kelias k:
KFl-Y-Z-NH-(C. 2)n-0 ( > ^Fl-Y-Z-N(AIk}-n-0
Flr-Y*Z-KH-C£f2
Q
F »3
fili
' Fl-Y-Z-N(Alk) -CH2- Ji
į U Lt
F^TY-Z-NH-CBj-r
N-alkilinimas, naudojant 35 ir 62 Pavyzdžiuose aprašytą
Kai , kurTe junginiai gali būti gauti prijungimo reakcijomis. Pavyzdžiui, tie kuriuose Z turi hįdroksi pakaitalą, gali būti gauti prijungiant epoksi-grupę„ ·\,Λ·4
Kelias 1: .Fl-Y-CH2-CH-CH2 + H-B Fl-Y-CI^-CH(OH) - C%-B kaip iliustruota · 45 Pavyzdyje. Taip pat j . galimas prijungimas per dvigubą jungtį^ pvz.: 'bė <<<,.
Kelias m: << / Fl-Y-CH CH, + H-B 4 Fl - Y-CHO -CH,-B ' j kaip iliustruota žemiau 37, 63 ir 82
Pavyzdžiuose.Kitas sintezės schemas i sudaro <Y, Z ar B susidarymas reakcijos
'.'“ν· met„u, pvz.: ‘
Kelias n: Fl- (X) - (Q) -C1 + A-HN-Z-B:^:|Ί-·<Χ)Λθ'-ΊίίΑ):τΖ-Β;<
' (kur X - = jungtis, ČH2 ar CH-CH, Q=CO ar.
,, SO2, o A=H, alkilas ar ' OPr, kur' Pr 'yra. ; . apsauginė grupė), kaip iliustruota 12
61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98,116, i 120 ir 130 Pavyzdžiuose. Tie . patys junginiai gali taip pat būti gauti kitais keliais, į kuriuos įeina:
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B, esant jungiančiam agentui (pvz.dicikloheksilkarbodi35 imidui, N,N’-karbonildiimidazolui ar dietilo . cianofosfonatui), pasirinktinai dalyvaujant pagreitinančiam agentui (pvz.
γΐ',1, / 4-dimėtilamįnopiridinūi ar N-hidroksibenzotriazęlui) aprotonininiame ar chloriniame tirpiklyje (pvz, dimetilformamide, chloroforme) prie -10/140°C (Albertson; //Org.React., 12, 205-218,
1962; Doherty et ai., /J.Med.Chem., 35, 9, / 1992; Staab et , ąl. / · NęwerO;M '/- Org. Chem. ą 5, 61,: 1968; Ishihara, Chem. <
o> 1991) / iliustruota
80, 86, 89,90,//92,/9
119 ir 128 Pavyzdžiuose. .Fl*-(X) -COOH + ANH-Z-B be tirpiklio prie 150-220°C (Mitchell et/ai., J. Am. Chem. Soc., 53,
1879, 1931) arba aukšto virimo temperatūros eteriniuose - tirpikliuose (pvz . diglyme);
Fl-(X)-COO-Al'k + A-NH-Z-B pasirinktinai esant jungiamajam agentui (pvz. trimėtilaliwin'įyį)''i'-'aprptįbhiįhiaine ir/arba chlorintame tirpiklyje (pvz. heksane, dichlorometane) prie -10/80°C, arba : be ' tirpiklių prie 80-180°C (S,M,Weinreb et ai., Tetrahedron, : 417 i, /1977); 74 .F./ ' Lipton et al., 0rg.Synth. 5_9f 49, 1979) ;/;-</ /’ Fl- (X)-COOH + alkilchloroformiatas, esant / tretiniam aminui (pvz. trietil-aminui), //:'/;0\-'---;./?/'''0po/:'to-'//'pridedaht:-/':A-ijH-Z-B//prįė·- 0-80°C;
greitinantis agentas, // paslrlrrk-tinai, (pvz. / 1-hidroksipiperidinas) gali būti pridėtas prieš pridedant aminą (Albertson, Org. React., 12, 157,- 1962 j .
Kelias o: F1-COC1 + HS-Z-B--> F1-Y49-Z-B/
Kelias p: FL-COC1 + HS-Z-B F1-Y2-Z-B . ; ; kaip iliustruota žemiau, 10.Pavyzdyje,
Kelias g: - FlCHO + HNO-Z-B -> Fl-Yll-Z-B • kaip iliustruota žemiau, 70 Pavyzdyje.
Kėlias r: Fl-CHO + A-HN-Z-B -> Fl-CS-N(A)-ZB
Kelias s
Kelias t:
Kelias ur Kelias v:
Kelias w:
Kelias x:
(kur A=H ar CH3), dalyvaujant sierai aprotoniniame tirpiklyje, pvz. DMF ar. piridine, prie 60-120°C (M.Carmac et ai., Org. Reaction., - 83, 1947; R.Benassi etai ., Org- Magn. Rėš., 15, 25, 1981), kaip iliustruota žemiau, 83 Pavyzdyje.
FL-NH2 + HCO-Z-B F1-Y29-Z-B : d kaip iliustruotažemiau, 34 Pavyzdyje.
Fi“Y“0H3 + ho-ch2-b -> fi-y-c :2-ch2-b kaip iliustruota žemiau, 4 Pavyzdyje. .
Fl-CH=CH-C0NH2 + HOCH2-B -> Fl-Y10-CH2-B. Rio .
Fl-Y-Z-N3-4 HC0-CH2-0 -/H) . Fl-Y-Z-8 redukcinėmis sąlygomis, kaip iliustruota žemiau 44 Pavyzdyje.
Rl£>
. F1-Y-Z-NH2 +. L~(CH2)n-0- ΖΛ .į'.:: ;/į. Ą&tt '. : kaip i1ius truota žemiau iiuose.
FI-Y-Z-NH9 + L-CH
k Fl-Y-Z-S kaip iliustruota žemiau 52 Pavyzdyj e.
F1-Y-Z-HN2 4- Cw2
-> Fl-Y-Z-8
Kelias y:
kaip ii ius truota žemiau 65 Pavyzdyj e Fl-Y-Z-CHO + HB -> Fl-Y-Z-B ' .. 11 kaip iliustruota· žemiau 53 Pavyzdyje. 127 Pavyzdyje šiuo keliu . gautas N,N> dioksidas. ' 'd-dy Kelias z: Fl(X=S)-Y-Z-B Fl(X=SO ar SO2) -Y-Z-B d 1 oksidavimas vandenilio į dperoksidu acto rūgštyje ar 'kitais oksiduojančiais agentais, dalyvaujant rūgštims.
Specialistas supras, kad: visi aukščiau aprašyti b)-y) keliai gali būti supaprastinti su sąlyga, jei reaguojantis tarpinis produktas neturi papildomų grupių, jautrių tiems patiems reaktantams (pavyzdžiui:
CO, NH2, NHAlk ar OH grupių) I formulės junginiai su • tokiomis reaktyviomis grupėmis gali būti gauti b) -y) ‘keliais su sąlyga, jei reaktyvios grupės, esančios pradinėse medžiagose yra apsaugomos iš anksto, o po reakcijos apsauginės grupės pašalinamos, kaip iliustruota 71 Pavyzdyje. Atskirus apsaugos jir apsaugos . nuėmimo įvairioms reaktyvioms grupėmsdpavyždžiUS galima d rasti T.W.Green·, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience,'1981 (Edition 1991).
Alternatyviai, nereaktyvios grupės (pvz. NO2) Ąjali būti paliktos pirmoje reakcijoje, o galutinėje kelio pakopoje paverstos reaktyviomis (pvz. NH2) . Pavyzdžiui, žiūrėti kelią a). Sintezės kelio pasirinkimas priklauso nuo norimo susintetinti junginio, bet kelias ri) daugiausiai tinka junginiams, kurie galį būti juo gauti. Papildomi sintetinimo ; būdai bus aiškūs specialistams. y d d d j;-·-:·.
d dl dų:
Anksčiau aprašytuose gavimo keliuose naudojamos“ ;
y pradinės medžiagos (Fl-Y-Z-L ir Fl-Y-H ir; kitos) gali būti gautos iš paprastų junginių, Fl-COOH, Fl-COCl, · FlNH2 ir Fl-OH pavertimais, žinomais d specialistams. d
Tokie pavertimai smulkiai aprašyti žemiau. Daugelis šių paprastų junginių (F1-C00H, Fl-CHŪ, F1-C0C1, F1-NH2.
ir Fl-OH) yra komerciškaiprieinami arba jų .sintezė aprašyta^ literatūroje. Tie, kurie neprieinami·, gali ·.
' būti Susintetinti pagal vieną ar daugiau 1-16Reakcijos . . schemų.
Reakcijos schema duoda junginius, kuriuose W atitinka karbonilo grupę, o X atitinka deguonies ato ą.
'
Pakopa 1-ar
Tarpinio produkto fenilo esterio gavimo būdas be išskyrimo:
- R3CH2COČ1' ar R3CH2CO2O ir Lewis rūgštis (pvz. A1C13 ar ZnCl2) be tirpiklio, ar aprotoniniame tirpiklyje (pvz. nitrobenzole ar chlorintame tirpiklyje) prie . 20-180°C.
Tarpinio produkto fenilo esterio gavimo būdas' su išskyrimu:
• ’ - R3CH2CC1 ar (R3CH2CO)20 kaitinamas su pradine medžiaga arba -skitais esterifikavimo metodais, pavyzdžiui, Schotten-Bauman būdu. Po to išskirtas esteris kaitinamas nitrobenzole ar kitame nerūgštiniame tirpiklyje (pvz. '· chlorintame tirpiklyje), arba be jokio tirpiklio, prie 20180°C, esant Lewis rūgščiai, ,A1C13 ? ar ZnCl2 (A.M.Blatt, Org. React., 1., 342, 1942).
; i ’ 35
SCEMA 1
</ /j· // /J/·/''''- 5
A = CO2CH3, COgGaHsrNOa/CH^CHGHg, /B ^ GOgH/NHa Λ
Pakopa 1b
- R2COC1 ar (RgCOizO ir R2COONa ar aukšto virimo nerūgštiniame tirpiklyje (tokiame, kaip o-dich-’ loroberizolas} prie 150-220°C; ši reakcija leidžia tiesiogiai paversti (2) junginius (6} ’ junginiais, kada (2) junginiuose A = COOH;
-RzC(GAlk}3, dalyvaujant HC1O4 20-40°C ar piridine, dalyvaujant piperidinui prie 6Q-80°Č;
- RzCOCl ar (R2CQ)2G chloriniame tirpiklyje 10120°£r esant bazei 1,8-diazabicikloundecenui (DBU).
Pakopa 1c
- R2COC1 . piridine prie 20-100°C ar nerūgštiniame •tirpiklyje prie 0-80QCf pasirinktinai dalyvaujant NEt3 bazei ar 4-dimetilaminopiridinuii,
Pakopa 1d , 1
.. 20 '' ' Y''—
- K2CO3 acetone ar metilo etilo katoųe 20-80°C;
- NaH DMSO ar THF-e prie 0-40°Cį>
- KOH ar kalio t-butoksidas piridine prie 20-100°C<
Pakopa le
- HCl ar H2SO4 AcOH-e virinant su grįžtamu šaldytuvu ar alkoholyje (MėOH,' EtOH, izopropanolyje) 20°C virimo temperatūroje;
— CF3COOH dichlorometane prie 20r40°C;
p-toluolesulfoninė rūgštis benzole ar toluole virinant su grįžtamu šaldytuvu.
35
.21
- R2COČ1 ir K2CO/ ąr KOH vandenyje ar heterogeni“ niame katalizatoriuje benzole ar toluole virinant
-/ įsų grįžtamu šaldytuvu; ''//','-/'j, - < ' Ϊ
- R2COOAlk ir ličio bis (trimėtilosiiįl) amidas ar ? ličio/diizopfopilamidas THF-e prie -78-0°C.
.-13.:.+ //+ ''+.// //'+' Kai A yra COOCH3 ar, COOC2H5 grupė: ·
- NaOH vandeniniame EtOH prie 0-75°C;
- LiOH vandeniniame DMF, MęQHar THF arba jų mišinyje prie 10-100°C;
- HC1 aprotoniniame tirpiklyje, kaip dioksanas prie
6O-120°čį ++< //^'--' \+ /+_ +'/‘/J';'
Kai A yra NO2:
- Redukavimas RenėjaUsNi katalizatoriumi rūgšti“ niame tirpiklyje (pvz. izopropanolyje) arba rūgs-/.
/23 tinių tirpiklių mišinyjeprie 23-i00oC;
Redukavimas su vandeniliu ir katalizatoriumi (pvz. Renėjaus Ni ar Pd/C rūgštiniame tirpiklyje .-:7.., . : /. - ,//.:;.-.'7//./-7- ./..:.;//.7!r'. ////...7--.,: 7 .'/O(pvz. MeOH, EtOH, izopropanolyje ar jų mišinyje) . prie 2Q-1QQ°C; /7/.//+//7 ./.- Redukavimas su SnCl2, esant vandeninei HCl / rūgštiniame5 tirpiklyje /(pvz. ĄčOH) pfie+’20-100QC;
' /-7/- Redukavimas + esant Fe 7 ir vandeninei HCl rūgštiniame tirpiklyje prie 20-100°C.
.+/.//Kai A yra' CH = CHCl3 grupė: / / -, Oksidavimas Na2Čr207 ar kitais oksiduojančiais agentais; kaip KMn04 acetone/H2S04 prie 0-100°C. ,/++7
Reakcijos schema 2 duoda junginius, / kuriuose+x/atitinka sieros atomą ar /sulfinilo arba sulfonilo grupę, o W atitinka karbonilo grupę. Pradiniai o-merkaptobenzoatai (1) yra komerciškai prieinami arba gali būti gauti žinomais' būdais, pavyzdžiui, -atitinkamų o-alkoksikarboniibehzolo22 diazono druskų pavirtimu, paveikiant kalio etilksantatu (M.S.Cohen et ai., J. Org. Chem., 18, 1394, 1953). , ,
- R2COCH(R3)CN ar R2COCH (R3j COOAlk polifosfpro rūgštyje prie 50-120°C;
- RįC s C-COOAlk ir Al203 aprotoniniame 'tirpiklyje (pvz. Et20) prie 0-40°C;
- R2C = C-COOAlk ir bazė aprotoniniame tirpiklyje (pvz. THE ar DMF).prie 20-140°C.
Dviem paskutiniais atvejais veikiama polifosforo 10 rūgštimi prie 50-120°C.
Pakopa 2b
- NaOH vandeniniame EtOH prie 40-75°C;
- LiOH vandeniniame DMF prie 40-10Q°C.
Pakopa 2c
- Stechiometrinis 30% H202 AcOH-e prie 25-60°C;
- m-chloroperbenzoinė rūgštis chloroforme prie 030°C.
Pakopa 2d
- 30% H202 AcOH-e prie 50-80°C.
Reakcijos schema duoda junginius, kuriuose R7 atitinka metoksi grupę, W atitinka karbonilo grupę, o ,X atitinka deguonies ar sieros atomą. (1) Junginiai gali būti gauti 1 ir 2 Reakcijos Schemomis iš atitinkamų fenolių ar tiofenolių (nepakeistų 2 ar 6 pozicijoje • COOAlk ar NO 2) .
35'RRėėR,)' R/ '
. y/
SCHEMA 3y
fcį;/\.yy;': y2<
O
· • Pakopa 3a
- HCHO ir dujinis HC1 AcOH-e, turintis vandeninės . HC1 (d=1.18) prie 50-10G°C (P. Da Re et ai., Ann.
- Chim., 46, 904, 1956).
Šis metodas · gali būti naudojamas, kai R3 yra kitoks, negu H ar CH20H.
Gauti' tarpiniai produktai 2 žinomais metodais gali būti paversti pradinėmis ’ medžiagomis, -tinkamomis norimų išradimo . junginių gavimui. (Žiūrėti LXIX tarpinį produktą).
Paprasti 2,3-dihidro tarpiniai produktai ( - - - - — vienguba jungtis) gali būti gauti 4 Reakcijos schema su sąlyga, jėi dalyvauja iš anksto apsaugotos kitos reaktyvios grupės (pvz. NH2, OH), kaip aprašyta, aukščiau. Taip gauti junginiai (4) gali būti paversti atitinkamais dariniais, turinčiais A = COOH .. ar NH2
Pakopos lg metodu.
Pakopa 4a
R2-CHO, vandeninis NaOH EtOH ar y kitame rūgštiniame tirpiklyje; -?//·'?
5y - ’ R2~CHO, NaH ar kalio t-butoksidas THF-e . (ar kitame dipoliniame aprotoniniame tirpiklyje) prie 0-150°C.
Pakopa 4b
- Milieralinė rūgštis (pvz. HC1 ar. H2SO4) vandenyje ar kitame rūgštiniame tirpiklye (pvz. EtOH, AcOH) prie 0-100°C.
.· Pakopa 4c J y?y?//jyyyy///y/i/y'y/?yy'// ;:?'/;:;<yjyyy/'/· yi'y;i/'>?-/i·.
- R2~CHO, Ο,ΙΝ - 1N vandeninė NaOH ar krta tinkama bazė rūgštiniame tirpiklyje;
- R2-CHO, pirolidinas .rūgštiniame (pvz. MeOH) ar, poliniame protoniniame tirpiklyje prie 0-100°C (H.J.Kabbe, Synthesis, 1978, p.886).
Pakopa 4d ·- Ličio diizopropilamidas THF prie 0-20°C; po to timetilsililo chloridas ir organinė bazė (pvz. NEt3) (S.E.Kelly et ai., J. Org. Chem., 56, 1325,
1991).
Pakopa.4e
- R2CHO chlorintame y tirpiklyje (pvz. dichlorometane) prie -78°C, po to TiCl4 ar kita Lewis rūgštis(S.E.Kelly et ai., J. Org. Chem., 56, 1325, ? 1991) .
-Ličio diizopropilamidaš THF-e prie -78°C, po to R2-CHO (A.Banerij et ai., Tetrahedron Letter, 197 9,
5. 3685)..
Pakopa 4g
- R2-CH=CR3COC1, Lewis rūgštis (pvz.AlCl3) tinkamame
10' tirpiklyje (pvz. nitrobenzole) ar be tirpiklio prie
20-180°C.
Pakopa 4h .
- R2-CH=CR3COOAlk, trietilbenzilamonio hidroksidas aprotoniniame tirpiklyje (pvz. benzole) ar be tirpiklio .prie 50-150°C; po to vandeninis NaOH MeOH prie 20-50°C ar LiOH vandeniniame DMF. (Šiuo atveju junginiai, kur A=COOCH3 ar COOC2H5 taip pat hidrolizuojami i, junginius, kuriuose A=COOH) .
Pakopa 4i
- Koncentruota H2SO4 ar P205 ar polifosforo ar
Lewis rūgštis nitrobenzole ar toluole, ar be tirpiklio prie 0-180°C. (Šiuo atveju taip pat vyksta A=COOAlk hidrolizavimas į A=COOH).
, Paprastos -pradinės medžiagos, kuriose R3=OH ar ORS, kur
R0 yra alkilas ar· aralkilas, gali būti gautos 5 i Reakcijos Shema, kur A reiškia tą patį, ką’ ir 1
Reakcijos Schemoje. (1) ir (2) ·junginiai (tokie patys kaip (2) ir (4) 4 Reakcijos Schemoje, bet R3=H) gali būti gauti 4 Reakcijos schema iš atitinkamų fenolų ar tiofėnolų, kuriuose . R3=H. (4) junginiai naudojami 5
Reakcijos Schemoje gali būti gauti žinomais metodais ir atitinkamų salicilatų ar tiosalicilatų (žiur.. J.March, ' . '28
Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L.Renė et ai., Eur. J.Med. Chem. Chim. Ter., 4, 385, 1977 ir čia cituoti nurodymai) .
Kaip pažymėta 1 Reakcijos schemoje,' 5 Reakcijos Schemos 't, . · ' (3) ir. (6) junginių pakaitalas A gali būti paverstas lg Pakopos būdais pakaitalu B.
5a
- Vandeninis NaOH ai kohol iniame ·· tirpiklyje (pvz.
MeOfĮ arba EtOH), po to (N.D.Meyer etai., J.Med. čia cituoti nurodymai).
30-‘
H2O2 prie ~10-78°C.
Chem., 34, 736, 1991 ir' (Net tada, kai A yra . CH=CH-CH3; kai A=COOR, ji betarpiškai paverčiama į GOOH)’.
Pakopa 5b
Kai ~ ~ ~ ~ = vienguba jungtis:
Amilo nitritas ar kito alkilo nitritas be tirpikl’io ar tinkamame tirpiklyje' (pvz. EtOH ar benzole), esant katalizatoriui, 37% , CH1 (Org. React., 7, 327, 1953 ir čia cituoti nurodymai); po to vandeninė H2SO4 rūgštiniame tirpiklyje (pvz. AcOH) prie .10-100°C (Acheson R.M.,An Introduction to the Chemistry of Hęterocyclic Compounds, 3'47, John Wiley and Sons, New York, 1976).
Kai - - - - = dviguba jungtis: ·
- ličio diizopropilamidas sausame. THF prie -78°C; po to AcOH ;,ir 30% H202 (B.D.M. Cunningham et ai., Anti-Cancer Drug Design, 7, 365, 1992)
Pakopa 5c
- R2-CH=CH-NO2 (1 iki 1,5 ekvivalento) tinkamame tirpiklyje (pvz. diizobutilo eteryje, DMSO ar DMF), esant bazei (pvz. KOH ar NaOH) katalizatoriuje ar stechiometriniu kiekiu prie 20150°C : (žiūr. Rene, aukščiau, ir T.Sakakibara et ai., Bull.Chem. Soc. Jpn., 51, 3095, i!
: LT 3038 B
-i· >'/b k i 7/7? 31 /L'a \' ' / j / Λ·?·::
.. Pakopa 5d
- 15% H2O2, NaOH ar kita bazė (pvz, NEt3)‘ rūgštiniame tirpiklyje, kaip MeOH prie20-100°C
5. (S .R.Deshpande et ai., Synthesis, 835, 1983). ar fotolizavimas ir šarminis hidrolizavimas (Rao T.S. et ai., Heterocycles, 22, 1377, 1984), ar KO2 benzole, turinčiame 18-kraun-16 eterį prie 20100°C (Rao. T.S.,' Heterocycles,. 26,2117, 1987). (Ne . tada, kai A yra CH=CH-CH3, kai A=COOR, ji betarpiškai paverčiama į COOH). .
Pakopa 5e
- R8L, kur L atitinka nueinančią, grupė (pvz.
.alkilsulfatą, halogeną, tozilą) ir bazę (pvz. K2CO3, NaH,. KOH, NaOH ar LiOH) tinkamame tirpiklyje (pvz. THF, DMSO, DMF, benzole), esant ar nesa.it heterogeniniam katalizatoriui (pvz. benziltrietil20 amonio bromidui) prie 0-180°C.
Pakopa 5f
- lb Pakopos metodais.
> 6 Reakcijos Schema, kurioje A reiškia tą patį, kaip- ir 1 Reakcijos Schemoje, duoda· junginius, kuriuose W atitinka tiokarbonilo grupę. 6· Reakcijos Scemos junginiai (1) ir (2) gali būti gauti 1, 2, 4 ir 5 Reakcijosj schemomis. 6
Reakcijos schemos (4) junginio, pakaitas A lg pakopos 'būdais gali būti pakeičiamas B pakaitu, kaip apibrėžta 1 Reakcijos schemoje.
'
SCHEMA 6
L.T3038B
- P2S5 piridine prie 50-100°C (Stavaux et . ai., Bull. Soči Chim. Fr.,2082, 1967).
5* ' ·'
Pakopa 6b
- P2S5 ar B2S3, ar SiS2, ar Lawesson’s reagentas chlorintame tirpiklyje (pvz. chloroforme) ar aromatiniame, tirpiklyje ,(pvz. benzole, toluole, ksilene), virinant su grįžtamu šaldytuvu (Dean et ai., J. Chem. Soc. C, 2192, 2963; R.K Razdan et ai., J.Med. Chem., 21, 643, 1978; K.Clausen et ai., Tetrahedron, 37, 3635, 1991).
Pakopa 6c
- COC12 be tirpiklio ar su inertišku tirpikliu (A.Chonberg et ai.,
20 (pvz. benzolu) Chem. Ber., 101, prie 40-90°C 701, 1968).
5 Pakopa 6d
Tioacto ar tiobenzoinė rūgštis, ar kalio
dietilksantogenatas tinkamame tirpiklyje (pvz.
benzole), virinant su grįžtamu · šaldytuvu (A.Schonberg, aukščiau). .
Reakcijos schema, kurioje A reiškia ta patį, kaip 1 30 Reakcijos schemoje/ duoda junginius, kuriuose W atitinkametileno ar hidroksimetileno grupę. 7
Reakcijos schemos junginiai (1)', (2) ir (4) gali būti gauti 1, 2, 5 ir 6 Reakcijos sčhemomiš. 7- Reakcijos schemos pakaitas A (7) junginiuose Ig pakopos budais gali būti paverstas pakaitu B, kaip apibrėžta . 1 Reakcijos schemoje.
SCHEMA 7 . . 35 '
Pakopa '7a' ·;
- 1,2-etanoditonilas · ar 1,3-propanoditiolas aprotoniniame tirpiklyje (pvz. dichlometane ar ' 5· benzole, . ar toluole) prie 0-110°C, esant katalizatoriui (pvz. p-toluolsulfoninėi rūgščiai ar borotrifluorido eteratui)’.
Pakopa 7b ,101./'//j / j/ii2,”. -;c;';./-//·-.////7 . f .' ’ ' . ;/ /..
R2COCH2R3 tinkamame tirpiklių mišinyje (pvz. EtOAc ar dichldrometane J. EtOH ar MeOH), prisotintame dujiniu HC1 prie 0-40°C; po to vandeninis. HClO4 AcOH-e prie 20-100°C (L.Jurd,
Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Pakopa 7c
- LiAlH4 THF-e,1 virinant su grįžtamuoju šaldytuvu (jeigu A yra kitoks, negu COOR ir N02) ;
Znl2 ir natrio ’ cianoborohidridas (6 ekvivalentai) chlorintame tirpiklyje (pvz. 1,2dichloroetane) - kambario virimo temperatūroje (C.K. Lau et ai., J.Org. Chem., 51, 3083, 1986).
Pakopa 7d ·
- Renėj aus Ni alkoholiniame tirpiklyje (pvz. izopropanolyje) k.t.- virimo temperatūroje (Hilton et ai., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
Pakopa 7e
- NaBH4 tinkamame tirpiklyje (pvz. MeOH ar EtOH ar
DMSO) prie -10-50°C (L.Jurd, aukščiau)
- LiAlH4 THF-e (ar kitame tinkamame tirpiklyje) prie 0-50°C (kai A kitoks, negu COOR ar NO2 j
.../..i..
(Degani et ai., . Ann. /Chim 1971;
Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 1175, 1978).
Pakopa 7f 5 • - Tritilo perchloratas acetonitrile kambario temperatūroje (Degani et ai., aukščiau.
Pakopa 7g
- Lydymas su P2O5 prie 80-180°C (HOrtman et ai., J. Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
Pakopa 7h
- NaBH4 EtOH-e ar kitame tinkamame tirpiklyje 0°Cvirimo temperatūroje (K.Anaya, Bull. Chem.' Soc. Jpn., 40, 1884, 1,967).
Vandenilis (1-10 -atm) EtOH-e (ar kitame tinkamame tirpiklyje), esant katalizatoriui, 5% ar 10% Pd/C ar Renėj aus Ni ar PtO2 prie .t; - 80°C (K.Hanaya, aukščiau). Net tada, kai A yra CH=CHCH3. Kada A=NO2, ji betarpiškai redukuojama į NH2.
- Aliuminio triizopropoksidas įzopropanolyje kambario temperatūroje 92°C.
Reakcijos schema rodo paprastų pradinių medžiagų, kaip (4), (5), (6) ir (9), kur A reiškia tą patą, kaip
IReakcijos schemoje, gavimą. (1).,. (2), (3), (7), (8) junginiai gali būti gauti 1, 2, 4, .5, 7, 9, 11
Reakcijos schemomis. 8 Reakcijos schemos pakaitalas A (4),(5), (6) ir (9) junginiuose lg Pakopos būdais galį būti paverstaspakaitalu B, kaip' pažymėta 1Reakcijos schemoje.
Pakopa 8a /,'1
- Pb(OAc)4 tinkamame tirpiklyje (pvz. benzole, tolųoie)i virinant su grįžtamu šaldytuvu (G.A.
Russel et ai., .J. Am. Chem. Soc., 1906,/1975) .
Pakopa 8b .
- NaBH4 alkoholiuose (žiūr. 7 Reakcijos schemą, 7a pakopa), po to šarminis hidrolizavimas. (kai
A=COOR, tai ji betarpiškai paverčiama į COOH);
aliuminio izopropoksidas, kaip pažymėta 7
Reakcijos schemos 7f pakopoje;
- diboranai THF-e -10°C - k.t.; po to vandeninis
H2O2, esant NaOH (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3; kai
A=COOR, ' ji betarpiškai paverčiama į COOH). (Kirkiacharian et ai., C.R. Herb. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227, 1979);
- LiAlH4 ir A1C13 tinkamame tirpiklyje (pvz. THF)
0°C- virimo temperatūroje (ne tada, kai A=COOR ar
NO2) (Blokadia et ai., J.Chem. Soc., 4663, 1961).
Pakopa 8c .
- vandenilis (100 atm), vario chromitas EtOH-e prie 140°C, (žiūr. M.A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964.) Kai A=NO2, ji betarpiškai paverčiama į NH2 grupę.
Pakopa ’8d
- KMnO4 t-butanolyje (ar kitame tinkamame tirpiklyje), esant vandeniniūi NaOH prie -10-0°C. (K. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, . 1967) . (Ne tada, kai A yra CH-CH-CH3) . (Taip pat 1 žiūr. A.H. Haines, Methods for the Oxidation of
Organic Compounds, Academic. Press Ine, (London), 1985, -chapter 3.2.2) . .
- Osmio tetroksidas (žiūr. A.H. Haines, aukščiau
/.ę· chapter 3.2.1) tinkamame tirpiklyje (pvz. Et20)
5’. t kambario temperatūroje (Baranton et ai., Bull.
• Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (ne tada, kai A yra
CH=CH-CH3)
- vandeninis H2O2 skruzdžių ar acto rūgštyje prie 20-50°C; p.o to NaOH, Ė20, 45°C (Baranton et ai.,
10' aukščiau; A.H'. Haines, aukščiau, 'skyrius 3.2.7) (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3; . kai A-COOR, ’ kur betarpiškai paverčiama į COOH);
- sidabro acetatas ir jodas drėgnoje AcOH prie 020°C (K. Hanaya, aukščiau; A.H. Haines, aukščiau, skyriai 3.2.3, 3.2.4, 3.2.9) (Ne tada, kai A yra
CH=CH-CH,) .
... ··..». ·.-
SCHEMA 9
R8=Alkil, aril, heteroaril, H arba nieko P=halogenas, O-tosil, O-mezil, OC(S) .aril, OC(S) heteroaril, 1-imidazolil, OC(S)O-aril, OC(S)Oheteroaril
4Ϊ·
- 30% R2O2, esant NaHCO3 benzonitrile prie 0-110°C,po to LiAlH4 THF-e prie 0-40°C (ne tada, kai A=COOR
5, ir CH-CH-CH3) (Clark et ai., Austr. Journ. of
Chem., 27, 865, 1974). 7r5-r33 37 7< r: 77</.Jr)\'3; rr;;r·
Pakopa 8f
R/; - vandenilis (1-50 atm) tinkamame.tirpiklyje (pvz.
EtOH)·, esant metaliniam . katalizatoriui (pvz·. PdCl2) prie k.t·· -78°C. (kada A=NO2, tai betarpiškai pakeičiama į NH2) ' (Bolger et ai., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
;/R5'ė;));ėėR;.R;RRR^Rif /IrUR^ · 3 c3i 7 . .
Pakopa 8g
- žiūrėti pakopą 8b (Clark et ai., aukščiau).
Pakopa 8h
- 0, 4 M cerio trichlorido heptahidratas MeOK-e, tinkamame tirpiklyje (pvz. MeOH) ; po to $iaBH4 prie 0°-78°C (WO 89/06650);
- NaBH4 diglyme 0°C - virimo temperatūroje (G.P.
Thakar, Indian J. Chem., 3, 74, 1965) (kai A=NO2, ji paverčiama į NH2);
- NaBH4 ir A1C13 tinkamame tirpiklyje (pvz. THF ar benzole) 0°C - virimo temperatūroje (ne, iki kai
A=COOR) (G P.Thakar, aukščiau);
- diboranas THF-e kambario temperatūroje (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3)(G.P. Thakar, aukščiau).
Paprastos pradinės medžiagos, kuriose W=CH2 ir su vienguba jungtimi prie 2,3 pozicijų gali būti gautos 9
Reakcijos schema, kur A reiškia tą patį, kaip ir 1
Reakcijos schemoje.. 9 Reakcijos schemos junginiai (i)
' 42 gali būti gauti 6 Reakcijos schema. 9 Reakcijos schemos junginiai (1) alternatyviai gali būti gauti iš (2) junginių, paverčiant pastaruosius 4.-toluolsulfoninės rūgšties esteriu . ar metanosulfoninės rūgšties esteriu, · ar halogeno dariniu, kuris gali būti paverčiamas tioeterio dariniu (1) nukluofiliniu pakeitimu tiolu. Šie paprasti pavertimai gali būti vykdomi žinomais specialistams būdais. 9 Reakcijos schemos junginiai (2) galį būti gauti 7 Reakcijos schema.9 Reakcijos schemos junginiai (3), kur P=OC(S)-arilas ar OC (S)-heteroari1as ar OC(S)O-alkilas ar OC(S)O-arilas ar OC(S)S-alkilas gali būti gauti, reaguojant(2) junginiams su tinkamu chlorotioformiatu ar chlorotiokarbonatu ar. 1,1'tiokarbonildiimidazolu. (J. Org. Chem. , 55, 924, 1990 . ir Synthesis, 362, 1991 ir čia cituoti nurodymai). (4)
- junginiai gali būti gauti iš (1) ar (3) junginių paprastomis išskyrimo reakcijomis su basėmis. (5) junginiai gali būti gauti 4 Reakcijos schema. 9 Reakcijos schemos pakaitalas A (6)junginiuose lg
Pakopos būdais gali būti paverstas pakaitalu B, kaip ' pažymėta 1 Reakcijos schemoje.
Pakopa 9a
Renėjaus Ni tinkamame' tirpiklyje (pvz.
izopropanolyje), k.t. -100°C.
Kai A yra NO2, ji betarpiškai paverčiama į NH2;
triėtilalavo hidridas benzole ar .kitame aromatiniame tirpiklyje prie 30-150°C. Kitus metodus, pvz. nikelio chloridą ir NaBH4MeOH-e, ar borano-piridino kompleksą trifluoracto rūgštyje ar
- dichlororhetane, esant A1C13, žiūrėti J.March,
Advanced Organic Chemistry, page 728, ' J.Wiley ir Sons, New York, 1992 ir čia pateikiamus nurodymus, (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3) .
43 ///.-( 7·.
Pakopa 9b
- Vandenilis su katalizatoriumi (8 Reakci jos schemos 8f pakopa. Kai A yra N02, j i betarpiškai (
5- paverčiama į NH2.
Pakopa 9c 7/-.Kur P yra 0-C darinys: · /77:7---./(/7 · - tributilalav'o hidridas ar tris (trimetilsilil) silanas, esant azaižobutironitrilui tinkamame tirpiklyje (pvz.,· toluole) prie 80-150°C; (M.
• Drescher, Synthesis, 362, 1991; 'M. Sekine, J. Org. Chem., 55, 924, 199 · - silanas (pvz. trietilsilanas ar difenilsilanas) tinkamame tirpiklyje (pvz. dichlorometane) -20°Cvirimo temperatūroje, -esant CF3COOH ar BF3 (F.M. Mauser, J. Org. Chem.,-55, 555, 1990);
trietilchlorosilanas, natrio jodidas acetonitrile; po to Zn milteliai ACOH-e ir acetonitrile prie k.t. -80°C (T. Morita et ai.,
Synthesis, 32, 1981).Kur P yra halogerias ar O-S darinys:
reduktorius (pvz. natrio cianoborohidridas heksametilfosfotriamide ar NaBH4 DMSO-e) pasirinktas, remiantis J.March, Advanc. Org. Chem., J. Wiley, New York, 1992, chapter 0-76, 0-77.
Pakopa 9d
- vandenilis (1-5 atm) tinkamame tirpiklyje (pvz.
EtOH), esant katalizatoriui (pvz. 10% Pd/C prie
50-78°C) (Sarcevic, Helv. Chim. Actą, 56,· 1457,
1973). (Kai A=NO2, ji betarpiškai pakeičiama į
NH2); 3/-(/3
- Zn ir dujinis HCL Et20-e ar AC20-e toluole prie
0°-80°C. (Toda , Bull. Chem. S©č. Jpn., 45, 264, 1972) (netinka, kai A=NO2) . .
Pakopa. 9e
-Zn ir vandeninė HC1· tinkamame tirpiklyje (pvz. EtOH). prie 0-78°C. -1 Jį t /<:: .
- 9d pakopa, aukščiau (kai A=NO2)·, ji betarpiškai paverčiama į NH2); ' . .
- .hidrazinas, · NaOH etano-1,2-diole prie' 20.0°C (Chemical Abstracts, 74, (1971): 22699) (netinka, kai A=COOR, NO2) ar kiti metodai, remiantis
J.March, aukščiau (netinka, kai A=COOR, NO2);
- 7č Pakopa (netinka, kai A=NO2) .
Reakcijos schema rodo gavimo kelius junginiams, kuriuose W atitinka valentingumo jungtį, o X atitinka deguonies atomą ar sieros atomą:
SCHEMA 10
A = COOAIk, NO2, CH3 B « COOH, NH2 . 46 \
Pakopa 10a
- la Pakopa, bet pritaikant R^COCl ar (R3CČ>) 2O vietoj R3CH2COC1 ar (R3CH2CO) 2O, išskiriant arba neišskiriant tarpinį produktą fenilo esterį;
- heksametileriotetraminas. CF3COOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to pridedant vandeninę HC1. Jeigu A=COOAlk, ją galima hidrolizuoti į *COOH tokiose rūsčiose rūgštinėse sąlygose, todėl prieš
10c pakopą reikalingas peresterifikavimas' tinkamu alkoholiu (pvz. naudojant tionilo chloridą'virimo temperatūroje).
Pakopa 10b
- R3COCH(R2) Hal acetone ar metilo etilo ketone, ar dichlorometane ar chloroforme, esant tinkamai bazei, kaip K2CO3, NEt3 ar NaH, prie 20-80°C.
Pakopa 10c
- R2CH(Hal)COOAlk aprotoniniame tirpiklyje, pvz DMF, dalyvaujant bazei, pvz. K2CO3, prie 70-100°C, po to hidrolizuojant nešvarų tarpinį produktą . stipria baze (pvz. KOH) rūgštiniame tirpiklyje
EtOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu, o pabaigoje veikiant dekarboksilinimo-dehidratavimo sąlygomis, naudojant nerūgštinį tirpiklį (pvz. ksileną) ir rūgštinį katalizatorių (pvz. p-toluolsulfoninę
-30 rūgštį), virinant su grįžtamu šaldytuvu arba kaitinant prie 240°C chinoline; - - R2CH2HalirKOHvirinantgrįžtamušaldytuvuEtOHe, po to išskirto tarpinio produkto fenilo (tio) eterio cįklinimas natrio metoksidu, verdančiame
35' '. . DMF/MeOH mišinyje. Kai A yra COOAlk, gali būti gauti tarpiniai produktai (4), kuriuose A=COOH;
' ' 47' .
