CS195653B2 - Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives - Google Patents
Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS195653B2 CS195653B2 CS78380A CS38078A CS195653B2 CS 195653 B2 CS195653 B2 CS 195653B2 CS 78380 A CS78380 A CS 78380A CS 38078 A CS38078 A CS 38078A CS 195653 B2 CS195653 B2 CS 195653B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- group
- hydroxy
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- -1 tri-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical class CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- FATSWWWAYBSNTI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 FATSWWWAYBSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JAOQTTRURQMKBC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 JAOQTTRURQMKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1OC RUSPWDWPGXKTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LABFSLVZPAFZKU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 LABFSLVZPAFZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZELTXWHFDTAOO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C1 MZELTXWHFDTAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BUURBCAOIUVUIY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN BUURBCAOIUVUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEFHNQBAUWVIP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)CN XGEFHNQBAUWVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(OCC(O)CN)C=C1 KFQPRNVTVMCYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTKUYPEHLUNDP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-methylphenyl)propan-2-ol Chemical class CC1=CC=C(CC(O)CN)C=C1 DNTKUYPEHLUNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GIGVGCGULYWMRH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CCNC)C=C1OCC GIGVGCGULYWMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QZEZILFEWPZTNK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 QZEZILFEWPZTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCRUZAOXZRXNPB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(O)C=C1 KCRUZAOXZRXNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZHHNCRVDMYDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C WEZHHNCRVDMYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXRCJDKTIICAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C GKXRCJDKTIICAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVAVBKDYZBIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 JVAVBKDYZBIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMWDUXUCARLED-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-hydroxy-3-[2-(2-methoxyphenyl)ethylamino]propoxy]-3-methoxyphenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1OC)=CC=C1OCC(O)CNCCC1=CC=CC=C1OC NUMWDUXUCARLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKMPDAWUWBCQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(3-aminopropylamino)propoxy]phenyl]-7-methoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C1=CC=C(OCCCNCCCN)C=C1 ZMKMPDAWUWBCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTNGBHTJAOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(C2=CC(=C(C=C2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CNC(C)(C)C)O)OC)OC)=O YJTNGBHTJAOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTYLPQUOPMMOQW-UHFFFAOYSA-N 6h-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC=CC2=N1 WTYLPQUOPMMOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYKXBDANFLERB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)N1C ABYKXBDANFLERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHDTLPOCNVJAP-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C=C1 OJHDTLPOCNVJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZXWJWEYAWGBH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-6-methyl-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=C(C=2N(C(=O)C3=CC=CN=C3C=2)C)C=C1 NPZXWJWEYAWGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUVDEVLMMAEPO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 VPUVDEVLMMAEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVHUTHTXMFYNQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[2-[3-methoxy-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=C1CCC(C=C1OC)=CC=C1OCC1CO1 MYVHUTHTXMFYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHDDLSLTKOWHS-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[4-methoxy-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C=2N(C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3C=2)C)C=1OCC1CO1 FZHDDLSLTKOWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRWLNTPZKLQGBX-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CN(C)C(C)C1=CC=C(C=C1)OC)O)=O Chemical compound CN1C(C=2C=CC=NC=2C=C1C1=CC=C(C=C1)OCC(CN(C)C(C)C1=CC=C(C=C1)OC)O)=O SRWLNTPZKLQGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OTXANOLOOUNVSR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmescaline Chemical compound CNCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OTXANOLOOUNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- SJWLCTAIOAZZFU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-methylphenyl)propane-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NCCCN)=C1 SJWLCTAIOAZZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDAOVBFROBDPDB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4,5-trimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DDAOVBFROBDPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFDPBQBFXWUIJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VKFDPBQBFXWUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBETYEFPZHEIDA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CCN(C)C1=CC=C(OC)C=C1 WBETYEFPZHEIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových aminoalkoxyfenylderivátů obecného vzorce I, ' , -'..'.v''
ve kterém
A znamená fenylovou, methoxyfenylovou, dlmethoxyfenylovou nebo pyridylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rz znamená alkylóvou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxysubstituovanou přímou nasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je v koncové poloze substituovaná fenylovou, methoxyfenylovou, dlmethoxyfenylovou, trimethóxyfenylovou skupinou, amlnoskupinou, methylfenylovou, fenoxylóvou, methylfenoxylovou, methoxyfenoxylovou· nebo alkoxy' . · - & //·' ' karbonylovou ' skupinou, v níž álkoxylová část obsáhaje 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíků nebo hydroxylovou skupinu,
Rí znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a n má hodnotu 0,1 nebo 2, a jejich fyziologicky snášitelných šolí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kteréžto sloučeniny vykazují cenné farmakológické vlastnósti, zejména antianginózní účinky, antiarytmické účinky a účinky na blokování /J-receptorů,
Zvlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
195853
195853 x S
A znamená fenylovou, 2-methox^enylovou nebo 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku,
R2 znamená isopropylovou nebo terc.hutylovou skupinu,
R3 představuje hydroxylovQu skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.
V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se propoxyfenylderlvát obecňého vzorce II,
(II) ve kterém . A, R4 a n mají shora uvedený význam,
R*3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a ·
X znamená nukleofllně vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu, nebo X společně , s R‘3 představuje atom kýslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, - .
............... Rl ..............................
Z H-^-N
R2 (III), ve kterém
Ri a Ra mají shora uvedený význam.
Reakce podle vynálezu se popřípadě provádí v rozpouštědle, například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfóxldu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například alkoxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, a popřípadě v tlakové nádobě při te'plotě mezi 50 a 200 °C, s výhodou při teplotě 80 až 160 °C. Zvlášť výhodně se reakce provádí za použití nadbytku výchozího aminu obecného vzorce III jako rozpouštědla.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem. podle vynálezu, je popřípadě možno převádět na fyziologicky snášiteln.é soli s anorganickými a organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkóvá, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová nebo kyselina malelnová.
Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známé z literatury, popřípadě je lze vyrobit způsoby známými z literatury.
Tak. například sloučenina obecného vzorce II se získá tak, že se odpovídající o-ha-logen-karboxylová kyselina obecného vzorce IV,
(IV)
A má shora uvedený význam a
Hál představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat s ketonem obecného vzor-
ve kterém
R4 a n mají shora uvedený význam a
Re představuje methylovou nebo benzylú; vou skuplňu, účelně v přítomnosti octanu měďnatého jako katalyzátoru a v přítomnosti alkoxidu sodného,-jako éthoxldu sodného, při teplotě mezí 60 a 100 °C.
Takto získaná karboxylová kyselina obecného vzorce VI,
195953 ve kterém
A, R4, R6 a n' mají shora uvedený význam, sé pak podrobí reakci s methylaminem vzorce VII;.
CH3—NH2 .(VII) za vzniku odpovídajícího cyklického ketonu obecného vzorce VIII,.
. (Vlil) ve kterémA, R4 a Re mají shora uvedený význam.
Po ' odštěpení zbytku Re reakcí s odpovídajícím epihalogenhydrinem nebo příslušným l-brom-3-chlorpropanem; v rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu v přítomnosti ethoxidu sodného· a účelně při teplotě místnosti, se získá žádaná sloučenina obecného vzorce II.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologické vlastnosti, zejména antiánginózní účinky, antiarytmické účinky a účinky na blokování /Šreceptorů.
V následující části jsou popsány testy, jimiž.. byly zkoumány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A =· , ' · .
2-methyl-3- (4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy · j fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l-(2H)-on
B = . .. .
2-methyl-3-( 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fen^yl-J-7-^me1^h^c^x^yis^och^i^nolln-1 (2H)-ún-oxalát _________
C ==
2-methyl-3- ( 2- (2-hydr oxy-3-isopropylaminopropoxy) -4-methoxyfenyl ] -7-methoxylsochinolin-1 (2H ] -on-oxalát
D =.
2-methyl-3- ( 2- (.2-hydroxy-3-ter c.butylaminopropoxy)-4-methoxy f.enyl ]-7-methoxyisochinolln-1 (2H) -on-oxalát
E ' — .. . '.
2-methyl-3- ( 4- (2-hydroxy-3~-erc.butylaminopropoxy) fenyl ] -6,7-dimethoxyisochinolin-l (2H)-;on
F = . ·.·.''
2-methy 1-3- ( 4- (2-hydroxy-3-isoprop.yl· · aminopropoxy jfenyl] -6,7-dimethoxyisočhinolin-1 (2H ]-oň
G =.
2-methy 1-3- ( 3-.rnethoxy-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenylj-7-methoxyisochinol'in-l(2H]-on a
H =,
2-methy 1-3- ( 4 - (2-hydroxy-3-is'opropylaminopropoxyjfenethyl ] -7-methoxyisochinolin:l (2H j-on.:
1. Účinek na krevní oběh
Testy účinnosti na krevní · oběh byly pror váděny na psech o hmotnosti 19 až. 30 kg, narkotižovaných . kombinací chloralózy, urethanu . a nembutalu (54+-70+10 mg/kg intravenózně·..)'.. Po . otevření . hrudníku ve čtvrtém · levém mezižeberním . prostoru bylo zvířatům zavedeno umělé dýchání normálním . vzduchem za pomoci Harvardova respirátoru.
Arteriální krevní tlak byl měřen v Arterla · carotis Stathamovým přístrojem a srdeční frekvence byla zjišťována elektronicky . z pořad! vrcholů R na . elektrokardiogramu. Maximální rychlost . vzestupu .. tlaku (dp/dt max). v . levé komoře . byla měřena Kónigsbergovým· . tlakoměrem a Grassovým zesilovačem.
Všecíhny parametrý byly přímo · graficky registrovány. K potlačení srážlivosti . krve bylo zvířatům · intravenózně · aplikováno 10 mg/kg . sodné ' · soli polyethylensulfonové · kyseliny rozpuštěné ve 20% 'polydiolu. . Testované . sloučeniny byly aplikovány ' ·· iňtravenózně 4 až 6 psům.
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky.
195853
C •^ч а
K-mJ cd X2
О
O tí
ЕГ • td X) ,Q
Φ φ řs О oo гЧ со оз S \п сч in d d d
DsCOLjOCOCĎS
Η^+ι+^+ιϊΐ t> co£}Oco'cpS £ О О fs н Htbtx dninOíincoinTf
S _o OJUCO ±'o oo tn in <n t>· JJ . to rH ‘CO rH . 'OJ rH COj; ,.
OHO^H N o o .Ůi cd Рч Дх1
CO* CO Ф rf in ‘ oo o* cT o~ o“ rH‘ o“ o th +1+1+1+НН+1+Ж CO .05 CD o ·Ο· CO O OJ co, rH n co a co o* co* oř o o* O* o* oř
I Ulil U · *r4 a
XD φ· J +J > f-í ! ca
- o Λ Д S.O’ Λ > £ s ·£=! 'Я
60'
PC in 'd d
Λ
O φ X-t •w co .0
RM d «rN
É4 o w w C
OBwi >0) tí N cd 00 Ό rM Λ CÍ q a g in
O O O N O rH rH‘ rH O rH 'rH O .Ή ''β .g
c o Ό Q M ‘tu o ‘ X
198053
2. Účinek ná silu kontrakce á na frekvenci Izolované srdeční předsíně morčete
Ná spontánně bijící izolované srdeční předsíni morčete, udržované při teplotě 37 °C v Krebs-Henseleitově roztoku probublávaném směsí 95 % kyslíku a 5 % kyslič níku uhličitého, se při stanovené koncentraci testované sloučeniny měří maximální vyvinuté napětí (isometrická síla kontrakce) a frekvence.
Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Látka Dávka (g/ml)
Snížení maximální Snížení frekvence síly kontrakce
A 10-5
3.10-5 C 3. ΙΟ’6
ΙΟ’5 D 3.10-5
E 3.10-5
ΙΟ* F ΙΟ’5
3.10-5 G 10-5
3.10-5
| 50 % | 23 0/0 |
| 82 % | 30 % |
| 17 % | 15 % |
| 29 % | 29 % |
| 64 % | 40 % |
| 54 % | 31 % |
| 72 % | 46 % |
| 30 % | 22 % |
| 43 % | 29 % |
| 35% | 22 % |
| 48% | 37 % |
3. Stanovení akutní toxicity
Akutní toxicita testovaných sloučenin byla zjišťována na myších (doba pozorování 14 dnů), jimž byla testovaná sloučenina podána orálně nebo intravenózně. Z procentického podílu pokusných zvířat uhynulých během doby pozorování při aplikaci různých dávek se vypočte hodnota LDso.
Dosažené výsledky jsou shrnuty do následující tabulky:
i
Látka LDso
A 62 mg/kg (Intravenózně)
460 mg/kg (perorálně)
В 47 mg/kg (intravenózně)
C >50 mg/kg (intravenózně) (uhynulo 0 až 5 zvířat) >500 mg/kg (perorálně) (uhynulo 0 až 5 zvířat)
Z uvedených výsledků vyplývá, že nové sloučeniny obecného vzorce I se tedy hodí zejména к léčbě koronárních chorob a vysokého tlaku.
К farmaceutické aplikaci je možno sloučeniny obecného vozrce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako na tablety, dražé, prášky, suspenze, roztoky nebo čípky. Jednotková dávka pro dospělé činí 50 až 250 mg. ..