- Virinant su grįžtamu šaldytuvu ArCOCH2Br ir K2CO3 acetone, gali būti gauti junginiai (4), kuriuose R2=ArCO. 7/.
5. Pakopa 10d
- Energingas pakaitintos polifosforo rūgšties maišymas prie 90-140°C; b;)'
- Lewis rūgštis· (pvz. · A1C13) chlorobenzol.e prie
70-90°C. (3) junginiams, kuriuose R3=C1, ciklinimai /' vykdomi Lėwis rūgštimi 7 (pvz. A1C13) - odichlorobenzole prie· 45°C arba BF3Et20-ėprie2025°C. Gaunami (5) junginiai, kuriuose R3=OH (K.
. . Davies, J.Chem. Soc. P.T., Iv, 2624, 1957 z·- junginiams, kur X=S, o R2=H) .
Pakopa lOe - /)/b natrio alkoholiatas (1 ekvivalentas) / tame 20 pačiame alkoholyje prie 0-90°C; kai A=COOAlk, reakcijos tirpikliu yra atitinkamas AlkOH;
- kai R2=COOAlk, X=S, (4) junginiai gali būti hidrolizuojami į atitinkamus R2=COOH sįęros-acto rūgšties mišiniu, (jeigu A=COOAlk, tai gali duoti
A=COOH), ir gali būti selektyviai dekarboksilinami variu. bevandeniame chinoline prie 210-220°C.
Gaunami (4) junginiai, kur R2-H (J.Cooper et ai.,
J. Chem Socv (C) 1971, 3405). ·' 7/7 77'
a lOf7-
- R2CH2XH ir vienas natrio ekvivalentas z'.· ' EtOH-e
virinant · su grįžtamu šaldytuvu ar NaHCO3 EtOH-e:
vandens mišinyje prie 60-90°C.
35'
Pakopą lOg
-U
- Kai A=COOAlk ar NO2, gali būti naudojami lg Pakojos metodai. Reikia pažymėti, kad NO2 grupės redukavimas į NH2 grupę katalitiniu hidrinimu gali betarpiškai sukelti dvigubos jungties prie 2-3 pozicijų hidrįnimą · (S.L. Meiseli et ai., Heterocyclic Compounds, Ed.. Interscience Publ.; Compounds with Condensed .Thiophene Rings, page 34, (1954), and M.Ahmed, ibidem,
Interscience; Benzofurans, p.56.,
Ed. Viiley(1974)). Kai
A=NO2, o Rį=COAr, redukavimas vykdomas vandeniliu, esant Pt ant anglies katalizatoriui, gaunant 2,3dihidro junginius (5), kur B=NH2, o R2=CH-2Ar (WO 86/07056); z kai A=CH3, o K2, R3, R6 nėra CH3, arba R2 neturi ČHy grupės, junginiai gali būti paverčiami' atitinkamais;
A=CH2Br, reaguojant su N-bromosukcinimidu CC14 ir 2,2'-azobisizobutironitrilo ar benzoilo peroksido katalizatoriais, virinant su grįžtamu šaldytuvu; A=CHO, reaguojant, aukščiau užrašytiems junginiams su heksametilenotetraminu, virinant su grįžtamu šaldytuvu chloroforme, po to hidrolizuojant druską .verdančioje AcOH> arba reaguojant junginiams, kuriuose A=CH3, su tetrabutilamonio virinant su grįžtamu šaldytuvu dichromątu, chloroforme (Valenti et ai., Arzneim. Forsch., 40, 122 1990);
A=COOH, oksiduojant aukščiau užrašytus junginius (A=CHO) sidabro oksidu rūgštinio vandeninio tirpiklio mišinyje (pvz. EtOH-DMF prie 0-70°C, (H.R Rodriguez et ai. Tetrahedron 24, 6587 (1968)) ar KMnO4 t-butanolyje, esant NaH2PO4 ’vandeniniam tirpalui prie 70-75°C (S. Maruzama
Tetrahedron Letters 27, 4537 (1986)).
et ai.,
L T 3038 B
Aukščiau užrašytos 10 Reakcijos schemos (4) junginiai, kuriuose R3=C6H5 ar t-butilas, R2=H ir X=O gali būti paverčiami atitinkamais tarpiniaisy produktais, kuriuose R2=C6H5 ar t-butilas, o R3=H, j ' reaguojant jiems su polifosforo rūgštimi prie
132°C (Davies et ai. J. Chem. Soc,, 1958, 822) ;
Kai X atitinkaazoto atomą, o W turi kitas apibrėžtas
Pakopa 11a
- EtOC (R2) =C (COOEt) 2 prie 80-140°C be tirpiklių ar poliniame tirpiklyje (pvz. izopropanolyje).
Pakopa 11b
- R2COC (R3) COOAIk ir p-toluolsulfoninė rūgštis ar metanosulfoninė rūgštis chlorintame tirpiklyje {pvz. chloroforme ar dįchlorometane) ar
5ΐ aprotoniniame tirpiklyje (pvz. benzole) virinant su grįžtamu šaldytuvu azeotropiriėmis sąlygomis.
Pakopa 11c
2.f
- 'kaitinimas·' Ph20 -e, esant7 p-toluolsulfoninei rūgščiai ar fosforo ‘ rūgščiai ar ZnO katalizatoriams prie 245-255°C (Hung. Teljies 6251 (ChemicalAbstracts, 79> 92026v, 1973));
- kaitinimas aukšto virimo tirpiklyje (pvz. Ph20), po to neišskirtų 'junginių (4) . (R3=COOEt) hidrolizavimas stipria rūgštimi (pvz. HC1) rūgštiniame tirpiklyje (pvz. acto rūgštyje), virinant su. grįžtamu šaldytuvu (4) . Gaunami ' junginiai,(4) kur R3=COOH. Aukščiau išskirtos rūgštys gali būti dekarboksilinamos, kaitinant aukšto virimo tirpiklyje (pvz. Ph20) . Gaunami (4)7 junginiai, kur R3=H, (R.Albrecht et ai. Ber. 105, 3118 (1972);
Pakopa 11d
- kaitinimas aukšto virimo tirpiklyje (pvz. Ph20) prie 255°C;
- kai R=Alk, (4) junginiai gaunami tiesiai iš (1) junginių, be (3) junginių išskyrimo, kondensuojant su RjCOCH (R3) COOAlk polifosforo rūgštyje prie 90150°C (F. Piozzi et ai., Gazz. Chim. It,, 100,
678, 1970).
Pakopa lle
Al/Hg amalgama vandeniniameEtOH tirpale, virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to parūgštiriant stipria rūgštimi (pvz. HC1) ir veikimas FeCl3, virinant su grįžtamu šaldytuvu (Vi.A. Denny et ai.,
J. Med. Chem., 32,
396,
1989.)
-Prieš lle pakopos vykdymą (4) junginiai, kai A=C0QAlkc turėtų būti hidrolizucjami į atitinkamus a=cooh. '
- Kai A=NO2, gaunami tarpiniai produktai (5), ·'. , -L.
kuriuose A=NH2;
Pakopa llf
R2CH=CHCHO : ir j ars e no : rūgštis į e terpėje (pvz. koncentruotoje H2SO4) ir vandenyje prie 105-115°C (EP 0206802).
Prieš llf Pakopos vykdymą, (1) junginiai, kai A=COOA1k, turėtų būti hidrolizuojami į atitinkamus A=COOH. Visuose (1) junginiuose R=H, o (5) junginiuose R3=H.
Pakopa lig
- R2CH (Hal) -CH (R3) COOH rūgštiniame tirpiklyje (pvz. vandenyje), esant stipriai bazei :NaOH prie 100125°C, po to išskirtųjunginių β - anilinopropioninių . rūgščių ciklinimas iš anksto pakaitinta polifosforo rūgštimi prie 120-125°C arba fosforo pentoksidu aukšto virimo aproto. niniame tirpiklyje (pvz. ksilene) prie 120-140°C. Kai kuriais atvejais naudinga pradėti (1) junginiais, kur R=tozilas arba kitos tinkamos apsauginės grupės; gaunami (6) junginiai, kur R=tozilas, lengvai gali būti paverčiami (6) junginiais, kur R=H, hidrolizuojant stipria rūgštimi (pvz. HCl) rūgštiniame tirpiklyje (pvz.
AcOH), virinant su grįžtamu šaldytuvu.
Kai A=COOAlk, gaunami (6) junginiai, kur A=COOH.
Pakopa 11h / : .53 ' '
- i^CHO ir etilenas AcOH-e ir HC1 prie 25-30°C (K.D. Hesse, Liebigs Ann. Chem. 741, 117 (1970) .
. Kai (1). junginiuose R=H, gaunamos pradinės (7) medžiagos, -kuriose R=R3=H.
- Epiehlorohidrinas, po to išskirtų anilinopropanolio darinių ciklinimas, virinant su grįžtamu šaldytuvu Ν,Ν-dietiianiline ar o-dichlorobenzole, esant protono akceptoriui (pvz. NEt3)(S.D. Boyd et ai., J. Org. Chem. · 30, ' : 2801 (1965)). Šiuo atveju gaunami. (7) junginiai, kuriuose R=R2=H ir R3=OH.
/.yy Pakopa Iii . y-yhidrinimas, esant katalizatoriui (pvz . platinos oksidui) rūgštiniame tirpiklyje (pvz. EtOH) prie 20-30°C ir 2-4 atm,: (G.M. Coppola, J. Heter,. Chem.
. 15, 645, 1978) .
Kai A=NO2, gaunami (7) junginiai, kuriuose A=NH2.
Taigi junginiai (4), (6) ir (7) gali būti paversti atitinkamais dariniais, kuriuose A=COOH ar NH2, 1 Reakcijos schemos 1g Pakopos būdais.
y Paprastų 11 Reakcijos schemos (7) junginių sinte25 tinimas, kur R=H, o A=COOH gali būti tęsiamas, naudojant 12 Reakcijos schemos metodą. . . .'
Pakopa 12a
... . , - . / y .'yyyyyy;yy,/· \yy.y —
- pksalilo chloridas poliniame tirpiklyje ·(pvz. THF), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to • vidinio Friedel-Crafts » chlorooksalilamido
- ., .. ' λ. . . acilinimas Levis rūgštimi (pvz. A1C13) -nepoliniame tirpiklyje (pvz.CS2), virinant su grįžtamu šaldytuvu (EP 0402859);
54Pakopa 12b .
- 30-35% vandeninis H2O2 ir stipri bazė · (pvz. NaOH) pūliniamev tirpiklyje (pvz. vandenyje) prie 205 .30°C, po to pridedant stiprią rūgštį (pvz. HC1) (EP 0402859).
ir 14 Reakcijos schemos duoda paprastas pradines medžiagas, kuriose X atitinka imino grupę, o W atitinka valentingumo jungtį. Šiose dviejose. Reakcijos schemose.
A reiškia tą patį, kaip ir 1 Reakcijos SCEMA 12 schemoje.
W-CH2 arba jungtis 25
SCEMA- 13
R’Alkil • Pakopa 13a
- C1CH2C (Cl) =CH2, esant , K2CO3 prie 40-80°C (L.
Purdie, J. Chem. Soc. (C) 1970, 1126).
'i.yi. /J, J į-' T JT'B'L'''
Pakopa 13b
- R2COHal piridine ar chloriniame tirpiklyje (pvz. dichlorometane), esant protono akceptoriui (pvz.
NE.t3) prie 20-100°C ar poliniame tirpiklyje (pvz.
acetone), esant K2CO3 prie 20-80°C.
Pakopa 13c ’ - BF3 MeOH-e prie 130 iki 155°C;
- kaitinimas prie 100-110°C.
(5) junginiuose, gautuose 13c pakopa, visuomet ’ R2=CH3. ' :
Pakopa 13d
R2COCH(OAlk)2 nepoliniame tirpiklyje (pvz. toluene), esant jodui katalizatoriumi, virinant šu grįžtamu šaldytuvu azeotropinėse sąlygose, po išskirto (ar neišskirto) imino junginio redukavimas NaBH4 poliniame tirpiklyje (pvz.MeOH), esant NaOH katalizatoriui, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Jeigu A=COOAlk, ji 'bus hidrolizuojąma 3, COOH.
Pakopa 13e . į-.- natrio amidas aukšto virimo tirpiklyje Ipvz.
N,N-dietilaniline) prie 220-250°C, (F.Pipzzi et ai., Gazz. Chim. It., 93, 1382, ,1963); • — kalio t-butoksidas poliniame tirpiklyje (pvz i
DMF) prie 20-100°C (EP 0042298) .
Pakopa 13f . . - BF3 apoliniame tirpiklyje (pvz. benzole) prie 5 ' iki 10°C. . . .
Pakopa 13g . - Zn ar’ Fe dulkės rūgštinėje terpėje (pvz. AcOH) ir vandenyje prie 70-100°C. Jeigu A=NO2, ji bus redukuojama į NH2. 7;.: ? .
Pakopa 13h
- tionilo chloridas, virinant su grįžtamu šaldytuvu . Išsiskyręchloranhidridai Sureaguojami su. natrio azidu rūgštinėje terpėje (pvz. AcOH) prie 10-20°C, vėliau kaitinant prie 50-70°C.
Pakopa 13i diazotinimas NaNO2 koncentruotoje H2SO4, • vandeninio ZnCl2 pridėjimas prie 5-10°C ir išskirtų diazonio druskų reagavimas su CH2=C(R2) COOH poliniame tirpiklyje (pvz. acetone), esant vario druskai (pvz. CuCl2) prie 25-30°Č. 13g, 13h ir 13i pakopų pavyzdžiai duoti (A.Aliais et ai., Eur. J. Med. Chem., 10, 187, 1975).
Pakopa 13j
- R2CH2NO2 poliniame tirpiklyje (pvz bazei (pvz. n-butilaminui) iš rūgšties (pvz. AcOH) kiekiams, grįžtamu šaldytuvu.
Taip gauti junginiai atitinkamais dariniais,
EtOH), esant katalitiniams virinant s su (5) gali būti paversti kuriuose A=COOH ar NH2, 1
Reakcijos schemos lg pakopos metodais.
59 '
Kai dėl 14 Reakcijos schemos, reikia turėti galvoje, kad (4) junginiai,, kuriuose R3=H, atitinka 13 Reakcijos schemos (5) junginius.· . · < SCEMA 15' '
1 ''b 2
Pakopa 14a . - NaNO2 vandeninėje rūgštinėje terpėje (pvz. HCl) prie -5 iki +5°C;
- izoamilo nitritas poliniame tirpiklyje (pvz.
EtOH) prie 5-10ūC;
Pakopa l'4b
- vandeninis SO2 tirpalas prie 0-10°C' (Pfannštiel et ai., Ber. ~75, 1096, 1942;
- tr'ifenilfosfinas ir išskirtos forfonio druskos . kaitinimas vandeniniame alkoholiniame HCl tirpale su grįžtamu šaldytuvų (Horner * et ai., Ber. 85,
1073, 1953.
Pakopa 14c
- R2COCH (R3) Hal šarminiame aukšto virimo tirpiklyje (pvz. Ν,Ν-dietilaniline) prie 160-180°C ar paprastai kaitinant be tirpiklių prie 180°C;
- R3COCH(R2) Hal poliniame tirpiklyje· (pvz. acetone), esant tinkamam protono akceptoriui (pvz. K2CO3), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirto B-anilino-ketono tarpinių produktų eikli-.
nimas ką tik išlydytu ZnCl2 rūgštiniame tirpiklyje (pvz. EtOH), virinant su grįžtamu šaldytuvu;
• - R2CH(Hal)CN, esant BC13 ir Lewis rūgščiai (pvz. TiCl4) apoliniame tirpiklyje (pvz. benzole), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirtų 2amino- a -haloacetofenono junginių ciklinimas tinkamu reduktoriumi (pvz. NaBH4) polinė j e terpė j e (pvz. dioksane-vandenyje) virinant su grįžtamu šaldytuvu (Sagusawa et ai,, J. Org. 'Chem., 44,
578, 1979) . - / (4) junginiai, kuriuose R3=H, gaunami aukščiau užrašytu metodu;
.61
- R2COCH(R3)Hal (pusė ekvivalento) poliniame .tirpiklyje (pvz. MeOH) . virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirtos· Schiff bazės tarpinių produktų ciklinimas stipria rūgštimi (pvz.
CF3COOH) prie 20-30°C; .. /i·''.·'.'·: .
Pakopa 14d .
- R2COCH2R3, kaitinant prie 100°C be tirpiklių ar-..
j . ba su grįžtamu· šaldytuvu; poliniame tirpiklyje (pvz. MeOH), po to išskirto hidrązono junginių ciklinimas polifosfdro rūgštimi prie 100-130°C, arba paprastai kaitinant etilenoglikolyje arba vandeninėje skruzdžių rūgštyje ar etanolinėje skruzdžių rūgštyje. J?
Ciklinimas taip pat gali būti vykdomas, kaitinant etanolinėje HČ1 su grįžtamušaldytuvu arba AcOH/HCl mišinyje sū grįžtamu šaldytuvu, ar o r t o f o s f oro rūgs tyj e prie 95-10 5°C arba · paprastai kaitinant su bevandeniu ZnCl2 prie 100-220°C. Kai
A=COOAlk, gali būti gauti (4) junginiai, kuriuose A=COOH.
. Pakopa 14e :'25;·'/;?////</'. į·',·//:/:.,;
- borano-piridino komplekso prie 0-30°C,po to rūgštinančio agento pridėjimas (pvz. HC1);
- alavas ar cinkas vandeninėje HC1 prie 50-100°C;
- NaBH4, esant Levis rūgščiai (pvz. A1C13) piri30 dine prie 0-30°C ar alternatyviai, esant kobalto ar cinko chlorido druskai;
- natrio borocianohidridas AcOH prie 20-80°C;
- vandenilis, esant katalizatoriui (pvz. Pt) poliniame tirpiklyje (pvz. EtOH) prie 20-80°C.
Kiti bendri būdai aprašyti Houlihan in Heterocyclic Compounds, part one, Ed. Wiley-Interscience: Indoles”, page 462 (1972) . Kai A=NO2, ., .62 . ~ (4) junginius galima redukuoti į atitinkamus (5) junginius, kuriuose A=NH2;
Pakopa 14f
NaH ir RHal bevandeniame poliniame prie 20-80°C; .RHal, esant kalio' karbonatui e (pvz. acetone), virinant su
- natrio amidas ir RHal poliniame bevandeniame tirpiklyje (pvz. THF) žemoje temperatūroje (70°C) .
Junginiai (4), turintys kitas reaktyvias grupes, kaip NH2 ar OH, turi būtį -apsaugoti, naudojant tinkamas apsauginęs grupes, kurios apsaugos nuėmimo paba igoj e, gali būti selėktyvi a i su s ki1usi os;
Pakopa 14g
- RHal, esant šarminio metalo karbonatams (pvz. kalio karbonatui) (Houlihan in .Heterocyclic Compounds, part two Ed. Wiley-Interscience: ’’Indoles, page 90 (1972) ir čia cituotuose nurodymuose). / :// ;γ/'Ζ/1/ (5) junginiai, turintys kitokias reaktyvias grupes, -.-kaip NH2 ar OH, turi būti apsaugoti aukščiau aprašytu būdu; /-...._ . Pakopa 14h
- tetrachloro - [1,4) - benzochinonas poliniame tirpiklyje (pvz. etileno glikolio mčnometilo eteryje), virinant su grįžtamu šaldytuvu;
- vario (II) chloridas piridine, virinant su grįžtamu šaldytuvu (Kikugawa et ai. J. Heter. Chem., 16,1325, 1979.
.'' 63 ' / ' . ' (6) junginiai, kuriuose R2 ir R3 kitokie, negu H, gali būti redukuojami į atitinkamas pradines medžiagas <7) ličio aliuminio hidridu, pagal (H.C. Printy et ai., J. Am. Chem. Soc., 71, 3206, 1949.)
Reakcijos schemos (4) junginiai, kuriuose R2=H, o R3=OH gali būti gauti iš 11 Reakcijos schemos (7) junginių, kur iuse R=R2=H, o R3=OH, spaudžiant žiedą. Naudojamas' oksidatorius (pvz. natrio perjodatas ir bazė (pvz. NaOH) vandeniniame EtOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu (S.D. Boyd et ai.;
. J. Org. Chem., 30,2801/ 1965).
Pradinės medžiagos (4), (5),(6) ir (7) gali būti paverstos atitinkamomis A=COOH ar NH2 1 Reakcijos f schemos, lg pakopos metodų, ir iš šių, alternatyviais galutiniais produktais. 'Kai
J'··*'·' - ·' · dalyvauja NH ir gali turkdyti sekančioms reakcijoms, ji gali būti apsaugota (T.W. Green in Protective Groups· in Organic Synthesis, Wiley
Interscience, 1981). Alternatyviai, nereaktyvias grupės (pvz. N02) galima ' paversti (pvz. NH2) galutinėje keliopakopoje.
. Pradinės medžiagas, kuriose W atitinka valentingumo · jungtį/ X atitinka imino grupę, o 7-pakaitu yra karboksimetilo grupė, galima gauti 15 Reakcijos schema.
SCHEMA 16
A>3·
Rs» H, Alk
6.5 '//
- Vandenilis, esant 10% Pd/C katalizatoriui prie 45 lbs vandenyje, turinčiame 1 NaOH ekvivalentą, po to diazotinimas natrio nitritu HCl-e prie 050°C ir alavo chloride.·(( Ciklinimas vykdomas parūgštinant alavo druską H2S ir baigiamas. virinant su grįžtamu šaldytuvu ksilene (H.E.
Baumgarter et. ai., J. Am. Chem. Soc., 82, 3977, ' Ί96.0) . -//7/ //.//7-(.
Pakopa 15b
- R3CH2COR2, esant rūgščiai (pvz. acto rūgščiai) 15 ’ poliniame tirpiklyje (pvz. EtOH) virinant su grįžtamu šaldytuvu (W. J Welstead et ai., J. Med.
Chem., 22, 1074 (1979)kai R2=CH3, o R3=C6H5, o taip pat išdėstytos 15c ir 15d pakopos);
Pakopa 15c
- Žemesnis alkanolis (pvz. MeOH, EtOH), virinant su grįžtamu (šaldytuvu, esant vandenilio chlorido atmosferai;
-//.'/-'· -/7- (/.-(/ . //.;
Pakopa 15d
- stipri bazė (pvz. KOH) poliniame tirpiklyje (pvz. vandenyje), virinant su grįžtamu /šaldytuvu.
. / -/ 7 //((/ ( / . /-(’- .(-// '-.((--/.-/,,'. .. j 3///.(7;7./(77--.
Paprastų pradinių medžiagų, kuriose
R3=hidroksilalkilas ir/arba atitinkami eteriai, gavimas galimas, . reaguojant arba 1 Reakcijos schemos (3) junginiams, 2 Reakcijos schemos (2), (4) ar (7) junginiams, 6, 10, 11 ir 15 Reakcijos schemų (4) junginiams, 13 Reakcijos schemos (5) junginiams ir 14
Reakcijos schemos (4)/ ir (6) junginiams, kuriuose R3=H, , CH3 16 Reakcijos schema, kur A ir B reikšmė .ta pati, kaip ir 1 Reakcijos schemoje, ' R4 atitinka alkilo ar aralkilo grupę, o Rg atitinka H ar alkilo-grupe;
Pakopa 16a:
R3=H, W=COr, CS (ir nedalyvauja aktyvuoti fenilo žiedai) :’
- Formaldehidas ir HC1 vandenyje, EtOH ar AcOH prie 50-100°C;
- Chlorometilo metilo eteris ir rūkstanti sieros rūgštis prie 50-70°C (H. Nakarumo et ai., Bull.
Chem. Soc. Jap., 57, 2323, 1984);
R3=CH3, W=CO, CS, jungtis ir molekulėje nėra · kitų 15 metilo grupių:
- N-bromosukciriimidas, esant benzolo peroksidui ar 2,2-azobisizobutironitrilui CC14 prie 50-80°C;
Pakopa 16b
R3—H, W=jungtis, X=6, S, NH ar N-Alk ir kituose molekulėse žieduose nėra elektronodonorinių grupių: . , ,
- Fosforo oksichloridas ir DMF prie 50-140°C, ar kiti Vilsmeyer - Haack reagentai (žiūr. Jutz, Adv.
Org. Chem., 9, 225, 1976);
R3=CH3, W-jungtis, X=0. S, NH ar N-Alk ir nedalyvauja kitos CH3 grupės;
- Švitinimas Hg aukšto-slėgimo lempa rūgštiniame tirpiklyje (pvz, AcOH) prie 20-100°C (Frasca et ai., Tetrahedron, 23, 603, 1973).
Pakopa 16c . - . Natrio ar kalio acetatas . aprotoniniame tirpiklyje (pvz. acetonė, DMF) prie 40-120°C.
L.T 3038 B
Pakopa 16d (5) junginiuose R5=H: ;
- Redukuojantis hidridas (pvz. NaBH4) poliniame t i rpi klyj e (pvz. MeOH ar EtOH ar .dioksane) prie 080°C; * .
R5 (5) junginiuose = alkilas: /
- Alkilo magnio bromidas aprotoniniuose tirpikliuose (pvz . ET20r THF) prie 0-60°C;
16ė
- NaOH ar. LiOH rūgštiniuose tirpikliuose (pvz. alkoholiuose, vandenyje) ar jų mišinyje prie 2515 ‘ 50°C. (Šiuo atveju, kai A=COOAlk, ją betarpiškai galima hidrolizuoti į COOH);
Pakopa 16f
- Tie patys metodai aprašyti 1 Reakcijos schemos lg pakopoje, bet CH=CHCH3 oksiduojama į COOH (5) junginiams;
• Pakopa 16g
- Stipri bazė (pvz. NaH) ir R4=L reagentas (kur L yra halogeno atomas ar toziloksigrupė) bevandeniuose aprotoniniuose tirpikliuose (pvz. DMF ar THF prie 20-140°C;
Pakopa 16h
- R40H ir bazė (pvz. Na, NaH) R40H pertekliuje arba aprotoniniuose tirpikliuose (pvz. DMF ar THF) prie
20-140°C. '
Šiuo būdu gaunami paprasti (6) junginiai, turintys hidroksialkilo grupę 3 pozicijoje, gali būti reaguojami. arba, alternatyviai, pakeičiami žinomais -reagentais ir metodais hidroksimėtilo grupėje taip, kad aukščiau . 5 užrašytos grupės netrukdytų tolimesnėm reakcijos / pakopom, būtinom šių (I) formulės junginių, kuriuose apsaugotos hidroksialkilo grupės, R3, gavimui.
Apsaugoti galutiniai junginiai paverčiami (I) formulės junginiais, kuriuose R3= hidroksialkilo grupė, deblokavimo būdais .
Aukščiau aprašytus provaistus galima paruošti ir atitinkamų hidroksi junginių’ 1 Metodu, arba' ir atitinkamų amido junginių 2 Metodu. '·
Metodas 1
- reaguojant, su chloroformatu,. izocianatu ar izotio20 cianatu, karbonilo chloridu ar bromidu ar kitu aktyvuotu rūgšties dariniu (pvz. anhidridu) tinkamame tirpiklyje (pvz. chlorintame tirpiklyje,· DMF, THF, didksane, acetonitrile, piridine esant bazei arba kai jos nėra (pvz. NEt3, piridinui, 4-dimetilamino25 piridinui, NaOH, ka iio karbonątui ar i,10-dia zobicikl o undecenui ar kitiems, nespeci finiams prie -2 0 /10 0°C;
- reaguojant su karboksi.line rūgštimi aukščiau užrašytuose tirpikliuose, dalyvaujant kondensuojančiam agen30 tui, N,N’^karbonildiimidazolui, karbodiimidams ar ki; tiems, kurie žinomi specialistams;
- reaguojant su dialkilo ar diarilo chlorofosfatu ąr dialkilo cianofosfonatu aukščiau aprašytomis sąlygomis (tokių pakeitimo metodų pavyzdžius žiūrėkite žemiau 114 Pavyzdyje ir S.O Thorberg et ai., J. Med. Chem., 30,
2008, 1987
Metodas 2 7
Rūgštinių NH·grupių/ aprašytų išradimo junginiuose,” provaistų darinius galima sintetinti iš I formulės 'junginių, apžvelgtų skyriuje, gaunant N-hidroksi ^pakeistą) metilo, darinį ir reaguojant jam tiksliai tose pačiose sąlygose aukščiau deguonies pakeitimui.
Tarpinis N-hidroksi (pakeistas) metilo darinys . gali 10 būti išskirtas arba tiesiai vartojamas norimam jungiy niui gauti. N-hidroksi (pakeisti) metilo dariniai Ny-CH(R )OH, kur R1=H ar CC13, tipo gali būti gauti, reaguojant atitinkamiems I formulės junginiams su formaldehidu ar CC13CHO (H.E. Zaugg, Organic Reactions, 14, Chapter 2, 52 J. Wiley and Sons New York', 1965 ar J.P Chupp, J. Org. Chem., 28, 2592, 1965).
Tuo atveju, kai R1= fenilas, aukščiau užrašyti junginiai gali būti sintetinami, reaguojant su benzaldehidu ir cikliniu aminu (pvz. morfolinu) MeOH-e ar dichlormetane: MeOH (1:1) 0°C-virimo temperatūroje ir hldroli• zuojant tarpinį produktą 0,1N NCl prie pH 4. (O.
Jacobseen, Annalen, 157, 243, 1884; H. Bundgaard et ai. Int. J. Pharm., 22, 45, 1984).
Visi aukščiau aprašyti reakcijos keliai ir pakopos laikomi pavyzdžiais ir neriboja išradimo apimties.
Specialistai supras,, kad aukščiau aprašyti cheminiai pakeitimai vykdomi polifunkcinėmis terpėmis ir naudojami reagentai gali trukdyti, taip pat reaguodami su kitomis grupėmis, esančiomis molekulėse. Pavyzdžiui, katalitiniu hidrinimu galima nitro grupes, paversti / amino grupėmis, j ei norima, bet taip pat gali būti hįdrinamos išskirtos dvigubos jungtys ir pašalinami halogeno atomai; ličio aliuminio /hidridas gali redu-
kuoti konjuguotus ketonus į alkanus, jei norima (pvz. 7c pakopa 7 Reakcijos sekamoje), bet taip pat COOAlk. grupes į CH20.H ar N02 grupes į -N-N ir 1.1. Nenorimų pašalinių reakcijų galima išvengti ar jas sumažinti, pasirenkant tinkamas sąlygas, ar naudojant alternatyvius reagentus ar skirtingus sintetinimo kelius. Jeigu šis alternatyvus požiūris duoda negatyvius rezultatus, gautus nenorimus tarpinius produktus reikia paversti tinkamais, žinomais specialistams.
SMULKaS TARPINIŲ PRODUKTŲ GAVIMO APRAŠYMAS
8-(3-brompropoksikarbonil)-3-metil-4-čkso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (Tarpinis produktas I) ..
Į 30g natrio 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8karboksilato 150 ml dimetilformamido ir .35 ml vandens suspensiją sulašinta 30g 1,3-dibomopropano.. Reakcijos mišinys 5 dienas maišytas aplinkos temperatūroje. Pripilta 100 ml vandens ir papildomai maišyta 15 minučių. Iškritusioš nuosėdos nufiltruotos po spaudimu, plautos vandeniu ir išvalytos .chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu; et-ilo acetatu (95:5) Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir nuosėdos perkristalizuotos iš etanolio, gaunant 27,7g aukščiau užrašyto junginio lyd.t.H4-115°C.
104g atitinkamos rūgšties, ištirpinta 560 ml karšto metanolio ir pridėta 280 ml vandeninio 31g ' natrio hidrokarbonato tirpalo. Į tirpalą pridėta 850 ml acetono, o iškritusi benzopirąno karboksilato druska, naudojama tolimesnėje sintezėje, filtruota po spaudimu (62g, lyd.t. 280°C) . Gauta atitinkama rūgštis (Da Re, P. et ai., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960).
8-hidroksimetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenžopiranas (Tarpinis produktas II)R 3 //7:/-ų : ' .'7/: 71; ' ;/ 7
Į maišoma aplinkos temperatūroje lOOg 3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran-8-karbQnilo chlorido tirpalą 1 litre bevandenio dimetilformamido per 30 minučių., pridėta 467 ml 1,48N natrio borohidrido tirpalo bevande5 -niame dimetilformamide. Reakcijos mišinys 2 1/2 valan- . do>s maišytos aplinkos temperatūroje, išlaikant temperatūrą prie 0-5°C, pripilta 88 ml 2N druskos rūgšties, po to 102 ml 12,7N natrio hidroksido. Mišinys išpiltas į 6 litrus vandens, 3 valandas maišytas ir filtruotas -per
Buchner piltuvą. Nufiltruotos nuosėdos . plautos 4N Na hidroksido tirpalu, o po to vandeniu.. Baltas kietas produktas kristalizuotas iš metanolio. Gauta 50g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 145-147°C.
Ε-δ-(2-karboksivinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (Tarpinis produktas III)
7,92g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (Uneyama, K. et ai., Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 2361,
1985), 3,75g maloninės-rūgšties ir- 0,46 ml piperidino
15-oje ml bevandenio piridino mišinys 3 valandas maišytas prie 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas . į 90g susmulkinto ledo ir 933 ml druskos rūgšties (d = 1,18) mišinį. Susidariusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos ir du kartus kristalizuotos iš 95% etanolo. Gauta 5,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 226-229°C.
E-8-(2-chlorkarbonilvinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l30 benzopiranas (Tarpinis produktas IV)
9,2g III Tarpinio produkto ir 7,8.g tionilo chlorido tirpalas 75ml toluolo 3 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki 20-25°C, o. susidar/ kristalai’ filtruoti po spaudimu, plauti acetonu ir išdžiovinti vakuume. Aukščiau užrašytas junginys'
72-/7/.
.kristalizuotas iš toluolo,. gaunant 6,8g, lyd.t. (190) 196-198°C. .
8-acetil-3-metil-4-okso- 2-fenil—4.H-l-benzopiranas . 5 (Tarpinis produktas V).
l,17g magnio drožlių, 7>4 ml bevandenio etanolio ir 0,2 ml. bevandenio anglies tetrachlorido sudėta į apvalią kolbą azoto atmosferoje. Pradėjus temperatūrai kilti, pridėta 7,5 ml . bevandenio chlorobenzolo, po to lėtai sulašintas 7-25 minutės) 5,28 ml bevandenio dietilmalonato ir 3,5 ml bevandenio chlorobenzolo 16-oje ml bevandenio etanolio tirpalas. Reakcijos kolba dvi valandas kaitinta 75°C, atšaldyta iki 25°C ir lėtai, neviršijant 35°C, pridėtas 8,8g 3-metil-4-okso,2-fenil4H-l-benzopiran-8-karbonilo chlorido, tirpalas 88 ml , bevandeniame chlorobenzole. Reakcijos mišinys 2' valandas maišytas prie 35°C, o po to atšaldytas iki 0°C.
.·'/. · .· -.. ..... l·
Pridėta 13 ml vandens ir 1,9 ml sieros rūgšties (d=l,84). Gautas, tirpalas dekantuotas nuo netirpios neorganinės medžiagos ir desorbuotas vakuume.
Gautas nešvarus acilmalonatas 6 valandas virintas su 10,-4 ml acto rūgšties, 7 ml vandens ir 1,3 ml sieros rūgšties (d=l,84) su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas, išpiltas į ledinį vandenį, o iškritusios nuosėdos filtruotos po spaudimu ir. plautos vandeniniu natrio karbonatu. Aukščiau užrašytas - junginys kristalizuotas iš 90% etanolio, gaunant 6,5g lyd.t.
. 159-161°C. ..,· ,,/·.//'·''; S'·' į// ' ' ,
8-bromąceti1-3-meti1-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas (Tarpinis produktas VI) / Į 19,5g V tarpinio produkto tirpalą 700 ml choroformo per ' dvi valandas prie 20-25°C pridėtas 11,2g bromo tirpalas 250 ml chloroformo. 1 valandą maišyta prie 20LT 3038 B '5 - '73
25°C, po to tirpalas plautas 400 .ml 2N vandeniniu natrio hidroksido tirpalu, o po to pakartotinai vandeniu, išdžiovintas bevandeniu · natrio sulfatu ir pašalintas vakuume.. Nešvarus produktas apdorotas etilo eteriu, surinktas filtruojant po spaudimu ir kristaliz’uotas iš acetono, - gaunant 16g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t.-- 134-135°C.
8- (2-hidroksietilka.rbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil—4H10 1-benzopiranas (Tarpinis produktas VII)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip ir tarpinis produktas XXXVI, tačiau, vietoj
3-aminopropanolio, naudojant 2-aminoetanolį. Lyd.t.·
15. 206-208°C.
3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benžopiran-8-sulfonilo chloridas (Tarpinis produktas VIII)
Į maišomą prie-5°C 15,lg 8-amino-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirano (Da Re, P/ et ai., II. Farmaco (Ed. Sci.), 11, 670, 1956) 150 ml druskos rūgšties (d=l,18) tirpalą ' sulašintas 4,55g natrio nitrato ’ · tirpalas 12 ml vandens. Papildomai maišyta 30 minučių prie 0°C. Per 10 minučių prie -5-0°C, tirpalas išpiltas į 120 ml 30% pagal svorį sieros dioksido acto rūgštyje tirpalą, turinčiame l,53g vario chlorido dihidrato ir 13 ml vandens. Mišinys, laikytas vieną valandą prie 0°C ir vieną alandą prie 20-25°C, po to pripilta 300 ml ledinio vandens. Iškritusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos eksikatoriuje natrio hidroksidu iki pastovaus svorio. Gauta 18g nešvaraus, aukščiau užrašyto junginio, .lyd.t. 165-170°C, kuris toliau naudotas be valymo.
8-(3-chlorpropoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (Tarpinis produktas IX)
.Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XI tarpinis produktas, tačiau vietoj l-bromo-2-chloroetano naudo-, jant l-bromo-3-chloropropaną. Plauta petrolio eteriu: etilo eteriui, (7 :3), lyd. t. 98-102°C.
8-akrilamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (Tarpinis produktas X)
Į maišomą 5g 8-amino-;3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l10 benzopirano ir 3 ml.trietilamino 60-yje ml bevandenio tetrahidrofurano tirpalą prie -10°C sulašintas 1,75 ml akroilo chlorido tirpalas 15 ml bevandenio tetrahidrofurano Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas prie 0°C ir po 1 valandą aplinkos temperatūroje, po to mišinys išpiltas į vandenį ir filtruotas po spaudimu. Filtratas plautas vandeniu ir .išdžiovintas. Gauta 5,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 229-230°C.
8-(2-chloretoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l.20 benzopiranas (Tarpinis produktas XI)
7,52g 8-hidroksi-3-metil-4-pkso~2-fenil-4H-l-benzopirano ’ (Da Re, P. et ,, ai., Ann. Chim., 1962, p.506 et seq.),' 6, 22g bevandenio kalio karbonato ir 25,5 ml 125 bromo-2-chloroetano 70-yje ml dimetilformamido mišinys 25 valandas maišytas prie 60°C. Mišinys atšaldytas iki 20-25°C ir išpiltas į 600 ml vandens. Organinis tirpalas, gautas ekstrahuojant-· dichlorometanu, plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu· natrio sulfatu. Tirpikliai' ir l-bromo-2chloroetano perteklius išgarinti vakuume. Gauta 8,8g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš chloroformo: heksano lyd.t. 141-142°C.'