Výnález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Chemické struktury nových sloučenin byly potvrzeny 10 spektroskopií, UV spektroskopií, NMR spektroskopií a elementární, analýzou. V případě fenylethylových substituentů se jedná vždy o 2-fenylethylové zbytky.
Přikladl
2-Methyl-3- [ 4- (2-hydroxy-3-terc.butyb aminopropč>xy)fenyl]-7-methoxyisochlnolin-l(2H)-on
a) 2-Methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)- f enyl] -7-methoxylsochinolin-l (2H ] -on I .... ' .
I - . · ·· ... 2,8 g (10 mmol) 2-methyl-3-(4-hydroxyfenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H) -onu sé rozpustí ve 20 ml dimethylsulfóxldu а к roztoku se za míchání přidá 1,35 g (10 mmol-J-)-20 °/o) terc.butoxldu draselného, přičemž se ihned vyloučí draselná sůl. К směsi še přidá 2,8 ml eplbromhydrinu, reakční směs se míchá při tepjotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce, načež se vylije do vody s ledem. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a po důkladném promytí vodou se vysuší. Výtěžek produktu činí 2,86 g (85 % teorie).
Analýza: pro C19H20NO4 (337,37) vypočteno:
71,20 % C, 5,68 % H, 4,15 % N
Пй107РПП* .1
71,14% C, 5,65 % H, 4,10 % N
b) 2Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-l(2H)-on
2,55 g (7,5 mmol) epoxidu připraveného podle odstavce a] se spolu s 25 ml>terc.butylaminu zahřívá v ocelovém autoklávu na
120 °C. Po 2 hodinách je reakce ukončena.
Nadbytek aminu se oddestlluje ve vakuu a zrpitý .-zbytek -,se - -překr,ystaluje . - směsi žetonu # - etheru. · Výtěžek produktu ·činí ,2,1 -g [70 0/Q.teorieJ, . teploty .táni .130, · .až 131/C
Analýza: ,prp ,θ24Η3ρΝϊ.04,ί(^4^·^()ί5ί;ΐ.) vypočteno:
70,22 % C, 7,32 % H, 6,82 , · % N ' nalezeno:
.69,90, ·%· · C, · 7,29 · '% JB, -6,75- % N
Příklad 2
2-Methyl-3-[.á-(2-hyčlroxy-3-/3,4-dimethpxyřenyl-N-ethyl-ethylandnp·/.propoxy Lf enyl ] i7-methoxylsochi.pplin-у(2н)-оп Γ·
1,4 g (5 - . tnmol) 2lmethyl-3-[4l(.2)3/-эpOl xypropoyy )f enyl ] -7-methoxyisochinalin-l[2H'L-onu připraveného v přikladu -la) se nechá při teplotě 140 °C reagovat s 1,5 g 3,4lčimβt:hoχy.fenyl--N-θthyl-eth.y.lamínu. .Po úplném' pr.oběhmuí i’eakce se -takto získaný surový produkt vyčistí.,ch-omatografií -na sloupci siHkagelu [zrnění 0,2 až 0,5 mm, chloroform—methanol 19:1 jako, eluční · činidlo). Produkt získaný po odpaření eluátu se rozpustí -y .acetonu a · Přidáním etherického roztoku -kyseliny /^«/.vA^pyť ' se -vysráží jako oxalát. Výtěžek produkty · ( jak© -oxalát) činí 76,5 //o, teorie, , teplota - tání po krystalizaci z .meehapo.lu -152 ,až 155 ‘2C.
Analýza: pro C34H40N2O10 (636,70) vypočteno:
. $4,14 % -C, -6(33 - % -H, 4,40 -% - 'N nalezeno:
63,86 % -C, - -6,46 - % Ή, 4,$β -% 'N
Pllk-lad -3 2lMettby^:i-al[.4-(8-/3,4--¢^i^^<^t^^oxyíEe·nyl. -.N-]^(^it.h·yl-et^h^yj^a^mУn^/^ý^I^]^^^^©xyΊjít^n-'y,l) p7-mettm/χyisoctonσlia4·(W)-oii · Λ .
a) 2-Methyl-3- [ 4- [3-chlorpropoxy) f enyl ] -7-me tJhoxy isoc Ыпо'Нл -1.[ 2H) -on
2,8 g [10 - mmol) - 2-methyil3l[4-hyčгoxy/fenylhV-methoxylsQChinoliml [2H) -onu .
se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se za míchání přidá 1,35 g [10 mmol .-4- -20 Ό/o) terc.butoxidu draselného, přičemž se ihned - vyloučí -draselná -sůl. Přidá' -sé ?,8 ml i.-brom-3-chiorpropanu, směs se míchá při teplotě místnosti - až do úplného proběhnutí reakce, načež se vylije do vody s ledem. Výsledná' - - směs - - se - extrahuje ethylacetátem, - spojené organické -extrakty se vysu-ší síranem sodným .a -odpaří -se ve vakuu. Získá se bezbarvý olejovitý zbytek, -který krystalicky ztuíw λ 'překrystaluje $e ze směsi -acňtpúu a - ptkátu. - Wttžek ·produktu činí 3,2 - g - ; Й9,6 --% teorie), - í^:ee^i<^'ta --.-tání- '-102 ažlO4°C. .• . . . - . - - - - - - -- .Analýza:-us;
^^^Očtenq:
67,13 % C, 5,63 % H, 3,91 % N, . - 9,90 % Cl nalezeno:.
66,97 -% - -C, 5,61 -% -JH, 3,96 % N,
9,65 % Cl
b) 2lMethyl-3-[4-[3l/3,4-čimethoxyfenyl-N-methyll-thylamino/pro.poxy) f enyl -^Т.-т^кохутосЫпоип-! [[H) -on
K - 1-8 - -g [5 mmol) propylchloridu připraveného -výše v odstavci a) se přidá 1,8 g 3,4-dimetltoxyfenyi-N-methyllethylamlnu a reakční směs - se nechá reagovat při - teplotě 140 °C. - Po- úplném proběhnutí - reakce - se takto získaný surový - reakční produkt vyčistí chromatografií pa -sloupci sšéMkagielu. [zrnění 0,2 až 0,5 mm, směs chloroformu a -methanolu -19:1 jako - ©luční -činidlo). Produkt ,zzskaný -po odpaření ©lnátu se rozpustí - v η-οαφ-ηΗ - ,a přidáním ^^her^i^ckíéhó chlorovodíku - se yysrfiží -jako - hydrooMorid. Výtěžek иПуЛгоеШог^ц --činí. - 1,45 -g (522 % teorie), teplota - tápí po - krystalizaci z - acetonu -155 až 160:’C.