8-(2-azidetoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l
;'?·'/·/
15,2g XI tarpinio produkto ir 6,24g natrio azido 150yje ml bevandenio dimetilformamido mišinys 12 valandų maišytas prie 70-75°C. · Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, po to išpiltas į 1 1/2 litro vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti vakuume. Nuosėdos sudėtos į vandenį, surinktos filtruojant po- spaudimu ir išdžiovintos. Gauta 14g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 119-120θΟ.
8-/N-(2-hidroksietil) -N-metil'-karbamoil/-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas’ (XIII tarpinis produktas)
Į 6g 8-chlorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir l,52g kalio karbonato 60 ml acetono suspensiją per 5 minutes sulašintas 1,6 ml 2-metilamino-etanolio 10-yje ml vandens tirpalas. Mišinys 2 1/2 valandos maišytas prie 20-25°C, po to tirpiklis pašalintas vakuumu, o nuosėdos sudėtos į 150 ml acetono. Mišinys virintas su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių, po to filtruotas. Tirpiklis išgarintBs, o .nuosėdos ištirpintos 20 ml dimetilformamido, paveiktos 14 ml 1,4% natrio karbonato tirpalu, 30 minučių prie 20-25°C ir praskiestos 150 ml vandens. Mišinys maišytas ekstrahuotas chloroformu, o organinis sluoksnis plautas 0,5N druskos rūgštimi, po to vandeniu. Tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, o chloroformas išgarintas. Gauta alyva supilta j, 200 ml etilo eterio ir 2 valandas maišyta prie 20-25°C. Kitos dalelės surinktos filtruojant ir kristalizuotos iš etilo acetato. Gauta 4,97g aukščiau užrašyto, junginio, lyd.t. 128-130°C.
8-(2-chloretilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XIV tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXXVII Tarpinis produktas bet vietoj XXXVI Tarpinio produkto naudojant VII Tarpinį produktą· ir reakciją vykdant aplinkos temperatūroje. Lyd.t. 181-182°C (etilJo acetatas)
8-(N-metil-2-chloretilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-berizopiranas (XV Tarpinis' produktas)
Į 3,37 XIII Tarpinio produkto 20 ml dichlorometano tirpalą pripiltas 1,1 ml tonilb chlorido 2 ml dichlorometano tirpalas. Mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Tirpiklis pašalintas, o gauta alyva supilta į etilo eterį. Balta kieta medžiaga gauta filtruojant ir toliau naudota be valymo. Lyd.t. (118) 126-128°C (etilo eteris).
8-(4-brombutdksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XVI Tarpinis produktas) g 8-hidroksi-3-metil-4-akso.-2-fenil-4H-l-benzopirano,
4,2 g bevandenio kalio karbonato ir 43,6g 1,4-dibromobutano mišinys, 45 ml dimetilformamido prie 75°C 2 valandas maišytas. Mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 100 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai ir 1,4-dibromobutano perteklius išgarinti vakuume. Nuosėdos praplautos 55 ml petrolio eteriu: etilo eteriu (7:4) ir surinktos,· filtruojant po spaudimu. Išeiga 5,6g, lyd.t. 91-92°C.
8--(5-brompentiloksi) -3-metil-4-okso~2-fenil-4H-lbenzopiranas (XVII tarpinis produktas)
Šis junginys gautas XVI tarpinio produkto gavimo būdu, vietoj 1,4-dibromobutano, naudojant 1,5-dibromopentaną.
Nešvarus produktas valytas chromatografiškai sili-.
kagelio kolonėlėje, išplaunant dichlorometanu: etilo acetatu (99:1),, Produktas perplautas petrolio eteriu: etilo eteriu (30:4), lyd.t. 75-75°.C ' -8-(2-chloretoksimetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XVIII tarpinis produktas)'
Į maišomą 23g XXII Tarpinio produkto ir 11 ml trietilamino 185-iuose ml chloroformo tirpalą prie . 0°C pridėta 6. ml tionilo’ chlorido 18 ml chloroformo. Reakcijos mišinys pašildytas iki 70°C ir 2 valandas maišytas. Mišinys atšaldytas'iki aplinkos temperatūros, po to išpiltas į vandenį. Organinis sluoksnis atskir-“ tas, plautas -natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir vakuume sausai išgarintas. Išeiga: 24g užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 102-103°C.
8-chlormetil-3-metil-4“okso-2-fenil-4H-l'-benzopiranas (XIX Tarpinis produktas)
53, 4g II Tarpinio produkto ir 38,8 ml bevandenio trietilamino ištirpinta 440 ml chloroformo. «... Į šį . tirpalą, išlaikant -10-2°C, sulašintas 19,8 ml tionilo
-chlorido 80 ml bevandenio chloroformo tirpalas. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to praskiestas 400 ml vandens. Vandeninė- fazė ekstrahuota chloroformu, ir ekstraktai sudėti į-chloroformo fazę. Chloroformo tirpalas plautas sūrymu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir vakuume sausai išgarintas. Išeiga: 56g' aukščiau užrašyto junginio, kuris perkristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 112-113°C.
8-metilaminometil-3-metijL-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XX Tarpinis produktas)
')'RTRj'/'ė'ŲBRė) 7AR)Jr'
Į maišomą 58, 8g 8-formil-3-metil-4-okso~2-fenil-4H-lbenzopirano 60,7g metilami-.o hidrochlorido ir 125 ml trietilamino 600 ml bevandenio metanolio- mišinį prie 0°C sulašintas 15,Ig bevandenio cinko chlorido ir 14,5g ,5 natrio cianoborohidrįdo. 400-uose ml bevandenio metanolio tirpalas. 5 valandas maišyta prie 20-25°C, po to tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išpiltos į ·?'.? 3 R'R '3 R.'; 7Ry. A5RRr< R.R7.:R; ;;).·' 3A A/R - 73 R3;'•''/ RR· R'-'·/.·.' A ' 7.Rr7;'. .Ar )Rr R·?. y77R RA R· . I R·. R'.· R7 *:
200. ml vandens ir surinktos filtruojant po spaudimu. Nešvarus produktas ištirpintas vandeninėje acto rūgštyje, plautas. etilo acetatu ir dar kartą nusodintas, pridedant šalto 6N natrio- hidroksido tirpalo. Nuosėdos kristalizuotos iš-75% etanolio. Gauta 49g aukščiau užrašyto junginio, lyd.tL 97-99°C.
R. Ar R3R.^'R)R:'3įRR3R'A77R3R A;7a./:3'r3vRrRr;.r /)3,’rRR R RrA' r'\R7..r. 3r ?). R) r'RR' ,r.R· '· R' .RvRrR ·
8-t(2-chloretiltiometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XXI Tarpinis produktas)
37g . XIX tarpinio produkto ir' 10,5g tiokarbamido tirpalas 370 ml etanolio virintas su grįžtamu šaldytuvu
1 valandą. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros. Spontaniškai išsikristalizavo 42g 8amidinotiometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benžopirano. Pavyzdys perkristąlizuotas iš etanolio, lyd.t. 233235°C.
Į energingai maišomą 35g gauto junginio ir l,05g benzilo trietilamonio chlorido suspensiją 440 ml 1,2dichloetano. pripiltas 48 ml 35% vandeninio natrio hidroksido tirpalas. Mišinys maišytas 2 1/2 valandos ir po to išpiltas į 300 .ml vandens. Vandeninis sluoksnis, ekstrahuotas 1,2-dichloroetanu ir ekstraktai sudėti į organinį sluoksnį, kuris plautas natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausąi išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš meta35 nolio, gaunant 22g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 82-83°C.
''/felT:3®386
8-(2-hidroksietoksimetil)-3-mętil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XXII Tarpinis produktas)
Paruoštas 2,5g.XIX Tarpinio produkto 25-yje ml ksileno 5 -ir 3 ml dioksano tirpalas. 0,15g natrio ištirpinta 3,10 rr.l· bevandenio etileno glikolio ir šis tirpalas aplinkos temperatūroje sulašintas į XIX -Tarpinio produkto tirpalą. Mišinys *5 1/2 valandos virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas. iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 50 ml.. vandens. Mišinys ekstrahuotas dichloro metanu, ir 'ekstraktas plautas natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Kietos nuosėdos' kristalizuotos iš etanolio, gaunant 2,lg aukščiau užrašyto.
junginio, lyd.t. 132-133°C.
8-trif luo’racetamido) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XXIII tarpinis produktas)
Į 5g B-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 50-yje ml bevandenio dichlorometano tirpalą prie -5-0°C sulašintas -9,5 ml trifluoracto anhidrido 20 ml bevandenio dichloro metano tirpalas. Reakcijos mišinys 2h . maišytas prie 20-25°C ir po to išpiltas į susmulkintą ledą. Organinis sluoksnis, gautas ekstrahuojant dichlorometanu, plautas šaltu 5% vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 5,2g aukščiau užrašyto j inginio, lyd.t'. 175-176°C.
z .....
8-aminometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXIV Tarpinis produktas) 35
21g XXIX tarpinio produkto ir 19g trifenilfosfino mišinys 160-yje ml tetrahidrofurano 8 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Plonas chromatografinis sluok80 snis rodė XXIX tarpinio produkto išnykimą. Pridėta 3 ml vandens ir papildomai maišyta 24 valančias. Tirpikliai, pašalinti rotaciniame garintuve, o ištirpinant vandenyje, nuosėdas paverčiamas acetatu. Vandeninis tirpalas plautas etilo acetatu,; pašarmintas 37% natrio hidroksido tirpalu ir filtruotas, per Buchner piltuvą. Nufiltruotos nuosėdos plautos vandeniu ir išdžiovintos. Gauta 18g- aukščiau užrašyto junginio. Hidrochloridas perkristalizuotas iš etanolio, lydymosi taškas 25610 258°C,.
8-.{2-chloretilsulfonilmetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiranas {XXV Tarpinis produktas)
Į 26,2 g XXI Tarpinio produkto 300-uose ml ledinės acto <
rūgšties prie 40°C, per 20 minučių sulašinta 41,6 ml vandeninio 30% vandenilio peroksido. Mišinys pakaitintas iki 60°C, 4 1/2 valandos maišytas toje temperatūroje, atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 60 ml vandens ir filtruotas per Buchner piltuvėlį. Nufiltruotos nuosėdos plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant 29, 4g aukščiau .užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš etanolio, l.t. (89) 159-I61°C.
8-(2-chloretilsulfinilmętil)-3-metil-4-oksO-2-fenil-4H1-benzopiranas (XXVI Tarpinis produktas)
Į 12g Tarpinio produkto 84-iuose ml ledinės acto rūgšties tirpalą prie 10°C greitai sulašinta 36 ml vandeninio .30% vandenilio peroksido. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas į 220 ml vandens. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu įr išdžiovintas. Išeiga 12,4g lyd.t. 142-145°C (metanolis).
8-/N-metil- o2-fenil-4H-x-x»ęiizopxxanas iaavxx laipinis proauKtas;
22g XX tarpinio produkto, 66 ml l-bromo-2-chloroetano 5 -ir , lig bevandenio kalio karbonato 88-iuose ml dimetilfprmamido mišinys 12 valandų maišytas prie 20-25°C. Po to mišinys išpiltas į 600 ml vandens ir · ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio ir parūgštintas etanoliu
HC1. . Tirpiklis ir l-bromo-2-chloroetano perteklius nudistiliuoti.vakuume prie 70-80°C. Nuosėdos išpiltos į šaltą 1N - vandeninį natrio hidroksido tirpalą ir ekstrahuotos dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir.
sausai išgarintas prie 25-30°C. Nešvarus aukščiau užrašytas junginys išvalytas chromatografiškai per silkagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (7:3). Gauta 18g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš etanolio, lyd.t.' 118-120°C.
1- (2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(2-metoksifenil)piperazinas (XXVIII Tarpinis produktas) . 7g . 1-(2-metoksifenil)-piperazino, 7,33g bevandenio
2.5..kalio karbonato, 1,75g kalio jodido ir 5,6 ml 1-chloro2- metil-2-propanolio mišinys 90 minučių maišytas prie 70°C ir 6 valandas prie 90°C. Reakcijos mišinys išpiltas į ledinį vandenį ir ekstrahuotas etilo tirpalu, išdžiovintas bevandeniu . natrio sulfatu, sausai išgarintas vakuume ir kristalizuotas iš etanolio.
Aukščiau užrašyto junginio hidrochloridas gautas alyvos pavidale, lyd.t. 225-227°C.
22rQg XIX tarpinio produkto ir 6,8g natrio azido - tirpalas 110 ml dimetilfcrmamido 3 valandas maišytas, prie 100°C. Tirpalas atšaldytas . iki aplinkos temperatūrospo to pradėta 130 ml vandens ir 88 ml etanolio. Po 1 valandos, kristalai surinkti filtruojant vakuume, plauti vandeniu, ir išdžiovinti. Išeiga: 22g aukščiau užrašyto junginio. Pavyzdys perkristalizuotas . iš etanolio, lydymosi taškas 132-134&C. '
8-/K- (2-hidroksietii) -aminoetil/-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-Benzopiranas (XXX Tarpinis produktas)
Į maišomą 9,24g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano ir 9,12g etanolamino mišinį 90-yje ml bevandenio metanolio sulašintas 2,38g bevandenio cinko chlorido ir 2,30g natrio cianoborohidrido tirpalas 71ame ml bevandenio metanolio. Mišinys maišytas 5 valandas prie 20-25°C, po to tirpiklis pašalintas vakumu. Į nuosėdas pridėta .25.0 ml vandens, netirpi medžiaga surinkta filtravimu po spaudimu ir plauta vandeniu. Nešvarus produktas ištirpintas 1N acto rūgštyje ir tirpalas plautas etilo acetatu.· Vandeninis tirpalas pašarmintas,. 2N natrio hidroksido tirpalu, nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos prie 6Q°C. Gauta 8,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 117-121°C.
8-/N-metil-N-chloracetil-aminometil)-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiranas (XXXI Tarpinis produktas)
Į 2Qg XX tarpinio produkto ir 10 ml trietilamino 200uose ml 1,2-dichloroetano tirpalą prie -5-0°C nušalintas 6 ml chloracetilo chlorido 60-yje ml 1,2dichloroetano tirpalas.. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas prie 20-25°C, pridėta 150 ml vandens ir fazės ' atskirtos. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta
bevandeniu natrio sulfatu., Gauta 22,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 146-148°C.
8-chloracetamidometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l5 benzopiranas (XXXII Tarpinis produktas) ·
Į maišomą lOg XXIV tarpinio produkto -ir 5,5 ml trietilamino 80-yje ml* 1,2-dichloroetano mišinį- prie -5°C sulašintas 3,2. ml chloracetilo chlorido 32-juose ml .1,2-dichloroetano tirpalas . Reakci jos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje, po to pridėta 150 ml vandens. Fazės atskirtos;, vandeninė fazė ekstrahuota 1,2-dichloroetanu ir ekstraktai prijungti prie organinės fazės, kuri plauta šaltu prisotintu natrio.
bikarbonato tirpalu, plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos’ kristalizuotos iš etanolio, gaunant 10,7g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 152-155°C.
8-/N-acetil-N-(2-chloroetil)-aminometil/-3-metil-4okšo-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXIII tarpinis produktais) . 8,65g XXX Tarpinio produkto ir 4,15 ml trietilamino ištirpinta 70-yje ml tetrahidrofurano. 1 šį mišinį prie -10°C per 40 minučių sulašintas 2,35 ml acetilo chlorido 23-uose ml tetramidrofurano tirpalas. Mišinys 3 valandas maišytas prie 0-10°C ir 2 valandas prie 2025°C, po to tirpiklis nugarintas vakuume. Į nuosėdas pripilta 100 ml vandens, jos ekstrahuotos dichlorometanu, ekstraktai' vienas po kito sujungti, o tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos 50 ml metanolio ir 3g kalio karbonato, pridėta 10 ml vandens ir mišinys 20 minučių maišytas prie 50 č.
Susidaręs N,0-diacetilo darinys hidrolizuotas, pašalinant tirpiklį vakuume ir nuosėdos apdirbant vandeniu ir dichlorometanu aukščiau aprašytu būdu.
Dichlorometano tirpalas vėl sausai išgarintas, gaunant
5, 9g 8-/N-acetil-N-(2-hidr&ksietil)-aminoetil/-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. lyd.t. -171-1720C. Į
6, lg gauto junginio 70 ml dichlorometano tirpalą prie .0°C sulašinta 3,6 ml tionilo chlorido 30 ml dichlorometan'o. Reakcijos mišinys 90 minučių maišytas prie 20-25°C, plautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis pašalintas vakuume. Gautas nešvarus aukščiau užrašytas junginys, toliau naudotas be valymo.
8- (3-chlorpropiltio) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-*lbenzopiranas (XXXIV Tarpinis produktas)
Į 6g VIII tarpinio produkto tirpalą 70 ml acto rūgšties per 5 minutes prie 65°C pridėtas 20, lg alavo chlorido dihidrato tirpalas 18 ml druskos rūgšties (d=l,18). Po 10 minučių reakcijos mišinys -atšaldytas iki-30-35°C ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos išpiltos į vandenį ir netirpi medžiaga surinkta filtruojant po spaudimu, plauta vandeniu, išdžiovinta. Gauta 3,2g 8merkapto-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, kuris kristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 115-118°C., .
8g paruošto junginio, 27 ml l-bromo-3-chloro-propano,
0,2g tetrabutilamonio bromido ir 6,'2 ml 35% natrio hidroksido 80-yje· ml benzolo mišinys 4 valandas energingai maišytas prie 20-25°C. Pridėta 100 ml vandens ir 40 ml dichlorometano. Organinis sluoksnis atskirtas, plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai irl-bromo-3-chloro-propano perteklius pašalintas vakuume . Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje išplaunant • petrolio eteriu: etilo acetatu (9:1) ir gauta 5, 7g aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš metanolio, lydymosi taškas 84-86°C.
'
8-(3-chlorpropilsulfonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XXXV Tarpinis produktas)' į 3,45g XXXIV tarpinio produkto 35-iuose ml acto rūgs5 -ties tirpalą prie 20-25°C pripilta 7 ml 30% vandenilio pSroksido. 'Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas prie
60°C, atšaldytas iki 20-25°C ir pripilta 30 ml vandens. Susiformavusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant
3, 4g . aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš acetono, lydymosi taškas 160-163°C.
8-(3-hidroksipropiikarbamoil)-3-metil-4-okšo-2-fenil• 4H-l-benzopiranas (XXXVI Tarpinis produktas)
Į 30g ‘3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karbonilo chlorido ir 15, 2g kalio karbonato 400-niose ml acetono suspensiją per 30 minučių sulašintas 7,6 ml 3aminopropanolio 50 ml vandens, tirpalas. Tiršta suspensija 3 valandas maišyta prie 20-25°C. Tirpikliai pašalinti vakuume,' nuosėdos išpiltos į 300 ml vandens i- 1 valandą maišyta. Susidariusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu ir plautos vandeniu. Nesvarus .produktas išvalytas kristalizuojant iš 95% etanolio.
Gauta 23, 8g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 191193.°C. Kristalizavimo filtratas koncentruotas vakuume, gaunant papildomai 4,7g aukščiau užrašyto junginio.
8-(3-chlorpropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l30 benzopiranas (XXXVII Tarpinis produktas)
Į verdanti 3,37g XXXVI tarpinio produkto tirpalą 20 ml chloroformo pripiltas 1,1 ml tionilo chlorido 2-uose ml chloroformo tirpalas. Tirpalas 90 minučių .maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo.
! ' 86
Gauta 3g švaraus, aukščiau užrašyto junginio,, lyd.t. (188) 193-194°C.
8-/l-hidroksį-4-(4-metilfenilsulfoniloksi)-butil/-35 mėtil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXVIII Tarpinis produktas)
Į maišomą·prie 20-25°C 3,96g 8-formyl-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirano, 2,61g morfolino ir 4,48g p10 toluolosulfoninės rūgšties 20-yje ml tetrahidrofurano ir. 30 ml 1,2-dichloroetano mišinį pridėta l,12g natrio cianido 3-juose ml vandens. Reakcijos mišinys 4 valandas virintas su grįžtamų šaldytuvu, po to pridėta 10 ml šalto vandens. Tetrahidrofuranas nudistiliuotas normaliame slėgyje ir pridėta 10 ml· 1,2-dichlorometano ir 10 ml chloroformo. Organinė fazė atskirta, plauta * vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinta bevan- deniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, Nuosėdos suspenduotos etilo eteryje, filtruotos ir · kristalizuotos iš chloroformo: etilo acetato. Išeiga:
3, 55g 8-(morfolino-cianometil)-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirano, lyd.t. 236-238°C. 1 22,8g maišomą aplinkos temperatūroje gauto junginio 520 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją pridėta 3,5 ml 30% kalio hidroksido tirpalas bevandeniame' metanolyje. Į suspensiją sulašinta 6,3 ml akrilonitrilo 20-yje ml tetrahidrofurano, ir reakcijos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš metanolio. Gauta
23,22g .8-(1,3-diciano-l-morfolino-propil)-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. 23,2g gauto junginio . ištirpinta 250 ml dioksano. Pridėta 250 ml 6M druskos rūgšties ir mišinys 2 1/2 valandos virintas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki aplinkos· tempera35 tūro’s, išpiltas į 700 . ml vandeninio natrio chlorido tirpalą ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir paveikti
700. ml 1M natrio hidroksido tirpalu. Vandeninis sluoksnis plautas etilo acetatu ir parūgštintas 37% druskos rūgštimi. Nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu ir kristalizuotos iš etanolio. Gauta 10,2g 8'.(3-karboksi-l-oksopropil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenžopirano, lyd.t. 191-192°C.
2,1 ml ką tik nudistiliuoto borono trifluorido dietilo eterato 10-yje ml bevandenio diglyme sulašinta į 19· ml Ū,66M- natrio borohidrido diglyme tirpalą ir gautas diboranas išpiltas į 2,28g gauto junginio. 23-iuose ml bevandenio tetrahidrofurario suspensiją ir maišytas azoto atmosferoje prie 0°C. Mišinys 20 minučių papildomai maišytas prie 0°C ir 20 minučių aplinkos' temperatūroje. Į mišinį prie 0°C atsargiai įmestas, metanolis ir reakcija sustabdyta. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (3:7). Surinktos' frakcijos išgarintos vakuume, gaunant 2g 8-(1,4-dihidroksibutil)-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirano, lyd.t. 133-134°C.
Į maišomą 3,17g gauto junginio 32-iuose ml bevandenio piridino tirpalą prie 0°C pridėta 2,8p-toluol sulfonilo chlorido. Mišinys 6 valandas maišytas prie 0°C ir paliktas per naktį prie -4°C be maišymo. Po - to jis išpiltas į 200 ml vandeninio natrio chlorido tirpalą, parūgštintas 10 ml 12N druskos rūgštimi ir filtruotas po spaudimu. Nufiltruotos nuosėdos ištirpintos chloroforme, ir tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis nudistiliuotas rotaciniame garintuve. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (1:1) . Surinktos frakeijos sausai išgarintos vakuume,· gaunant 3,04g švaraus, aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 123124°C. /--///-7, Ό7· /-; 7'77-7,. 7/'-/'' / ; .
4-/4-(2-metoks ifeni1)j1-piperaz inil/-būtiraidehidas (XXXIX Tarpinis produktas)
5,4g 2-(3-cĮiloropropil) -dioksolano ir 15,9g l—(2 — metokgLfenil)-piperazino 60-yje ml dimetilformamido tirpalas 4 valandas maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki. 20-25’°C, išpiltas į 500 ml ledinio 0-, 5 N natrio šarmo tirpalą ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio - sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume, o nuosėdos grafiškai silikagelio kolonėlėje, metanu: etanoliu (95:5). Gauta 9,8g 2-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propil) -dioksolano alyvos.
BMR CDC13 (δ)
1,5-2,0 (4H, m, CH2CH2CH)
2,2-3,2 (10H, m, 5 x CH2N)
3.7- 4,0 . (7H, m, OCH3 ir 2.x OCH2)
4,8 (1H, t, OCHO)
6.7- 6,9 (4H, m, aromatiniai protonai) išvalytos chromatoišplaunant dichloro12,8 gauto junginio 2,00-e ml tetrahidrofurano ir '420 ml 1N druskos rūgšties tirpalas laikytas 24 valandas prie 25 20“25ūC.‘ Po to pašarmintas 5N natrio hidroksido tirpalu ir iš karto ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai kolonėlėje,. išplaunant dichlorometanu silikagelio metanoliu (97:3). Gauta 6,4g aukščiau užrašyto junginio alyvos.
BMR, CDC13 (δ)
1,5-2,0 (2H, m, CH,CH,CH)
2,2-2,8 (8H, /3'? x CH,N ir CH,CHO)
2,9-3,2 <4H, m, 2 x CH2NAr)
3,8 . (3H, s, OCH3)
LT 3038 R
6,8 (4H, s, aromatiniai protonai)
9,3 ,(1H, s, CHO)
8-; (2,3-epoksipropoksi)“3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l5 benzopįranas (XL Tarpinis produktas)
Į maišomą 5g 9-hidroksi-3-metil-4-'okso-2-fenil-4H-lbenzopirano ir 9,7 ml 2N natrio hidroksido 10-yje ml etanolio mišinį prie 20-25°C sulašinta 7 ml 2,310 epoksipropilo chlorido. Reakcijos mišinys 6 valandas laikytas prie-20-25°Č po to išpiltas į 100 ml vandens ir susidariusios ' nuosėdos* 'surinktos filtruojant po spaudimu.. Nuosėdos išdžiovintos ir išvalytos chromatografiškai silikagel.io kolonėlėje (eliuentas petrolio15 eteris: etilo acetatas (65:35). Gauta 4,45g aukščiau užrašyto'junginio, lyd.t. 128-129°C.
8-/N-metil-2-(4-metilfenilsulfoniloksi)-etilsulfamoil/3-metil-4-okso-2-fenii-4H-l-benzopiranas’ (XLI. Tarpinis produktas)
Į 2,5 ml 2-metilaminoetanolio ir 2,1 ml trietilamino 20-yjė‘ ml dichlorometano mišinį prie 0°C sulašintas 5g -VIII Tarpinio produkto 60-yje dichlorometano ir 20 ml tetrahidrofurano tirpalas. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas prie 20-25°C, po to pridėta 100 ml vandens ir 100 ml dichlormetano. Fazės atskirtos ir organinis tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas Vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai s^likagelio kolonėlėje, išplaunant su petrolio eteriu: etilo acetatu (3:7) ir kristalizuqtos iš etanolio. Gauta 4,5g 8-(N-metil-2-hidroksietilsulfamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l7benzopiranas, lyd.t. 146-147°C.
..7-7755/7/: ,?7:-7-. - 7/7/.;7:77--7'/—/'.//'7Taip gautas junginys paverstas aukščiau užrašytu junginiu, paveikus p-^toluesulfonilu žemiau aprašyto
XLII Tarpiniam produktui būdo antra pakopa. Aukščiau užrašytas junginys naudotas be valymo.
. 8-/2-/4-metil«fenilsulfoniloksi)-etilsulfamoil/-3-metil.5 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XLII Tarpinis produktas)
Į 2,5 ml etanolamino ir 2,5 ml triėtilamino mišinį 25 ml . tetrahidrofurano prie 0°C sulašintas 5g VIII
Tarpinio produkto 37-uose ml tetrahidrofurano tirpalas. Reakcijos mišinys maišytas prie 20-25°C, po to išpiltas į 400 ml vandens. Susiformavusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu, išdžiovintos ore, gaunant 4,6g 8-(2-hidroksietilsulfamoil)-3-metil15 4-pkso-2-fenil-4H-l-benzopirano. . Junginys kristalizuotas iš etilo acetato, lyd.t. 186-187°C.
Į 3,6g gauto junginio tirpalą 25 ml piridino prie 0°C sulašinta 2,lg p-toluolsulfonilo chlorido. Reakcijos mišinys laikytas prie 20-25°C, .po to lėtai išpiltas ant susmulkinto ledo su nedideliu druskos rūgšties pertekliumi.· Susiformavusios nuosėdos surinktos -filtruojant po spiaudimu, plautos vandeniu ir kristalizuotos iš etilo acetato. Gauta 4, 9g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (163) 166-169°C.
8-(3-aminopropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano.hidrochloridas (XLIII Tarpinis produktas)
Į maišomą- prie 0-10°C 17 g 3-(2-metil-2-propoksikarbamoil)-propilamino (Saari, W.S. et ai., J. Med. Chem., 33, 97, 1990) ir 13 ml triėtilamino tirpalas įlašintas 21,6g 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran8-karbonilchlorido tirpalas 250 ml bevandenio tetra35 hidrofurano. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas į vandenį ir filtruotas, gaunant 12,3g 3-(2-metil-2-propoksi3038 B
karbamoilo) -propil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopi-i ran-8-karboksiąmido, kuris _ perkristalizuotas iš etanolio. Lyd.t. 178-180°C.
Į maišomą 3,3g gauto junginio tirpalą .35 ml bevandenio.
dįchlorometano prie -5°C sulašintas 4,3 ml trifluoracto rūgšties tirpalas 15 ml bevandenio dichlprometano% Mišinys pašildytas iki aplinkos temperatūros, po to maišytas 8 valandas. Dichlorometanas ir trifluoracto
-rūgšties perteklius · nudistiliuotas prie 20-25°C rotaciniu garintuvu. Riebalinės nuosėdos ištirpintos .dichlorometane ir pridėta ' 1N natrio hidroksido tirpalas. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio .sulfatu ir filtruotas. Į filtratą pridėtas etanolinio HCl perteklius. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant l,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 253-255°C.
8-(2-chloretilureido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l20 benzopiranas (XLIV Tarpinis produktas)
Į maišomą aplinkos temperatūroje 3,9g 8-amino-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano tirpalą 52 ml oevan.denio dimetilformamido pridėta 4 ml 2-chloroetilo iz'ocianato. Papildomai maišyta 5 valandas prie 70°C. Į reakcijos mišinį pripilta vandens, kuris .po to ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė sausai išgarinta vakuume. Maišant nuosėdos suspenduotos etilo eteryje. Po to aukščiau užrašytas produktas nufil30 truotas ir perkristalizuotas iš metanolio..Išeiga 3,74g lyd.t. 213-214°C.
(Z, E)-8-{ 4-/2-(1,3-dioksanil)/-3-metil} -4-okso-2-fenil-4H1-benzopiranas (XLV Tarpinis produktas)
Į l,53g 2-/2-(1,3-dioksanil)/-etil trifenilfosfonio bromido tirpalą 10 ml bevandenio tetrahidrofurano prie -20°C sulašinta 1,6 ml 2,5 - N butilličio heksane.
Mišinys maišytas prie -2Q°C 20 minučių. 0,8g 8-formil3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano tirpalas 11-oje ml bevandenio tetrahidrofurano supiltas, į -mišinį, kuris po to pašildytas iki 0°C per 90 minučių ir po to per 30 minučių iki aplinkos temperatūros. Tirpikliai išgarinti vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (3:7). Gautas aukščiau užrašytas junginys,E ir Z diąsteroizoraerų mišinys,, lyd.t.(93) 98-l’00°C.'. Dviejų izomerų santykis nustatytas BMR spektroskopu ir lygus E:Z=65:35. -
BMR, CDC13 (δ)
8,1-8,2 (m, IR, CH 5-oje benzopirano žiedo
15 pozicijoje) ?
7,2-7,8 (m, 7H, kitos benzopirano ir fenilo
IBSi® žiedų aromatinės grupės)
6,9 (dt, 1H, Fl» -CH E izomero)
.6,8 (dt 1H, Fl* -CH a izomero)
20 6,4 (dt, 1H, Fl* - CH-CH E izomero)
5,9 (dt, 1H, Fl* - CH=CH izomero)
4,6-4,7 (m, 1H, OCH2O)
3,6-4,2 (m, 4H, OCH2Q dioksano žiedo)
2,4-2,7 (m, 2H, CHCH,CH)
25 1,9-2,3 (m, 5H,CH3 ir CH2 5-oje dioksano žie
pozicijoje)
8-{ 4-/2-(1,3-dioksanil)/-butil) -3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiranas (XLVI Tarpinis produktas)
0,2g 10% paladžio-ant-anglies katalizatoriaus ir lg XLV Tarpinio produkto 24-uose - ml metanolio mišinys hidrintas Parr aparate aplinkos temperatūroje 1,5 atmosferos vandenilio slėgyje. Suvartojus vandenilį teoriškai, katalizatorius nufiltruotas, o tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš ciklo35 ./: /7 /:93//:.
heksano, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 118119,5°C.
8-;karboksimetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l5 benzopiranas (XLVII Tarpinis produktas)
Į maišomą prie 0-10°C 2,76g 8-alii-3-metii-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirano (P. Da Re, US 3350411),. 0,17g Aliquat 336, 1,12 ml acto rūgšties,' 56 ml dichloro10 metano, 3,2 ml . sieros rūgšties (d=l,84) ir 60 ml vandens mišinį· 1 1/2 valandos bėgyje porcijomis pridėta 4,5g kalio permanganato. Papildomai 5 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to per 15 minučių porcijomis pridėta 3,4g natrio, metabisulfito. Organinis sluoksnis atskirtas, plautas vandeniu ir ekstrahuotas 60 ml 1 N vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinta, praskiesta druskos'rūgštimi ir ekstrahuota etilo acetatu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio· sulfatu, filtruota ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos apdirbtos anglies tetrachlo-ridu ir kietos dalelės Surinktos filtruojantp^ spaudimu. Gauta .Ig aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 191-192°C (acetonitrilas).
8-(4-chlorbutiramido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XLVIII Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas X tarpinio junginio gavimo būdu, ' vietoj akriloido chlorido, naudojant 430 chlorobutirilo chloridą.. Vanduo nufiltruotas, o kieta medžiaga išdžiovinta, praplauta karštu, etilo eteriu ir surinkta, filtruojant po spaudimų. Gautas aukščiau užrašytas junginys. Pavyzdys kristalizuotas iš 50% vandeninio etanolio ir plautas etilo eteriu, lydės;
prie (153) 162-164°C.
8-metilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XLIX Tarpinis produktas)
Į maišomą 0t045g natrio hidrido (80% mineraliniame aliejuje) suspensiją prie -5°C sulašintas Q,5g XXIII tarpinio produkto tirpalas 1,5 ml bevandenio dimetilformamido. 1 valandą maišyta kambario temperatūroje, po to sulašinta 0,092 ml metilo jodido 0,6 ml bevandenio dimetilformamido. Reakcijos mišinys 1 valahdą maišytas prie 50°C, atšaldytas iki 20°C, išpiltas i, vandenį, filtruotas po spaudimu ir 3 valandas džiovintas prie 60°C. Regeneruota 0,6g 8-(N-metiltrifluoroacetamido)-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano;
BMR (CDC13, 8,15
7,10-7,60 3,30 2,10 (δ)) (dd, 1H, benzopiranas CH (m, 7H, kiti benzopirano (s, 3H, CH3-N) (s, 3H, benzopiranas CH3
5-oje) ir fenilo CHs)
3-oje)
0,44g aukščiau užrašyto junginio ir 0,05g borohidrido 4 ml etanolio ir 1 ml dimetilsulfoksido mišinys maišytas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to sustabdytas 4N druskos rūgšties pertekliumi. Etanolis išgarintas vakuume,· nuosėdos praplautos vandeniu,' po to 3N natrio hidroksidu ir ekstrahuotos etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Kietos nuosėdos kristalizuotos iš etanolio. Gauta 0,22g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 143-146°C.
8-(N-metilakrilamido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (L Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip X Tarpinis produktas, vietoj 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano naudojant XLIX tarpinį, produktą ir THE
^.Τ3038Β išgarintas vakuume, o ne- praskiestas vandeniu. Nešvarios nuosėdos ištirpintos etilo acetate ir plautos vandeniu. Organinis tirpalas išdžiovintas bevandeniu , natrio sulfatu ir - sausai išgarintas vakuume, gaunant . 5 aukščiau užrašytą junginį. Pavyzdys išvalytas.
chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (4:6) ir kristalizuotas iš ciklo-heksano, lyd.t. 136-137°C.
1-/2-(1, 3.-dihidrido-l, 3-diokso-2H-izoindol-2-iloksi)etil/-4- (2-metoksifenil) -piperazinas (LI Tarpinis produktas) .
6,73g N-hidroksiftalimido, 3,73g natrio acetato, ir lOg
1-(2-chloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino mišinys.
100-e ml bevandenio dimetilsulfoksido 4 valandas maišytas prie 100°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į vandenį ir ekstra.huotas etilo acetatu. Surinkti organiniai sluoksniai plauti 1 N natrio hidroksidu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Gauta 7,58g aukščiau užrašyto junginio. Pavyzdys, kristalizuotas iš cikloheksano, lydėsi prie (76) 80-83°C.
1-(2-aminooksietil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino hidrochloridas (LII Tarpinis produktas)
6,59g LI Tarpinio produkto ir 1,10 ml 85% hidrazino hidrato tirpalas 130 ml 95% etanolio 4 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Etanolis išgarintas vakuume. Nuosėdos praplautos vandeniu, po. to 37% druskos rūgšties pertekliumi ir filtruotos. Rūgštinis vande-ninis sluoksnis pašarmintas 5% natrio hidroksidu ir ekstrahuotas chloroformu.Organinis sluoksnis išdžio-vintaš bevandeniu natrio sulfatu ir ' sausai išgarintas vakuume. Gauta 4,3g aukščiau užrašyto aliej inio jungi-nio, kuris paverstas hidrochloridu,
' λ j;j, sudarant druską su etanoliniu HC1 dichlorometane. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nešvarios nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, išskiriant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 208-209°C.
8-(4-chlorbutiltio)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (Lili Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip
XXXIV Tarpinis produktas, vietoj l-bromo-3-chloropropano, naudojant l-bromo-4-chlorbutaną. . Lyd.t. 8184°C (etanolis).
8-(4-chlorbutilsulfinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l15 benzopiranas (LIV Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXVI Tarpinis produktas, vietoj XXI Tarpinio produkto naudojant Lili Tarpinį produktą. Pavyzdys, kristali20 zuotas iš cikloheksano: benzolo, (0,5:1), lydėsi prie 124-125QC.
8-karboksi-4-okso-3-fenil-4H-l-benzopiranas (LV Tarpinis produktas) ' ·
Į maišomą prie 20-25°C 22,5g 8-formįl-4-okso-3-fenil4H-l-benzopirano (G.Atassi et ai., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ter., 20, 393 (1985)) tirpalą 150 ml 85% etanolio ir 450 ml dimetilformamido sulašintas 38,22g sidabro nitrato tirpalas 75 ml vandens. Po to, maišant prie 1520°C, sulašintas 32,67g 85% kalio hidroksido tirpalas 195 ml vandens. Reakcijos mišinys papildomai ‘maišytas kambario temperatūroje, po to filtruotas po spaudimų; pradinis skystis parūgštintas 37% druskos rūgštimi ir praskiestas 1,2 litro vandens. Filtruota po spaudimu ir plauta vandeniu iki neutralaus pH. Gautas nešvarus aukščiau užrašytas junginys suspenduotas150 ml etilo ' · 97 i / j acetato ir maišytas su 444 ml 0,3 M natrio hidro. karbonatu. Atsiskyrus švariems .sluoksniams, vandeninis sluoksnis plautas 75 ml etilo acetato, po to parūgštintas 37% druskos rūgštimi, filtruotas ir išdžiovintas prie 60-65°C., Gauta 19,12g aukščiau užrašyto junginio, lydit. (215) 218°C. Pavyzdžio, kristalizuoto · iš etanolio lydymosi temperatūra ta pati.