Analýza: pro C31H37CIN2O5 [558[09) vypočteno: -
67,32 -% - C, -6,74 --% -H, 5,-67 - % -N,
6,41 % Cl nalezeno*
- - --67,00 % C, 6,84 % H, 4,98 % N, - · 6,31 % - - Cl
Příklad·. 4
2-Methyl-3-[4- (g-hydr□xy-S/sopi-opyl- ' aminopropoxy)f.eúyl].-7-methoxyisochinolinll(2H)-on
Produkt se -připraví - .analogickým - - postupem jako v příkladu z Z-methyl-S-J 4-[2,3-epoxypropoxy )f enyl] -7-meth0xylsOl chinolln-l[2H)lOnu a isopropylaminu -při reakční teplotě 50 '-°C. .
Výtěžek -produktu činí 63 --% teorie, teplota tání 140 --až - - 142 - °C. .
Analýza: -pro -G25H28N2O4 [396,48) vypočteno:
69,68 - % C, 7,12 % H, - 7,06 -% - - N
ΊΝΑΊ'ΡΖβηΟ' ' ’ 69,38 -% C, -7,14 - Ή, - 7,10 % N ‘11
Р ř Í к 1 a d 5
2-'Methyl-3-’[<4-(2-hydrjoxy-'8-/3j'4-Pime.th:oxyfehyi6thytamfnoí/ppópoxy')fenyl ] -7-methoxyisoGhtntilin-i (2Н Hon· :PE.odiikt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z '2-řnethyl-3-[ 4-(2,3-epoxypr©poxy;}fenýr]:7-?.methDxyÍ8otíhi.nolin-lTHHj-onu a '3,'4^dimethoxyfenytethylaminu.
«Výtěžek produktu •‘činí 71 '% teoťie {(jako oxalát'·), teplota táríí po ’4u>ysttílizaci z «acetonu 208 až 210 °C. ·
Analýza: ;pro C32H36N2O10 ('608,-64 ] vypočteno:
33,14-% C, 5,86 % Ή, 4,59 % N ϊΐ^ΙβΖθηο'
32,08 % C, 5;90 ®/o Ή, 4,49 % N
Příklade
Z-MethyHS-tB^fZ-hydroxy-a-isopropyiammopropoxy )f enylH7-meth0xýiBOdhinolin-l(2H)-an
Produkt se připraví analogickým postupem jako v přikladu 1 >z .•'ž-meťhyl-S-t-Z-p^-ерохургороху') fenyl ] -7-měthoKyisochinolin-1 (2H')-onu a isoprapylaminu.
Výtěžek produktu činí 82,3 % teorie (jako oxalát), teplota táni po 'krystalizaci z 'inethanolu 21'6-až 218^0.
Analýza: pro C25H30N2O8 (486,50) vypočteno.:
61,72 % C, 6,22 % H, 5,76 % N ' Τ') p.171 *
61,70 % C, 6,33 % H, 6,18 % N
Příklad 7 .
2-Methyl-3- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylamlnopropoKyHí-inefhOKyfenyr] -7-meŤbOKyisochtntflta-l (2Hj-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-(2-(2,3-epoxy-propoxy) -4-methoxyí enyl ] -7-methoxyisochlnolin-l(2H)-onu a isopropylamlnu při reakční 'teplotě 200 °C.
• Výtěžek prod-uktu činí 8'8 '%· teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z methanolu 165 až 168 °C.
Analýza: pro C26H32N2O9 (516,55) vypočteno:
' 60,-4'5 % C, 6,24 % H, 5,42 % N ' 61,28 % C, 6,16 % H, 5,38 % N
П2
Příklade
2-Methýl-3-[2-(2-hydr.oxy-3-terclbutýlaminopropQxy)-’4-mětlio-xyfen.yl]-7-methoxyisochindliři-l(2HHDil ’ 'Produkt 'se připraví •analogickým postupem íjako v příkladu 1 íz^-Ímethyl-S-fS-
- (2,3-epoxypropoxy )-4-me'thoxyfenýl ]-
-7-m6thoxy.isodbinolin-lp2H)’anu m tercibu•tylaminu. ’
Výtěžek produktu 'činí .90 % teorie (jako oxalát), teplota· tání po krystalizaci že směsi acetonu a .etheru 115 až 120 °C.
Analýza: pro C27H34N2O9 (530,55) vypočteno:
61,12 % C, 6,46 % H, 5^28 % N náleženo:
60,91 ·% C, 6,32 % H, 5,19 % N
Příklad 9
Ž-Methyl-S-J^-^hydrDxy-S-rtercjbutylaminopropoxy'}-fenyl}-'6,7-diměthoKyisochinolin-l(2H)-on
Trodukrt -se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-méthýl-3-( 4-
- (2,3-epoxypr.opóKy )Ťeirýin-6,7^dimeťhoxyisochmollTi-l (2H)-©nu ;a tercžbutylaminu.
Výtěžek produktu činí 65 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi 'acetonu a etheru 165 áž 168°-C.
Analýza: pro C25H32N2O5 (440,53) vypočteno:
88,15 % C, 7,32 % H, 6,36 % N • ΚΪ Як] *7/ΟΤΊ ГУ*
67,70 % C, 7,23 % H, 6,41 % N P ř í к 1 a d 10
2-Methyl-344-(2--hydroxy-3^iS0propylaminopropoxyjřenýll-iíjV-dimeťhoxylsochinolin-1 (2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 za použití 2-meťhyl-3-(4-( 2,3-epoxypropoxy jí&nyl] -6;7 -dimethoxyisochlnolín-1 (2Ή )-onu a isopropylamlnu.
Výtěžěk produktu Činí 81 ;% teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 206 až 207 °C.
Analýza: pro C24H30N2O5 (426,50) vypočteno:
67,58 % C, 7,09 % H, 6,57 % N nalezeno:
67,36 % C, 7,02 0/0 H, 6,63 '% N
195В53
Příklad 11
2-Methyl-3- [ 3-methoxy-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-1 (2H)-on Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methy 1-3-( S-methoxy-d-^.S-epbxyJfenylj-y-methoxylsochinolin-1 (2H) -onu a isopropylamiriu.
Výtěžek produktu činí 77 % teorie, teplota tání po krystalizaci z acetonu 144 až 146 °C.
Analýza: pro C24H30N2O5 (426,507) vypočteno:
67,58 % C, 7,09 % H, 6,57 % N nalezeno:
67,35 % C, 7,15 % H, 6,76 θ/ο N
Příklad 12
2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxý-3-/2-methoxyfenylethylamino/propoxy Jfenyl] -7-methoxýisochinolin-l (2H) -on
Produkt še připraví analogickým postupem jako v přikladu 2 z 2-methyl-3->Í3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl]-7-methoxyisočhlnolln-l(2H)-onu a 2-methpxyfenylethy laminu.