8-chlorkarbonil-4-o.kso-3-fenil-4H-l-benzopiranas (LVI 10 Tarpinis produktas)
15,97g LV Tarpinio produkto* ir 15,6 ml tionilo chlorido mišinys 75 ml bevandenio toluolo 4 valandas maišytas prie 80-85°C. Tirpiklis pašalintas vakuume, nuosėdos du' kartūs , praplautos 20 ml toluolo, sausai išgarintos, vakuume ir išdžiovintos. Gauta ,16g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (126) 138-140°Č, kuris toliau naudotas be valymo. Lyd.t. (130) 138-140°C (toluolas) .
8-(N-acetilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (LVII Tarpinis produktas)
3,5g 8-karbamoil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (JP 61-238783), 4,8 ml acto rūgšties anhidrido ir
0,25 ml sieros rūgšties (d=l,098) tirpalas 3 min.
maišytas prie 140°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, praskiestas vandeniu ir filtruotas po spaudimu, plautas vandeniu ir išdžiovintas, gaunant 3,88g aukščiau užrašyto junginio.
BMR (CDC13, δ)
10,50 (pi.s, 1H, imidinis NH)
8, 35-8,70. (m, 2H, CH 5 ir 7 benzopirano žiedo pozicijoje)
7,45-8,00 (m, 6H, kitas aromatinis CH/)
2,60 (s, 3H, CH3CO)
2,20
(s, 3H, CH3 benzopirano žiedo pozicijoje)
2-(2-metiltiofenoksi)-acetaldehido dietilo acetalis . 5 (LVIII Tarpinis produktas) .15,2 ml 97% 2-bromoacetaldehido etilo acetalio, 14g 2-r (metiltio)-fenolio, 13, 7g bevandenio kalio karbonato ir 3,13g trikaprilmetilamonio. chlorido mišinys 140. ml bevandenio dimetilformamido 38 valandas maišytas prie 95°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į litrą vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išga15 rietas vakuume. Riebalinės nuosėdos 'išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant petrolio eteriu; etilo acetatu (99:1). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume. Gauta 12,9g aukščiau užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš n-heksano* ir lydėsi prie 50-52°C.
2-(2-metiltiofenoksi)-acetaldehidas (LIX Tarpinis produktas) ·*
10,5g LVIII Tarpinio produkto ir 140 ml 2 N druskos rūgšties mišinys 8’5 ml bevandenio tetrahidrofurno 2 valandas maišytas prie 50°C. Po to organinis tirpilis išgarintas vakuume, o vandeninės nuosėdos ekstrahuotos etilo acetatu* Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir . sausai išgarintas vakuume, gaunant 9,5g kieto, aukščiau užrašyto junginio, kuris naudotas be valymo. Pavyzdys kristalizuotas iš cikloheksano, gaunant švarų aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 102-104°C.
8-(4-chlorbutilsulfonil)-3-metil-4-okso-2-fęnil-4H-lbenzopiranas (LX Tarpinis produktas)
/.
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXV Tarpinis produktas, vietoj XXI tarpinio produkto, naudojant Lili Tarpinį produktą. Jis kristalizuotas iš diizopropilo eterio ir lydėsi prie 112-115°C.
8-etoksikarbonil-4-okso-4H-l-benzopiranas (LXI Tarpinis produktas)
Į 9,85g etilo 3-acetil-2-hidroksi benzoato, susinte10 . tinto iš 3-acetil-2-hidroksibenzoinės rūgšties (R.E.
Ford, J. Med. Chem.,- 29, 538 (1986)), tirpalą aplinkos temperatūroje dalimis sudęta 4,35g metalinio natrio.
: Mišinys 1,5 valandos virintas su grįžtamu šaldytuvu 6 N. etanoliniame HC1, sausai išgarintas vakuume, o nešvarus.
produktas ,išvalytas chromatografiškai silikagelio - kolonėlėje /eliuentas etilo acetatas-petrolio eteris (8:2)/ - ’lyd.t. 47°C (heksanas) ·. 98 ml etilo formiato.
Reakcijos mišinys 20 minučių virintas su grįžtamu 20 . šaldytuvu; po to 4 valandas maišytas . . aplinkos temperatūroje ir etilo formiatas sausai išgarintas vakuume. Gautas nešvarus kietas produktas praplautas
120 ml etanolio ir 67 ml 5,6 M etanoliniu HC1. Mišinys 30 minučių maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu; po 25 to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, etilo acetatu: petrolio eteriu (3:7-6:4). Gauta 8,31g aukščiau užrašyto junginio. Kristalizuotas iš 30 cikloheksano pavyzdys lydėsi,prie 88-89°C.
8-karboksi-4-okso-4H-l-benzopiranas (LXII Tarpinis produktas) išvalytos išplaunant
Į 4,0g LXI Tarpinio produkto tirpalą 30 ml dioksaLo 35 pridėta 30 ml 6 N druskos rūgšties ir gautas mišinys 5 valandas maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu.
Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 200 ml vandens. Po 12 valandų aukščiau užrašytas junginys nufiltr’ otas po spaudimu prie 5°C, plautas vandeniu, etilo .eteriu ir išdžiovintas. Gauta 2,8g aukščiau, užrašyto junginio, kuris toliau naudotas be valymo. Pavyzdys ^plautas verdančiu acetonitrilu (25:1), filtruotas ir kristalizuotas iš acto rūgšties, lyd.t. 253-254°C.
8-karboksi-6-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenii-4H-l10 benzopiranas (LXIII Tarpinis produktas) l,5g 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano (JP 61-15880) ir 28 ml 57% hidrojodido rūgšties mišinys 47 ml acto rūgšties 18 valandų mai15 sytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į vandenį; pridėta 1 N natrio hidroksido, pasiekiant 4-5 pH. Pridėta 2g natrio tiosulfato ir papildomai 15 minučių maišyta. Po to, nešvarus, produktas nufiltruotas po spaudimu ir ištirpintas 0,5 M natrio hidroksido; bazinis tirpalas plautas etilo acetatu ir parūgštintas iki pH 1 37% druskos rūgštimi. Aukščiau užrašytas junginys surinktas, filtruojant po . spaudimu ir išdžiovintas. Išeiga: 1,12g junginio, toliau naudoto be valymo. Junginys, kristalizuotas iš 50% etanolio, lydėsi prie 279-28PC.
2-hidroksi-5-nitro-3-propionil-benzoinė rūgštis (LXIV Tarpinis produktas) 30
Į maišomą prie -25°C 500 ml sieros rūgštį (d=l,84) per 5 minutes pridėta 97,lg 2-hidroksi-3-propionilbenzoinės rūgšties (Brit 1, 343, 119 (1974)). Išlaikant reakcijos temperatūrą - 20- -13°C, per 40 minučių pridėtas 40 ml 65% nitritinės rūgšties ir 100 ml sieros rūgšties (d=l,84) mišinys. Mišinys 30 minučių papildomai maišytas prie -18°C. Po to jis •atsargiai išpiltas
-,/ 101 ' ) • į·. 2,0 kg susmulkinto ledo ir -500 ml vandens mišinį, 10 minučių maišytas, filtruotas, plautas vandeniu ir 6 valandas džiovintas prie 50°C> gaunant aukščiau užrašytą junginį. -Kieta medžiaga kristalizuota iš50% etanolio, gaunant 91,5g aukščiau užrašyto junginio, . lydit. 186-189°C, naudoto toliau be valymo. Pavyzdys perkristalizuotas iš 50% etanolio, lyd.t. 1'89-191°C.
Etil-2-hidroksi-5-nįtro-3-propionil-benzoatąs (LXV
Tarpinis produktas) ‘ <
93,3g LXIV Tarpinio produkto- ir 25 ml sieros rūgšties (d=l,84) 490-yje ml etanolio tirpalas virintas 17 valandų su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas iki- aplinkos temperatūros, porcijomis pridėta 47,7g natrio karbonato ir etanolis išgarintas vakuume. Nuosėdos . praplautos 1,2 litro vandens, pašarmintos 37% natrio hidroksidu ir 15 minučių maišytos. Į suspensiją pridėta 37% druskos rūgšties gaunant pH 6, ir ji filtruota.
Gauta 85, 4g aukščiau užrašyto junginio, toliau naudoto be valymo (lyd.t. 75-77°C) . Du kartus kristalizuotas iš etanolio pavyzdys lydėsi prie 76-77°C.'
8-etoksikarbonil-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l25 benzopiranas (LXVI Tarpinis produktas)
48,Ig LXV Tarpinio produkto, 63 ml benzoilo chlorido ir 85,6g natrio benzoato 8 valandas maišyta prie 180°C (vonios temperatūra). Pastos pavidalo mišinys atšaldy30 tas iki 60-70°C; pridėta 700 ml 50% etanolio ir gautas mišinys vėl 30 minučių maišytas prie 50°C. Neleidžiant temperatūrai pakilti aukščiau 15°C, prie 5°C pridėta 60 ml 35% natrio hidroksido. Mišinys filtruotas po .spau. dimu, plautas 7 50% etanoliu ir vandeniu ir išskirta^ nešvarus produktas, kuris išvalytas 2 kartus chromatograf iškai silikagelio kolonėlėje, pirmą kartą išplaunant dichlorometanu: petrolio eteriu (8:2 - 9:1 gradientu), po to dichloromętanu ir pabaigoje dichlorometanu: etilo acetatu (9'5:5) . Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kuris plautas, 140 ml etanolio. Išeiga 43g, lyd.t. 132,5 133°C (etanolis) .
8-karboksi-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-lben.zopiranas (LXVII Tarpinis produktas)
15, 9g LXVI Tarpinio produkto ir 48 ml ΪΝ natr.io hidroksido 320-yje ml etanolio mišinys 30 minučių maišytas, virinant su -grįžtamu šaldytuvu. Organinis tirpiklis išgarintas vakuume, o gauta suspensija praskiesta .200 . ml vandens ir parūgštinta 37% druskos rūgštimi, filtruota ir plauta etilo eteriu. Gauta 11,lg aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie (258) 286-292°C ir ’ toliau naudotas be valymo. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš dimetilformamido: vandens (6:4) lydėsi tame pačiame taške.
. 8-cKlorokarbonil-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (LXVIII Tarpinis produktas)
6,2g LXVII Tarpinio produkto, 5,2 ml tionilo chlorido ir 0,1 ml bevandenio dimetilformamido 60-yje ml toluolo mišinys 2 valandas maišytas prie 90°C, sausai išgarintas vakuume ir išdžiovintas. Gauta 6,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 161-162°C, naudoto be valymo. Kristalizuotas iš toluolo pavyzdys turėjo tą patį lydymosi tašką.
8-karboksi-7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (LXIX Tarpinis' produktas)
Į maišomą prie 75°C 7,94g 8-formil-7-metoksi-3-metil-435 okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (Da Re et ai., J. Org. Chem., 25, 1097, 1960) ir 54 ml 5% natrio dichidrofosfato 162-uose ml t-butanolio mišinį per 40 minučių
103 sulašintas 216 ml 0,3 M kalio permanganato vandenyj tirpalas. Reakcijos mišinys 2 1/2 valandos maišytas toje pačioje temperatūroje, po- to atšaldytas iki aplinkos temperatūros į jį lėtai įlašinta 81 ml 1 M ' natrio ditionilo. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu.
Organinis sluoksnis plautas keturis kartus 160 ml 0,5 N natrio hidroksidu; surinkti baziniai ' vandeniniai sluoksniai plauti etilo eteriu parūgštinti 37% druskos rūgštimi. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys nufil10 truotas, plautas, vandeniu ir išdžiovintas, gaunant 3,3g. junginio, tolesnėse reakcijose .naudotas be valymo. Junginys, kristalizuotas iš .95% etanolio, lydėsi prie 180-181°C.
Etilj-3-propionil-2-(4-trifluormetilbenzoiloksi) benzoataš (LXX Tarpinis produktas)
Į 7,13g etilo 2-hidroksi-3-propionil-benzoato ir 4,9 ml trietilamino 50-yje ml chloroformotirpalą sulašintas
6,7g 4-trifluorometilbenzoilochlorido (gauto iš atitinkamos· benzoinės 'rūgšties ir .tionilo chlorido benzole, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir naudoto be valymo) 50-yje ml chloroformo. Mišinys 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje; po to tirpiklis .25 išgarintas vakuume ir nuosėdos - išvalytos chromato-
•. i . 104d- ;
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-4-trifluormetilfenil)-4H-1-benzopiranas (LXXI Tarpinis produktas) . . > ·
6,96 LXX Tarpinio produkto, ir 2,58g kalio t-butoksido • 5 35-uose ml piridino ląįšinys 2 valandas maišytas prie 100°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į 50 ml acto rūgšties ir 600 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas 10% druskos rūgštimi ir vandeniu, išdžiovintas -bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuumeGauta 6, 9g (1(2-hidroksi-3-etoksikarbonil)-2-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-1, 3-proparolio. Gauto·. junginio, 2,2 ml 37% druskos rūgšties ir 35 ml ledinės acto rūgšties tirpalas 1 1/2 valandos maišytas prie 100°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į 630 ml 1 N .natrio hidroksido ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu. (85:15). Produktas kristalizuotas iš cikloheksano ir išgarintas vakuume. Gauta 2,95g aukščiau užrašyto junginio, ’lyd.t,
111-113°C.
25; .......' ....._ ' ''' '' '' .....’ '
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(4-trifluormetilfenil)-4H1-benzopiranas (LXXII Tarpinis produktas)
2,95g LXXI tarpinio produkto ir 0,43g'ličio hidroksido monohidrato 12,5 ml metanolio ir .12,5; ml tetrahidro. furano su 8 ml vandens mišinys 1 1/2valandos maišytas aplinkos temperatūroje. Mišinys išpiltas į 30ml 1N druskos rūgšties 300-uose ml vandens tirpalą . jr filtruotas po spaudimu. Gauta 2,47g aukščiau užrašyto junginio, toliau naudoto be valymo. Kristalizuotas ir '60% etanolio pavyzdys, lydėsi prie 253-254°C.
? ? 105
8-etoksikarbonil-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4~okso-4H1-benzopiranas (LXXIII Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys sintetintas LXX ir LXXI 5 būdams nustatyta tvarka ir 4-benzoilbenzoilo chlorido, vietoj 4-trifluorometilbenzoilo chlorido ir -junginiui reaguojant ne su chloroformu, 1,2-dichl'oroetanu ir dalyvaujant 4-dimetilaminopiridinui, o ne trietilaminui. Atlikti -įprasti veiksmai, po to nuosėdos išvalo lytos -chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplau-. nant dichlorometanu: etilo acetatu (9-:1) ir sausai išgarinant vakuume. Frakcijos surinktos ir gautas aukščiau užrašytas junginys toliau naudotas be valymo.
Kristalizuotas iš cikloheksano pavyzdys lydėsi prie
125-l36°C (dec.).
8-karboksi-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiranas (LXXIV Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip tarpinis produktas LXXII, iš LXXIII tarpinio produkto, vietoj LXXI. Jis išvalytas ištirpinant nešvarų produktą 0,5 M .natrio hidrokside ir plaunant vandeninį sluoksnį etilo acetatu. Pridėta 37% druskosrūgšties ir nusėdo švarus aukščiau užrašytas junginys. . Pavyzdys, kristalizuotas iš acto rūgšties, lydėsi prie 260-262°C.
Etil-2-(4-fenoksibenzoiloksi)-3-propionil-benzoatas (LXXV tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip LXX Tarpinis produktas iš 4-fenoksibenzoilo chlorido, vietoj 4-trifluorometilbenzoilo chlorido. Tirpiklis
- išgarintas ir gautas švarus, aukščiau -užrašytas junginys. . ;:-y'y -.y. /?:
. . 106
BMR spektras prie 200 MHz (CDC13, δ)
8.17 (dd, 3H, fėnil CHs, orto pozicijoje prie karboksilato grupių)..
7.92. (dd, 1H, renil CH, orto pozicijoje prie CO ^grupės)
7.38-7.48 (m, 3H, fenil CHs meta pozicijoje prie karboksilato grupių)
7.25 (d, 1H, CH 4 fenoksi žiedo pozicijoje)
7.Q5;7.10(2d, 4H, kiti CHs fenoksi žiedo)
4.25 -4q, 2H, CH20)
2.90 (q, 24, CH20)
1.05-1.20 (m, 6H, 2 x CH3)
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4Ή1-b‘enzopiranas (Ι,ΧΧΝΪ Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu budu, kaip ir LXXI Tarpinis junginys· iš LXXV Tarpinio - produkto, vietoj LXX Tarpinio produkto, grafiškai- silikagelio kolonėlėje, eteriu: etilo, acetatu (6:4) ir
Gautas švarus, aukščiau užrašytas junginys, * lyd.t. 98100°C.
Gryninta -chromatoišplaunant petrolio išgarinta vakuume.
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(4-fėnoksifenil)-4H-1benzopiranas (LXXVIί Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip. ir LXXII Tarpinis produktas, iš LXXVI Tarpinio produkto, vietoj
LXXI Tarpinio produkto, lyd-1. 216-218°C.'
8-karboksi-2-(t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas (LXXVII.I Tarpinis produktas) .35 Į maišomą 8,9g etilo 2-hidroksi-3-propionilo-benzoato 20-yje ml bevandenio piridino tirpalą sulašinta 6 ml pivaloilo chlorido. Reakcijos mišinys 6 valandas
107 '7 maišytas prie 80°C, atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 200 g susmulkinto ledo ir 30 ml 10 K druskos rūgšties mišinį. Mišinys ekstrahuotas etilo eteriu, o organinė fazė plauta sūrymu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, gaunant. 11,4g nešvaraus etilo 2-pivaloiloksi-3propionilo-benzoato.
2,4g šio junginio ištirpinta 4 ml bevandenio piridino ir pridėtas lg- bevandenio kalio t-butoksido. Gautas mišinys 15 minučių kaitintas prie 100°C, atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 50g ledinio vandens su 8 ml 10 N druskos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas etilo eteriu, organinė fazė plauta sūrymu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, gaunant 2,lg nešvaraus etilo 2-hidroksi-3-(2-pivaloilpropionil)-benzoato, kuri sekančioje pakopoje naudotas be valymo.
2g gauto junginio ištirpinta 15 ml acto rūgšties ir 1,5 ml 37% druskos rūgšties mišinyje,' po to 15 minučių kaitinta prie 100°C, Mišinys atšaldytas, iki aplinkos temperatūros, po to išpiltas į 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio hidrokarbonatu, po to vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir išgarinta vakuume, gaunant l,6g nešvaraus 8-etoksikarbonil-2-(tbutil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirano.
l,5g aukščiau užrašyto . esterio ištirpinta 20 ml metanolio. Išlaikant temperatūrą 25-35°C, lėtai supilta 3 ml 10 N natrio hidroksido. Reakcija vykdyta 1 1/2 h aplinkos temperatūroje, po to praskiestas 100 ml / vandens /ir ekstrahuotas etilo < acetatu. Vandeninis sluoksnis parūgštintas 3 N druskos rūgštimi; Nuosėdos t surinktos po spaudimu, plautos vandeniu ir kristali 108.
zuotos iš etanolio, gaunant Q,8g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 225-228°C.
. 8-karboksi-2-eikloheksil-3-metil-4-okso'-4H-l.5 benzopiranas (LXXIXTarpinis produktas)
Šis junginys gautas iš cikloheksilkarboksilinės rūgs-, ties chlorido, vietoj pivaloilo chlorido, LXXVIII tarpiniam junginiui aprašytu reakcijos būdu ir seka su nedideliais skirtumais. Pavyzdžiui,. junginys 8 valandas maišytas piridine aplinkos temperatūroje, gautas etilo 2-cikloheksilkarboniloksi-3-propionil-benzoatas, pergrupuotas . i etilo 2-hidroksi-3-(2-cikloheksilkarbonil-propionįl)-benzoatą, 2 1/2 kaitinant su kalio t15 butpksidu prie 100°C. Junginys čiklintas, 1 1/2 valandos kaitinant acto ir druskos rūgšties mišinyje prie 100°C ir 20 minučių hidrolizuotas aplinkos temperatūroje ir kristalizuotas iš 40% etanolio. Gautas 8karboksi-2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-l20 benzopiranas, lyd.t. 224°Č.
8-etoksikarbonil-2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiranas (LXXX Tarpinis produktas)
3,2g XC Tarpinio produkto ir l,3g bevandenio kalio tbutoksido 8 ml bevandenio piridino mišinys 15 rainučių . maišytas prie 60QC, atšaldytas iki aplinkos temperatūros. ir išpiltas į 60 ml ledinio vandens su 15 ml 10 N druskos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu, organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio bikarbonatu . ir vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir .išgarinta vakuume. Gauta 2,5g nešvaraus etilo 3—(2— furoil-propionil)-2-hidroksi-benzoato.
2,5g gauto junginio 30 minučių maišyta prie 100°C su 10 * ml acto rūgšties ir 0,7 ml 37% druskos rūgšties.
_' Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas
C/ C 109' į , 180 ml vandens. Nusėdęs’ aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir kristalizuotas iš izopropanolio. Išeiga l,5g, lyd.t. 13Į~1390C. J-·'' A'RįčBjJJJc''.
ISįįųhR/JJjJ J. i : ''į ?
8-j.arboksi-2- (2-furil) -3-metil-4-okšo-4H-l-benzopiranas (LXXXI Tarpinis produktas) ' 1 .· /
3,5g LXXX Tarpinio produkto ir 6 ml 10 N natrio hidroksido 40-yje ml metanolio mišinys 1 valandą : maišytas aplinkos temperatūroje ir išpiltas į 500 ml vandens. Mišinys ekstrahuotais .etilo acetatu, vandeninis sluoksnis parūgštintas 3 N druskos rūgštimi. Nusėdęs aukščiau užrašytas, junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir kristalizuotas iš metanolio’: chloroformo mišinio (7:3). Išeiga 2,55g, lyd.t. 272-277°C.
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(2-tienil)-4H-120 benzopiranas (LXXXII Tarpinis produktas)
Šie junginys gautas dviem pakopomis, LXXX Tarpiniam produktui aprašytais būdais, vietoj XC Tarpinio produkto, naudojant XCI Tarpinį produktą. Mišinys- krista25 lizuotas iš izopropanolio ir gautas aukščiau užrašytas junginys lyd.t. 116-118°C.
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(2-tienil)-4H-1benzopiranas (LXXXIII Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas LXXXI tarpiniam junginiui aprašytu būdu, vietoj LXXX Tarpinio produkto, naudojant LXXXII’ Tarpinį produktą. Mišinys kristalizuotas iš metanolio ir chloraformo mišinio (7:3), lydit. 287-294°C..
' .''j; ų;i; /J <
8-kąrboksi-4-okso-2-feriil-4H-l-benzotiopiranas (LXXXIV Tarpinis produktas)
110 lg 8-metoksikarbonil-4-okso-2-fenil-4H-l-be.nzotiopirano (XCII Tarpinis produktas), 2,2 ml 12,5 N natrio hidroksido, 15 ml metanolio ir 5 ml dioksano mišiny s 2 1/2 valandos maišytas apl±nkos temperatūroje. Tirpalas
5. išgarintas vakuume, pripilta vandens ir ekstrahuotas chloroformu. Atskirta vandeninė fazė parūgštinta, praskiesta druskos rūgštimi, o išsiskyrusi nešvari . medžiaga filtruota ir išvalyta, kristalizuojant iš acto rūgšties. Išeiga 0,62g, lyd.t. 302°C.
. . (E) -8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(2-stiril)-4H-1benzopiranas (LXXXV Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas trimis pakopomis būdu, aprašytu XC
Tarpiniam produktui (pirma pakopą) ir LXXX Tarpiniam produktui (antra ir trečia pakopos). Pirmoje pakopoje vietoj 2-furoilo chlorido, naudotas (E)-cin/amoilo chloridas ir gautas (E)-etilo 2-hidroksi-3- (2-stirilpropionil)-benzoatas . antroje pakopoje naudotas be valymo. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš izopropanolio, lyd.t. 129-130°C.
(E)-8-karboksi-3-metil-’.4-okso-2-stiril-4H-lbenzopiranas (LXXXVI Tarpinis produktas) ·
Šis junginys gautas LXXXI Tarpiniam produktui aprašytu būdu iš LXXXV Tarpinio produkto, vietoj LXXX Tarpinio produkto. Reakcija vykdyta 10 valandų aplinkos temperatūroje. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 284-286°C.
.._8”karboksi-3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-lbenzopiranas (LXXXVII Tarpinis produktas)
1,9g 2-hidroksi-3-propionil-benzoinės rūgšties (Brit.
1, 343, 119, 1974) 5,2g bevandenio natrio 4-metIIbenzoato iri 3,9 ml 4-metilbenzoilo chlorido mišinys 8 : ' m /
1/2 valandos maišytas prie 185-195°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, o į sukietėjusią masę pridėta 100 ml chloroformo ir ji- palikta per naktį. Po to mišinys supurtytas su 5% vandeniniu natrio karbonato tirpalu, kuris dėtas tol, kol vandeninės fazės pH‘ pasiekė 8,9. Organinė fazė ekstrahuota 3% natrio karbonatu ir vandeninės fazės sujungtos, pakartotinai ekstrahuoto etilo eteriu ir parūgštinto 10 N druskos rūgštimi. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai sili10 kagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (100:2-100:20). Frakcijos su junginiu išgarintos vakuume, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kuris kristalizuotas iš etanolio. Lyd.t. 249-251°C.
8-etoksikarbonil-2-(4-fluorfenil)-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiranas (LXXXVIII Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas trimis pakopomis,- XC Tarpiniam produktui aprašytais būdais (pirma pakopa) ir LXXX
Tarpiniam produktui (antra ir trečią pakopos). Pirmoje pakopoje vietoj 2-furoilo chlorido, naudotas 4fluorobenzoilo chloridas ir reakcija vykdyta 20 valandų aplinkos temperatūroje, gaunant etilo 2-(4-fluorobenzoiloksi)-3-propionil-benzoatą. Šis junginys sekančioje pakopoje be valymo. Aukščiau užrašytas junginys praplautas etilo eteriu ir kristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 128-130°C.
8-karboksi-2-(4-fluorfenil)-3-metil-4-okso-4H-l 30 benzopiranas (LXXXIX Tarpinis produktas)
3,3g LXXXVIII Tarpinio produkto ir 0,6g ličio hidroksido hidrato 50-yje ml tętrahidrofuf ano-, 10 ml vandeni tirpalas 5 valandas laikytas aplinkos temperėtūroje ir po to išpiltas į 300 ml 1 N druskos rūgšties. Susiformavusios nuosėdos surinktos po spaudimu, plautos ir r, gaunant 2,3g aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš 95% etanolio, lyd.t. 249-2 5Q°C.
Etil 2 (2-fu.roTloksi)-3-prnpioriil-benzoatas (XC Tarpinis 5 produktas} y
Į maišomą prie 10-15°C 8,9g etilo 2-hidroksi-3propionil-benzoato ir 5,4g 4-dimetilaminopiridino 25 ml dichlorometano mišinį sulašinta 4,35 ittl. 2-furoilo chlorido. Reakcija 2 valandas vykdyta aplinkos temperatūroje, po to- sustabdyta 200 ml vandens. Organinis sluoksnis plautas 5% natrio bikarbonatu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolo15 nėlėje išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (4:1}Gauta 9,4g aukščiau užrašyto junginio, žemos lydymosi temperatūros kietos medžiagos, kuri kitoje pakopoje naudojama be valymo.
BMR spektras prie 60 MHz (CDC13, δ}
8,2 (1H, dd, CH 4 benzolo žiedo pozicijoje)
8,0 . (1H, dd, CH 6 benzolo žiedo pozicijoje)
7,7-7,8 (1H, dd, CH 5 furano žiedo pozicijoje)
7,43 (1H, t, CH 5 benzolo žiedo pozicijoje)
7,45 (1H, s, CH 3 furano žiedo pozicijoje)
6, 6-6,8 (1H, Φ, CH 4 furano žiedo pozicijoje)
4,3 <2H, g, COOCH2CH3)'
2, 9 (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,35 (6R, m, 2xCH3)
Etilo 3-propionil-2-(2-tienilkarboniloksi)-benzoatas (XCI Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas būdu, aprašytu XC Tarpiniam junginiui, vietoj 2-furoilo chlorido, naudojant 2tienilkarboksilinę rūgštį.
113
BMR spektras prie
7,1-8,35 <6H, m,
4,25 <2H, qz
2,9 (2H,
0,95-1,3 ' (6H, m,
COOCH2CH3)
COCH2CH3)
2xCH3)
8-metoksikarbonil-4-.okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiranas (XCII Tarpinis produktas)'
16,8 . ml metilo tiosalicilato, 25,6 ml etilo benzoilacetato ir 360g polifosforo rūgšties mišinys 3 valandas maišytas prie 90°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į suskaldtą ledą. Nešvarus produktas surinktas filtruojant, plautas vandeniu · ir išvalytas, kristalizuojant iš etanolio. Lyd. t. 17&-171°C.
Elementinės analizės duomenys Ci7H12O3S:
Apskaičiuota {%) : C, 68,90; H, 4.08; S, 10,82. Rasta (%) : C, 68,59; H, 4.13; S, 10,69.
BMR spektras prie 200 MHz {CDC13, δ)
8.83-8.95 (dd, 1H, benzotiopiranas CH 5-oje)
8.45- 8.53 (dd, 1H, benzotiopiranas CH 7-oję) . 7.68-7.80 (m, 2H, 2-fenil CHs 2-oje ir 6-oje)
7.55-7.65 (t,lH, benzotiopiranas CH 6-oje)'
7.45- 7.55 (m, 3H, 2-fenil CHs 3-oje, 4-oje ir
5-oje)
7.24 (s, 1H, benzotiopiranas CH 3-oje)
4.00 (s, 3H, COOCH3)
8-etokšikarbonil-3-brommetil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XCIII Tarpinis produktas)
9,2g 8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-ben35 zopirano (Da Re, P. J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960)
6,4g N-bromosukcinimido . ir 0,04g benzoilperoksido 80yje ml bevandenio anglies tetrachlorido mišinys 1 1/2
.114 valandos maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatvros, susiformavęs sukcinimidas surinktas po spaudimu ir plautas šaltu anglies’ tetrachloridu. Pradiniai skysčiai sausai . . V« ' išgarinti vakuume, nuosėdos praplautos etilo eteriu ir surinktos filtruojant po“spaudimu. Gauta 9, 2g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš acetono: nheksano, lyd.t.- 133-134°C.
8-etoksikarbonil-3-acetoksimėtil-4-okso-2-fenil-4H-l- . benzopiranas JXCIV Tarpinis produktas)
Į 29g XCIII Tarpinio produkto 300 ml dimetilformamido tirpalą aplinkos temperatūroje sulašintas 10,2g natrio acetato trihidrato 30-yje ml vandens tirpalas. Reakcijos mišinys 1 1/2 valandos maišytas prie 50°C ir išpiltas į 2 litrus vandens. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir kristali• zuotas iš acetono, gaunant 20g (surinktos dvi išeigos) , lyd.t. 151-152°C.
8-karboksi-3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (XCV Tarpinis produktas)
Į maišomą 14,8g XCIV Tarpinio produkto 300 ml 95% etonolio suspensiją „per 10 minučių sudėta 116 ml 1 N natrio hidroksido. Po to reakcijos mišinys kaitintas prie 60-65°C 15 minučių. Gautas švarus tirpalas, vieną valandą laikytas aplinkos temperatūroje ir išgarintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos 200 ml vandens ir tirpalas parūgštintas,lėtai pridedant 10 ml druskos rūgšties (d=l,18) ir 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje; Aukščiau užrašytas junginyssurinktas filtruojant po spaudimu, plautas . vandeniu ir kristalizuotas iš izopropanolio, gaunant 9,3g lyd.t. (225) 237-240°C. 7-77;:<<;;/LT(3038B + ? : -/ 115
F'tilo 2-(4-nitrobenzoiloksi)-3-propionil-berizoatas (XCVI Tarpinis produktas)
Aukščiau užrašytas junginys gautas XC Tarpiniam 5 produktui aprašytu būdu, vietoj 2-furoilo chlorido^ ' naudojant 4-nitrobenzoilo chloridą. Gautas žemos lydymosi temperatūros kietas produktas (lyd.t. (40 7880°C).
BMR spektras prie 60 MHz (CDC13, 6)
7.85-8.50 (m, 6H, aromatinis CHs)
7.50 (t, 1H, CHs 5 'fenolo žiedo pozicijoje)
4.25 <q, 2H, CH20)
3.95 (q. 2H, ch2)
0.95-1.30 (m, 6H, ch3)
8-etoksikarbonil-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-lbenzopiranaš (XCVII Tarpinis produktas)
29, 7g XCVI Tarpinio produkto ir 10,18g bevandenio kalio t-butoksido .89 ml bevandenio piridino mišinys 13 valandų maišytas prie . 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į 400 ml '4 N druskos rūgšties ir ekstrahuotas dichlorometanu.
Organinis sluoksnis pakartotinai plautas vandeniu, po. to 2,5% natrio hidrokarbonatu, išdžiovintas bevandeniu, natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas valytas chromatografiškai silikagėlio kolonėlėje, išplaunant heksanu: etilo acetatu (7:3).
Surinktos frakcijos išgarintos vakuume. Gauta 7g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie (130) 145-148°C.
8-karboksi-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-l35 benzopiranas (XCVIII Tarpinis produktas)
.116
0,38g XCVII Tarpinio produkto 4,75 ml dioksano ir 4,75 ml metanolio suspensija maišyta prie 50°C. Pripilta 1,29 ml 1 N natrio hidroksido ir papildomai maišyta 3 valandas toje pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldvtas· .iki aplinkos temperatūros ir dėta 3 N druskos rūgštis, kol pH pasiekė 1. Suspensija filtruota po spaudimu gaunant 0,13g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš dioksano, lyd.t. 320-321°C.
8-etoksikarbonil-3-metil-4-akso-2-trifluormetil-4H-lbenzopiranas—fXCIX Tarpinis produktas)
Į maišomą 3g prie 0°C etilo 2-hidroksi-3-propionilbenzoato ir 5,53 ml trifluoracto rūgšties anhidrido mišinį švirkštu sulašinta 3,16 ml 1,8-diazabiciklo /5-.4.0/ undec-7-eno. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas 60°C; po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir praskiestas etilo acetatu ir vandeniu.
* Organinis sluoksnis plautas 1 N natrio hidroksidų ir vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos valytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išpalunant petrolio eteriu: etilo acetatu, (95:5). Gauta 0,8 g aukščiau užrašyto junginio.
BMR spektras prie ,200 MHz (CDC13, S)
8.41; 8.37 (2 dd; 2H, CHs 5 ir 7 benzopirano žiedo pozicijoje)
7.51 (t, 1H, CH 6 benzopirano žiedo pozicijoje)
4.46 (q, 2H, COOCH2)
2.22-2.27 (m, 3H, ^.^2.16Hz, CH3 3 benzopirano žiedo pozicijoje) 1.39 (t, 3H, CH2CH3)
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-trifluormetil-4H-lbenzopiranas (C Tarpinis produktas) ; D·7 ' '
Aukščiau užrašytas junginys gautas, kaip LXII Tarpinis produktas vietoj LXI Tarpinio produkto naudojant XCIX Tarpinį produktą. Tirpalas praskiestas vandeniu, ekstrahuotas etilo acetatu, o ne filtruotas ir išdžįo5 '.vintas bevandeniu natrio sulfatu. Organinis sluoksnis sausai išgarintas vakuume, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kieta medžiagą, lyd.t. 175-178°C
3-/4-(2-metoksifėnil)-l-piperązinil·/ - N-metil-propilaminas 10 (Cl Tarpinis produktas)
Į 8,2g 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propilo . chlorido 48 ml. dimetilformamido tirpalą pripilta 42 ml
35% vandeninio metilamino. Mišinys 5 valandas kaitintas uždarame .inde prie 60°C, po to atšaldytas iki 30°C. Tirpiklis, išgarintas vakuume, o nuosėdos 30 minučių maišytos su 100 ml etilo eterio. Kietos dalelės, surinktos filtruojant po spaudimu, ištirpintos 200 ml chloroformo: 5 N metanolio.amoniako . (100:3). Tirpalas
30 minučių maišytas aplinkos temperatūroje, po to adsorbuotas chromatografinėj e kolonėlėje, kuri išplauta cnloroformu: 5 N metanoliniu amoniaku (100:15 gradientu) . Frakcijos, kuriose buvo aukščiau užrašyto junginio, surinktos ir išgarintos vakuume, gaunant 3 g tirštos alyvos pavidalo Cl Tarpinio produkto.
BMR spektras prie 60 MHz (DMSO-d6, δ)
6.80 (s, 4H, aromatiniai CHs);
3.75 (s,, 3H, OCH3)
3.20-2.75 (m, 4H, p ipė r a z i n i n i a i CH2 š 3,5 poz
2.75-2.10 (m, pu r 8H, Ή piperazininiai CH2s Πλ -/--- 2,6 poz
2.40 (s, 1H, NH)
2.30 (s, 3H, NCH3)
1.80-1.40 (m, 2H, CH?CH?CH9)
118
Etilo 2-benzoil-3-etilbenzo /b/ furan-7-karboksilatas 1CII Tarpinis produktas)
11,1 g etilo 2-hidroksi-3-propionil-b'enzoato, 9,9 g 5 fenacilo bromido, 6,9 g bevandenio kalio karbonato ir
200 ml acetono mišinys 7 valandas maišytas · virimo temperatūroje. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, .neorganinės druskos atskirtos filtruojant, -o tirpalas išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai- silikagelio kolonėlėje, išplaunant toluolu. Surinktos frakcijos išgarintos, o aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš 90% etanolio. Išeiga 9,8 g, lyd.t. 64-’66°C.
7-karboksi-2-benzoil-3-etil-benzo /b/ furanas (CIII Tarpinis produktas) g CII Tarpinio produkto, 275 ml 0,95 N natrio . hidroksido ir 400 ml dioksano mišinys 4 valandas maišytas virimo temperatūroje. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, dioksanas išgarintas vakuume ir pakeistas tuo pačiu tūriu vandens. Tirpalas filtruotas per medžio anglį, parūgštintas praskiesta druskos rūgštimi. Nuosėdos filtruotos ir išvalytos, kristali25 zuojant iš acetono. Išeiga 4,94 g, lyd.t. 193-195°C.
Metilo 3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiran8-karboksilatas (CIV Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas trimis pakopomis XC Tarpiniam produktui (pirma pakopa) ir LXXX Tarpiniam produktui • (antra ir trečia pakopos) aprašytais būdais. Pirmoje pakopoje, vietoj 2-furanokarbonilo chlorido naudotas 4metilbenzoilo ch Loridas, o vietoj etilo 2-hidroksi-335 propionilbenzoato, naudotas 2-hidroksi-3-propionil' benzoatas. Reakcija vykdyta 4 valandas kambario temperatūroje, gaunant metilo 2- (4-metilbenzoiloksi)-3LT3938B lis p'ropinilbenzoatą. Šis junginys be valymo chromatografiškai, naudotas antroje pakopoje, kuri prie 100°C vykdyta 1,5 valandos. Trečioje pakopoje, vietoj 37% druskos rūgšties naudota 96% sieros rūgšties. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš metanolio, lydėsi prie 174-175°C.
Etilo 2-(4-bifenilil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8karboksilatas (CV Tarpinis produktas)
Šis junginys gautas trimis pakopomis' XC Tarpiniam produktui (pirma pakopa) ir CIV Tarpiniam produktui -(antra ir trečia pakopos) aprašytais būdais.