Výtěžek produktu činí 56 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z methanolu 197 až 199 °C.
Analýza: pro· C32H36N2O10 (608,65) : vypočteno:
63,18 % c, 6,04 % H, 4,60 % N ул Д ГУГЛ ул ·
63.40 % C, 6,11 % H, 4,56 % N
Příklad 13
2-Methyl-3- [ 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxý) f eny lethýl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H ]-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)fenylethyl]-7-methoxy-isochinoUn-l( (H):onu a isopropylamlnu.
Výtěžek produktu činí 77 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru-137 až 139 °C.
Analýza: pro C25H32N2O4 (424,5) vypočteno:
70,75 % C, 7,59 % H, 6,60 % N nalezeno: _
70.40 % C, 7,48% H, 6,61 % N
Příklad 14
2-Methyl-3- [ 3-methoxy-4- (2-hydroxy-3-i!sopropylaminopropt>xyjfenethyl]-7-methoxyisochinoIin-l (2H) -on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu i z 2-methyl-3-[3-methoxy-4- (2,3-epoxypropoxyjferiethyl]- ’ . -7-methoxyi90.chinolln-l(2H)-onu a isoprppylaminu.
Výtěžek produktu činí 80 % teorie; teplota tání po krystalizaci ze směsí acetonu a etheru 162 až 164 °C.
Analýza: pro C26H34N2O5 (454,56) vypočteno:
68,70 % C, 7,54 % H, 6,16 % N
68,60 % C, 7,54 % H, 6,03 % N
Příklad 15
2-Methyl-3-[ 3-methoxy-4-(3-/2-o-methoxyfenylethylamino/-2-hydroxypropoxy)fenylethyl ] -7-methoxyisóchinolln-l (2H) -on
Produkt se. připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2-methyl-3-[3-methoxy-4- (2,3-epoxypropoxy JfeňýlethylJ-7-methoxyisochinolin-l(2H)-onu a 2-methoxyf eny lethy laminu.
Výtěžek produktu činí 74 % teorie, teplota tání po krystalizaci z acetonu 117 až 118 °C.
Analýza: pro СзгНзвЫЮв (546,67) vypočteno:
70,30 % C, 7,01 % H, 5,13 %; N
70,20 % C, 7,03 % H, 5,04 % N
Příklad 16
2-Methyl-3-[ 4-(2-hydroxy-3-terc.butyl-, amlnopropoxy) f ényl ] -lsochlnolln-1 (2H) -on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ] ísochinolln-1 (2H) -onu a terc.butylaminu.
Výtěžek produktu činí 84 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 130 až 132 °C.
Analýza: pro C23H28N2O3 (380,48) vypočteno:
72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N
72,80 % C, 7,48 % H, 7,22 % N
5 6 5 3
Příklad 17
2-Methyl-3- [ 4- (3-/4-methoxyfenyl-N-methyl-ethylamino/propoxy) fenyl ] -7-, -methoxyisochinolin-1 (2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy )fenyl]-7-methoxyisočhinolin-l(2H);onu a 4-meithoxyfenyl-N-methylethylaminu.
Výtěžek produktu činí 75 % teorie (jako hydrochlorid), teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 229 až 230 st. Celsia.
Analýza: pro C30H35CIN2O4 (523,07) vypočteno:
68,88 % C, 6,75 % H, 5,36 °/o N,
6,78 % Cl nalezeno:
68,80 % C, 6,70 % H, 5,36 % N,
6,82 % Cl
Příklad 18
2-Methyl-3-[ 4- (3-/3,4,5-tritnethoxyfenyl-N-inethyl-ethylamino/propoxy) fenyl ]-7-methoxyisochinolin-l (2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v. příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlór pr opoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-onu a 3,4,5-triměthoxyfenyl-N-methyl-ethylaminu. '
Výtěžek produktu činí 53 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methánolu 224 až 225 qC.
Analýza: pro C34H40N2O10 (636,68) vypočteno:
64,13 % C, 6,33 % H, 4,40 % N nalezeno:
63,71 0/0 C, 6,19 % H, 4,55 % N
Příklad 19
2-Methyl-3-[4- (3-/2-hydroxy-3-o-kresyl-propylamino/propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H) -on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlórpropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-1 (2H)-onu a 2-hydroxy-3-o-kresyl-propylaminu.
Výtěžek činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methanolu 178 ažl82°C.
Analýza: pro C32H3&N2O9 (592,65) vypočteno':
64,85 0/0 C, 6,12 °/o H, 4,73 % N
ΥΛ O 1ΛΉΟ·
64,50 % C, 6,21 % H, 4,66 0/0 N
Příklad 20
2-Methyl-3-[ 4- (3-/2-hydroxy-3-p-kresyl-propylamino/propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H)-on ' 1
Produkt sé připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3- [ 4- (3-chlorpropoxy) fenyl] -7-methoxyisochinolin-1 (2H )-onu á 2-hydroxy-3-p-kresyl-propylaminú.
Výtěžek produktu činí 64 % teorie (jako oxalát),’teplota tání po krystaiizaci z methanolu 195 až 197 °C.
Analýza: pro C32H36N2O9 (592,65) vypočteno:
64,85 % C, 6,12 % H, 4,73 % N nalezeno:
64,70 % C, 6,13 % H, 4,83 % N
Příklad .21
2-Methyl-3- [4- (3-/2-hydroxy-3-ó-měthoxyfenoxy-propylainino/pr opoxy) fenyl ] -7-methoxyisočhinoliri-1 (2H )-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methýl-3-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl ] -7-methoxyisochlnolin-1 (2H)-onu a 2-hydroxy-3-o-méthoxyfenoxy-propylamlnu.
Výtěžek produktu činí 77 °/o teorie ( jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methanolu 156 až 158 %!. ’ v
Analýza: pro C32H36N2O10 (608,65) vypočteno:. . -
63,14 % C, 5,Об % H, 4,60 % N Ή Λ ΊιΟ’ΖΟΤΊ rv
62,78 % С, 5,74 % Η, 4,59 % N
Pří klád 22 -λ ··.' '-I/
2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-3-p-methoxyfenoxy-pr opylamino/pr opoxy) fenyl ]-7methoxyišochlnolin-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methy 1-3-(4->(3-chlorpr opoxy) fenyl ]-7-methoxyisochlnoliň-1 (2H) -onu a 2-hydroxy-3-p-methoxyfenoxy-propylaminu.
Výtěžek produktu činí 77 % teorie (jako oxalát), teplota tání 172 až 175 °C (po krystalizaéi z methanolu).