Pirmoje pakopoje, vietoj 2-furanokarbonilo chlorido naudotas 4-fenilbenzoilo chloridas ir reakcija vykdyta valandų kambario virinant su grįžtamu grafiškai silikagelio temperatūroje ir 13 valandų šaldytuvu. Gryninta chromatokolonėlėje išplaunant petrolio eteriu - etilo acetatu (100:5-100:10 gradientu) ir gaunant 2-(4-bifenilil)-3-propionilbenzoatą.
Aukščiau užrašytas junginys praplautas 95% etanoliu, lyd.t. 165-167°C.
2-(4-bifenilil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8karboksilinė rūgštis (CVI Tarpinis produktas)
4,3 g Tarpinio produkto ir 35 ml 35% druskos rūgšties 30 50 ml 1,4-dioksano ir 15 ml vandens mišinys maišytas 16' valandų, virinant su grįžtamu šaldytuvu.
Mišinys išpiltas į 200 ml vandens ir’ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis atskirtas' ir ekstrahuotas 20% vandeniu natrio karbonatu.
Vandeninis šiuo ksnis pąrugš tintas prąskiesta druskos susiformavusios nuosėdos surinktos
P°
spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant 2,5 g' aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 242, 5-244°C<,
2- (4-hidroksifenil) -3-mefril— 4-okso-4H-l-benzopiran-85 karboksilinė rūgštis (CVII Tarpinis produktas) g etilo 2-(4-metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilato (JP 58, 225, 083; C.A. 100, 191648 h (1984) ir 60 ml 48%-hidrobromo rūgšties 80 ml acto rūgšties mišinys 8 valandas maišytas virinant ·su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas, išpiltas į 500 ml vandens, nuosėdos surinktos po, spaudimu ir plautos vandeniu. Nešvarus produktas grynintas chromatografiškai išplaunant chloroformu - izopropilo alkoholiu (9:1-7:3 gradientu), po to metanolįu. Gauta 1 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 300°C.
1-(2-metoksifenil)-4-(4-metilaminobutil) piperazinas (CVIII Tarpinis produktas) . ·
Į maišomą prie 0°C 2,53 g 4-/4-(2-metoksifeil)-1piperazinil/butilamino 25; ml bevandenio dichlorometano tirpalą sulašintos 3,8 ml trifluoracto rūgšties anhidrido 25-iuose ml bevandenio dichlorometano,
Reakcijos mišinys dvi valandas maišytas ' kambario temperatūroje, po · to praskiestas dichįorometanu ir plautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, gaunant kaip nustatyta BMR spektru 3,3 g švaraus 1—(2 — metoksifenil)-4- (4-trifluoroacetilamino). butilpiperazino.
BMR spektras prie 60 MHz (CDC13 (§))
7.70-8.00 (pi.s, 1H) NH
6.80-7.20 (m, 4H) aromatinis CHS
3.85 (s, 3H) CH30 /
2.90-3.80 (m, 12H) piperazinas CFąs, CH2N ir CH2, NHCO
121 .///
1/50-2.05 (m, 4Η) C-CH2CH2-C
Į maišomą prie' 0°C 3,3 g aukščiau užrašyto tarpinio produkto 46-uose ml bevandenio dimetilformamido tirpalą porcijomis sudėta 0,88 g 50% natrio hidrido. 1 valandą maišyta toje pačioje temperatūroje, po to pridėta 0,57 ml metilo jodido. . Reakcijos mišinys 1>5 valandos papildomai maišytas prie 10 0°C; po to išpiltas. į vandenį ir ekstrahuotas etilo' acetatu. Organinis -sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 1,13 g nešvaraus 1-(2-metoksifenil)-4-(N-metiltrifluoroacetilaminoj butil/piperazino, naudoto sekan15 čioje pakopoje be valymo.
Į 1,13 g šio tarpinio produkto 30-yje etanolio tirpalą pridėta 0.18 g natrio borohidrido ir gautas mišinys maišytas 1 valandą prie 60°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis ' sluoksnis- plautas vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 0,82 g švaraus, aukščiau užrašyto junginio.
BMR spektras 60 MHz (CDC13, (δ) )
6.80-7.20 (m, 4H) aromatinis CHs '
3.85 (s, 3H) CH30
2.90-3.20 (m, 4H) piperazinas CH2S, 3 ir 5 pozicija
2.30-2.80, (m, 8H) piperizinas CH2S, 2 ir 6 pozicija,
2 x CH2N
2'.5/</·,'/' (3, 3H) ch3n
1.80 (Š, 1H) NH
1.40-1.80 (m, 4H) c-ch2-ch2-c.
/J·'/ ;
1-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-4-(2-metoksifenil)piperazinas
122 ' '
Aukščiau užrašytas junginys gali būti gautas, pavei’kiant 1-(2-metoksifenil)-piperaziną izobuciraldehidu, 37% formaldehidu vandenyje ir acto rūgštimi prie 90150°C arba - su tuo. pačiu etanoliniame HCl (Mannich reakcija), čautas 1-(2-formil-2-metilpropil)-4-(2-metoksifenil) -piperazinas*' aminuojamas, paveikiant amoniaku redukcinėse sąlygose. Pastarosiomis gali būti vandenilis ir’ katalizatorius {pavyzdžiui,, paladis ant anglies/ Raney- nikelis ar platinos dioksidas). * tirpiklyje (pavyzdžiui, , etanolyje, metanolyje, izopropanolyje, dichlorometanę, chloroforme ar dimetilformamide) aplinkos temperatūroje .- 80°C, ar, alternatyviai, metalo hidridas (pavyzdžiui, natrio borohidridas, natrio ar kalio cianoborohidridas, ar natrio triace15 toksi borohidridas) tirpiklyje (pavyzdžiui, etanolyje, chloroforme, benzole ar 1,2-dicnloroetane), dalyvaujant rūgščiai (pavyzdžiui, dujiniam HCl, ar *acto rūgščiai) . ;
Junginys gali reaguoti su 8-chlorkarbonil-3-metil-420 okso-2-fenil-4H-l-benzopiranū 12 Pavyzdyje aprašytu būdu, gaunant 8-(2,2-dįmetil-3-/4-(2-metoksifenil)-1piperazinil/-propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiraną.
j B'·’/··'·/? B/'/’ ’·ϋ· B’, iii iiiiii'iiii/f ii’iii'ii .i iii'· ?»$·’.'/ ii -i-''-'.-•i;- -i-'··.' .'ii' i- B / jų.; ’.. '.-'.j; -f j /··/.'' „ '' i '.
e-trifluoracetamidoetil-S-metil^-okso-Z-fenil^H-lbenzopiranas
Šis junginys gali būti gautas ΧΧΙΓΓ Tarpiniam produktui aprašytu būdu, vietoj, 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil30 4H-l-benzopirano, naudojant XXIV Tarpinį produktą. Jis gali būti ’naudojamas pradine medžiaga, vietoje XXIII
- .Tarpinio produkto 32 . Pavyzdyje aprašytoje reakcijoje. Gaunamas 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilaminometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas.
8-(2-chloretilureidometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas : / 123: b
Šis Tarpinis produktas gali būti gautas XLIV Tarpiniam produktui aprašytu būdu, vietoj 8-amino-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopirano naudojant · XXIV Tarpinį produktą. Tarpinis produktas keliu (a) gali reaguoti su formulės H-B junginiu, gaunant norimus -aukščiau užrašytus junginius.
8-etenilsulfoksilaminometil-3-metil-4-:okso-2-fenil-4H1-benzopiranas ' Šis junginys gali · būti. gautas, reaguojant XXIV Tarpiniam produktui su 2-chloroetilsulfonilo chloridu halogeniniame tirpiklyje dichlorometane, dalyvaujant (triėtilaminui prie 0-40°C (A.A.Goldberg, J. Chem. Soc.,
464/ 1945). Reaguojant junginiui su atitinkamais H-B junginiais (m) keliu, galima gąuti galutinius Fl'-Y36(CH?)2-B junginius ‘iš 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirano.
8-chlorsūlfonilmetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas ' b.· b' b'·'-· ?b '': 'b/· '/· 'b···::··'./.,/·'']':].·.. - ·:;- i b :b.'b.b b··' · j ,
Šis tarpinis produktas gali būti gautas, reaguojant 8amįdinotiometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopi25 ranui (kurio sintezė apibūdinta XXI tarpiniam produktui) su chloro dujomis vandenyje prie -10-10°C (T.B.Johnson et ai., J. Chem. Soc.> 61, 2598, 1939).
Reaguojant šiam tarpiniam produktuisu atitinkamais ANH-Z-B junginiais - n keliu, gali būti gatffci norimi galutiniai produktai.
PAVYZDŽIAI
Pavyzdys 1
8—{ 2-/4-(2-metoksifenil)-i-piperazinil/-l-oksoetil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
' LT 3038 B
124
J maišomą mišinį, susidedantį iš 21,4 g Tarpinio produkto ir 4,1 g kalio karbonato 120 ml metanolio 2025°C sulašintas 11,5 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino tirpalas Sūkyje ml metanolio. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, nusiurb. tas vakuume. Liekana ekstrahuota chloroformu, o organinis tirpalas plautas ' vandeniu, išdžiovintas .:.77/:3AR/RaRAA RRARR/Aa AAAAAAa/AA'AAA R/·'/').)·Ai? Α;Ά’ί R/R. -77-.3 373'.:3 R/R .RAtęRA'-ARRRR/TRARA.'R'A'';, R..-..33. 3 R 7 ;-7j 3 7733 A//AR 3 AR·'.*/.
bevandeniu natrio sulfatu f kalcio chloridu, filtruotas ir .. nusiurbtas .vakuume. Gautas nešvarus produktas ištirpintas acetone ir pridėtas nedidelis perteklius etanolinio HCl. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristąlizuotas iš 95% etanolio, gaunant 16,3 g, lyd.t. (189) 195-199 C.
Pavyzdys 2
8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Šis junginys gautas 1 Pavyzdžiu, vietoj l-(2metoksifenil)-piperazino,' naudojant 1-(2-metilfenil)piperaziną ir reakciją , vykdant 1 valandą dimetilformamide, o ne 4 valandas metanolyje. Lyd.t.· (194) 203-206°C (izopropanolis).
Pavyzdys 3
8.-{ 2-/4-(2-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-3-etoksietil} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
Šis junginys gautas 1 Pavyzdžiu, vietoj l-(2metoksifenil)-piperazino, naudojant 1-(2-etoksifenil)piperaziną ir reakciją vykdant 2 valandas dimetilformamide, vietoj 4 valandų metanolyje. Lyd.t. 20835 210°C (izopropanolis).
125
Pavyzdys 4
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperaz'inil/-l-oksopropil} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Į 5,75 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino 10 ml’metanolio tirpalą prie 0°C,. per 3 minutes sulašintas 10 ml 37% formaldehido 15-oje ml metanolio tirpalas. Po 12 valandų prie 0°C, mišinys nusiurbtas vakuume ir ’ du kartus ištirpintas 15 ml metanolio. Prie 0°C pridėta 20’ ml HC1 etilo eteryje. Mišinys nusiurbtas vakuume, nuosėdos suspenduotos 15 ml 1>4 dioksano. Maišant, prie 20-25°C pridėtas 8,3 g V tarpinio produkto lOOye ml
1,4-dioksano tirpalas. Reakcijos mišinys 8 valandas maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu, atšaldytas iki 30-40°C. Į mišinį pridėta 50 ml metanolio ir : ‘ ' Ii·.:.''// .'III-Ir.· '. '· '' ·'- J ; ;.·· /''· . 't' '7. .' ii ·11: j'ύ''1?.·.· :· y·.'·'··’,·':'.· /'''·'y':''y’l '' į·:'·..-'.· ’J,'.
mišinys papildomai · 2 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu.. Gautas mišinys atšaldytas iki 20-25°C, praskiestas 300 ml etilo eterio ir papildomai maišytas
3 valandas toje pačioje temperatūroje. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristalizuotas iš etanolio., Išeiga 4 g, lyd.t. 209210°C. '
Pavyzdys 5
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propoksikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano dihidrochloridas
4,24 g 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir 6,3 g bevandenio kalio karbonato 60 ml dimetilf ormamido mišinys 30 minučių' maišytas · prie 80°C. Po to pridėta. 5,23 g 1-(3-chlorpropil)-4-(235 metoksifenil)-piperazino ir papildomai maišyta' 3 1/2 valandos prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į ledinį vandenį ir
126 ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išpiltos į etanolį ir į tirpalą pridėtas • · . . -V etanolio HC1 perteklius. Išeiga: 8,16 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 198-203°C.
' Pavyzdys 6.
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbonil} -3-metil--4-okso-2-feriil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
Aukščiau užrašytas junginys gautas sekant 5'pavyzdžiu, vietoj 1-(3-chloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino, naudojant 1-(2-chloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperaziną, --lyd.t. 200-203°C iš etanolio.
• Pavyzdys 7 .
8-{ 3-/4-(2-chlorofenil)-l-piperazinil/-propoksikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopįrano dihidrochloridas
2,8 g 1-.(2-chlorofenil)-piperazino hidrochlorido ir 4,2 g bevandenio kalio, karbonato 25 ml dimetilformamido mišinys maišytas 15 minučių aplinkos temperatūroje. Pridėta 4,81 g I Tarpinio produkto ir papildomai maišyta 2 dienas. Po to reakcijos mišinys išpiltas į
200 ml šalto vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu ir etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti paeiliui vandeniniu natrio chlorido tirpalu, 0,1 N acto rūgštimi, vandeniniu natrio chlorido tirpalu, vandeniniu 4% natrio karbonato tirpalu ir vandeniu, po to išgarinti bevandeniu natrio sulfatu. Nuosėdos sausai išgarintos vakuume, po to ištirpintos 160 ml acetonitrilo ir HC1 pertekliuje . etilo eteryje.
/7 //λ 127 ·
Nutirpstantis aukščiau užrašytas junginys perkristalizuotas iš acetonitrilo. Išeiga.3,6 g, lyd.t. 138-143°C.
Pavyzdys 8 ;
8-/3-(4-fenil-l-piperazinil)-propoksikarbonil/-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
Aukščiau užrašytas .junginys gautas 7 Pavyzdžio būdu, vietoj- . 1-(2-ch-lorofenil) -piperazino hidrochlorido,· naudojant 1-fenil-piperaziną. Junginys perkristalį' zuotas iš metanolio, lydymosi· taškas 229-231°C.
Pavyzdys 9
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 7 Pavyzdžio būdu, vietoj 1-(2-chlorofenil)-piperazino . hidrochlorido, naudojant 1-(2-metoksifenil)-piperazino hidrochloridą. Tai alternatyvus kelias 5 Pavyzdžio produktui.
Pavyzdys 10
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-2-metil-2propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano dihidrochloridas.
. ·
Į 6 g 8-chlorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano 2.2-uose ml 1,2-dichloroetano tirpalą prie 60°C sulašinta 5,29 g XXVIII Tarpinio produkto 25-uose ml 1,2-dichloretano. Reakcijos mišinys 16· valandų virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į šaltą 0,5 N natrio hidroksido tirpalą. Pridėta vandens ir dichlormetano.
ι2θ „ · Organinė fazė atskirta, plauta vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti, o riebalinės nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (85:15). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos ištirpintos etanolyje. Pridėtas etanolio HC1 perteklius ir gauta 0,71 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 203204°C. .
Pavyzdys 11 8-{ 3-/2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil)3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlo.rido polihidratas .
6,28 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir 5,34 g XXXVII Tarpinio produkto mišinys kaitintas 5 valandas prie 180°C. Mišinys atšaldytas, o tamsi masė išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant dichlorėmetanu: metanoliu (100:3). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašyto junginio, sujungtos. Tirpikliai pašalinti vakuume, o nuosėdos ištirpintos vardančiame etanolyje. Tirpalas filtruotas, parūgštintas etanoliniu
HC1 ir paliktas prie ’20-25°C nakčiai. Nešvarus produktas surinktas filtruojant ir kristalizuotas iš etanolio. Gauta 5 g aukščiau užrašyto produkto, lyd.t. (177) 182-186°C.
Pavyzdys 12
8-{ 3-/4“2-metoksifenil/-l-pįpęrazinil/propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l35 benzopirano dihidrochlorido polihidratas
129
Į- 3,74 g' 3-/4-(2-metoksiferiil)-l-piperazinil/-propilamino (GB 2161807) ir 1,97 g ·trietilamino 50-yje ml chloroformo tirpalą kambario . temperatūroje, per 10 minučių sulašintas 4,48 g 8-chlorkarbonil-3-metil-r45 . okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 40-yje . * ml chloroformo' tirpalas. Tirpalas 2 valandas maišytas, po .to plautas 0,5 N druskos rūgštimi, prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Chloroformo tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio' sulfatu ir tirpiklis išgarintas vakuume./Nuosėdos apdorotos' 11 Pavyzdžio būdu, gaunant 6,67 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (177) 182-186°C. Tai atitinka alternatyvų 17 Pavyzdžio produktui kelią.
. . Taip- pat gautos sekančios druskos:
monojiidrochlorido hidratas, l.t. 151-154°C, monometanosulfonątas, l.t. 162-164°C, ir {±>-hemimalato hidratas, l.t 110-112°C.
Šis pavyzdys atvaizdavo amino,' 3-/4-(2-metoksifenil) -1piperazinil/-propalamino, kondensavimą ·. su karbonilo chlo-ridu, 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8karboni-lo chloridu'. Reikia pažymėti, kad aminas gali būti. kondensuotas su atitinkama laisva rūgštimi .arba atitinkamu etilo esteriu, kaitinant jų ekvimoliarinius kiekius su arba be tirpiklio. Tirpikliui naudojamas hidrofilinis ar hidrofobinis aukšto virimo taško tirpiklis. Aminas taip pat gali būti- kondensuotas kambario temperatūroje ekvimoliariniu atitinkamos laisvos rūgšties kiekiu, dalyvaujant N,N’dicikloheksilkarbodiimidui ir 4-dimetilaminopiridinu tirpiklyje, tokiame kaip dichlorometane, chlo-rof orine, tetrahidrofurane ar dimetilformamide. ‘
Pavyzdys 13
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilkarbamoil) 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano monohidrochlorido polihidratas
Aukščiau -užrašytas junginys gautas 16 Pavyzdyje aprašytu· būdu, vietoj XV Tarpinio produkto, naudojant XIV Tarpinį produktą.ir 32 valandas kaitinant prie 5560°C. Tolimesni veiksmai keitėsi sekančiai. Bazė surinkta filtruojant, išvalyta chromatografiškai' per silikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu (100:0,5), _po to (100:ij. Frakcijos., su .aukščiau užrašytu junginiu surinktos, o tirpikliai pašalinti vakuume.. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio ir filtruotos. Kietos dalelės sudėtos į verdantį vandenį ir pridėta praskiestos druskos rūgšties. Kristalinė druska atskirta šaldant ir surinkta., filtruojant po spaudimu. Lyd.t. 119-123°C.
Pavyzdys 14
8-{ 3-/2-(2-metoksifenoksi)-etilamino/-propilkarbamoil) 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 11· Pavyzdžiu, vietoj
1-(2-metoksifenil)-piperazino, naudojant 2-(2-metoksifenoksi) -etilaminą ..(Augstein, J. et ai., J. Med. Chem., 8, 356, 1965), kaitinant 2 valandas, vietoj 5 valandų. Eliuentu- naudotas dichlormetanas: metanolis (100:5). Lyd.t. 200-202°C (etanolis).
Pavyzdys 15
8-/3-(4-fenil-l-piperazinil)-propilkarbamoil-3-metil-4okso.-2”fenil-4H-l-benzopirano .monohidrochlorido poli35 hidratasLT3038B / - 131
Aukščiau užrašytas junginys gautas 11· pavyzdžiu, vietoj 1-(2-metoksifenil)-piperazino, naudojant 1-fenilpiperaziną ir kaitinant 2 valandas, o ne 5 valandas. Eliuentu naudotas dichlormetanas: metanolis (100:4).
Lyd.t. (251) 255-258°C suyrant (87% etanolio).
Pavyzdys 16 . ·
8-{ N-metil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/10 ėtilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano · monohidrochloridas.
3,56 g XV Tarpinio produkto, 2,35 g 1-(2-metoksifėnil)piperazino, 2,76 g bevandenio kalio karbonato ir 1,66 g kalio jodido 25 ml dimetilformamido mišinys 6 valandas maišytas tprie 100°C. Mišinys, atšaldytas, tirpiklis pašalintas vakuume, o nuosėdos supiltos į 50 ml vandens, 1 valandą maišytos aplinkos temperatūroje, surinktos filtruojant, plautos vandeniu ir kristalizuotos iš 95% etanolio, esant mažam aktyvuotos anglies (išspalvinimui) . kiekiui. Bazė ištirpinta 105 ml verdančios 0,086 N druskos rūgšties ir atšaldyta. Išsikristalizavusi druska filtruota, gaunant 4,3 g aukščiau užrašyto junginio (lyd.t. 201-203°C) ;
..' vi ijiliisfsji 'γ~ y y? 7 y 77
Pavyzdys 17
8-{ 1-hidroksi-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/etii} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas ’
Į 15,5 g junginio, gauto 1 Pavyzdyje 1500-uose ml metanolio tirpalą prie 0° - 5°C proporcijomis pridėta 1,36 g natrio borohidrido.Reakcijos mišinys 90 minučių maišytas prie 0° - 5QC, lengvai parūgštintas 3 N druskos rūgštimi,1 mišinys po to nusiurbtas vakuume. Nuosėdos supurtytos su 2 N vandeninio natriohidroksido tirpalu ' 132 ir ekstrahuotos chloroformu. Organinis sluoksnis išdžiovintas natrio sulfatu / kalcio chloridu, filtruotas, parūgštintas etanoliniu HCl ir nusiurbtas vakuume. Nešvarus produktas plautas etilo eteriu ir kristalizuotas iš etanolio. Gauta 9,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 248-249°C.
Pavyzdys 18
8-{l-hidroksi-2/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-etil}~ 3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Šis junginys., gautas 17 Pavyzdžiu iš 2 Pavyzdyje gauto junginio, o ne 1 Pavyzdyje gauto junginio. Lyd.t. 25715 258°C (etanolis).
Pavyzdys 19
8-{ l-hidroksi-2-/4-(2-etoksifenil)-1 piperazinil/-etil) -320 metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Šis junginys gautas 17 Pavyzdžiu iš 3 Pavyzdyje gauto junginio, o ne 1 Pavyzdyje gauto junginio. Lyd.t. 2412.42°C (metanolis) .
'
Pavyzdys 20
8-{ l-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Šis junginys gautas 17 Pavyzdžiui iš 4 Pavyzdyje gauto junginio, o .ne 1 Pavyzdyje gauto. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai / silikagelis, eliuentas 35 etilo acetatas: chloroformas (4:1)/. Frakcijos su švariu pagrindu sujungtos, parūgštintos etanoliniu HCl
133 ir adsorbuotos vakuume. '' Nuosėdos ·kristalizuotos iš etanolio. Lyd.t. (126) 156-160°C·.
Pavyzdys 21 5
8H l-hidroksi-4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/~ butil} -3-metil-4-Qkso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochlorido monohidratas
3,04 g .XXXVIII Tarpinio produkto ir 2,45 g l-(2metoksifenil)-piperazino 21-ame ml bevandenio dimetilformamido tirpalas 5 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Pridėta 1,22 g 1-(2-metoksifenil)piperazino ir mišinys 4 valandas maišytas, išpiltas į'
300 ml . vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu.
Organiniai ekstraktai sujungti, plauti vandeniniu
j.,'.·'/ '/·.·;/< Λ/···/' ύ,Χ;/. -į/ 'Į: 7-/// / '/7, //-y·'./·.';';·/'·-·· /į/ C,/·///'· i /’ /.'? ·?;-·./ -// '·. 7/ ' natrio bikarbonato - tirpalu, po to vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (95:5). Surinktos frakcijos, nugarintos rotaciniu garintuvu, o nuosėdos ištirpintos 0,81 M etanoliniame HCl ir vėl nugarintos vakuume. Kietos nuosėdos kristalizuotos iš vandens: etanolio (9:1). Gauta 2,43 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t.
144-146°C.
Pavyzdys 22
8-{ l-etoksi-2-/4-(2-metoksifenil)-l-*-piperazinil/-etil} 30 3-metil-4-okso-2-įenil-4H.“l-benzopirano hidrochloridas
Į 6,55 g natrio hidrido (50% mineraliniame aliejuje, pakartotinai plautame heksanu) azote pripilta - 6 ml bevandenio dimetilsulfoksido. Į mišinį prie 20-25GC ' pridėtas 3 . g 17 Pavyzdyje gauto junginio 50 ml dimetilsulfoksido tirpalas. Mišinys 1 valandą maišytas prie 20°C, po to pridėta 0,66 g etilo bromido.
134
Reakcijos mišinys papildomai maišytas 20 minučių toje pačioje temperatūroje, po to'išpiltas į ledinį vandenį. Nešvarus produktas filtruotas po spaudimu, išvalytas chromatografiškai (silikagelis, eliuentas - chloro5 formas: etilo acetatas (8:2)/. Frakcijos su švariu aukščiau' užrašytu junginiu . surinktos, parūgštintos etanoliniu HCl ir nusiurbtos vakuume. Nuosėdos kristalizuotos· iš chloroformo: etilo eterio ir išdžiovintos vakuume prie 140°C. Gauta 1,6 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (155) 209°C.
Pavyzdys 23
8-{ N-metil-2-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etil15 aminometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlorido polihidratas
5,2 g XXVII Tarpinio junginio, 3,1 g 1-(2-metoksi·' fenil)-piperazino ir 2,2 g bevandenio kalio karbonato
50-yje ml dimetilformarnido mišinys 7 valandas maišytas prie 70°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume,· o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (98:2) . Aukščiau užrašytas junginys gautas, sudarant druską su etanoliniu HCl. Lyd.t. 217-219°C.
Pavyzdys 24
8-{ N-acetil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/‘ . etilaminometil)-3-metil-4-okso-2-fenil.-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
35 g XXXIIITarpinio produktoir 5,3g j-(2-metoksifenil)-piperazino 75-uose ml dimetilformamido mišinys 2
135 valandas maišytas prie 95°C. Reakcijjos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 200 ml vandens, pašarmintas kalio karbonatu .ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta . bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos išvalytos . chromatografiskai per silikagelį, išplaunant dichlormetanu: metanoliu (100:092). Druska sudaryta, reaguojant laisvai bazei su etanoliniu HCl ir perkristalizuota iš metanolio. Gauta
4,4 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio vieną metanolio ekvivalentą. Lyd.t. (200) 227-228°C.
Pavyzdys 25
8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
3,42 g XXXII Tarpinio produkto, 2,74 g l-(2metoksifenil)-piperazino ir 0,71 g bevandenio kalio karbonato 34-uose ml bevandenio dimetilformamido maišytas 2 valandas prie 0°C. Reakcijos mišinys išpiltas į vendenį ir filtruotas po spaudimu. Gautas kietas produktas išvalytas chromatografiškai per 'silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4). Frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etilometilo ketono'. Gauta bazė paveikta moliniu ekvivalentu vandeninės 2,25 N druskos rūgšties etanoliniu tirpalu. Gautas aukščiau užrašytas junginys, lyd.t. 168-170°C.
Pavyzdys 26
8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-acetamidometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l+benzopirano hidrochlorido hidratas g XXXI Tarpinio produkto, 2,9 g 1-(2-metoksifenil)piperazino ir 2 g bevandenio kalio karbonato 50-yje ml
Λ;////)13 β';.'.-·2 2'-;/ dimetilformamido mišinys 3 valandas maišytas prie 2025°C. Po to reakcijos mišinys išpiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė, fazė plauta vandeniu ir' išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu.
Tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4) ir kristalizuotas iš acetono. Gauta- 3,6 g aukščiau užrašyto junginio bazės, kuri lydėsi prie 144-145°C. Bazė ištirpinta etanolyje, pridėta 8 N druskos rūgšties ir vandens, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 218-220°C, (išdžiovinta prie 100°C vakuume).
Pavyzdys 27
2L|§22lSl!tiill2fi®
- 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlcridas g XVIII Tarpinio produkto, 2,4 g 1-(2-metoksifenil)20 piperazino, 1,96 g kalio jodido ir 1,65 g bevandenio kalio karbonato 40-yje ml bevandenio dimetilformamido mišinys 7 valandas maišytas prie 90°C. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, po to išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstarktai sujungti., plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etilo acetato, o surinkti kristalai ištirpinti etanolyje ir apdoroti etanolinio HC1 pertekliumi. Gauta 5,21 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 199-20,l°C.
Pavyzdys 28
8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi) -etilamino/-etoksimetil) -335 metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
137
Aukščiau užrašytas, junginys gautas veikiant 27 Pavyzdžiu, vietoj 1-(2-metoksifenil)-piperazino- naudojant 2-(2-etoksifenokši)-etilamįną. Produktas išvalytas chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (97:3). Gauta 4,25 g junginio., lyd.t. 191-193°C.
Pavyzdys 29 ’8-{ 2-/4-.(2-metč>ksifenil) -l-piperazinil/-etiltiometil} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Į 5 g XXI Tarpinio produkto 50-yje ml dimetilformamido tirpalą pridėta 2,5 g kalio karbonato, 2,13 .g kalio jodido ir 3,15 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir mišinys 4 1/2 valandos maišytas prie 90°C. Reakcijos mišinys atšaldytas · iki kambario temperatūros, po to išpiltas į 450 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai ' plauti vandeniu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdų tirpalas acetone apdorotas
3,8 N HC1 moliu etilo eteryje, filtruotas’ ir perkristalizuotas iš etanolio. Gauta -6,15 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (218) 223-224°C.
Pavyzdys 30
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilsulfinilmetil}-3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidro30 chlorido hemihidratas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 7 29 Pavyzdžio būdų, naudojant XXVI Tarpinį produktą, vietoj XXI Tarpinio produkto ir 21/2 valandos maišant, b ne valandos. Atlikti įprasti veiksmai, po to nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (97:3). Frakcijos surinktos, : / ' 138 :
parūgštintos etanolinio HC1 pertekliumi, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 5,2 g aukščiau užrašyto junginio, .lyd.t. 170-172°C. Šis junginys turi 1 etanolio ekvivalentą.
Pavyzdys 31
-{ 2 - / 4 - (2 -me t o k s i f e n i 1) -1 -p i pe r a z i n i 1 / - et i-1s u 1 f o n i 1 10 metil} -3-metil-4-Aokso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas - - - ‘ ’
4,5 g XXV Tarpinio produkto, 2,36, g 1-(2-metoksifenil)piperazino ir 0,84 g kalio karbonato 45 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 2 . 1/2 . valandos maišytas aplinkos temperatūroje. Reakcijos mišinys išpiltas į 300 ml vandens ir filtruotas po spaudimu, plaunant vandeniu. Kietas pagrindas kristalizuotas iš etanolio, lyd.i. 143-146°C. Kristalatas ištirpintas 1,220 dichloretane i-r parūgštintas etanoliniu HCl. Aukščiau užrašytas junginys perkristalizuotas iš metanolio: vandens (1:3,5). Gauta 4,4 g junginio, lyd.t.t 229233°C.
.
Pavyzdys 32
8-( 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -3meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
Į 0,9 g natrio hidrido (50%. mineraliniame aliejuje) 9 ml dimetilformamido prie 0°C sulašinta 3,7 g XXIII Tarpinio produkto 10 ml dimetilformamido tirpalas. Pašalinta šaldymo vonia ir po 30 minučių prie. 20-25°C pridėtas y 4,1 1-(2-chloroetįl)-4-(2-metoksifenil)piperazino 10 ml dimetilformamido tirpalas. Mišinys 5 valandas maišytas prie 90°C, po to atšaldytas iki 20LT 3038 B . 139 '
25°C. Pridėta 1 36 g l-(2’-chloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 5 ml dimetilformamido, po to 0,25 g natrio hidrido’ {50% mineraliniame aliejuje). Mišinys 8 valandas maišytas prie 90°C ir vėl atšaldytas iki 205 -25°C. Atsargiai pridėta 200 ml vandens, ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu.
. Tirpiklis išgarintas . vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant n-heksanu:
etilo- acetatu (3:2). Gautas aukščiau užrašyto junginio pagrindo mišinys ir atitinkamas N-trif luoraceti-lo junginys. . .
3,8 g šio mišinio. ištirpinta 35 ml etanolio ir 35 ml dimetilsulfoksido. Į šį tirpalą porcijomis prie 20-25°C pridėta Q,55 g natrio borohidrido. Mišinys 3 valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, po to išpiltas - i 200 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir pridėti 2 eKvivalentai etanolinio HCl. Aukščiau užrašytas
- ''·/ /:1 +./ · '·'+ +.,.+ 7 · ..··.. , . ' 7 ·'·.. ./ '7'· ' /' . +/ ,.-/-7o / · ’,.·.: · -/ '.
junginys perkristalizuotas iš etanolio. Išeiga 3,8 g, lyd.t. 231-234°C.
Pavyzdys 33
8-{ 3-/4-(2-metoksifehil)-l-piperazinil/-propilamino} -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochlorido +30' + -///2>35.-hidrabąs'7///./.?./'/ -7-.--.-7...--.-// .Aukščiau užrašytas junginys gautas 32 Pavyzdžiu, vietoj 1-(2-chloroetii)-4-(2-metoksifenil)-piperazino naud - j ant 1-(3-chloropropil)-4-(2-metoksifenil piperaziną.
Lyd,t. 206-208°C (10% etanolio).
Pavyzdys34
8-{ 4-/4-(2-metokšifenil)-l-piperazinil/-butllamino) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochlorido polihidratas
4,5 g XXXIX, Tarpinio.produkto, - 3, 9 g 8-amino-3-metil-4okso-2—fenil—4H-l-benzopirano, '8,3 g natrio triacetoksiborohidrido ir 3,4 ml acto rūgšties 40 ml 1,210 dichlorometano mišinys 6 valandas maišytas prie 2025°C. Pridėtas 5% natrio bikarbonato tirpalas, ’ ir mišinys 10 minučių maišytas.. Po to mišinys pašarmintas 0,5 N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir. išdžiovinti bevandeniu natrio, sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume,, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: pet-rolio eteriu . (9:1) . . Gauta bazė ištirpinta dichlormetane ir pridėtas 1 etanolinio HC1 ekviva20 l lentas. Tirpiklis pašalintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš 50% etanolio, gaunant 1,6 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t.r (140). 151-153°C.
Pavyzdys 35
8-{ N-metil-3-/4- (2rmetoksi.fenil) -1-piperazinil/propilamino} -3-metil-4-okso—2-fenil-4H—1-benzopirano hidrochlorido polihidratas
4 g 33 Pavyzdyje gauto junginio pagrindo, 4,35 ml 37% vandeninio formaldehido ir 1,15 g natrio cianoboro'hidrido 25-uose ml acetonitrilo maišyta prie 20-25°C. Reakcijos metu pridėta acto rūgšties, išlaikant pH 5-6 ribose. ;. Po 4 valandų tirpiklis išgarintas· vakuume. Į nuosėdas pripilta 80 ml etilo acetato ir 200 ml ledu atšaldyto natrio hidroksido tirpalo. Organinė fazė plautavandenili; išdžiovinta bevandeniu natrio, sulfatu
141 ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos· išvalytos chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu(3:l). Gauta švari bazė. ištirpinta etilo eteryje, pridėtas 1 etanolinio HC1 ekvivalentas .ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš' vandens, gaunant 2 g aukščiau užrašyto, junginio, lyd.t. 186-187°CL . * .
Pavyzdys 36
8-{ N-acetil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilamino) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochlorido hidratas
4,8 g 33 Pavyzdyje gauto junginio pagrindo, 2,8 ml acto rūgšties anhidrido ir 33 ml piridino mišinys 4 valandas maišytas prie 80°C.- Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 200 g ledinio vandens, parūgštintas 10 N· druskos rūgštimi ir ekstrahuotas dichlormetanu.
Organiniai ekstraktai plauti vandeniu, išdžiovinti bavandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (95:5). Gautas švari bazė < ištirpinta dichlorometane, pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio HCl ir tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant 3 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio 0,33 ekvivalentus acetonitrilo, lyd.t 208,5-210,5°C.
Pavyzdys 37
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propionamido} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirand hidrochloridas
3,97 g X Tarpinio produkto ir 3,07 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino 40 ml dimetilformamido mišinys 6 valandas maišytas prie 60°C. Po to reakcijos mišinys
142 atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į vandenį. Mišinys ekstrahuotas dichlore^etanu, po to organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume. Nešvarios nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau . užrašyto· junginio bazę, * kuri po to ištirpinta karštame etanolyje. Į tirpalą pridėtas 1 molis 0,81 M etanolinio HCl i Gauta 4 g aukščiau užrašyto junginio,. lyd.t. 255257°C;
Pavyzdys 38,.·
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas
3-, 34 g XLIV Tarpinio produkto ir .7,22 g 1-(2-metOksifenil)-piperazino mišinys 5 valandas maišytas prie 100°C. Papildomai pridėta 1,8 g 1-(Jg-metoksifenil) piperazino ir 2 valandas maišyta prie 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario, temperatūros, išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta . vandeniniu natrio hidroksido tirpalu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir . sausąi išgarinta .vakuume. Nešvarios nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (98:2), surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš vandens: etanolio (4:6). Kristalai du kartus ištirpinti dichlormetane ir apdoroti 1 moliu metansulfoninės rūgšties. Tirpalas išgarintas vakuume,.
o nešvarus metanosulfonatas kristalizuotas iš etilo acetato: etanolio (1:1). Gauta 2,35 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 191-193°C.
Pavyzdys 39
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksi) -3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirano.hidrochlorido hidratas
143
6,.61 g XI Tarpinio produkto, 8,34 g 1 - (2-metoksifenil) piperazino ir· 1,26 g natrio jodido 70-yje ml dimetilformamido mišinys 17 valandų maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 600 ml vandens, pašarmintas 5% vandeniniu natrio bikarbonatu ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, , ' i išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant dichlorometanu: metanoliu· (99:1), po to (98:2). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašyto junginio pagrindą, sujungtos, ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos etanolyje ir pridėta etanolinio · HCl. Aukščiau užrašytas junginys' kristalizuotas, surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristalizuotas iš 95% etanolio. Išeiga 6,5 g, lyd.t. 224-225°C.
Elementinė analizė:
Rasta % : C=66,’38, H=6,34, N=535, Cl=6,76, H20=3,35 Apskaičiuota %: 66,34, 6, 14, 5,33, 6,75, 3,43 BMR spektras prie 60 MHz (CDC13-CD3OD)
7.8- 7,1 (m, 8H, benzopirano žiedo aromatiniai protonai)
7,1-6,6 (m, 4H, 2-metoksifenilo grupės aromatiniai protonai)
4.8- 4,4 (m, 2H, OCH2)
4,4-4,1 (m, 3H, H20 ir ΝΉ)
3.9- 3,0 . (m, 10H, 5 x CH2N)
3,8 (s, 3H, OCH3) »
2,1 (s, 3H, CH3)
Pavyzdys 40
8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propoksi}-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
144
Šis junginys gautas 39 Pavyzdyje aprašytu būdu, vietoj XI Tarminio produkto naudojant IX Tarpinį produktą. Šiuo atveju junginio išvalymas nereikalingas. Lyd.t. 226-227°C. ~ '
Pavyzdys 41
8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)--l-piperazinil/-butoksi} -3metil-4-okso-2rfenil-4H-l-benzopirano dihidrocbloridas
7,75 g XVI Tarpinio, produkto, 4,7 g 1-(2-metoksifenil) piperazino,. 3,3 g kalio jodido ir 2,8 g bevandenio kalio karbonato. 28-uose ml elimetilformamido mišinys 2 valandas įmaišytas prie 75°C. Reakcijos mišinys atšal15 dytas iki 20-25°C,, išpiltas , į $00 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai ekstraktai r I plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio , sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume* Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, 1 išplaunant etilo acetatu. Gauta aukščiau užrašyto junginio bazė paversta dihidrochloridu, paveikus etanoliniu. HC1. , Aukščiau užrašytas junginys kristali-. zuotas iš etanolio, gaunant 6/5 g, lyd.t. 217-219°C.
Pavyzdys 42 ,
8-{ 5-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-pentiloksi) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Šis junginys gautas 41 Pavyzdyje aprašytu būdu, vietoj XVI Tarpinio produkto naudojant XVII Tarpinį produktą. Lyd.t. 173°C (etanolis). Atitinkamas pagrindas lydosi prie 117-118°C (etanolis).
Pavyzdys 43 / // 145 ; ?
8-( 3-/4-(2-metoksifenil)-1-okšo-l-piperazinil/propoksi) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 1,75hidratas į 4,34 g 40 pavyzdžio junginio ir 0,1'g benzil (trietil) amonio chlorido 20 ml dichlormetanoir 20 ml metanolio tirpalą prie -15°C· sulašinta 2,93 g magniu monoperoksiftalato. Mišinys 2 valandas maišytas prie 0°C, po to pašildytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas· į vandenį ir pašarmintas vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Vykdytos įprastos operacijos, po to mišinys ekstrahuotas dichloromętanu ir gautas kietas produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant dichloromętanu: metanoliu (9:1). Frakcijos, .turinčios švaraus junginio, sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo. Gauta 0,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 89-92°C.
Pavyzdys 44
8-{ 2-/2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilamino/-etoksi) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas .
'4,5 g XII Tarpinio produkto, 3,7 g trifenilfosfino ir
2,85 g 2,6-dimetoksifenoksiacetaldehido mišinys (Nelson, W.L. et ai., J. Med. Chem., 22, 1125, 1976) 45iuose ml benzolo 18 valandų maišytas prie 20-25°C ir 5 valandas virinant su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosędos ištirpintos 80 ml bevandenio metanolio. Pridėtas 3A molekulinis sietas.
Po to prie 0°C pridėta 0,61 g natrio borohidrido.. Mišinys pastatytas 1 valandai prie' 0°C ir 1 valandai prie 20-25°C, po to išpiltas į le'dinį vandenį ’r ekstrahuotas dichloromętanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant
146 dichlorometanu: metanoliu (49:1). Gauta bazė paveikta ' etanoliniu HC1. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš etanolio. Išeiga 40%, lyd.t. 200202°C.
Pavyzdys 45 , 8-{ 2-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propoksi) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas .3^7 g XL Tarpinio produkto ir 4,64 g 1-(2-metoksifenįl)-piperazino 40-yje ml dimetilformamido tirpalas 3 valandas maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšal15 dytas iki 20-25°C, išpiltas į 4.00 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. 'Vandeninė fazė pašarminta 1 N hidroksido tirpalu ir ekstrahuota etilo acetatu. Organiniai ekstraktai sujungti, plauti vandeniu ir išdžiovinti. bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu. Frakcijos, turinčios aukščiau užrašytą junginį pagrindu sujungtos ir adsorbuotos vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio HCl.
Tirpikli.ai pašalinti vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš etanolio. Gauta 5 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio vieną molį etanolio. Lyd.t. (122) 126-128°C suskylant.
Pavyzdys 46.
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propiltio) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
4,4 g XXXIV Tarpinio produkto, 2,5 g' 1-(2-metoksifenil)-piperazino, 1 g kalio jodįdo ir 1,8 g bevandenio kalio karbonato 40-yje ml dimetilformamido mišinys 3 // 147 valandas maišytas prie 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 350 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. . Organiniai ekstraktai plauti vandeniu, išdžiovinti bevandeniu natrio, sulfatu ir tirpikl.is nugarintas vakuume. Nupsėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, - išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (3:2) ir kristalizuoto:, iš etanolio. Gauta 3,9 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (70) 96-9 9°C.
10
Pavyzdys 47
8-{ 3-/4-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilsulfonil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
3,8 g XXXV Tarpinio produkto ir 4 g 1-(2-metoksifenil)piperazino 40 ml dimetilformamido tirpalas 7 valandas kaitintas prie 60°C. Reakcijos mišinys. atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu, o tirpiklis po to išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatoo grafiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (1:1). Gauta aukščiau užrašyto jungi25 nio bazė, ištirpinta etanolyje ir pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio vandeninio chlorido. Gauta 4,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (215) 226-228°C.
Pavyzdys 48
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilsulfamoil} 3-met i1-4-o ks o-2-feni1- 4 H -1-bėnžopi rano hidrbchloridas
4,5 g XLII Tarpinio produkto ir .3,8 g 1-(2-metoksi35 fenil)-piperazino 40 ml dimetilformamido tirpalas 7 valandas kaitintas prie 70°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 150 ml vandens ir ekstraLT 3038 B
huotas dichlormetanu. Organinis tirpalas plautas vandeniu ir išdžiovintas bavandeniu natrio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu:
petrolio eteriu. Aukščiau užrašytas junginys gautas, sudarant druską su etanoliniu CH1. Išeiga 2,9 lyd.t. 236-238°C.
Pavyzdys 49
8-{ N-metil-2rr,/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/etilsufamoil) -3-metil-4-okso-2-fėnil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
Aukščiau užrašytas junginys gautas. 48 Pavyzdžio būdu, vietoj XLII Tarpinio produkto naudojant XLI Tarpinį produktą. Lyd.t. 194-198°C (etanolis)..
Pavyzdys 50
8-{ N-karbamoil-3-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil| propilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonato polihidratas
4,06 g 33 Pavyzdžio junginio ir 1,5 g kalio cianato 42uose ml ledinės acto rūgšties mišinys 4 valandas maišytas prie.50°C. Reakcijos mišinys išpiltas į ledinį vandenį ir pašarmintas. Nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, .išdžiovintos ir išvalytos chromato30 , grafiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (98:2). Frakcijos, turinčios užrašytą junginį bazės pavidalu, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištirpintos 30 ml dichlormetano ir pridėtas vienas metanosulfoninės rūgšties ekvivalentas.
35/ Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 3,1 g aukščiau užrašyto junginio
IT 3038 R
149 '(•lyd.t. 157-160°C, suskylant) . Šis junginys turėjo vieną molį etanolio.
y /./'./į''.
‘ 8-(4-/4-(2-metoksiferiil)-l-piperazinil/-l-oksobutil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas <
Į 0,74 ml oksalilo chlorido 6 ml dichlorometano tirpalą prie -70°C supiltas 1,33 ml bevandenio dimetilsulfoksido 9 ml dichlorometano tirpalas.· Tirpalas -15 minučių maišytas prie -70°C, po to pripiltas 2,8 g 21 Pavyzdžio j unginio (bazės) 14-oje ml dichlorometano tirpalas. Po: 15 minučių toje pačioje temperatūroje pridėta 4,7 ml bevandenio trietilamino ir per 30 minučių .temperatūra pakelta ' iki -30°C. Papildomai maišyta 30 minučių prie -30°C ir mišinio temperatūra pakelta iki 0°C. Mišinys praskiestas 120 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organinė .fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: dichlorometanu (9:1). Frakcijos , turinčios aukščiau užrašytą junginį kaip bazę, sausai išgarintos vakuume.
Nuosėdos ištirpintos 30 ml dichlorometano ir pridėtas 1 ekvivalentas metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 2,9 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 194-195°C. . 30 ' . //· /
Pavyzdys 52
8-( 3-/2-(1, 4-benzodįoksanil) metilamino/ propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
3038Β
5,56 g XLIII Tarpinio produkto pagrindo, 4,58 g 2- (ptoluolsulfoniloksimetil)-1,4-benzodioksa:,o ir 1,9 g bevandenio kalio karbonato 80 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 5 valandas maišyta prie 110°C.
.5 Reakcijos ‘mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandenio natrio sulfatu, filtruota ir sausai’ išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu {95:5}Frakcijos, -^turinčios aukščiau užrašytą junginį kaip bazę, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištir-pintos etanolyje ir pridėtas 1 ekvivalentas metano-sulfoninės rūgšties, ištirpintos etilo acetate. . Kristalizuotas produktas nufiltruotas ir perkristąli-zuotas, gaunant 2/1 g aukščiau užrašyto junginio lyd.t. 172-174°C.
Pavyzdys 53 ' 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil}-1-piperazinil/-but.il) -3-metil4-©kso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas
2,8 g XLVI Tarpinio produkto ir 0,13 g p-toluolsulfoninės rūgšties 150 ml metanolio tirpalas 5 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas iki 2Q-25°C, pridėta 0,8 g bevandenio kalio karbonato ir papildomai maišyta 3 valandas. Reakcijos mišinys filtruotas, sausai išgarintas vakuume, gaunant 2,5 g 8(4,4-dimetoksibutil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano.
?30 .
m, CHCfįkCi^CH) s, f lavonas CH3) t, F1’-CH2) s, 2 x OCH3) t, CH(OCH3)2) dd, flavonas CH 6-oje)
BMR (CDCI.3, δ)
1,6- 1,9 «Η,
2,2 <3H,
2,9 (2H,
3,3 (6H,
4,4 (1H,
7,3 (ih;
151 (6H, m, flavonas CH 7-oje ir 5 X fenilas CH)
8,1 (1H, dd, flavonas CH 5-oje)
2,5 g gauto junginio 10-yje ml vandens ir 30 ml acto 5 . -rūgšties tirpalas kaitintas prie 50°C/2 1/2 valandos·.
Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, praskiestas lediniu vandeniu, pašarmintas vandeniniu natrio karbonatu ir ekstrahuotas chloroformu. Organinė fazė išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu, filtruota ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (3:1). Gautas 2,1 g 8-(4-oksobutil)-3. metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (>75% išeiga) sekančioje pakopoje naudotas be valymo.
BMR (CDC13, 5) •dd, CH2CH2CH2CHO) s, flavonas CH2)
1,9-2,1 2,2 (2H, (3H,
2,.5 (2H, t, CHjCHO)
2,9 (2H, t. F1’-CH2)
7,3 (1H, dd, flavonas CH 6-oje)
7,5-7,7 <6H, m, flavonas CH 7-oje ir 5 x fenilas CH)
8,1 (1H, dd, flavonas CH 5-oje)
9,7 (1H, s, CHO)
2,3 ml 6 N druskos rūgšties etanolyje, 2,1 g gauto junginio 40 ml metanolio tirpalas ir 0,45 g natrio cianoborohidrido paeiliui sudėta į 8 g 1-(2-metoksifenil) -piperazino . 30-yje ml metanolio tirpalą.
Reakcijos mišinys 24 ' valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas į 500 ml ledinio vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu 'r sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromato35 grafišikai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (9:1). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašytą produktą kaip bazę, sausai išgarintos
152 vakuume. Nuosėdos ištirpintos30 ml dichlormetano ir pridėtas 1 ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetono, ^gaunant 2,35 g aukščiau užrašyto junginio ' (lyd.i. 141-143°C) .
Pavyzdys 54
8-/3-(4-fenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil/-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas · . ’ ·
Šis junginys gautas ll Pavyzdžio būdu, vietoj 1-(2-. metoksifenil)-piperazino, naudojant 4 fenilpiperidiną . ir reakcija, vykdant 1 valandą, vietoj 5 valandų. Produktas išvalytas chromatografiskai· per silikagelio kolonėlę, išplaunant dichloromętanu.: metanoliu (100:5).
t ·
Lyd.t. 157-159°C (etilo acetatas). Atitinkama bazė lydėsi prie (127) 147-149°C (etanolis)..
Pavyzdys 55 ' 8-/3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil/-3mėtil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonantas
Šis -junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj l-(2metoksifenil)-piperazino naudojant 4,4-difenilpipe25 ridiną ir, vietoj 5 valandų, reakciją vykdant 2 valandas. Lyd.t. 221-22.3QC (etilo acetatas) .
Pavyzdys 56 .
8-{ 3-/4-(4-fluorbenzoil-l-piperidinil-propil-karbamoil) -3-metil-4“okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
Šis junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj l-(2metoksifenil)-piperazino, naudojant 4-(4-fluoroben35zoil)-piperidiną ir reakciją vykdant 30 minučių, vietoj 5 valandų. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant dichloromętanu: 5 N mėtanoliniū amoniaku (100:1--100:20. 'gradientu) . Lyd.t. 181-183°C (etanolis) .'
Pavyzdys 57 -.R.;RRj.
R 'RR .. -'į. R
8-{ 3-/4-(2-okso-l-benzimidazolinil)-1-piperidinil/propil-karbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzo- J piranas
Šis junginys gautas. 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1- (2metoksifenil)-piperazino, naudojant 4-(2-okso-1-benzimidazolinil-piperidiną. Produktas išvalytas chromatograf iškai per silikagelio kolonėlę išplaunant chloroformu 5 N metanoliniu amoniaku (100:3). Lyd.t. 23815 241°C (etanolis).
Pavyzdys 58 - ·' _
8-{ 3-/4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil/-propilkarbamo.il} -3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metan- : sulfonatas ri;
Aukščiau užrašytas junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1- (2-metoksifenil)-piperazino naudojant 1-(2,pirimidinil)-piperaziną ir reakciją vykdant dvi valandas. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant chloroformu: metanoliu (100:3). Norimos frakcijos ištirpintos dic1 lorometane ir į tirpalą pridėtas vienas metansulfoninės rūgšties ekvivalentas. Tirpiklis išgarintas vakuume, nuosėdos 1 valandą virintos su etilo acetatu, po to surinktos filtruojant. Lyd.t. 209-210°C. Produktas turėjo .0^2 ekvivalentus etilo acetato ir 0,1 ekvivalentą vandens.
Atitinkama bazė lydėsi prie 178-180°C (etanolis).
•' / z.?/154 /'/zy//· ?/ : /
Pavyzdys 59
8-(3-/4- (2-hidroks i fenil) -?1-piperaz ini1/ -pr op i1karba moil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas , Aukščiau' užrašytas junginys gautas 11 Pavyzdžio budu, vietoj 1-(2-metoksifenįl)-piperazino naudojant l-(2hidroksifenil)-piperaziną, kaitinant 1 1/2 valandos, vietoj 5 valandų. Eliuentu chromatografinei kolonėlei naudota dichlorometanas:. metanolis (100:3-100:10). Lyd.t. 118-l-200C (etanolis 95%).
Pavyzdys 60
8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilkarbat m'oil} -3-metii-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano metanosulfonatas
Šis junginys gautas 12 Pavyzdžio būdu, vietoj 3-/4-(2-1 ' metoksifenil)-l-piperazinil/-propilamino naudojant 4/4-(2-metoksifenil) -l-pipe'razinil/-butilaminą. Reakcijos mišinys 22 valandas maišytas kambario temperatūroje, praskiestas vandeniu įr filtruotas po spaudimu, o netirpios kietos dalelės plautos vandeniu. Nešvarios nuosėdos išdžiovintos ir išvalytos chromatografiškai per silikagėiio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (9:1). Frakcijos, turinčios švarų produktą pagrindu, surinktos, . sausai išgarintos vakuume ir ištirpintos dichlorometane. Į tirpalą pridėta metano30 sulfoninės rūgšties ir 2 tūriai etilo acetato. Nusėdusi druska filtruota ir perkristalizuota iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 230-232°C. Šis produktas turėjo 0,3 molius etanolio.
/./
155
Pavyzdys 61 ,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propilsulfomoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano . metansulfonatas
Šis junginys gautas 12 Pavyzdžiu, vietoj 8 chloro karbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano naudojant. VIII Tarpinį produktą ir maišant· 24 valandas, vietoj 2 1/2 valandos. Nešvarus produktas išvalytas chromatograf iškai sili.kagelio kolonėlėje·, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (98,5:1,5). Turinčios švarų produktą kaip bazę, frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume ir ištirpintos dichlormetane. Į , tirpalą pridėta metansulfoninės rūgšties ir tirpiklis išgarintas vakuume. Nešvarus produktas kristalizuotas . iš etanolio, gaunant lyd.t. (196) 198-200°C.
Pavyzdys 62 ' -:<?/:/ '-/'-/·-'://;.
'-i . -///:/// / /Z--'.////./ :-/./.'į/ //
8-{ 3-/N-metil-2-(2-metoksifenoksi)-etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano :':\':.<..:-<:hidroichlori<^s: /
Į 6,66 g 14 Pavyzdžio junginio 55-uose ml acetonitrilo ir 20 ml vandens suspensiją pridėtas 10,5 ‘ ml 40% formaldehido tirpalas. . Raudonas tirpalas 15 minučių maišytas kambario temperatūroje, po to pridėta 2,70 g 95% natrio cianoborohidrido, o po 15 minučių tose pačiose sąlygose pridėta 1,38 ml acto rūgšties.
Tirpalas 3 valandas maišytas, tirpikliai pašalinti vakuume, o nuosėdos praplautos 250 ml vandens ir 250 ml chloroformo. Pridėtas 3 N natrio hidroksidas, organinė fazė atskirta, o vandeninė fazė du kartus ekstrahuota chloroformu. Organinės fazės surinktos, tirpiklis pašalintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant chloroformu : 5,2
156 /<// 7 .N metanoliniu amoniaku (100:0,5-100:2). Turinčios Švarų junginį kaip bazę frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume, o /nuosėdos ištirpintos karštame etanolyje. Tirpalas parūgštintas etanoliniu HCL, tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos praplautos etilo eteriu ir maišytos kambario temperatūroje. Nešvarus produktas filtruotas ir kristalizuotas iš acetonitrilo, gaunant 3,1 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 146-148°C..
ΙΌ';/2'./';·//··/;2';''··'-//·' '7/' /'/ .../<·. ·.
Pavyzdys 63
8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- / ;i./ propionamido) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano mętansulfonatas 7-/7
Neišvalytas aukščiau užrašyto junginio pagrindas gautas 37 Pavyzdžiu, naudoj ant L Tarpinį produktą, vietoj X Tarpinio bazė ir 4 valandas maišant prie 90°C, Vietoj 6 valandų prie 60°C. Produktas į išvalytas ' chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant atilo acetatu: metanoliu (95:5). Gautas nešvarus metansulfonatas (61 Pavyzdys) kristalizuotas iš acetono, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 200-202°C.
' '
Pavyzdys 64
8-(3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-fenil-4-okso-4H-l-benzopirano dimetansulfonatas // /,/ /..''// j ;/i/i// 7..7//..-.,
Aukščiau užrašytas junginys gautas 12 Pavyzdžio būdu, / naudojant LVI tarpinį produktą vietoj 8-chlorkarbonil3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano ir 2 4 valandas maišant, vietoj 2 1/2 valandų. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant/ etilo acetatu: metanoliu (92:8).Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, o gauta švari bazė ištirpinta dichlormetane.
7- \ LT3038B
1-57 /'-/ • Pridėti du ekvivalentai metanosulfoninės rūgšties, tirpiklis išgarintas, o gautas nešvarus oiimetanosulfonatas perkristalizuotas iš acetono, lyd.t. 153-156 •(2oo°c). /+..>./:
//s< 77;/++//'' +..-+/į'/< . - ;>./+7į+' ++/'Pavyzdys 65
8-(3-/3,4-dihidro-l-okso-2H-naftil)-metilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 7 metansulfonatas
6g XLIII Tarpinio produkto, 2,4 g 2-metileno-atetralono (Org. Synth., 60, 88, 1981) ir 3,14 ml trietiiamino 48-uose ml bevandenio dimetilformamido mišinys. 6 valandas maišytas kambario temperatūroje, po to 1 valandą prie 50°C. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas dichlormetanų. Organiniai s1uoksniai piauti vandeniu, išdž iovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nešvarios nuosėdos du kartus valytos chromatografiškai, išplaunant paeiliui d ich 1 o r met anų: me t ąn o 1 iu (9 5:5), + po t o dichlormetanu: metanoliu : 5,8 N metanoliniu amoniaku (98:2:0,2). Gauta 1,74 g aukščiau užrašyto junginio ' bazė. 'Bazė paversta metansulfonatu 61 Pavyzdžio būdu.
Druska perkristalizuota iš acetono, po to iš acetonitrilo, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. (69)·· 157-159°C. : .-,/h- / /'7 /+'+ /+/+'7/ //.7 ? Pavyzdys
--+ + - / ''h·'' ..į t'’· y--/ / ,'./, ''.+./;?.-/.//-'//h//...;<h/?'i'7;
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbohilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 5 / Pavyzdžio būdu, vietoj 8-karboksi-8-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, naudojant XLVII Tarpinį produktą, ir i-(2LT 3038 B chlorętil)-4-(2-metoksifenil)-piperaziną vietoj l-(3y' chlorpropil)-4- (2-metoksifęnil) -piperaz; no. Lyd. t. 193196°C iš etanolio: etilo eterio.
Pavyzdys-67 ./ . 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-būtilsulfantoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano . dimetansulfonatas ' y i° /7 7'· A';-//////-/7^ '7/7' 7 //'7 .-7/7/ .//7 7/7.
Aukščiau užrašytasjunginys gautas 61 Pavyzdžio būdu,, vietoj 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilamino, naudojant 4 - / 4 - (2 -me.t o ksi f en i 1) -1 -pipe r a z in i 1 / -bu t i 1 aminą. Nešvarus dimetanosulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo, po to iš etanolio. Lyd.t.. 172-174°C.
Pavyzdys 68
8-{N-(2-tetrahidropiraniloksi)-3-/4-(2-metoksifenil)-120· piperazinil/-propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirano metansulfonato polihidratas
Į maišomą prie 0°C 3,92 g 0- (2-tetrahidropiranil)hidroksilamino (R.N. Viatrener et ai., Angewandte Chem.
' Int. Ed., 5, 511, 1966) mišinį sulašintas 3,6 g 1- (3chloropropil)-4- (2-metoksifenil)-piperazino 30 ml bevandenio dimetilformamido tirpalas. Papildomai maišyta 2 valandas 0°C,, po to 12 valandų prie 110°C. Reakcijos 'mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir dimetilformamidas pašalintas, distiliuoj ant vakuume. Nuosėdos praplautos vandeniu ir ekstrahuotos etilo acetatu. Organiniai sluoksniai sujungti, plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio 'Sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume, gaunant 4,39 g 1-/3-(235 tetrahidropiraniloksiamino) propil/-4-(2-metoksifenil)piperaziną.
159 1H-BMR (CDC13, 6)
6,50-6,75. (m, 4H, aromatiniai protonai)
5,20 v , (pi.s,’ 1H, NH) ;
4,60 (m, 1H, O-CH-O)
3, 30-4, 00 (m, 5H, OCH3 ir tetrahidropiranas CH20).
2,80-3,20 (m, 6H, piperazinas 2 x CH2, alkilo grandinė CH2N)
2,20-2,80 (m, 6H, piperazinas 2 x CH2, alkilo • grandinė CH2N) : į·· ·/' .1,30-2,00 (m, 8H,' tetrahidropiranas 3 x CH2, alkilo grandinė C-CH2-C)
Į 3,26 g aukščiau užrašyto junginio ir 1,42 g kalio karbonato 47 ml chloroformo mišinį kambario ·; tempera15 tūr'oje sulašintas 2,79 g 8-chlorokarbonil-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 47 7 ml Chloroformo tirpalas. Reakcijos mišinys 3 valandas maišytas, po to praskiestas 75 ml chloroformo ir tris kartus plautas 1 M natrio hidroksidu. ' Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (98:2). Surinktosfrakcijos sausai išgarintos vakuume, gaunant 2,99 g švarios, aukščiau užrašyto junginio bazės. Ji ištirpinta dichlormetane,ir į tirpalą pridėta metano-sulfoninės rūgšties.Tirpiklis išgarintas vakuume, o nešvari druska kristalizuota iš etilo acetato, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 159-160°C.
' /
8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperaziniĮ/-butiramido} -3. metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonaco polihidratas
-6°
Aukščiau užrašytas junginys gautas 38 Pavyzdžio būdu, vietoj XLIV Tarpinio produkto naudojant. XLVIII Tarpinį produktą ir, maišant 1 valandą prie 70°C ir 2 valandas ' 4 prie 130°C,^ vietoj 7 valandų prie 100°C.Nešvarios nuosėdos' išvalytos chromatografiškai per silikagėlio kolonėlę išplaunant etilo acetatu: metanoliu (95:5). Frakcijosturinčios švarią aukščiau užrašytą junginio bazę, surinktos ir sausai .išgarintos vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir< į tirpalą pridėtas 1 ekvivalentas metansulfoninės rūgšt ies,. Tirpiklis sausa i išgarintas - vakuume, o nešvari druska kristalizuota iš acetono, lyd.t. 175-I76°C.
·. Pavyzdys 70
...
E-8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-I-piperazinil/-etoksiiminometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
5,4 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir 5,13g LII Tarpinio produkto 10 ml chloroformo tirpalas su 3A molekuliniu sietu 6 valandas maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Molekulinis sietas ' pašalintas filtruojant .ir tirpalas sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai per silikagėlio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu:
petrolio eteriu, (7:3). Surinktos dvi grupės frakcijų ir sausai išgarintos vakuume. Pirma išplauta (mažiau polinė). frakcijų, grupė turėjo beveik gryną junginį; antra grupė (daugiau polinė), nustačius BMR, buvo E ir Z diasteriomerų (1:1) mišinys.
H-BMR (CDC13, δ) ,..-7 / 8,75 (dd, 0,5H, benzopiranas CH 7-oje, Z)
8,65 (s, 0,5H, imininis CH, E)
8,30 (dd, 1H, benzopiranas CH 5-o j e·, E+Z)
8,15 (dd, 0,5H, benzopiranas CH 7-oje,E)
8,00 (s, 0,5H, imininis CH, Z)
7,60-7,75 (m, 2H, fenilas CH Z’-oje ir 6'-oje)
161
7,50-7,60 7, 45 7/ (m, 3H, fenilas CH 3, 4' ir 5' E + Z)
(dd, 0,5H, benzopiranas (CH 6-oje, Z)
7,41 /'/.-'(' (dd, 0,5H, benzopiranas CH 6-oje, E)
/ 6,70-7,10 (m, 4H, fenilo protonai, E+Z)
4,41 ,/(-^/7 (t, 2H, CH20, E+Z)
3,86 (s, 3H, CH20, E+Z)
3,05-3,20 (m, 4H, piperazinas 2XCH2, E+Z)
2,70-2,90 (m. 6H, piperazinas'2XCH2 ir'CH2N) E+Z
2,20 (s, 1,5H,7: benzopiranas CH3 -3-oje, Z)‘
'2,18 (s, 1,5H, benzopiranas CH, 3-oje, E)
diastereomer » r ' .' ·;· as kristalizuotas iš metanolio: (vandens
: 1), gaunant 2,5 g švarų aukščiau užrašytą junginį,
lyd.t. 107-109°C. ' (><<///7/7./'.7'/,/ .(, //2//(77..--/ /7/// //77-: 7:(/·· /. ,7,-//;/// (//( ,^/. -/,.7(7(.-'J////./.?-/(. ; -/, /-.;(/
Pavyzdy^ 71
8-{ N-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propįlkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l20 benzopirano metansulfonatas 0,25 H20
2,04 g 68 Pavyzdžio junginio pagrindo 104-uose ml 1,6 N etanolinio vandenilio chlorido tirpalas 12 valandų maišytas ap1inko s temperatūroje. Etano1is išgarintas vakuume, o nuosėdos praplautos1 N natrio hidroksidu ir dichlorometa'nu. Organinis sluoksnis surinktas-, plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu ( natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Į nuosėdų tirpalą dichlorometane pridėtas. 1 molis metansulfoninės rūgšties.
Tirpiklis pašalintas,' o nešvarus metansulfonatas kristalizuotas iš acetono, gaunant 1,02 g aukščiau ,<./: užrašyto junginio, lyd. t. 211-213°C. Produkte buvo 0,25 molių vandens.
Pavyzdys 72
162
E-8-<2-{ 2-/4-2-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/eti1karbamoii} -e teni1>-3-metil-4-oks o-2-fenil-4H-1benzopiranometansulfonats 1,2 H20
Aukščiau •užrašytas junginys gautas 61 Pavyzdžio būdu, vietoj VIII Tarpinio ‘produkto naudojant IV Tarpinį \ · produktą, ir vietoj atitinkamo propilamino 2-/4-(2metoksifenil)rl-piperazinil/-etilaminą 1,1,2,2 tetrėchloroetileno tirpiklyje. Pabaigoje reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir chloroformu ir plautas 1 N vandeniniu natrio hidroksidu, po to vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, pridėta metanosulfoninės rūgšties ir tirpikliai išgarinti vakuume. Nešvarus produktas du kartus kristalizuotas iš ,izopropanolio gaunant aukščiau nurodytą junginį, turintį 1,2 molius vandens. Lyd.t. 124-127°C.
Pavyzdys 73
f.· '' 7' ·?·. f:'; -'/...f : λ. ;
8-{ 4-/4-(2-metoksifenil) -4-piperazinil/-butiįsulfinil} •3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 38 Pavyzdžiu, vietoj
XLIV Tarpinio produkto naudojant LIV -Tarpinį7 produktą.
/ 3 valandas maišyta prie 70°C ir 3 valandas prie 90°C, po to 'pridėtas katalitinis (0,01 ekvivalento) kiekis kalio jodido. Išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (9:1), gaunant aukščiau užrašytą junginio bazę. Į Ištirpintą dichlormetane nešvarią bazę pridėtas vienas molis •metansulfoninės rūgšties, o tirpiklis išgarintas vakuume. Druska kristalizuota iš acetono, -gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 183-184°C.
163
Pavyzdys 74
8-(3-/3- (2-metoksifenoksi-propilamino./-propilkarbamoii} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonato emihidratas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 76 Pavyzdžio būdu, vietoj 2 - (2,6-dimetoksifenoksi)-etilo’ bromido naudojant γ 3- (2-metoksi f e'noks i) -propilo chloridą (B.Willhalm, ’Tet10 rahedron, .20,1185, 1964. Nuosėdos ekstrahuotos dichlorometanu , išvalytos .chromatografiškai silikagelio kolonėlėj e, išplaunant dichlorometanu: metanoliu: 5N metanoliniu amoniaku (9:1:0,3). Švari bazė paversta metansulfonatu, du kartus kristalizuota iš etilo acetato: acetonitrilo (9: lj, gaunant aukščiau užrašytą junginį,, lyd.t. (60) 87-90°C.
Pavyzdys 75
8-{ 3-/2-(2-metiltiofenoksi)-etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
1,85 g 95% natrio borohidrido pridėta į maišomą prie
0°C 7 g LIX Tarpinio produkto 70 ml metanolio tirpalą.
Tirpalas 1 valandą maišytas toje pačioje temperatūroje, tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos praskiestos vandeniu,2 · N druskos rūgštimi ir ekstrahuotos etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu 'natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, gaunant 6, 6 . g švarios, 2-(2metiltiofenoksi)-etanolio alyvos. '
8,57 g p-toluolsulfonilo chlorido porcijomis' pridėta į maišomą prie 0°C šio junginio tirpalą 35-eml piridino. Reakcijos mišinys 14 valandų maišytas aplinkos temperatūroje, išpiltas į šaltą 2N druskos rūgštį ir ^,Τ3038Β
164 '· ekstrahuotas di chlorine t arui. Organinis sluoksnis du kartus plautas vandeniu, .išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, -gaunant 7,8 g (3:1) 2-(2-tfnetiltiofenoksi) etilo p-toluolsulfonato ir
2-(2-metiltiofenoksi)-etilo chlorido (nustatyto BMR) mišinio, -žemo lydymosi taško kieto produkto, kuris toliau naudotas be valymo .
Homogeninis 3,3 g aukščiau užrašyto junginio ir 8 g 10 XLIII Tarpinio produkto mišinys 20 minučių laikytas alyvos vonioje prie 140°C. Po to sulydyta mase, atšaldyta iki aplinkos temperatūros, sukietėjo. Kietos nuosėdos praplautos dichlorometanu ir 4N natrio hidroksido. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas 7 bevandeniu natrio '· sulfatu ir sausai išgarintas vakuume.
Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silika-; gelio kolonėlėje, išplaunant. dichlorometanu: metanoliu (9:1),, gaunant 2,07 .g aukščiau užrašyto junginio kaip bazės. Ši Įprastais būdais paversta nešvariu metansulfonatu, kuris kristalizuotas iš acetono, po to iš acetonitrilo. Lyd.t,. 143-146°C.
Pavyzdys 76
8-{ 3-/2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etil,amino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2rfenil-4H-l-benzopiranohidrochloridas · '
Homogeninis 3,3 g 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilo bromido (J.Augstein et ai., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) ir 8/4 g XLXI1 Tarpinio produkto mišinys 10 minučių kaitintas alyvos vonioje prie 150°C. Sulydyta masė, atšaldyta iki· aplinkos temperatūros ir sukietėjo. Kietos nuosėdos praplautos etilo acetatu ir 2 N natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis - plautas vandeniu.
165 išdžiovintas bevandeniu natrio .sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Riebalinės nuosėdos du kartus išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, •išplaunant etilo acetatu: metanoliu: 5 N metanoliniu amoniaku (97:3:0,3), po to dichlorometanu: metanoliu: trietilaminu (90:10:0,3).Gauta 3,3 g švarios aukščiau u ž ra š yt o junginio bazės. Įprastu būdu gaut as ne švarus . hidrochloridas kristalizuotas iš acetono, po to acetonitrilo.'Lyd.t. 179-181°C.
įo 2 222/2’ .„//',/?/ ':/ -- : a ./ė//2··2//<
Pavyzdys 77
8-{ 3-/4-(5-chlor~2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l- .
beri z op ir anas ·
Šis junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1- (2metoksifenil) piperazino, naudojant 1—(5-chlor-2metoksifenil) piperaziną, ir / reakciją vykdant 6 valandasvietoj 5valandų. ./
Išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu: 5 N amoniaku metanolyje (100:1). Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš 95% etanolio, lydėsi prie 163-166°C.
Pavyzdys 78 2·'/.':/ (E)-8-{ 4-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-butenil)30 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
33,4 ml 1 molinio ličio bis(trimetilsilil)amido bevandeniame tetrahidrofurane tirpalas per 15 -minučių
- , sulašintas į atšaldytą iki -15°C 6,4 g -3-hidroksi35 propiltrifenilfosnio bromido 60 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją. Po to sulašintas 4 g 8-formil3-metil-4-okso-2-fenii-4H-l-benzopirano 40 ml tėra.166 hidrofurano tirpalas. Reakcijos mišinys 30 minučių maišytas prie 0°C, po to 1 1/2 valandos aplinkos temperatūroje.
Mišinys ' sustabdytas, metanoliu, sausai išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant 4,17 g 8-(4-hidroksi-l-butenil)-3-metil-4-okso-2-fenil10 4H-l-benzopirano. ‘ BMR nustatyta, kad tai E-2 diastenoizomerų mišinys (3,5:1).
tR-BMR, 200 MHz (CDC13, δ)
8,10-8,20 (d, IR, benzopiranas CH 5-oje, E+Z)
15 7,30-7,80 (m, 7H, kiti aromatikai, - E+Z)
6,80; 7,00 (2d, 1H, aril-CH=, E+Ž)
6,41 (dt, 0,78H, CH-CH2, E)
5,90 (dt, 0,22H, CH-CH2, Z)
3,60-3,80 (m, 2H, CH20, E.LZ)
20 2,45-2,60 (m, 2H, Cfl-CH2, ElZ) ·
2,18 (s, 3H., benzopiranas 3-oje, E+Z)
1,60-1,90 (sa, IR, ,OH, ElZ)
1 maišomą prie 0°C 2,2 g aukščiau gauto mišinio
bevandenio piridino . tirpalą pridėta 1,65 g ptoluolsulfenilo chlorido. :Reakcijos mišinys papildomai maišytas toje pačioje temperatūroje, po to išpiltas į šaltą 1 N druskos rūgštį ir filtruotas po spaudimu. Tampri kieta medžiaga plauta vandeniu ir praplauta dichlormetanu. Tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, ir sausai išgarintas vakuume, gaunant 2,30 g (E, Z)-4-{ 8-/3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranil} 3-butenil p-toluolsulfonatą, turintį tą pačią diastereo-izomerų kompoziciją, kaip aukščiau gautas
Tarpinis produktas.
maišytas išpiltas acetatu.
ekstrahuotas etilo plautas vandenių, sulfatu ir saugai išvalytos chromato10
2185 g aukščiau gauto p-t oluol-sulfoninės rūgšties esterio ir · 2,98 g 1- (2-metoksifenil)-piperazino bevandeniame dime t il'f ormąmide 4 8 valandas aplinkos temperatūroje. Po to, mišinys į 2 5 0 m 1 vandens i r
Organinis . sluoksnis išdžiovintas b.evandeniu natrio išgarintas vakuume. Nuosėdos, grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4). Surinktos frakcijos sausai išgarintos, vakuume, o nešvarus produktas .··>·.··· kristalizuotas iš 70% etanolio, gaunant 1,48 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie 119-121°C.
1H-BMR, 200 MHz (CDC13, δ)
8,Į4 (dd, 1H, benzopiranas CH 5-oje)
7.85 (dd, 1H, benzopiranas CH 7-oje)
7,41-7,70 (m, 5H, fenil CHs) .7,34 (dd, 1H, benzopiranas CH 6-ojė)
6,70-7,10 (m, 5H, aril-CH=ir metoksifenilas CHs)
6,30-6,50 (dt, 1H, Jtrans=16.5Hz, CH-Ciį
3.86 (s, 3H, CH30)
3,00-3,15 (m, 4H, 2 piperazinas CH2)
2,50-2,80 (m,. 8H, 2 piperazinas CH2, CHCI^CIįN)
2,18 (s, 3H, benzopiranas CH3 3-oje)
Pavyzdys 79 (E)—8—<2—{ 2-/4-{2-metoksifenil) -l-piperazinil/e to ks i ka rbon i 1} -e t en i 1> - 3 -me t i 1 - 4 - oks o-2 - f en i 1 - 4H-1 · benzopirano metansulfonatas
Aukščiau; užrašytas junginys gautas 6 Pavyzdžiu-, vietoj 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-f ehil-4H-l-benzopiirano, naudojant III Tarpinį produktą. Atlikti įprasti veiksmai, po to nuosėdos du kartus.kristalizuotos iš etanolio. Gautas kietas produktas išvalytas chromatoLT 3038 B
*.<7 grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: etilo . acetatu ζ (8:2)/ Gautas švari bazė, ištirpinta chloroforme: etanolyje (1:-1) . Į tirpalą pridėta įgetanosulf orinės rūgšties ir 7 tirpikliai išgarinti vakuume. Nešvari druska kristalizuota iš izopropanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. 193-195°C. Šis. junginys turi 0,33 ekvivalentus izopropanoli'o ir 0,25 ekvivalentus H20.