Analýza: pro Ό32Η3βΝ2θιο (608,65) vypočteno:
63,14 % C, 5,96 % H, 4,60 % N
19SB53 v-> Q 1 Р70ПА*
62,92 % C, 5,91 % H, 4,46 % N
P г í к 1 a d 23
2-Methyl-3-[4-(3-/2-metho'xýfenyl-ethylamino/propoxy) fenyl.] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-<methyl-[4-(3-dhlorpropoxy )fenyl]-7-methoxylsochinolin-l(2H)-onu a 2-methoxyfenyl-ethyIaminu.
Výtěžek produktu činí 67 % teorie (jako oxalát], teplota tání po krystalizaci z methanolu 216 až 218 °C.
Analýza: pro C31H34N2O8 (562,60) vypočteno:
66,18 % C, 6,09 % H, 4,08 % N ПЯ1Р70ПЛ‘
66,10 % C, 6,18 0/0 H, 4,85 % N
Příklad 24
2-Methyl-3-[4- (3-/3-amlnopropyiamino/-propoxy) fenyl ]^7-methoxylsochinolin-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 ž 2-methyl-3-[4-[3-chlorpropoxy )f enyl ] -7-metlioxylsochinolin-l(2H)-onu a 1,3-diamlnopropanU.
Výtěžek produktu činí 50,8 % teorie (jako dioxalát), teplota tání po krystalizaci z methaniolu 220 áž 225 °C.
Analýza: pro C27H33N3O11 (575,56) vypočteno: J .·, .. ..
58,50 % C, 5,95 % H, 6,45 °/o N naleženo* * · . . 58,33 % C, 5,87 % H, 6,30 % N
Př í klad 25 . ’
2-Methy.l-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-3-fenoxypropylamlno/pr opoxy) fenyl ]-7* -methoxyisochiholin-l'(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3^chlorpropoxy )fenyl]-7-methoxyiso-. chlnolin-l(2H)-onu a 2-hydroxy-3-fenoxypropylamlnu.
Výtěžek produktu činí 73 °/o teorie (jako oxalát], teplota...tání po krystalizaci z meIhanolu T70 až 175 °c.
Analýza: pro C31H34N2O9 (578,60) vypočteno:
64,35 «/o C, 5,92 % H, 4,84 % N nalezeno*
63,70 % C, 5,96 % H, 4,89 % N
Příklad 26
2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-2-fenylethylamino/pr opoxy) fenyl ] -7-methoxylsochi> nolln-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methy 1-3-(4- (3-chlorpr opoxy )fenyl ] -7-methoxyisoοΊιΙηο1ΐη-1;( 2H) -onu a 2-hydr oxy-2-fenylethylaminu. ~ .
Výtěžek produktu činí 74 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z msthanolu 215 až 220 °C.
Analýza: pro СзоНзгЫгОа (458,55) vypočteno:
65,68 O/o C, 5,88 % H, 5,11 % N nol Q ΓΊ ·
65,83 % C, 5,88 % H, 5,25 % N
Příklad 27
2-Methyl-3- (4- (3-/2-amino-ethy lamino/·propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)fenýl]-7-me.thoxyisochinolin-l(2H)-onu a 1,2-diaminoethanu.
Výtěžek produktu činí 73 ·% teorie (jako dioxalát),-teplota tání po krystalizaci z methanolu 235 až 240 °C.
Analýza: pro СгвНзШзОн (561,56) vypočteno:
55,61 % C, 5,56 % H, 7,46 % N ия1Р7РПП·
55,87 % C, 5,64 % H, 7,38 % N
Příklad 28
2-Methyl-3-[ 4- (3-/3-m-toluldin-propylaminq/pr opoxy) fenyl j -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3dhlorpropoxy jfenyl] -7-methoxyisochlnoltn-l(2H)-onu a 3-m-toluidinpropylaminu.
Výtěžek produktu činí 50 % teorie (jako hydrochlorid), teplota tání po krystalizaci z acetonu 204 až 205 °C.
Analýza: pro СзоНзвСШзОз (522,16) vypočteno:
69,00 O/o C, 6,95 % H, 8,05 % N,
6.79 ®/o Cl nelezeno* ’ 68,90 0/0 C, 7,12 % H, 8,03 % N,
6.80 % Cl
Příklad 29
2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-isopropoxykarbonylethylámino/propoxy) fenyl ] -7-methoxylsóchinolin-1' (2H ) -on.
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl]-7-rnethoxyisochinólin-l(2H.)-onu a isopropylesteru /3-aminoprůpionové kyseliny.
Výtěžek produktu člríf 53 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystallzaci z acetonu 174 až 175 °C.
Analýza: pro C28H34NO9 (542,58) vypočteno:
61,08 % C, 6,32 % H, 5,16 % N nalezeno:
61,70 % C, 6,53 % H, 5,23 % N
Příklad 30
2-Methyl-3-(4-(3-/2-lsobutylóxykarbonylethylamino/propoxy)fenyl]-7-methoxylsochinolín-1 (2H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jáko v příkladu 3 z 2-meťhyl-3^[4-(3cblorpropoxyjfenyl]-7-met*hoxylsochinolin-l(2H)-onu a isobutylesteru /?-amlnopropionóvé kyseliny.
Výtěžek produktu činí 22 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystallzaci z acetonu 190 až 195 °C.
Analýza: pro Č29H36N2O9 (556,62) vypočteno:
62,57 % C, 6,52 % H, 5,03 O/o N ΠΟ,ΙθΖθηΟ*
62,90 °/p C, 6,66 % H, 5,03 «/o N
Příklad 31
6-Methyl-7- [ 4- (2-hydrO'xy-3-/3)4-dimethoxyfenyl-N-methylethylamlno/propoxy) fenyl ] 1,6-naf tyridin-5 (6H) -on
Produkt se. připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7- [ 4- (2,3-epoxypropoxy) fenyl ] -1,6-naftyridin-5(6H)onu a 2-(3,4-dlmethoxyfenyl) ' -N-meťhylethýlaminu.
Výtěžek produktu činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání 85 až 95 °C.
Analýza: pro СзяНзбЫзОэ (593,6) vypočteno:
62,72 % C, 5,94 % H,-7,08 % N Γ1£ΐ1θΖθΤ1Ο*
62,22 % C, 5,95 % H,_ 6,98 % N
Příklad 32
6-Methyl-7-[ 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridin-5 (6H) -on
Produkt se připraví analogickým postu pem jako v příkladu 1 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridin-5 (6H) -onu a isopropylaminu.
Výtěžek produktu činí 92 % teorie, teplota tání 135 až 139 °C.