Pavyzdys 80
8-(2-/4-(2-metoksifenii)-l-piperazinil/-etilkarbamoilmetil) -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonato hidratas 3'''-··'' /15'·;?/Γ/7ΰ·'7 /..k.'... . . ;
2,8 g XLVII Tarpinio produkto ir 1,28 g 1-hidroksį< benzotriazolo 20 ml bevandenio dimetilformamido mišinys minučių maišytas prie 0-5°C. Per 40 minučių į mišinį sulašintas 1,96 g dicikloheksilkarbodiimido 20 ml bevandenio dimetilformamido tirpalas ir 8 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Po to pridėtas 2,24 g
1-(2-aminoetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 15 ml bevandenio dimetilformamido tirpalas. Mišinys 5 valandas maišytas, po to paliktas toje pačioje temperatūroje per naktį. Netirpi medžiaga nufiltruota, filtratas išpiltas į 300 ml vandens ir pašarmintas į N natrio hidroksidu. Mišinys ekstrahuotas dichlormetanu, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu it išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai· per silikagelį, • išplaunant chloroformu: metanoliu (95;5). Į nešvarią bazę tirpalą etanolyje pridėtas vienas molis metansulfoninės rūgšties. Etilo eteris dėtas tol, kol išsikristalizavo druska. Po to druska nufiltruota ir perkristalizuota· iš etanolio: etilo eterio (1:2), gaunant 1,15 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 160'·' 162eC. 7 · ' ' LT 3038 B
169'·
Pavyzdys 81
8-{ N-acetilr3-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas ;''5?B B / B B i B.'b'B,<vBB'B
B’2,86 LVII Tarpinio produkto, 5,04 g 1-(3-chloropropil)4-(2-metoksifenil)-piperazino ir 2,58 g bevandenio kalio karbonato tirpalas: 50 ml dimetilformamido 7 valandas maišytas prie 90°C. Reakcijos mišinys ·atšal10 ' dytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į500. ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautasvandeniu, išdžiovintas bevandeniu
B natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume ·. Nuosėdos išvalytos? chromatograf iškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (7:3) . Gauta. 1,89 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (55) 62-63°C. Pavyzdys 82 ~ .j B
8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l~piperazinil/-etilsulfonil20 amino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas 'Bj'B
Į maišomą prie 0°G 5 g 8-amino-3-metil-4-oksS-2-fenil4H-l-benzopirano ir 1,4 ml trietilaminotirpalą prie
0°C sulašinta 1,05 ml 2-chloroetanosulfonilo chlorido.
Reakcij os mišinys 2 dienas maišytas ;aplinkos temperatūroj e. Iškritusios kietos dalelės nufiltruotos, tirpalas sausai išgarintas vakuume Ir gautos nešvarios ^-(etenilsulfonilamino)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l30 benzopiranb nuosėdos.toliau naudotos be valymo. 7, 54 g šių nuosėdų 5,8 g 1- (2-metoksifenil) -piperazino -ir 4,15 g kalio karbonato 100 ml dimetilformamido mišinys aplinkos temperatūroje maišytas 4 ^valandas, išpiltas į 600 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis ; sluoksnis sausai išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos .'· -chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: acetonu (8:2) . Surinktos
frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš 70% etanolio, gaunant 0,75 g aukščiau užrašyto junginio pagrindo. Kieta medžiaga ištirpinta dichlorometane ir į tirpalą pridėtas vienas
..·... .. V · ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties. Mišinys išgarintas vakuume, o gautas nešvarus metanosulfonatas kristalizuotas iš acetono, gaunant 0,6 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie 202-203°C.
Pavyzdys 83
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propiltiokarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
Maišomas 0,8 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano, 0,75 g l-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil) -piperazino ir 0,14 g sieros 5-iuose ml piridino mišinys 6 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu.
Tirpiklis išgarintas vakuume, o. nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu. Gautas aukščiau užrašytas junginys (bazė) ištirpintas dichlorometane ir pridėtas vienas ekviva/' . y// '?/ / z?·'’?·'.· ' ///- ,-'?ž\;'-/7z'.'·'.·;··:' 'V·/' Λ· .'T:'// y.··//:/'/ ’φ/ ''' '·/// '·/' ' :' lentas metanosulfoninės rūgšties. Tirpalas išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo. Išeiga 0,7 g, lyd.t. 189-190°C.
Pavyzdys 84
8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfonil} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metąnsulfonatas, 1/4 H20
Aukščiau užrašytas junginys gautas 73 Pavyzdžiu, vietoj
LIV Tarpinio produkto, naudojant LX Tarpinį produktą. Produktas išvalytas chromatografiškai silikagėiio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu < 1 - . ' /:?. 171 (7:3) . Į nešvąrų bazes dichlorometane tirpalą pridėtas 11 molis metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o druska kristalizuota iš acetono. Lyd.t. 212214°C. ό /1 i;'//// f-7' ;/ ;/57
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, · 0,4 etanolio '
3,6 g XCV Tarpinio produkto ir 1,65 g 1-hidroksibenzotriazolo 35 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 15 minučių maišytas prie 0-5°C. Po to sulašintas 2,5 g dicikloheksilkarbodiimido 35-iuose ml bevandenio dimetilformamido tirpalo. 1 valandą maišyta toje pačioje temperatūroje, po' to /pridėtas 1-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino tirpalas. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas toje pačioje tempera20 tūroje, paliktas per naktį aplinkos temperatūroje ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatot grafiškai, išplaunant dichlorometano: metanolio mišiniu (100:3), po to kristalizuotos iš etanolio. Gadta 2,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 152-154°C.
Pavyzdys 86
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbam'oil} -4-okso-2-f enil-4H-l-benzopirano metansulf onatas.
0,25 H20 1 /'
Į maišomą prie 0-5°C 4g 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l/ benzopirano (Da Re et ai., Ber, 99,. 1962, 1966) ir 3,75 gi-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 3 ml / : dimetilformamido tirpalą sulašinta 3,6 ml diėtilo cianofosfonato ir iš karto toje pačioje temperatūroje > sulašinta 2,5 ml trietilamino. Reakcijos mišinys 30
172 ,<mi«ūciitt. ; ;snaišytas'. prie 0-5°C ir 3 valandą aplinkos tempi matūroje, po to išpiltas į 350 ml 2,5% vandeninio natrio karbonatą. Iškritusios nuosėdos 1 valandą maišytos aplinkos temperatūroje, filtruotos po spaudimu ir kristalizuotos iš etanolio’. Gautas aukščiau užrašyto junginio pagrindas ištirpintas dichlorometan.e,' pridėtas 1 ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties ir mišinys išgarintas- vakuume; Gauta stiklo pavidalo kieta . medžiaga, kuri suskaldyta ir i valandą virinta su grįžtamu šaldytuvu acetone, gaunant 5 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 191-194°C. .
'15 -/''y'/į''·.
Pavyzdys 87
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil}—2, 3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano metansulfonatas .
0,84 ml tionilo chlorido tirpalas 17 ml bevandenio dichlorometano sulašintas . į maišomą aplinkos temperatūroje 2,0 g 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzo25 pirano (Lichtenberger e t ai., Bul1. Chem. Soc. Fr., 275,’ 1963) ir 1,75 ml trietilamino 17 ml dichlorometano tirpalą . Reakcijos mišinys papildomai maišytas 11/2 valandos toje pačioj e temperatūroje; po to sausai išgarintas vakuume, gaunant nešvarų 8-chlorokarbonil30 2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopiraną. Produktas naudotas
Pavyzdžio būde vietoj 8-ch3.orokarbonil-3-meti3.-4okso-fenil-4H-l-benzopirano, gaunantaukščiau užrašyto junginio bazę, kuris išvalytas chromatografiškai.
kolonėlėje, išplaunant etilo ' acetatu: metanoliu (85:15).Išeiga 1,91 g švarios bazės, kuri ištirpintas dichlorometane, parūgštinta metansulfonine rūgštimi ir sausai išgarinta vakuume. Gauta nešvari druska
173 . . kristalizuota iš acetonitrilo, gąunant 1,57 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 175-177°C.
8—{ 3-/4—(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil) -4-okso-4H-l-benzopirano metansulfonatas. 1,25 H20
Aukščiau užrašytas junginys gautas 87 Pavyzdžio būdu, vietoj 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano,.
naudojant ' LXII Tarpinį produktą. Nešvarus metano..... .· >
sulfonatas . praplautas etilo eteriu, filtruotas ir pakartotinai kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 155-157°C. .
Pavyzdys 89
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoii) -6-bromo-3-metil-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas ė
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8-karboksi. 6-bromo-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiraną (EP
107804), vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopira'no. Pagrindas išvalytas chromatograf iškai silika25 gelio kolonėlėje, išplaunant dichlormetanu: metanoliu (100:3) ir kristalizuojant iš 95% etanolio. Lyd.t.
-(150) 154-159°C. · , Pavyzdys 90 -“R
3° R')'· (T'·'/'</R7r- · .ų-R
R 8-( 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
1, 01 ml dietilo cianofosfonato ir 0,85 ml trietilamino pridėta į maišomą prie 0°C 1,7 g 8-karboksi-6-metoksi3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (JP 61-15880)
T 3038 B
174 ir 1,51 g 1-(2-metoksifenil)-4-(3-aminopropil)-piperazino 20-yje ml bevandenio dimetilformamido tirpalą. Reakcijos mišinys 5 Valandą maišytas 0°C aplinkos temperatūroje, išpiltas į 100 ml vandens ir 10 ml 1 N
-natrio· hidroksido mišinį. Nuosėdos - aukščiau užrašyto junginio bazė nufiltruotą; ir plauta vandeniu. Bazė nusodinta, įprastu būdu paversta metansulfonatu, kuris kristalizuotas iš acetonitrilo . išeiga 1,7 g; lyd.11 ; ’ 18'5-186°C. · ' ' 10 '
Pavyzdys-91
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil}-6-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l15 benzopirano metansulfcnatas . .
0,8 g 114 Pavyzdžio junginio ir 5,8 ml 1 N natrio hidroksido 10 ml metanolio 4 valandas maišyta aplinkos temperatūroje. Mišinys išlaikytas per naktį, po to pridėta 15 ml 1 N natrio hidroksido ir 15 ml metanolio, ’ ir mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje.
' Metanolis nugarintas · vakuume ir į nuosėdas pridėta vandens.· Suspensija filtruota po spaudimu, gaunant 0,48 g., aukščiau- užrašyto junginio bazės. Ji įprastu būdu paversta metansulfonate druska ir perkristalizųota iš acetonitrilo. Lyd.t. 200-202°C. . - .c ''
Pavyzdys 92 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilkarba30 moil} -3, 6-dimetil-4-okso-2-fenil-4H-į-benzopirano metansulfonatas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžiui vietoj' 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-feniL-4H-l-benzo35 pirano, naudojant 8-karboksi-3, 6-dimetii-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiraną (Da Re et ai., Arch, Pharm.,
> -/. 175
296/ 714, 1963). Nešvarus metąnsulfonatas kristalizuotas iš ącetonitrilo, lydėsi prie 196-197°C.
• -5//7///-...//.. / .//:.,/,/---:///.7/-/7-:.
•8-{3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metiI-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
Šis produktas gautas 12 Pavyzdžio būdu, naudojant · LXVIII Tarpinį produktą, vietoj 8-čhlorokarbonil-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir 1,1,2-trįchloroetaną, vietoj chloroformo. Atlikti įprasti veiksmai, po to nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant dichlorometanu: metanoliu (98:2). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t.
159,5-161°C. . '
Pavyzdys 94
8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -l-pipe’razinil/-propilkarbamoil} -6-amino-3-mėtil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas g 93 pavyzdžio junginio, 109 ml 1 N druskos ' rūgšties, 105 ml vandens ir 8,78 g Renėjaus Nikelio 950 ml etanolio mišinys, maišant prie 40°C, hidrint Parr aparate 2 atmosferų slėgyje. Po to katalizatorius / nufiltruotas ir plautas 80% etanoliu. Pradiniai tirpalai išgarinti vakuume iki 80 ml tūrio ir filtruoti. * Neši arus . produktas plautas vandeniu ir suspenduotas vandenyje; pridėta 37% druskos rūgštis iki pH 1.. Ne tirpi medžiaga nufiltruota /- po spaudimu, o filtratas pašarmintas 35% natrio -hidroksidu. Nusėdęs aukščiau užrašytas / junginys regeneruotas - filtruojant, plautas vandeniu ir nusiurbta. Gauta 26 g, lyd.t.(108) 215-217,5°C, toliau naudoto 95 Pavyzdyje be valymo, 4,7 g produkto kristalizuota iš etanolio, po to 85% :
' ' 176 .
etanolio, gaunant 3 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 218-219ŪC. j /l’;7y/j'.
Pavyzdys 95 * . v /7
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-acetamido-3-metil-4“okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 37 Pavyzdžio būdu, vietoj -33 Pavyzdžio junginio naudojant 94 Pavyzdyje gautą junginį. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir filtruotas po spaudimu, plaunant kietą produktą vandeniu. Produktas išdžiovintas prie 80°C, kieta medžiaga išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (95:5). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš 95% etanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. (150) 218-220°C. 1 .
Pavyzdys 96
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil) -6-etilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzo25 piranas '
8,42 g 94 Pavyzdžio junginio, 0,45 ml acetaldehido, 0,59 g 85% natrio cianoborohidrido ir 3,3 ml 4,85 N etanolinio HCl, 75 ml „metanolio mišinys 5 dienas maišytas aplinkos- temperatūroje. . Po to reakcijos mišinys išpiltas į vandenį ir filtruotas po spaudimu. Nuosėdos nusiurbtos,išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant .chloroformu ':' metanoliu (10 0:3). Frakcijos surinktos, išgarintos vakuume ir perkristalizuotos 6 g iš etanolio, gaunant 6 g 94 Pavyzdžio junginio ir 2,67 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 198-201°C. . 7
177
Pavyzdys 97
8-(3-/4-(2-.metoks.ifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-dimetilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzo5' piranas
Aukščiau užrašytas junginys, gautas 35 Pavyzdžiu, vietoj 33 Pavyzdžio junginio naudojant junginį, gautą 94 Pavyzdyje ir reaguojant 10 molių 40% formaldehido,
10' vietoj 7 molių ir 3 moliams natrio cianoborohidr-ido, vietoj 2 - molių maišant aplinkos temperatūroje ’ 18 valandų, vietoj 4 1/2.'Atlikti įprasti veiksmai, po to išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (97:3). Frakcijos surinktos, išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kuris lydėsi prie i83-186°C.
Pavyzdys 98
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pipėrazinil/-propilkarba• moil} -7-metoksi-3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 87 Pavyzdžio būdu, bet naudojant LXIX Tarpinį produktą/vie toj .8-karboksi2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano. Kietos nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant, etilo acetatu: · metanoliu (8:2) . Surinktos frakcijos 'sausai išgarintos vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kuris lydėsi prie 151-152°C.
178
8-( 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/.-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-trifluormetilfenil)-4H-1- .
' benzopirano metansulfonatas ; ’
Aukščiau užrašytas junginys' gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXXIITarpinioprodukto,viėtoj8-karboksi-6-metoksi-3metil-4-okso-2-f enil-4H-l-benzopiranoMetansulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo, lydėsi prie (85) 90120°C (decj.
Pavyzdys 100
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirano metansulfonato polihidratas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš
LXXIV Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano.. Nešvarus metansulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 208210°C.
. Pavyzdys 101
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H-l-benzopirano metansulfonatas. 0,25 H20
Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXXVII Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzop.irano. Nesvarus me'..-Z'''.,·;..';'. S tansulfonątas kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t.
200-202°C.
179
Pavyzdys 102
8-{ 3-/4-(metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil) 2,3-dimetii-4-okso-4H~l-benzopiranas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8-karboksi2,3-dimetil-4-okso-4H-l-benzopiraną (Da Re, Farmaco Ed.
Sci., 11, 678, 1956), vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirano. Reakcija vykdyta 5 valandas aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu (98:2) ir kristalizudtas iš acetono. Lyd.t. 155158,5°C.
Pavyzdys 103 ’
8-(3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propilkarbamoil) -2-(t-butiį)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirano dihidrochlorido dihidratas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXVII1 Tarpinį produktą vietoj 8-karbč>ksi-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirano. Bazė išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu °(49:1) ir
..... · paverstas dihidrochloridu metanolyje: etilo eteryje. Produktas kristalizuotas iš metanolio: etilo eterio (1:1), lyd·, t. 226-229, 5°C.
8-{ 3-/4-(2-*-metoksįfenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil}—2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXIX Tarpinį produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H35 1-benzopirano ir reakciją vykdant 5 valandas aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelį, . Išplaunant chloroformu: metanoliu
180 ' (49:1) ir kristalizuotas iš acetonitrilo (lyd.t. 155' J·///- 157°C) .)7/)
Pavyzdys 105 /)/..
· ’ ./'////',.//Vb)^
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilkarbamoil} -2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu/ -naudojant LXXXI
Tarpinį produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H1-benzopirano. Reakcija vykdyta 5 valandas aplinkos temperatūroje, po to sustabdyta. Aukščiau užrašytas junginys išskirtas ekstrahuojant chloroformu ir išvalytas chromatografiškai per sįlikagelį, -išplaunant . chloroformu: metanoliu (49:1), po to kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 151-153°C.
Pavyzdys 106
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-tienil-4H-l-benzopiranas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXIII Tarpini produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H25 1-benzopirano. Produktas išvalytas maišant- vandenyje (pašalinant dimetilformamidą), po to chromatografIškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (49:1) ir kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 174-175UC.
Pavyzdys 107 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -4-okso.-2-fenil-4H-l-benzotiopiranas ·
.)7 / 77) 7:/ - i,'////./ /.'/,7-))]
2,8 g LXXXIV Tarpinio produkto ir 3,4 g 1,1’ karbonildiimidazolo mišinys 60 ml bevandenio formamido
181 • δ10
1/2 valandos maišytas azote, aplinkos temperatūroje. Po to pridėta 2,7 g 1-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil) -piperazino .Reakcijos- mišinys papildomai 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas į 300 ml vandens ir ekstrahuotas chloroformų.
Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu : metanoliu (49:1), plautos vandeniu ir kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant 2 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie 144-146°C. . J -J·· ?
Pavyzdys 108 · (E)-8-{ 3-/4-( 2-me t o ks i fen i1)-1-piperazini1/-propi1karb amo i 1}.-3 -me t i 1 - 4 - o k s o - 2 - (2 - s ti r i 1) - 4 H -1 -be n z op i r an a s
Šis junginys gautas 86 Tarpinį produktą, vietoj 1-benzopirano. Produktas rilo.Lyd.t.191-194cC.
Pavyzdžiu, naudo j ant LXXXVI 8-karboksi-4-oks o-2-fenil-4 H— kristalizuotas iš acetonit//j-'/3?·
Pavyzdys 109
8-(3-/4-(2-metoksi fenil)-1-piperazinil/-propilkarba25 , moil} -3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas ''//'./Šis/ junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudoj ant LXXXVII ^Tarpinį p vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4Hį-benzopirano ir vykdant reakciją 4 valandas aplinkos temperatūroje. Reakcija sustabdyta, aukščiau užrašytas junginys išskirtas ekstrahuojant etilo acetatu, išdžiovintas bevandeniu .natrio sulfatu ir išgarintas vakuume, po to praplautas -etilo eteriu ir kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 161-163°C.
<
Pavyzdys 110 .^,/-////,/- /,.// i82
8-(3-/4-(2-metoksifenįl)-l-piperazinil/-propilkarba-i moil} -2-(4-metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H-1-benzopiranas / //// '7/?/-'//''· y ' , / 77,/., /, /.///:7..-,,7. ,//. y
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8-karboksi2-(4-metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiraną (EP 108986) , vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Reakcija vykdyta 3 1/2 valandos aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas chromatografiškai per sil-ikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu (49:1), po to kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd- t. 158-161°C.
Pavyzdys 111
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-proprlkarbamoil} -2-(4-fluorfenil)-3-metil-4-okso- -4H-l-benzopiranas
Šis junginys- gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXIX Tarpinį produktą, vietoj 8-karboksi~4-Qkso-2--fenil-4H1-benzopirano. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu (100-:2-100:6) ir kristalizuotas iš '95% etanolio. Lyd.t.
166-168°C.
Pavyzdys .112 ,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarba···/-,·. moil} -6-metansulfonilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l.,,-/. benzopirano hidrochloridas
0,032 ml metanosulfonilo chlorido 1 ml dime'tilformamido per 10 minučių sulašinta į maišomą prie -20°C 0,21 g 94 Pavyzdžio junginio ir 0,062 ml triėtilamino tirpalą 4uose ml dimetiliormamido. Toje .pačioje temperatūroje
//'2-//,//2/ .183 7 /2/ /g,/// .· maišyta 3 1/2 valandos'. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, •vandenį ir suspensija filtruota po spaudimu, gaunant 0,1 g aukščiau užrašyto junginio, kuris perkristalizuotas iš 80% etanolio. Lyd.t. 272-275°C.
5· - Pavyzdys 113
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-2- (4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas
10' ·· .
Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš XCVIII Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi3/metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje, po ' to išpiltas į šaltą 2% natrio karbonato tirpalą, o iškritusi kieta medžiaga surinkta filtruojant po spaudimu. Aukščiau užrašytas junginys išdžiovintas ir kristalizuotas, lyd.t. (60) 185-187°C.
Pavyzdys 114 \ 8-( 3-/4- (2-metoksifenil)'-l-piperazinil/-ptopilkarbamoil} -6-dietoksifosf'oniloksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiranas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXIII Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, naudojant 2 : ekvivalentus dietilo cianofosfato, vietoj 1,1 ekviva30 lento'. Nufiltravus vandenį, gautas aukščiau užrašytas 7 junginys, kuris lydėsi prie 48-80°C (skyla). Aukščiau užrašytas junginys gali/ būti 8-{ 3-/4-/(2-inetoksifenil)-1- 7 piperazinil/ propilkarbamoii) - 6-hidxgksi-3-metil-4-okso-2- 7
7fenil-4H-l-benzopirano provaistas.
357.2/ - /7 2.7/ ' . 22:72222/22. ///. 22/'
184
Pavyzdys 115 /./,'
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-iftetil-4-okso-2-trifluormetii-4H-l-benzopirano .
. metansulfonatas, 2/3 H20 Aukščiau užrašyto junginio nešvarus pagrindas gautas iš C Tarpino- produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi-3mėti 1 - 4 - o ks o - 2 -f en i 1 - 4 H -1 -ben z op i r an o Tirpai as e kstra 10 huotas etilo acetatunuosėdos išvalytos chromatografiškai,- silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (9:1). Produktas įprastais veiksmais paverstas metanosulfonatu ir perkristalizuotas iš etilo acetato. Lyd.t. 145-148°C.
-Pavyzdys 116 : 8-{ N-metil-3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperaz.inil/-propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano « hidrochloridas
Šis junginys gautas 12 Pavyzdžiu, naudojant CI Tarpinį produktą, vietoj 3-/4-(2+metoksifenil)-1-piperazinil/propiląmino.Nešvari bazė valyta chromatografiškai per silikagelį išplaunant chloroformu : 5 N metanoliniu amoniaku (100:1) ir įprastu būdu paversta hidrochloridu . Produktas kristalizuotas iš acetono. Lyd.t.
195-198°C.
Pavyzdys /117///2./'-·/ ./·''+//
7-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperaziriil/.-propilkarba; moil} -2-benzoil-3-etil-benzo(b)furanas
Šis junginys gautas 86 Pavyzdžio būdu, naudojant CIII Tarpinį produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4Hl-benzopirano-8-karboksilinės rūgšties. Reakcija vykdy7 /777 185 7/\ą'''7>./.'7'· ta 4; valandas aplinkos tentperatūro je .Produktas kristalizuotas iš etanolio.'Lyd.t. 165-166°C.
Pavyzdys 118 ;:5/j//77;7///77;;7^7;^^ 7 './<. ' 7.7/./:.7 7/7^7c7
2-(4-bifenilil)-8-{3-/4-(2-metok?ifenil)-l-piperazinil/-propilka-rbamoil) -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
Aukščiau užrašytas junginys gautąs 86 Pavyzdžiu, naudojant CVI Tarpinį produktą, vietoj 4-okso-2-fenil4H-l-benzopirano-8-karboksilinės rūgšties. Reakcija vykdyta 20 valandų kambario temperatūroje. Bazė išvalytas, kristalizuojant iš etanolio (lyd.t. 164166°C).
Pavyzdys 119
8-( 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(3-piridinil)-4H-l-benzopiranas
6,2 g metilo 3-propionilsalicilato ir 5,8 g nikotinoilochlorido hidrochlorido mišinys 18 ml bevandenio o piridino 2 valandas maišytas ir kaitintas prie 100°C azote. Po to pridėta 16 ml trietilamino ir papildomai kaitinta 1 valandą toje pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į 600 ml vandens;· nuosėdos surinktos po spaudimu ir plautos vandeniu, gaunant 5,4 g metilo2hidroksi-3-(2-nikotinoil) propionilbenzo-to, kuris be valymo naudotas kitoje pakopoje.
3,4 g šio tarpinio produkto ištirpinta 15 ml acto rūgšties ii 1 ml 37% druskos rūgšties mišinyje ir 1,5 valandos kaitinta prie 100°C. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į 150 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio hidrokarbonatu, po to . vandeniu, išdžiovinta natrio sulfatu ir išgarinta vakuume, gaunant 1,3 g nešvaraus metilo 3-:netil-4-okso-2-(3piridil)-4H-l-benzopirano-8-karboksilato.
1 g aukščiau gauto esterio ištirpintas 9 ml metanolio ir 15' ml 1,4-dioksano ir lėtai sujungtas su 1,7 ml 10 N natrio hidroksido, išlaikant temperatūrą prie 20-25°C. Reakcija 1· valandą vykdyta prie 50°C, po to reakcijos mišinys išpiltas į 150 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Vandeninis sluoksnis parūgštintas 1 N druskos rūgštimi.
Nuosėdos surinktos po spaudimu, gaunant 0,6 g 3-metil4-okso-2-(3-piridil)-4H-l-benzopirano-8-karboksilinės rūgšties, kuri naudota kitoje pakopoje be valymo.
Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant aukščiau užrašytą Tarpinį produktą, vietoj 4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilinės rūgšties ir reakciją vykdant 2 valandas kambario temperatūroje.
Bazė išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformo-metanolio mišiniu (98:2), po to kristalizuota, iš acetono, gaunant 0,1.5 g. (lyd.t. 134,5137°C) .
Pavyzdys 120
6-{3-/4-(2-acetoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-feni1-4H-l-benzopiranas
1 g 59 Pavyzdžio junginio ir .0,32 . g 4-dimetilaminopiridino ištirpinta 10 ml dichlormetano ir lėtai sujungta su 0,15 ml acetilo chlorido, išlaikant temperatūrą 8-10°C ribose.
i 35 Rea kci ja 2 valanda s vy kdyta kambario temperatū roje, po to reakcijos mišinys išpiltas į 70 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu^ Organinis sluoksnis plautas
187 • 5% vandeniniu natrio hid’rokarbonatu, po to vandenių, išdžiovintas bevandeniu natri© sulfatu ir .išgarintas vakuume. ’
5· Nešvaru bazė išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetato-metanolio mišiniu (9:1), po to kristalizuota. iš etanolio, gaunant 0,74 g aukščiau užrašyto junginio .(lyd.t. 120-123°C) .
Pavyzdys 121'
3-metil-8-{ 3-/4-(2-metilaminokarboniloksifenil)-1-piperazinil /-propilkarbamoil) -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas * , c.,,,··....
g „59 Pavyzdžio junginio ir 1,8 ml metilizocianato ištirpinta 30 -ml sauso N, N-dimetilformamido ir 24 valandas maišyta kambario temperatūroje. Mišinys praskiestas vandeniu, 2 valandas maišytas ir po to filtruotas po spaudimu. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformu: 5 N amoniaku metanolyje (100:3).
Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 132-135°C.
Pavyzdys 122
6-acetoksi-8-{ .3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-meti'l-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas į maišomą prie 0°C 1 g 91 Pavyzdžio junginio ir 0,32 ml trietilamino 36 ml chloroformo tirpalą per - 5 minutes sulašinta 0,17 ml acetilo chlorido. Reakcijos mišinys dvi valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, praskiestas dichlormetanu ir vandeniu; organinis sluoksnis atskirtas, plautas: vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilogaunant 0,8 g aukščiau '/ užrašyto .junginio, kuris lydėsi prie 148-149°C.
Pavyzdys 123 (R.S.)-2, 3-dihidro-4-hidroksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenįl)- lpiperazinil/ propilkarbamoil} -4H-l-benzopirano metansulfonatas
Aukščiau.užrašytas junginys gautas 17 Pavyzdžio būdu iš 87 Pavyzdžio junginio, vietoj 1 Pavyzdžio junginio;
Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir 15 minučių maišytas; po to ekstrahuotas. etilo acetatu. Įprastais / veiksmais gautas nešvarus produktas, kuris išvalytas chromatografiškai per silikagelį,. išplaunant dichlorometanu: metanoliu (95:5). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant, švarią bazę, kuri paversta metansulfonatu ir kristalizuota iš acetonitrilo (lyd.t.
. 172-175°C).
Pavyzdys 124 ‘
2- (4-aminofenil) -8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/ . 25 propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
2,22 g 113 Pavyzdžio junginio, 0,56 g RenėjausrNikelio 96-e ml- etanolio ir 4,8 ml acto rūgšties hidrinta Parr aparate (pH2= 1 atm) kambario temperatūroje. .
30’
Reakcijos mišinys 6 valandas kratytas, po to katalizatorių nufiltruotas, filtratas pašarmintas 3 N natrio hidroksidu ir praskiestas vandeniu. Reakcijos mišinys 2 dienas laikytas, po to iškritęs aukščiau užrašytas junginys surinktas po spaudimu, plautas vandeniu, nusiurbtas ir perkristalizuotas iš etilo
189 ''-A·/·,.,..
. acetato, po to iš etanolio, gaunąnt 1,5 g (lyd.t. 192194°C). \ ' 'Α'·ΑΛ.\ ¢¢/
Pavyzdys 125 · s: y·.. v·.;·/ y / .'y· J,';/ . i3i>.y·, <α·;'
2-(4-acetilamino lfenil)-8-{3-/4-(2-metoksifenil)-lp ipe ra z in i1/-p rop i1 ka rbairto i 1} - 3-me t i1 - 4 H-1 -ben z opi r ana s
Aukščiau užrašytas junginys. gautas 36. Pavyzdžio būdu, 10' naudojant junginį, gautą 124 Pavyzdyje, vietoj 33
Pavyzdžio junginio.
Jis išvalytas ir kristalizuotas iš 95% etanolio (lyd.t. 207-209°C.
’
Pavyzdys 126
2-(4-hidroksifenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-pipera20 zinil/ propilkarbamoil) -3-metil-4H-l-benzopirano dihidrochlorido monohidratas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pvyzdržio būdu, naudojant CVII Tarpinį produktą, vietoj 4-okso-2-fenil25 4H-l-benzopiran-8-karboksilinės rūgšties, reakciją vykdant -14 valandų kambario temperatūroje ir dalyvaujant bendram tirpikliui fošforamidui.
Išskirtas . aukščiau užrašyto junginio dietilfosfonilo esteris hidro±izuotas, veikiant šarmu, po to neutralizuotas praskiesta druskos rūgštimi. Nešvarus produktas ekstrahuotas chloroformu ir organinis sluoksnis plautas vandeniu ir ; išgarintas. vakuume. Druska gauta pridedant etanolinio HCl į bazės acetono tirpalą, sausai išgarinta ir praplauta acetonu (lyd.t. 193-205°C).
190
Pavyzdys 127
8-(3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -2-f,enil-4, N1Z N4-triokso-4H-l-benzopirano mono\ 5 hidratas.
0,8 g 107 Pavyzdžio ir 15 ml acto rūgšties sujungta su . 0,32 ml 30% vandenilio peroksido ir 3 valandas maišyta c prie 50°C. Po to i, .mišinį pridėta 0,48 ml 30% vandenilio peroksido (3 x 0,16 ml porcijomis, kas valandą,/kaitinant 2 valandas).
Mišinys atšaldytas, išpiltas į 240 ml vandens, neutralizuotas 5% vandeniniu natrio hidrokarbonatu prie · pH 7 ir ekstrahuotas chloroformu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas. bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume, gaunant 0,18 g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš acetonitrilo, lyd.t. 172-175.°C.
Pavyzdys 128
7-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil) -2-fenilbenzo/b/furanas ' ,
Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pavyzdžio būdu, naudojant 2-fenilbenZo/b/ furan-7-karboksilinę rūgštį (EP 306, 226 (1989), vietoj 4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran-8-karboksilinės rūgšties ir reakciją vykdant /1,5 valandos kambario temperatūroje.·
Jis kristalizuotas iš anglies tetrachlorido (lyd.t.
r y?Yd/'y.j·.,.. \
y '.-J' 191 . Pavyzdys 129
-{3 -/4- (2 -rtiė t okš i f eriil) -1 -p ipe ra z in i 1 / pr op i 1 -N-me t i 1 .. sulfamoil} -3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano
?.5r metansulfonatas y y ·, 2,29 g VIII_ Tarpinio produkto maišant, prie 0°C, porcijomis sudėta į 1,5 g CI Tarpinio produkto ir. 0,95 trietilamino 30-yje ml chloroformo tirpalą.
10’
Reakcijos ' mišinys 2 valandas papildomai maišytas kambario .temperatūroje, praskiestas dichlormetanu, vandeniu ir 0,5 N natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu 'ir sausai išgarintas vakuume.
Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu - metanoliu (96:4). Surnktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant švarų aukščiau užrašytą junginį pagrindu. Šis įprastu būdu paverstas metanosulfonato druska, kuri kristalizuota iš etilo acetato, gaunant 2,75 g, lyd.t. 135-141°C (dec).
Pavyzdys 130
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/butil-N-metilsulfamoil} -3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
Aukščiau užrašytas junginys gautas 129 Pavyzdžio būdu, naudojant CVIII Tarpinį produktą, vietoj CI Tarpinio produkto. /
Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš acetonitrilo (lyd.t. 173-175°C) .
192 . FARMAKOLOGINIAI DUOMENYS
Metodologija
Sprague Dawley žiurkių patinai /Crl: CD* BR) 200-300 g svorio,Albino Swiss pelių patelės /Crl::CD-H (ICR)BR/ 20-30 g svorio, Beagle šunų patinai (10-12 kg svorio), . gauti - atitinkamai iš Charles River, Italy ir Nossan (Correzzna, Milan, Italy). Gyvūnai galjjo laisvai naudotis maistu ir vandeniu, ir eksperimentų dienomis prievarta laikyti šviesos-tamsos cikle prie 22-24°C.
Omus toksiškumas '15 - Susintetinti -junginiai šveicariškoms pelėms skirti • intraperitoniškai ir per burną, po to nustatytas ūmus·' tų junginių toksiškumas. Keturios logaritminės nustatytų junginių dozės ištirpintos ar suspenduotos 0,5% metiloceliuliozėje ir 10 ml/kg tūriu skirtos keturių pelių·/ dozė grupėms. Mirtingumas nustatytas po 7 dienų. Analizės duomenys: LD50 dydžiai ir jų patikimumo ribos apskaičiuotos Weil (Biometrics, 13, 249, 1952). metodu,.
Receptorių ryšių tyrimai
- /3H/ prazosino ryšys (a1 receptoriai)
Žiurkių /galvos smegenų žievės smegenys homogenizuoti
50-yj e.tūrių originalaus šlapio svorio lediniame 50 m M
Tris-HCl buferyje, pH /7,4. Homogenatai 10 minučių centrifuguoti prie 48.000 x g, ir žirneliai du kartus
·./ suspenduoti tame ( pačiame kiekyje ledinio buferio, centrifuguoti ir dar du kartus suspenduoti. Gauti žirneliai, du .kartus suspenduoti tame pačiame buferio tūryje ir išlaikyti termostate tose sąlygose, kurios nurodytos lentelėje žemiau.
Pirminiai receptorių ryšių 'tyrimai,, o taip pat eksperimentiniai duomenys su šunimis, aprašyti žemiau, nustato išradimo junginius . cp -blokūotojais, t.y: esančiais plačiai naudojamų priešhipertoniniais ir anti 5. j- -BPH agentais medžiagų klasėje. Žiūrėti, pvz. Frishman, • K.H. et ai., Medical Clinics of N.America, 72, 427,
- . 1988 ir čia cituotus nurodymus.
- /3H/8-OH-DPAT ryšys (5HT1A ·receptoriai) :
/10\\//λ//7^/7-//7 '/;/.'/.//..y/':'///; ./'/y . ///'/?/ .;//'// 7:/;''-r:';':7’//::;7;
Žiurkių hippocampi homogenizuoti 50 tūrių originaliame šlapio svorio lediniame 50 nM Tris-HCl buferyje, pH
7,4. Homogenatai 10 minučių centrifuguoti prie 48.000y x g,ir žirneliai du kartus suspenduoti tokiame pačiame ledinio buferio tūryje, 10 minučių išlaikyti termostate prie 37°C, centrifuguoti ir dar du kartus suspenduoti. Gauti' žirneliai du kartus suspenduoti tokiame pačiame buferio tūryje ir išlaikyti termostate žemiau i, aprašytose lentelėje sąlygose. Šie receptorių ryšių tyrimai naudingi nustatant siūlomo išradimo junginius 5HT1A receptorių ligandais. Kaip aprašyta aukščiau, , junginiai,/ esantys 5HTiA ligandais, pasižymi anchio7 litinių 7/ir/ priešdepresi niu efektyvumu.. gyvūnams . ir žmonėms (Hamon, M. / et ai., Ann, N. Y. Acad. Sci ., 600, '//: 114, 1990; Traber J. et ai., T.I.P.S., 8, 437, 1987) 77
194
Receptorių ryšių tyrimai
Receptorius/Ligandas / + + '-sąlygos' '/,</ 1 adrenerginis/H/· 5-HT1A prazosinas serotonerginis /H/8-OH-DPAT
/nM/ ligandas 0, 35 1,0
preparatas (n.m.p) -. 1 ml 1 ml
10 mg/ml 10 mg/ml
inkubacinis buferis* Tris HCl Tris CH1
'50 mM 50 mM '
pH 7,4 pH 7,4
nespecifinis ryšys prazosinas 5-HT
2μΜ 10μΜ
inkubacija 25°C 25°C
30 min 30 min
n.m.p = nešvarus membranų preparatas * . = su 1% askorbininės rūgšties ir ΙΟμΜ pargilino
Po tam tikro laiko išimta, iš termostato (žiūrėti lentelę), greitai filtruota per Whatman GF/B filtrus, naudojant Brandel ląstelių surinkėją. Filtrai du kartus plauti 15 ml ledinio buferio (žiūr. lentelę). Užsilikęs filtruose radioaktyvumas nustatytas skysčio švytėjimų apskaičiavimu. Nespecifinis ryšys (kuris siekė viso 1030%) Įvertintas, pridedant dideles specifinių pakaitalų (žiūr. lentelėje) koncentracijas. Visi junginiai pradžioje buvo patikrinti 1 χ 10-6 M koncentracija, o, esant žymiam pakeitimo aktyvumui, sudaryta pilna konku renc inė kre ivė (iki 1011 M koncentracij os). Visi pavyzdžiai tris kartus pakartoti.
Konkurencinės kreivės visą laiką analizuotos (IC50dydžių / Įvertinimui) loginę lygtimi, pritaikyta nelinijinei kreivei /De Lean et ai. (Am. J. Physiol., 235, E97,
1978) būdu taikant ALLFIT programą (viešai žinomą iš Nacionalinių Sveikatos Institutų (N.I.H.) Bethesda, Maryland, JAV), užrašyta IBM PK. j
f 195 \ , , K* -sukelti pūslės rėžio susitraukimai žiurkėse
Visa žiurkių pūslė pašalinta 'ir iš karto patalpinta į b/d pašildytą iki · 37°C Krebs tirpalą. Nuo pūslės kupolo 5. nup j aut i dėtruz inio raumens rėžiai (20-30 mm iIgio, 1-2 ;
mm pločio). Kiekvienas rėžis patalpintas į 10 ml organo vonią ir prijungtas, esant pastoviam 1 g apkrovimui, prie izometrinio įtempimo matuoklio (DY-1 Basile, Comerio, Varese, Italija). Susitraukimai registruoti
Basile 7070 poligrafu. 60 minučių balansuota, po to rėžiai paveikti 80 mM KC1 (galutinė koncentracija). Tai ' sukėlė greitus fazinius susitraukimus, po to sulėtėjimą ir nepertraukiamą sustiprėjimą. Kai sustiprėjęs susitraukimas tapo stabiliu, rėžiai plautį ir po- 30 minučių sukeltas naujas susitraukimas. Po dviejų ar daugiau užregistruotų atgaminamų reagavimų, į vonią sudėta viena tiriamų vaistų koncentracija, po 30 minučių sukeltas naujas susitraukimas. Kiekvieno tiriamo vaisto 'koncentracija buvo' nustatyta eksperimentinėmis grupėmis, kurias sudarė mažiausiai du preparatai, paimti iš skirtingų gyvūnų. Antogonisto sukeltų susitraukimų slopinimo IC50 dydžiai įvertinti linijine regresijos analize.
Poveikiai šunų šlaplės susitraukimams ir kraujospūdžiui
Eksperimentaiatlikti Imagawa et ai. būdu (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989) su esminiais pakeitimais: Aduit patinai skalikai, sveriantys 8 -į 0 kg, anestezuoti natrio pentobarbitaliu (30 mg (kg i.v. ir 2 mg /kg/ h i.v.), intubuoti ir nevalingai ventiliuoti kambario oru.Sisteminis kraujospūdis (BP) reguliuotas,įvedant PE kateterį; į aprtinę- arką per .-bendrą dešinę karotidinę arteriją.
' . - /·' btl
Anestetikas įpiltas, įvedant į papildomą kairios . šlaunies veną adatą. Noradrenalino (NA) injekciją į
. arteriją padaryta, įvedant PE kateterį į žemutinę pilvo aortos dalį per dešine išorinę klubinę arteriją. Šios procedūros dėka NA selektyviai pasiskirstė žemutiniame šlapimo ^traktešlapimo pūslė ir artimiausia, šlaplė paveikta per vidurinį pilvo sienos dalies: ispjovimą. Įvesti du ureteriai, neleidžiant pūslei prisipildyti šlapimo ir šlapimas pašalintas. Šlapimo kanalo spaudimas ' nustatytas, įvedant į · pūslę Mikro-tipo kateterį (6F) per išorinę šlapimo’ kanai o landą ir išimant, kai slėgio daviklis patalpintas prostatinėje šlaplėjev Uždėtas tarp pūslės kaklelio ir šlaplės tvarstis apsaugo nuo pastarojo reakcijos ir leidžia išvengti bet kokios tarpusavio sąveikos su pūsle. Kateteris apsaugotas, uždedant apie Mikro-tipo kateterį prie išorinės šlaplės landos kitą tvarstį. * Po stabilizavimo periodo sekė chirurginė procedūra (30 min.), kurioje arterinis ir prostatin^s šlaplės spaudimas nepertraukiamai buvo kontroliuojami, kaip baziniai dydžiai, NA skirtas su 10 min. tarpais. 1 NA dozė pasirinkta tokia, kuri sukeltu mažiausiai 100% slėgio padidėjimą šlaplėje. Tiriami junginiai skirti „ didinant : i.v būdu ,su 15-20 minučių tarpais tarp skyrimų. NA i.a. injekcijos pakartotos apytiksliai po kiekvieno tiriamo junginio skyrimo.
Dozės reakcijos kreivės sudarytos, įvertinant procentinį tiriamų junginių šlapimo slėgio (sukelto NA) didėjimo slopinimą, ir procentini kraujospūdžio kritimą. Diastolinio kraujospūdžio ED25 (dozė, sukelianti 25% sumažėjimą) ir ID50 (dozė, sukelianti 50% NA - sukelto šlaplės spaudimo slopinimą) įvertintos linijinės regresijos analizės būdu.
Rezultatai //''.'/į·' > \ ’
Gauti Pavyzdžiuose junginiai tirti aukščiau aprašytais būdais, o rezultatai pateikti lentelėse žemiau, kartu
197 • su palyginimo rezultatais naudotiems standartams. Junginiai, ‘ kurių receptorinis giminingumas (IC50 dydžiai) žemesnis, negu apie 500 .nM, bendrai •laikomi, turintys gerą’ giminingumą. Pirmoje eilėje yra tie junginiai, kurių IC50 dydis mažesnis) negu 100 nM. .
15'
198
Lentelė 1 ; į. į
Junginys i - Peceptorinis ryšys Ūmus pelių toksiškumas ;į Žiurkių šlapimo 1 pūslės K+ stimulia- 1 vimas , - j
Pavyzdys IC50 (nM) (mg/kg) (μΜ) /.//j
No 5HTla i .p. // p.o. Fazinis susitrau-1
kimai- -j
Į Toninis
i4 /Ssoj/I 346 1732
I 5 20 ./19///7/: 621 >3000
16 107 1000 233
8 7 86 7l5.5/7/j 384 1915 '·
8 66. 111 >500 1915
11 29 9 247 297 2.9 3.0
13 68 229 >10C0 >3000 10.0 10.0
14 61 6 140 559’
15 8 131 306 496
16 220 1050 345 778 1.6 2.2
17 59 910 299 ’ 608 8.8 · 3.8
18 270 >1000 457 3000
19 165 340 >1000 >3000
20 169 ...... 85 297 59.4 2.7 2.5
21 17 33 297 566
22 117 48 >500 >200,0
S 24 690 212 >1000 >3000
26 270 >1000 >500 >2000
27 23 124 399 >3000 1.0 0.8
S28 120 96 203 1127
I 29 86 ..... 45 730 >3000 10.0 -10.0
Į 32 119 46 301 >2000 10.0 >10
I33 17 38 399 >2000 10.0 10.0
134 30 /34:.,/ >500 2.8 3.6
8 35 15 8''''Č'J' 329 959
j 36 18 54 i J/·' >500 >2000
J 37 32 77 J// >500 >2000
Į 38 20 344 >500 >2000
Lentelės tęsinys ki tame lapė
199
Lentelė 1 (tęsinys)
Junginys' Receptoninis / ryšys Ūrnuspelių 7 / toksiškumas / / /' Žiurkių šlapimo pūslėsK+ stimuliavimas
Pavyzdys /IC™/// / (nM) ^^50 //; 7(mg/kg) ’ 1^50// (μΜ)
No ' αι // 5-HTlt i -P ·/// ''P-o././//·' Fazinis susitrau-
//·//'/ kimai J
Toninis
39 90 170 >1000 >3000
40 75 83 140 349 0/.5.//////'/Z 0.9
41 43 ''53'///./· 399 2241 317///7,.// 1.4
42 111 /.3/977//7./-// ./453//// 2163 'ΙΌΐΌ/'////./; 10.0
43 166 >1000
44 685 201 34/7-:.:// 399 /ο/δ/'/Ζ//./// 0.5
45 15 106 /323/'/''/ 1727
46 86///// 23
47 36 '//'// /23//7/7/ 330./'/// 1047 -2-/7:////77// 5.2
48 104 /5/ /:// //// 500 ,// 1914
49 152·/'/·./'/ /.3/////: 432 >2000
50 39 300 211. - 299
51 22 84 >500 >2000
52 8 9 2 l//// i?i·./././· 224
53 7 /41/////:/ '12? 7/// .1020
54 35 143///.//. 106 421
55 291 >1000 128 . >2000 7'/·'7'· '...7·'·'.'
56 25////·/· -748 / >500
57 69 . >1000 500 >2000
58 >1000 126 2 58. 7// /508 ,7
'53,////. '5./'//// 3.'''/.7/'// >500 278
60 /.//.././ /25/1/ ' 45 ' 203 / /'329///'''
61 //''. 36 .'// ii/// 315 ;/'/'/ 592 //·'/
62 252 278 128 344
/63/'//// ,194 / 99 309 479
64 J 40 ' 11 ··/
'65 '· . 113 26
66 57 ..// 56 601
Lentelės tęsinys kitame lape
Lentelė 1 (tęsinys) .
Junginys] * Receptorinis ryšys ,. /Ūmus pelių /toksiškumas, * Žiurkių šlapino '/,... j
pūslės K+ /liavimas stirnų-
Pavyzdys (nM) :LD5Q/7/ (mg/kg) ^C./:/</'/ / :(^ /,//// :
No :<l///f ;5,./p// 7/ p. o. ,',.-/ /Fazinis .sųsitrau-
ΚΧίΠαΧ • Toninis
/-6-7/-/7-:///-/::/ /4 :////7 4 I/,j 508 1868/·'
68 --,//// .29 13 / /7
: 69 16 // -<Τ/77'/ 344 .--7/
/7Ό7///-7/7-. /53<//.7.'7 /85 7/// >500 18.68
.71 -//5·· 10.8 69
72- 145 111 479 >2000
73 6 89 202 /46.2/,,/--,
74 178 482 .-/-.· /., / i. ’-· /'
75 147 15
78 18 116 :/7. '-· Γ
79 77 141 >500' >2000
80 28 162
81 13 81
θ.3 30 5
84 5 2
85 16 14 / / -. . ·,/.-,
86 48 20
87 119 107 237 />500 / /
88 216 11 - /77
93 :,7v:'7/7'f j 47 38
' 94 39//77 /56//,//',
' 9857://7'.'7 103 52/////
99 44 5 7 //
102 56 18 -/ ' --7---
104 9 '7,7.7. 55 . '/7
107 37 / '/ 16
110/ : Į Flavoksa-? j tas 26 7 * »1000 15 »1000 385 808 13 .- 13 J
201Lentelė 2 /
Poveikiai šunų šlaplės susitraukimams ir kraujospūdžiui
Junginys Pavyzdys Nr. Šlaplė ED50 (gg/kg) DBP ed25 (gg/kg) DBP/šlaplė | santykis |
• 5 37.0 1074 29.0
13 16.0 215 13.4
17 10.0 6.2 o; 6*
• 21 6.6 127 - 19.2
27 ? 3.2 9.8 3.1*
4P 11.0 152 13.8
41 57.0 745 13.1
42 ' 31.0 404 13.0 *
45 16.4 186 11.3 -
47 35.0 530 15.1
Parazosin Terflavoksatas 3.6 >1000g 6.6 6060 1.8*
Šlaplėί aktyvi dozė, 50% slopinant noradrenalino sukeltą, šlaplės susitraukimą
DBP? aktyvi dozė, 25% mažinant diastolinį kraujospūdį
DBP/šlaplė aktyvių dozių santykis {selektyvumo indeksas) * neselektyvus: realus poveikis ir šlaplės ir DBP.
Efektyvūs kiekiai 7
Sekantys kiekiai yra nuorodos efektyvioms per burną, parenteralinėms ar intraveninėms dozių riboms, išreikštoms mg/kg · kūno svorio dienai , 'sekančiais .20 atvejais:
(a) Obstruktyvūs žemutinio šlapimo trakto sutrikimai: Bendrai 0,001 - 20
202
Pirmoje eilėje ; G, 053' 1
Geriausiai ** ' ·, 0,3 (b) Kaip ant.ih.ipertph.ikai:
Bendrai 0,Q1 - 20
Pirmoje eilėje 0,1 - 5
Geriausiai ** 1 (c) Anchiolitikai-antidepresantai:. Bendrai 0,01 - 20
Pirmoje eilėje 0,05 - 5
Geriausiai ** 0,5 (d> Šlaplės spazmolitikai
Bendrai 0,01 Pirmoje eilėje 0,02 Geriausiai ** 2 ? /// ;-/2ū/ - 10 j*Geriausi kiekiai priskiriami dozavimui per burną, Interveninės dozės turi, būti 10 -100 kartų mažesnės.
Į pacientų grupę, kuriems reikia gydimo siūlomais junginiais ir kompozicijomis taip pat įeina žmonės, kurie turi vieną ar daugiau depresijos simptomų (Harrison’s Principles of Internal Medicine, XII Ed., McGraw-Hill, Ine., p..2124) ar žmonės, /kurie jaučia nerimo simptomus (Harrison7s, aukščiau, pp.2131-2134).
Selektyvaus panaudojimo dozės, t. y. dozės, kurios 30 . ' : aktyvids;/žeimitinįam šlapimo traktui be ryškaus efekto kraujospūdžįųi// priklauso nuo kpnkretąus panaudojimo junginio, 7beL.'''b^^ba£>-?.;/įM-jkėtiirių;..įkartų selektyvaus -junginio ED5o gali būti skirtas be esminio poveikio s
kraujospūdžiui. λ Tolimesni / tobulinimai·< ir .dozių 35 nustatymai galimi, remiantis įprastais eksperimentais.
203 . Aktyvūs išradimo junginiai gali būti skirti per burną, pavyzdžiui, inertiniame skiediklyje arba maistiniame nešėjuje, arba jie gali būti uždaryti į želatinineskapsules, arba supresuoti į ' tabletes. Skiriant .
terapiškai per burną, aktyvius . išradimo junginius • galima sujungti su inertiniu užpildu ir naudoti · tablečių, pastelių, kapsulių, ‘eleksyrų, suspensijų, sirupų, vaflių, kramtomųjų gumų ir panašiai formoje. Preparatuose turi būti mažiausiai 0,5% aktyvaus junginio, bet aktyvaus ingriedento kiekis gali svyruoti priklausomai nuo' formos ir gali sudaryti' atitinkamai 5*% -apie 70% vieneto svorio. Aktyvaus junginio kiekis tokiose kompozicijose yra toks, kad būtu pasiekta tinkama dozė, nesvarbu, -kad norima dozė gali būti gauta įvairiomis dozės formomis. Tinkamos išradimo kompozicijos ir preparatai paruošti taip, kad dozinio vieneto per burną forma turėtų tarp 1,0-300 miligramų aktyvaus junginio. . ·>
Tabletės, žirneliai, kapsulės, pastelės ir panašūs taip pat gali turėti sekančius -ingredentus, pavyzdžiui: surišęją, kaip Mikro-kristalinė celiuliozė, tragakant guma ar želatina: krakmolo ar baktorės u užpildą, dezintegruojantį agentą, kaip algininė rūgštis, Primogel, grūdų, krakmolas ir panašiai; tepalą kaip magnio stearatas ar Sterotex; slidžią medžiagą, kaip koloidinis silicio dioksidas; saldinantį agentą, kaip sacharozė ar sacharinas, arba aromatizuojantį . agentą, kaip p ipirmėte, me ti1o salicilątas, ar ape1sino aromatas. Kai dozės . vienetu yra kapsule, į ją gali įeiti, kartu su aukščiau nurodytomis medžiagomis,. skystas nešėjas, riebus aliejus. Kitos dozinių vienetų formos gali turėti kitas įvairias medžiagas, kurios keičia . dozės vieneto fizinę formą, pavyzdžiui, apdangalai. Taigi, tabletės ar žirneliai gali. būti padengti cukrumi, šelaku ar kitais dalyvaujančiais padengiančiais agentais. Kartu su aktyviais junginiais , ΒΒ b /.--b' saldinančiu agentu sirupas gali' turėti šacharozę-±r kai kuriuose konservatorius, dažus, spalvinančius ir kvapnius. Ruošiant šias įvairias· kompozicijas, medžiagoą turi būti švarios ir naudojamos netoksiniais ‘ kiekiais.
Parenteraliniam terapiniam skyrimui aktyvūs išradimo junginiai gali būti tirpale ar. suspensijoje. Šie preparatai' turi turėti · mažiausiai 0,1% aktyvaus junginio, bet .gali svyruoti tarp 0,5 ir apie 30% jų svorio.'Aktyvaus. junginio kiekis tokiose kompozicijose yra toks, kad galima būtu gauti tinkamą dozę. Tinkamos šio išradimo kompozicijos ir preparatai yra paruošti taip, kad parenteralinės- dozės vienetas turėtų 0,2-100 miligramų aktyvaus junginio. Tirpalai ir suspensijos gali turėti sekančius komponentus: sterilų skiediklį, kaip vanduo injekcijoms, fiziologinį skiedinį, nustatytus aliejus, polietileno glikolius, gliceriną, propileno glikolius ar kitus sintetinius tirpiklius;
antibakterinius agentus, kaip benzilo alkoholis ar metilo- paraaminobenzoinė rūgštis; antioksidantus, kaip askorbininė rūgštis ar natrio bisulfitas; clielatinius agentus, kaip etilenodiaminotetracto rūgštis; buferius, pvz. acetatus; citratus ar fosfatus ir tonizavimo reguliavimo agentus, kaip natrio chloridą ar dekstrozę.
Parentalinės daugkartinės dozės buteliukai gali būti iš stiklo ar plastinių medžiagų.

Claims (7)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys/ kurio bendra formulė I kurioje
    - - - - atitinka viengubą ar dvigubą jungtį;
    X atitinka deguonies ar sieros atomą arba · imino, ’ alkilimino, sulfinilo arsulfonilo grupę;
    W · atitinka valentinę jungtį arba karbonilo, tiokarbonilo,. metileno ar hidroksimetileno grupę;
    R2 atitinka;vandenilio atomą arba alkilo, pakeisto alkilo, alkenilo, pakeisto alkenilo, alkinilo, pakeisto alkinilo, karbociklilo, pakeisto karbociklilo., heterociklilb, pakeisto heterociklilo ar arzoilo grupę; aukščiau pakeistoms grupėms pakaitalais yra vienas ar daugiau halogeno atomų ir/arbą viena ar daugiau alkilo, ciano, hiroksi, alkoksi, fenilo, fenoksi, trifluorometilo, . nitro, •amino, alkilamino,dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino ar benzoilo grupių;
    R3 / atitinka vandenilio atomą arba alkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo, arilkoksialkilo, fenilo, hidroksi, alkoksi, alkoksi ar aralkoksi grupę;
    R6 atitinka vandenilio ar halogeno atomą arba nitro,
    R7
    5; -,γ/ amino/ alkilamino, /dialkilamino, ącilamino, aiki1sulfon ilamino; ciano hidroksi,. a1koksi ar alkilo grupę; atitinka vandenilio atomą ar alkoksi grupę; . atitinkavieną iš sekančių grupių,/kiekvieną iš jų pavaizduota taip, /./ kad//kairės pusės galas prisijungia prie hetėrobiciklinio žiedo, o jo dešinės pusės/gaiąs\>/prisi3.uiigia prie grupės Z: .
    (Yl) -CO.-///,/: (Y2) .-COO-, (Y3) -CONH-, 7/ , // (Y4) -CON{CH3)-, (Y5) -CON(OH)-, (Y6) :/-CH(OH}--/ /-/ (Y7) -CH (OAlkyl) -y (Y8)/ -CH=CH-, y////: (Y9) (Y10) fVT T v /. -eH=CH-COO-., // -CHCH-CONH-, Vi r x t (Y12)' ĮVV r -CH2-, . {¥13), -Ci^COO-,· (Y147 ':-CHįČONH- , (Y15) -CH2NH-, ' (Y16) -CH2N(CH3)~, (Y17) ; 7CH2N (C0CH3) (Y18) -CH2N (CONH2) (Y19) L7CH2NHCO-,·/ (Y20) -CH2N(CH3)CO-, (Y21) 7-CH2NH-CONH-, (Y22) (Y23) -ch2nhso2-, -CH20-, 7 (Y24) -CH2S-, (Y25) -ch2so-, (Y2Q. /-CH2SO2“, . (Y27) -ch2sq2nh~,
    207 (Υ28) (Y29) (Y30) (Y32) (Y33) (Y34) (Y35) (Y36) (Y37) (Y38) (Y39) (Y40) (Y41) (Y42) (Y43) (Y45) (Y46)
    -CH2SO2N (CH3)
    -NH-,
    -N(CH3)-,.
    -N(COCH3)-,
    -N(CONH2)~,
    -NHCO-, '
    -N(CH3)CO-,
    -NH-CONH-,
    -NHSO2-, ·
    -o-,
    -s-,
    -so-, ·
    -so2nh-,
    -SO2N(CH3)-,
    -CONHO-,
    -CON(COCH3)
    -CSNH-, (Y48) (Y49) (Y47) -CON (Οι-į h j -,
    30 B atitinka linijinę ar sakotą alkileho grupės grandinę, turinčią 1-6 anglies atomus ir turinčią pasirinkti vieną hidroksi pakaitalą; ir atitinka vieną iš sekančių grupių:
    (Bi.)r~~\ ' £ - Λ —-4 .. ,
    208 J/ kurioje Q atitinka metileno ar etileno grupę, o A atitinka yieną iš sekančių grupių:
    (Al) . fenilo grupę, pakeistą vienu ar daugiau halogeno atomų ir/arba viena ar daugiau alkilo, alkoksi ar hidroksi grupių;
    (A2) 2 ·- pirimidinilo grupė, ir (A3) grupe, kurios bendra formulė y kurioje -į/“.;-/—/·- yrą nurodyta aukščiau, b E a fc i t i n k a' de gu o n i ę sy a tomą a r vai e n t i ή ę j ung t'į, į(B2)//j/yy>^ kur kiekvienas iš L-l ir L2 · nepriklausomai atitinką vandenilio atomą, fenilo, 4 - fluorobenzoilo ar 2-okso-l-benzimidazolinilo gru25 pę, ar bendros formulės (CH2) -Ο-Ά grupę, kur n yra 0,1 ar 2, o A yra pažymėta šioje apibrėžtyje, su sąlyga, jei Lj ir L2 abu kartu
    209 kur i o j e ki e kvienas iš it 0 ir ;Rn nepr i klausomai: atitinka vandenilio atomą aralkoksi ar Jąlkiltio grupę, R12 atitinka vandenilio atomą ar alkilo grupę, o n yra 2 ar 3,
    -N-CH kurioje R12 yra nurodytas šiame * punkte, o R13 atitinka vandenilio atomą ar alkoksi grupę, kurioje R12 yra nurodytas šiame punkte, ar provaistas, enafttiomeras diastereoizomeras, N-oksidas, ar farmaciškai tinkama šių junginių druska. · -
    25 2. Junginys, pagal 1, punktą,- besiskiriantis tuo, kad jame
    X
    W
    R2 R3 r6
    Ri atitinka dvigubą :jungti, atitinka deguonies atomą, atitinka karbonilo grupę, atitinka fenilo grupę, : atitinka metilo grupę, at itinkavandeni1io atomą, o atitinka vandenilio atomą..
    3. Junginys, pagal 1 ir 2 punktus, b e s i s k iria n— t i s tuo, kad Y atitinka vieną iš Y2, Y3, Y37, Y40 ar Y41 grupių.
    5 4. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, b e siskirian t i s tuo, kad Z atitinka trimetileno ar tetrametileno grupę 5. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių 10 punktų, b e siskirian t i s tuo, kad B atitinka vieną iš Ey ar B3 grupių. 6. Junginys, pagal’ bet kurį iš prieš tai esančių. punktų, . b e siskirian t i s tuo, kad B 15 y atitinka 4-(2 -metoksifenil)-1-piperazinil grupę. 7. Junginys, pagal bet kurį iš prieš , tai , , esančių punktų, bes iskiriantis tuo, k .ad Y, Z ir B
    kartu atitinka 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/20 propilkarbamoilo grupę.
    8. Bet kuris iš sekančių junginių:·
    8-{ 2-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil) -325 metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperaziml/-l-oksoetil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .
    8-{ 2-/4-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil) -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    30 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/-1 -oksopropil) 3-metil-4-okso-2-feriil-4H-l-benzopiranas,
    - -r 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/' propoksikarbonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas, ·
    35 8-{ 2-/4-(2-metoksifeni.l)-1-piperazinil/.·./. etoksikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l- benzopiranas, 211
    8-{ 3-/4-(2-chlorfenil)-l-piperazinil/propoks'ikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4Ht benzopiranas,
    8-/3-(4-fenil-l-piperazinil)-propoksikarbonil/-3-metil^5 4-okso-2-fenilT4H-l-benzopiranas, ‘ 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil) -3-metil-4-okso-2- ;fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-2-metil-2-10 propoksikarbonil) -3-metil-4-okso-2~fenil-4H-lbenzopiranas, * ,
    8-{ 3-/4-(2-metoksįfenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l' benzopiranas, '
    15 ‘8-{ 2-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/~etilkarbamoil) 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3·γ/2—(2-metoksifenoksi) —etilamino/—propilkarbamoil) 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, . 8-/3- (4-fenil-l-piperazinil) -propilkarba‘moil/-3-metil20 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ N-metil-2-/4- (2-metoks'ifenil) -1-piperazinil/etilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ l-hidroksi-2/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/25 etil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ l-hidroksi-2/4-(2-metilfenil)-l-rpiperazinilZ-etil) 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,,
    8-{ l-hidroksi-2-/4-(2-etoksifenil)-1-piperazinil/etil) -3-me-til-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopiranas, • 30 8-{ l-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ l-hidroksi-4-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/butil) -3-metil-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ l-etoksi-2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etil)35 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    21.2 · ' 8-{ N-metil-2-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazin.il/etilaminometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ N-acetil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/5 etilaminometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3metil-4-okso-2-fenil—4H-1-benzopiranas,
    8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/10 acetamidometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil} -3 meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi)-etilamino/-etoksimetil} -315 metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, hidrochloridas 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etiltiometil} 3-metii-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/etilsulfinilmetil} -3-meti1-4-okso-2-fenil-4H-120 benzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-pipera2inil/etilsulfonilmetil}-3-metii-4-okso-2-fenil-4H-1benzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -325 metii-4-okso-2-fenil-4H~l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilamino} -3 metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilamino) -3metii-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas,
    30 8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- .
    propilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    --- 8-{ ISr-acetil-3-/4~ (2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirąnas, 8 —{’3- (4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propionamido} 35 3-metil-4-okso-2-feni.l-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido) -3meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    213
    8-{ 2-/4- (2-metoksifenil)-piperazinil/-etoksi} -3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, i
    8-{3-/4-.(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propoksi} -3metil-4~okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .5 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butoksi)-3r · metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 5-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-pentiloksi} -3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-okso-l-piperazinil/-
    10 propoksi) -3-metil-4-okso-2~fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{2-/2-{2z6-dimetoksifenoksi)-etilamino/-etoksi}-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 2-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,‘
    15 8-{ 3-/4-(2-metoksifehil)-l-piperazinil/-propiltio) -3metil-4-o'kso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilsulfonil} -3~metil-4-okso-2-fenii'-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-etilsulfamoil} 20 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ N-metil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/etilsulfamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ N-karbamoil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/25 propilamino)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksobutil)-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
    8-{ 3-/2-(1,4-benzodioksanil)metilamino/propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    30 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butil) -3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 7
    8-/3-(4-fėnil-l-piperadinil)-pr©pilkarbamoil/-3-metil- ? 4-okso-2-fenil-4H-benzopiranas, - 7
    8-/3-(4/4-difenil-l-piperadinil)-prbpilkarbamoil/-3“
    35 metiI-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas/
    8-(3-/4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil/-propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    214
    - 8-{ 3-/4-(2-okso-l-benzimidazolinil)-l-piperadinil/-pr.opilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, '
    8-{ 3-/4-(2-p.irimidinil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-ęetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, '
    5 ' 8-{ 3-/4-(2-hidroksifen$l)-l-piperazinil/-propilkarba. moil} -3-metil^4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil)-butilkarbamoil} -3-metil-4-oks0-2-fenii-’4H-l-benzQpiranas, '8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/—propil10. sulfamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas, ’ 8-{ 3-/N-Mėtil-2-(2-metoksifenoksi)-etilamino/-propil-. karbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil)propionamido} -3-metį1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    15 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)^l-pipėrazinil/-propilkarba moil} -3-fenil-4-okso-4H-l'-benzopiranas,
    8-{ 3-/(3,4-dihidro-l-okso-2H-naftil)-metilamino/-propilkarbamoil} -3-metii-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbonil20 metil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{4-/4-('2-metoksifenil)-l-piperazinil/butilsulfamoil} -3-metii-4-okso-fenil-4H-rl-benzopiranas, 8-{ N-(2-tetrahidropiraniloksi)-3-/4-metoksifenil)-1piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil25 4H-l-benzopiranas,
    8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butiramido} -3meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    E-8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksiiminometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    30 8-{ N-hįdroksi-3-/4-(2-metoksifenil) -1-piperazinil/propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, . .
    E-8-2-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/etilkarbamoil} -etenil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l35 benzopiranas,
    8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil} 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,
    215
    8-(3-/3- (2-metoksifenoksi) -propilamino/propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/2-(2-metiltiofenoksi)-etilamino/5 prOpiikarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l- /
    - benzopiranas,
    8-{ 3-/2- (2,6-dimetoksifenoksi) -et-ilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, (E)-^8-( 4-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-l-butenil} .10 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, (E)-8-2-( 2-/4-(2-metoksifenil)-lnpiperazinil/etoksikarbonil} -etenil 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas . 8-{ 2-/4-(2-metoksįfenil)-l-piperazinil/-etilkarbamoįl15 metil). -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, ' 1 .
    8-{ N-acetil-3-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 2-/4-(2-metoksifenil) -1-piperazinil /-et ii sul f onil20 amino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzdpiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/1 propiltiokarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l' benzopiranas, ,..'../<.1/t’/.l /
    8-{ 4-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfonil} 25 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- : propilkarbamoil} -3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,<
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil) -1-piperazinil/- ·.
    30 propilkarbamoil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- ' . propilkarbamoil} -2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-(3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbarnoil} -4-okso-4H-l-benzopiranas,
    35 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-bromo-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
  2. 2.16
    8-{ 3-/4- (2-metoksifen.il) -1-piperazinil/propilkarbamoil)-6-metpksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l benzopiranas, '
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinll/t* ‘
    5 - propilkarbamoil)-6-hidroksi-3-metil-4-okso~2-fenil-4H. 1-benzopiranas, . ,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil) -3, 6-dimetil-;4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    10 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/7.·;·./λ j’//./ ,;·7'7, '7/.j 22- j --λ·;'”'// 7.'·/?/;/' 2 - 7 · 7;?·7' 27//27- 2./.2 ·' / / > :/2 propilkarbamoil)-3~metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil) -6-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l15 benzopiranas, 1
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperaziriil·/propilkarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H
    1-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/20 propilkarbamoil) -6-etilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H 1-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil)-6-dimetilamino-3-metil-4-okso-2-fenil 4H-l-benzopiranas,
    25 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/1 propilkarbamoil) -7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-(430 trifluormetilfenil)-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil) -2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H- · 1-benz’opiranas, - —
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- ..
    35 propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H1-benzopiranas, inil/- propilkarbamoil} -2,3-dimetil-4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/propilkarbamoil} -2-(t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l5 benzopiranas, ‘ 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/10 propilkarbamoil} -2-(2-iįuril) -3-metil-’4-okso-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-tienil-4H-l• benzopiranas, ' λ:· : ' ,;// · .! -·,/'/λ·/·,/ / i'”7;· . ··.·' 7 7·:'77'/ //.<’·'·. '7/7 /'·.
    15 '8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiranas, (E)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -3-metil-4-iiokso-2- (2-stiril) -4H-1. benzopiranas,.
    20 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -3-metil-2-(4-metilfenil) -4-okso-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -2-(4-metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H25 1-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -2-(4-fluorfenil)-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/30 propilkarbamoilj-6-metanosulfonilamino-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiranas,
    8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-lbenzopiranas,//../7/7///// /7/7 c/// 7' ' '·;·//7
    35 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-7 propilkarbamoil}-6-dietoksifosfoniloksi-3-metil-4-okso. 2-fenil-4H-l-benzopiranas, '··
    218
    8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -l.-piperazinil/pr op i 1 karbamo i 1} - 3 -me t i. 1 - 4 -o ks o - 2 -1 r.i f 1 uo r ome t i 1 - 4H-1 8-{N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-· +
    5 propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas,
    7- { 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil}-2-benzoil-3-etil-benzo/b/furanas;
    2- (4-bifenilil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil10 propilkarbamoil}-3-meti.l-4-okso-4H-l-benzopiranas
    8- { 3-/4 —(-2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(3-piridil)-4H-1benzopiranas
    8-{ 3-/4- (2-acetoksifenil)-1-piperazinil/
    15 propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas
  3. 3- metil-8-{ 3-/
  4. 4-(2-metilaminokarboniloksifenil)-1piperazinil/-propilkarbamoil} -4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas
    20 6-acetoksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil·/ propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranas (R, S)-2, 3-dihidro-4-hidroksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)1- piperazinil/propilkarbamoil} -4H-l-benzopirano
    25 metanosulfonatas
    2- (4-aminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil-4 roks o-4H-1benzopiranas
    2-(4-acetilaminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1- - + /
    30 piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metii-4H-1-benzopiranas + :/ 2 - (4-hidroksifenil) -8~{ 3-/4- (2-metoksifenil) -1- ++ piperazinil/ propilkarbamoil} . +
    -3-met i1-4H-1-benz opirano dihidroch1or ido7mbnoh idr atas 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/
    35 propilkarbamoil}-2-fenil-4,
    N7,N4~triokso-4H-l-benzopirano monohidratas.
    219 r7- (3-/4-(2^mėtoksifenil)-l-piperazinil/ propilkarbamoil) -2-fenilbenzo fbi furanas.
    8- { 3-/4-(2-metokšifenil)-1-piperazinil/propil-Nmetilsulf amoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano
  5. 5 metanosulfonątas.
  6. 8-{ 3-Λ4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ butiL-N-metilsulfamoil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas;
    ar provaistas, enantiomeras, diastereoizomeras, N10 oksidas' ar- farmaciškai. tinkama tokio junginio druska.
  7. 9. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus ingrediento, sumaišyto šu farmaciškai tinkamu skiedėjU ar nešėju, besiskirianti tuo, kad aktyviu
    15 - ingrėdientu yra junginys pagal bet kurį iš aukščiau esančių punktų, ar provaistas, enantiomeras, diastereo-. izomeras, N-oksidąs -arba farmaciškai tinkamos tokio r linginio druskos. 1
LTIP354A 1992-02-25 1993-02-24 Heterobicyclic compounds LT3038B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP354A LTIP354A (lt) 1994-04-25
LT3038B true LT3038B (en) 1994-09-25

Family

ID=26330842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP354A LT3038B (en) 1992-02-25 1993-02-24 Heterobicyclic compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0558245A1 (lt)
JP (1) JPH069606A (lt)
AU (2) AU3629693A (lt)
BG (1) BG61946B1 (lt)
CA (1) CA2090156A1 (lt)
CZ (1) CZ205994A3 (lt)
DZ (1) DZ1666A1 (lt)
EE (1) EE03177B1 (lt)
EG (1) EG20333A (lt)
FI (1) FI943876A (lt)
HR (1) HRP930210A2 (lt)
HU (1) HUT72448A (lt)
IL (1) IL104824A (lt)
LT (1) LT3038B (lt)
LV (1) LV10099B (lt)
MX (1) MX9300977A (lt)
NO (1) NO943140D0 (lt)
NZ (1) NZ245995A (lt)
PL (1) PL175556B1 (lt)
SG (1) SG65570A1 (lt)
SI (1) SI9300094A (lt)
SK (1) SK280143B6 (lt)
TW (1) TW382628B (lt)
WO (1) WO1993017007A1 (lt)
ZA (1) ZA931278B (lt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
ES2159622T3 (es) * 1994-01-14 2001-10-16 Azwell Inc Derivado del diazacicloalcanoalquilsulfonamida.
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
US5760040A (en) * 1994-03-30 1998-06-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
ES2157366T3 (es) * 1995-06-09 2001-08-16 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidindiona, pirimidintriona, triacindiona como antagonistas de receptores alfa-1-adrenergicos.
JPH0967367A (ja) * 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
AU4153496A (en) * 1995-10-20 1997-05-07 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
JP2000506157A (ja) * 1996-03-08 2000-05-23 サンテラボ （２―アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
AU3817197A (en) * 1996-08-22 1998-03-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands
AU2002300904B2 (en) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EP0984777B1 (en) 1997-05-12 2003-09-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia
AU7455798A (en) 1997-06-04 1998-12-21 Nippon Shoji Kaisha, Ltd. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
WO1999003833A1 (en) * 1997-07-15 1999-01-28 Sankyo Company, Limited Piperazine derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
JP2002113006A (ja) 2000-10-10 2002-04-16 Toshiba Medical System Co Ltd 診断機器設定方法および診断装置
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
US7247725B2 (en) * 2002-10-30 2007-07-24 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019832A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
BRPI0608353A2 (pt) 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
CN102227417B (zh) * 2008-09-29 2015-09-16 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的色烯酮类似物
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
CN108884049A (zh) 2016-02-09 2018-11-23 法玛克亚公司 喹啉酮赖氨酰氧化酶样2抑制剂及其用途
TW202031644A (zh) * 2018-11-06 2020-09-01 日商第一三共股份有限公司 苯并咪唑衍生物
CA3160428A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Southwest Research Institute Recrystallized hi-6 dimethylsulfate
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途
CN115160279B (zh) * 2022-07-27 2023-11-24 中国药科大学 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
EP0072620A1 (en) 1981-07-17 1983-02-23 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY 3-Methylflavone-8-carboxylic acid esters

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
EP0072620A1 (en) 1981-07-17 1983-02-23 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY 3-Methylflavone-8-carboxylic acid esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T.W. GREENE: "Protective groups in organic sythesis", pages: 87

Also Published As

Publication number Publication date
AU3377393A (en) 1993-08-26
AU3629693A (en) 1993-09-13
EE03177B1 (et) 1999-04-15
JPH069606A (ja) 1994-01-18
AU660067B2 (en) 1995-06-08
MX9300977A (es) 1993-12-01
HU9402443D0 (en) 1994-10-28
IL104824A0 (en) 1993-06-10
SK100794A3 (en) 1995-04-12
ZA931278B (en) 1993-11-18
PL175556B1 (pl) 1999-01-29
EP0558245A1 (en) 1993-09-01
EG20333A (en) 1998-10-31
FI943876A0 (fi) 1994-08-23
FI943876A (fi) 1994-08-23
IL104824A (en) 1999-12-22
SG65570A1 (en) 1999-06-22
NO943140L (no) 1994-08-25
BG61946B1 (bg) 1998-10-30
HRP930210A2 (en) 1995-06-30
NZ245995A (en) 1994-09-27
NO943140D0 (no) 1994-08-25
LTIP354A (lt) 1994-04-25
DZ1666A1 (fr) 2002-02-17
SK280143B6 (sk) 1999-09-10
CA2090156A1 (en) 1993-08-26
LV10099B (en) 1995-02-20
LV10099A (lv) 1994-05-10
CZ205994A3 (en) 1995-02-15
HUT72448A (en) 1996-04-29
WO1993017007A1 (en) 1993-09-02
BG98990A (bg) 1995-05-31
SI9300094A (en) 1993-09-30
TW382628B (en) 2000-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3038B (en) Heterobicyclic compounds
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
EP0181793B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
NZ516131A (en) Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications
KR970011580B1 (ko) 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
US3899513A (en) 1-(2-substituted-chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituted-phenoxy)propanes
US5112972A (en) Synthesis of chroman derivatives
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
HU213391B (en) Process for producing chromane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100922485B1 (ko) 벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 이의 제조 방법
US6506758B2 (en) Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR100344136B1 (ko) 티옥산테논종양치료제
US5145868A (en) Alkanophenones useful for treating allergies
NL8020199A (nl) Carbostyrilderivaten.
FI71733B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner
US5296497A (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
AU634286B2 (en) Additional further novel alkanophenones
JPH03112985A (ja) Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体
JPH0678337B2 (ja) 抗炎症性１―ヘテロアリール―オキシインドール―３―カルボキサミド

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20000224