Analýza: pro C21H25N3O2 (367,46) vypočteno:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N Γ13.16Ζ6Γ10 *
67,03 % C, 6,69 % H, 11,39 % N
Příklad 33
6-Methyl-7- [ 4- (2-hydroxy-3-/3,4-dimethO' xyf enylethyiamino/propoxy )fenyl ] -1;6-naf tyrldin-5 (6H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-onu a 2-(3,4-dimethoxyfenyl)- ; ethylaminu.
Výtěžek produktu činí 64 °/o teorie (jáko oxalát), teplota tání 82 až 95 °C.
Analýza: pro C30H33N3CÍ9 (579,60) vypočteno:
62,17 % C, 5,74 «/o H, 7,25 % N nalezeno:
. 61,56 o/o C, 5,80 o/o H, 6,32 °/o N
Příklad 34
6-Methyl-7-[ 4-(2-hy droxy-3-/4-methoxyfenyl-N-měthylethylamino/propoxy )fenyl]-1,6-naf tyridin-5 (6H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoXypropoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridln-5(6H)-onu a 2-(4-methoxyfenyl)-N-methylethylaminu.
Výtěžek produktu činí 61 °/0 teorie (jako oxalát), teplota tání 66 až 73 °C.
Analýza: pro C30H33N3O8 (563,60) vypočteno:
63.93 % C, 5,90 % H, 7,45 °/o N nalezeno:
63.94 % C, 5,75 0/0 h, 7,14 % N ✓-
Příklad 35
6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-/3,4,5-trimethoxyfenyl-N-methylettiylamino/pro-. poxy) fenyl ] -l,6-naftyridin-5 (6H) -on
Produkt se připraví analogickým postu1 9 5 B 5 3 pem jako v příkladu 2 z · 6-methyl-7-[4-[2,3-epoxypropoxy ] fenyl ] -1,6-naftyrldin-5 (6H )-onu a · 2- (3,4,5-trimethoxyfenyl )-N-methylethy laminu.
Výtěžek produktu činí 35,5 % teorie (jako oxalát], teplota · tání 87 gž 95 °C.
Analýza: pro C32H37N3O10 (623,7) vypočteno:
. 61,63 % C, 5,98 % H, 6,74 % N nalezeno:
61,38 % C, 5,84 % H, 6,77 % N
P ř í k 1 a d 36·
6-Methyl-7-[ 4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy ) fenyl ] -1,6-naftyridin-5(6H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 ·ζ 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxyptΌpoxχlfenyl]-l,6-nafty-.
ridin-5(6H)-onu a · tero.butylaminu.
Výtěžek produktu · činí 41 % teorie (jako oxalát), teplota tání 248 až · 250 °G..
Analýza: pro C24H29N3O7'vypočteno:.
61,14 %· C, 6,20 % H, 8,91 % N nalezeno:
60,70 % · C, 6,42 ·% H, · 8,89 · % N
Příklad .37„
6-Methy 1-7-[ 4- [· 2-hydroxy-3-diethyl-. aminoprópoxy jfenyl] -l,6-naftyrldln-5(6H)-on
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu · 1 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropo3x7)fenyl]-l,6-naftyTidin-5(6H)-onu · a diethylaminu.
Výtěžek produktu činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání 143 až 145 °C. 1
Analýza: pro· C24H29N3O7 (471,4) vypočteno:
. 61,14 % · C, 6,20·.% H, 8,91 % ,<N nalezeno·: ·
61,22 %“ G, 6,25 · % H, 9,01 %N
Příklad 38
6-Methyl-7-[ 4- (3-/3,4-dimethoxyfeňyl- i ‘ -М-теЬЪуХеСЬу^тгпо/ргороху 'jfenyl]- . -l,6-naftyrldin-5(6H)-on · · . P .
Produkt se připraví analogickým· postupem jako v · příkladu 3 z 6-:methyl-7-[4-,
-(3-chlorpropoxy)fenyl]-l,6-naftyridin- · · . · · · -5’ (6H)-onu a 2- (3,4-di'inethoxyfenyl j-N-methylethylaminu. ·...
Výtěžek produktu činí 45 % teorie (jako oxalát), teplota tání 167 až 170 °C.Ϊ .
Analýza: pro C31H35N3O8 (577,6)> ,
Vypočteno·:
64,46 % C, 6,11 ’ % H, 7,27 % ’ · N nalezeno: ·,.·
64,45 % · C, 6,16 % · H, 7,05 % · N
P ř í k 1 a d 39,
6-MethyI-7-[4-(3-/4-methoxyfcnyl-N-. .
-methylethylamino/propóx'y)fenyl]-l,6- ; · -naftyridin-S (6H)-onA
Produkt se připraví analogickým · postupem jako v příkladu 3 · z 6-methy}-7-[ 4-(3-chlorpropoxy) fenyl ] -l,6-naftyřidin-5 ·( 6H) -onu a 2-(4-meΐhoxyfenyl)-N-methylethylaminu. 4 .
’* Výtěžek produktu · činí 45 · % teorie· (jako oxalát), teplota tání 188 až 190 °C.'
Analýza: pro C30H33N3O7 (547,6) vypočteno: *
65,80 % C, 6,07 % Η, 7,67 %· N ήα1 OTOP/V ’ 66,72 % · C, 5,85 % H, 7,74 % · N
Claims (4)
1. Způsob výroby nových amlnoalkoxyfenylderivátů obecného vzorce I, (I) ve kterém
A znamená fenylovou, methoxyfenylovou, dimethoxyfenylovou nebo pyridýlovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rž znamená alkylovou skupinu se 2 až .4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxysubstituovanou přímou nasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je v koncové poloze substituovaná fenylovou, methoxyfenylovou, dimethoxyfenylovou, trimethoxyfenylovou'skupinou, aminoskupi nou, methylfenylovou, fenoxylovou, methýlfenoxylovou, methoxyfenoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, v níž alkoxylová část obsahuje 3 nebo 4 atomy uhlíku, Rs představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
Rí znamená atom, vodíku nebo methoxyskupinu a n má hodnotu O, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solj s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se própoxyfenylderivát obecného vzorce II, (//?
ve kterém
A, Rí a n ňjají shora uvedený Význam,
R31 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
X představuje nukleofilně vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu, nebo X společně s Rs‘ znamená atom kyslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III,
Ri Z Η—N
R2 (III) ve kterém
Ri a Rž mají shora uvedený význam, při teplotě mezi 50 a 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede najyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce. provádí v rozpouštědle.
3. Způsot) podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi 80 a 160 °C.
4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, Že se reakce provádí za použití nadbýku výchozího aminu obecného vzorce III jako rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772702600 DE2702600A1 (de) | 1977-01-22 | 1977-01-22 | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195653B2 true CS195653B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=5999300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78380A CS195653B2 (en) | 1977-01-22 | 1978-01-19 | Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4154837A (cs) |
| JP (1) | JPS5392786A (cs) |
| AT (1) | AT361480B (cs) |
| AU (1) | AU516692B2 (cs) |
| BE (1) | BE863160A (cs) |
| BG (1) | BG28573A3 (cs) |
| CA (1) | CA1106846A (cs) |
| CH (1) | CH640227A5 (cs) |
| CS (1) | CS195653B2 (cs) |
| DD (1) | DD135283A5 (cs) |
| DE (1) | DE2702600A1 (cs) |
| DK (1) | DK149847C (cs) |
| ES (1) | ES465455A1 (cs) |
| FI (1) | FI63393C (cs) |
| FR (1) | FR2378014A1 (cs) |
| GB (1) | GB1568021A (cs) |
| GR (1) | GR64093B (cs) |
| HK (1) | HK60083A (cs) |
| HU (1) | HU176895B (cs) |
| IE (1) | IE46376B1 (cs) |
| IL (1) | IL53857A (cs) |
| IT (1) | IT1102816B (cs) |
| LU (1) | LU78919A1 (cs) |
| MY (1) | MY8400275A (cs) |
| NL (1) | NL7800717A (cs) |
| NO (1) | NO149502C (cs) |
| NZ (1) | NZ186287A (cs) |
| PH (1) | PH13911A (cs) |
| PL (1) | PL112130B1 (cs) |
| PT (1) | PT67561B (cs) |
| RO (1) | RO72911A (cs) |
| SE (1) | SE444433B (cs) |
| SG (1) | SG42883G (cs) |
| SU (1) | SU677654A3 (cs) |
| YU (1) | YU40504B (cs) |
| ZA (1) | ZA78365B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4329349A (en) * | 1979-07-25 | 1982-05-11 | Sandoz, Inc. | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones |
| DE3027619A1 (de) * | 1979-07-25 | 1981-02-19 | Sandoz Ag | 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate |
| JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
| US4698341A (en) * | 1983-07-30 | 1987-10-06 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis |
| DE3502831A1 (de) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
| ES2206508T3 (es) * | 1994-08-04 | 2004-05-16 | C & C RESEARCH LABS. | Nuevo derivado aminado, procedimiento de obtencion de este derivado y su utilizacion como antiarritmico. |
| DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| EP1757594A4 (en) * | 2004-05-31 | 2007-12-12 | Banyu Pharma Co Ltd | quinazoline derivative |
| MX2010013975A (es) * | 2008-06-24 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de la rho-quinasa. |
| ES2434121T3 (es) * | 2008-06-24 | 2013-12-13 | Sanofi | Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policíclicos sustituidos como inhibidores de rho cinasa |
| CN102131785B (zh) * | 2008-06-24 | 2014-10-29 | 赛诺菲-安万特 | 6-取代的异喹啉和异喹啉酮 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2538341A (en) * | 1949-09-20 | 1951-01-16 | Smith Kline French Lab | Method for producing 1-hydroxyisoquinolines |
| US3432027A (en) * | 1966-01-05 | 1969-03-11 | Lily Tulip Cup Corp | Dispensing container assembly |
| GB1394700A (en) * | 1972-11-25 | 1975-05-21 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active isoquinoline derivatives |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
| SE7603371L (sv) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Sandoz Ag | Organiska foreningar, deras anvendning och framstellning |
| US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1977
- 1977-01-22 DE DE19772702600 patent/DE2702600A1/de not_active Ceased
- 1977-12-09 FI FI773717A patent/FI63393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 BG BG038210A patent/BG28573A3/xx unknown
- 1977-12-27 ES ES465455A patent/ES465455A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,308 patent/US4154837A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-09 AT AT11078A patent/AT361480B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 RO RO7892901A patent/RO72911A/ro unknown
- 1978-01-17 SU SU782566499A patent/SU677654A3/ru active
- 1978-01-18 CH CH52378A patent/CH640227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 DD DD78203307A patent/DD135283A5/xx unknown
- 1978-01-19 YU YU134/78A patent/YU40504B/xx unknown
- 1978-01-19 CS CS78380A patent/CS195653B2/cs unknown
- 1978-01-20 IE IE139/78A patent/IE46376B1/en unknown
- 1978-01-20 GR GR55214A patent/GR64093B/el unknown
- 1978-01-20 FR FR7801684A patent/FR2378014A1/fr active Granted
- 1978-01-20 IT IT47729/78A patent/IT1102816B/it active
- 1978-01-20 HU HU78TO1068A patent/HU176895B/hu unknown
- 1978-01-20 LU LU78919A patent/LU78919A1/de unknown
- 1978-01-20 PT PT67561A patent/PT67561B/pt unknown
- 1978-01-20 IL IL53857A patent/IL53857A/xx unknown
- 1978-01-20 NZ NZ186287A patent/NZ186287A/xx unknown
- 1978-01-20 PH PH20691A patent/PH13911A/en unknown
- 1978-01-20 ZA ZA00780365A patent/ZA78365B/xx unknown
- 1978-01-20 JP JP514978A patent/JPS5392786A/ja active Pending
- 1978-01-20 AU AU32581/78A patent/AU516692B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 NL NL7800717A patent/NL7800717A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-20 SE SE7800739A patent/SE444433B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 CA CA295,361A patent/CA1106846A/en not_active Expired
- 1978-01-20 NO NO780214A patent/NO149502C/no unknown
- 1978-01-20 BE BE184522A patent/BE863160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 DK DK30578A patent/DK149847C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-21 PL PL1978204134A patent/PL112130B1/pl unknown
- 1978-01-23 GB GB2643/78A patent/GB1568021A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-19 SG SG42883A patent/SG42883G/en unknown
- 1983-11-24 HK HK600/83A patent/HK60083A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY275/84A patent/MY8400275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78479C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| CS195653B2 (en) | Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives | |
| NO814239L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| EP0185429A1 (en) | New bicyclic heteroaryl piperazines | |
| DK149751B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et salt af et bistetrahydroisoquinolinium-derivat og mellemproduktforbindelsen til udoevelse af fremgangsmaaden | |
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| US4659710A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NZ519692A (en) | Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives | |
| JPH053851B2 (cs) | ||
| US4166117A (en) | 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines | |
| US2820817A (en) | Oxygenated indan compounds and method of making the same | |
| CZ286753B6 (en) | Derivative of piperidine-4-carboxylic acid, pharmaceutical preparation containing thereof, process of its preparation and use | |
| JPH0610174B2 (ja) | アミノフエノ−ル誘導体 | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine |