CS195653B2

CS195653B2 - Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives

Info

Publication number: CS195653B2
Application number: CS78380A
Authority: CS
Inventors: Joachim Heider; Volkhard Austel; Wolfgang Eberlein; Rudolf Kadatz; Juergen Daemmgen; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-01-22
Filing date: 1978-01-19
Publication date: 1980-02-29
Also published as: YU13478A; IL53857A; RO72911A; PL204134A1; SG42883G; FI63393B; FR2378014B1; SE444433B; DK30578A; CH640227A5; PH13911A; PL112130B1; BE863160A; PT67561B; GB1568021A; NZ186287A; SU677654A3; NO149502C; SE7800739L; IL53857A0

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových aminoalkoxyfenylderivátů obecného vzorce I, ' , -'..'.v''

ve kterém

A znamená fenylovou, methoxyfenylovou, dlmethoxyfenylovou nebo pyridylovou skupinu,

Ri představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rz znamená alkylóvou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxysubstituovanou přímou nasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je v koncové poloze substituovaná fenylovou, methoxyfenylovou, dlmethoxyfenylovou, trimethóxyfenylovou skupinou, amlnoskupinou, methylfenylovou, fenoxylóvou, methylfenoxylovou, methoxyfenoxylovou· nebo alkoxy' . · - & //·' ' karbonylovou ' skupinou, v níž álkoxylová část obsáhaje 3 nebo 4 atomy uhlíku,

R3 představuje atom vodíků nebo hydroxylovou skupinu,

Rí znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a n má hodnotu 0,1 nebo 2, a jejich fyziologicky snášitelných šolí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kteréžto sloučeniny vykazují cenné farmakológické vlastnósti, zejména antianginózní účinky, antiarytmické účinky a účinky na blokování /J-receptorů,

Zvlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

195853

195853 x S

A znamená fenylovou, 2-methox^enylovou nebo 2,3-dimethoxyfenylovou skupinu,

Ri představuje atom vodíku,

R2 znamená isopropylovou nebo terc.hutylovou skupinu,

R3 představuje hydroxylovQu skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2.

V souhlase s vynálezem se nové sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se propoxyfenylderlvát obecňého vzorce II,

(II) ve kterém . A, R4 a n mají shora uvedený význam,

R*3 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a ·

X znamená nukleofllně vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu, nebo X společně , s R‘3 představuje atom kýslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, - .

............... Rl ..............................

Z H-^-N

R2 (III), ve kterém

Ri a Ra mají shora uvedený význam.

Reakce podle vynálezu se popřípadě provádí v rozpouštědle, například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfóxldu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například alkoxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, a popřípadě v tlakové nádobě při te'plotě mezi 50 a 200 °C, s výhodou při teplotě 80 až 160 °C. Zvlášť výhodně se reakce provádí za použití nadbytku výchozího aminu obecného vzorce III jako rozpouštědla.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem. podle vynálezu, je popřípadě možno převádět na fyziologicky snášiteln.é soli s anorganickými a organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkóvá, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová nebo kyselina malelnová.

Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, jsou zčásti známé z literatury, popřípadě je lze vyrobit způsoby známými z literatury.

Tak. například sloučenina obecného vzorce II se získá tak, že se odpovídající o-ha-logen-karboxylová kyselina obecného vzorce IV,

(IV)

A má shora uvedený význam a

Hál představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat s ketonem obecného vzor-

ve kterém

R4 a n mají shora uvedený význam a

Re představuje methylovou nebo benzylú; vou skuplňu, účelně v přítomnosti octanu měďnatého jako katalyzátoru a v přítomnosti alkoxidu sodného,-jako éthoxldu sodného, při teplotě mezí 60 a 100 °C.

Takto získaná karboxylová kyselina obecného vzorce VI,

195953 ve kterém

A, R4, R6 a n' mají shora uvedený význam, sé pak podrobí reakci s methylaminem vzorce VII;.

CH3—NH2 .(VII) za vzniku odpovídajícího cyklického ketonu obecného vzorce VIII,.

. (Vlil) ve kterémA, R4 a Re mají shora uvedený význam.

Po ' odštěpení zbytku Re reakcí s odpovídajícím epihalogenhydrinem nebo příslušným l-brom-3-chlorpropanem^; v rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu v přítomnosti ethoxidu sodného· a účelně při teplotě místnosti, se získá žádaná sloučenina obecného vzorce II.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologické vlastnosti, zejména antiánginózní účinky, antiarytmické účinky a účinky na blokování /Šreceptorů.

V následující části jsou popsány testy, jimiž.. byly zkoumány biologické vlastnosti následujících sloučenin:

A =· , ' · .

2-methyl-3- (4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy · j fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l-(2H)-on

B = . .. .

2-methyl-3-( 2- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fen^yl-J-7-^me1^h^c^x^yis^och^i^nolln-1 (2H)-ún-oxalát _________

C ==

2-methyl-3- ( 2- (2-hydr oxy-3-isopropylaminopropoxy) -4-methoxyfenyl ] -7-methoxylsochinolin-1 (2H ] -on-oxalát

D =.

2-methyl-3- ( 2- (.2-hydroxy-3-ter c.butylaminopropoxy)-4-methoxy f.enyl ]-7-methoxyisochinolln-1 (2H) -on-oxalát

E ' — .. . '.

2-methyl-3- ( 4- (2-hydroxy-3~-erc.butylaminopropoxy) fenyl ] -6,7-dimethoxyisochinolin-l (2H)-_;on

F = . ·.·.''

2-methy 1-3- ( 4- (2-hydroxy-3-isoprop.yl· · aminopropoxy jfenyl] -6,7-dimethoxyisočhinolin-1 (2H ]-oň

G =.

2-methy 1-3- ( 3-.rnethoxy-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenylj-7-methoxyisochinol'in-l(2H]-on a

H =,

2-methy 1-3- ( 4 - (2-hydroxy-3-is'opropylaminopropoxyjfenethyl ] -7-methoxyisochinolin_:l (2H j-on.:

1. Účinek na krevní oběh

Testy účinnosti na krevní · oběh byly pror váděny na psech o hmotnosti 19 až. 30 kg, narkotižovaných . kombinací chloralózy, urethanu . a nembutalu (54+-70+10 mg/kg intravenózně·..)'.. Po . otevření . hrudníku ve čtvrtém · levém mezižeberním . prostoru bylo zvířatům zavedeno umělé dýchání normálním . vzduchem za pomoci Harvardova respirátoru.

Arteriální krevní tlak byl měřen v Arterla · carotis Stathamovým přístrojem a srdeční frekvence byla zjišťována elektronicky . z pořad! vrcholů R na . elektrokardiogramu. Maximální rychlost . vzestupu .. tlaku (dp/dt max). v . levé komoře . byla měřena Kónigsbergovým· . tlakoměrem a Grassovým zesilovačem.

Všecíhny parametrý byly přímo · graficky registrovány. K potlačení srážlivosti . krve bylo zvířatům · intravenózně · aplikováno 10 mg/kg . sodné ' · soli polyethylensulfonové · kyseliny rozpuštěné ve 20% 'polydiolu. . Testované . sloučeniny byly aplikovány ' ·· iňtravenózně 4 až 6 psům.

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky.

195853

C •^ч а

K-mJ cd X2

О

O tí

ЕГ • td X) ,Q

Φ φ řs О oo гЧ со оз ^S\п сч in d d d

DsCOLjOCOCĎS

Η^+ι+^+ιϊΐ t> co£}Oco'cpS £ О О fs н Htbtx dninOíincoinTf

S _o OJUCO ±'o oo tn in <n t>· JJ . to rH ‘CO rH . 'OJ rH COj; ,.

OHO^H N o o .Ůi cd Рч Дх1

CO* CO Ф ^rf in ‘ oo o* cT o~ o“ ^rH‘ o“ o th +1+1+1+НН+1+Ж CO .05 CD o ·Ο· CO O OJ co, rH n co a co o* co* oř o o* O* o* oř

I Ulil U · *r4 a

XD φ· J +J > f-í ! ca

- o Λ Д S.O’ ^Λ > £ s ·£=! 'Я

60'

PC in 'd d

Λ

O φ X-t •w co .0

RM d «rN

É4 o w w C

OBwi >0) tí N cd 00 Ό rM Λ CÍ q a g in

O O O N O r^{H rH}‘ r^{H O} rH 'rH O .Ή ''β .g

c o Ό Q M ‘tu o ‘ X

198053

2. Účinek ná silu kontrakce á na frekvenci Izolované srdeční předsíně morčete

Ná spontánně bijící izolované srdeční předsíni morčete, udržované při teplotě 37 °C v Krebs-Henseleitově roztoku probublávaném směsí 95 % kyslíku a 5 % kyslič níku uhličitého, se při stanovené koncentraci testované sloučeniny měří maximální vyvinuté napětí (isometrická síla kontrakce) a frekvence.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

Látka Dávka (g/ml)

Snížení maximální Snížení frekvence síly kontrakce

A 10-5

3.10-5 C 3. ΙΟ’⁶

ΙΟ’⁵D 3.10-5

E 3.10-5

ΙΟ* F ΙΟ’⁵

3.10-5 G 10-5

3.10-5

50 %	23 0/0
82 %	30 %
17 %	15 %
29 %	29 %
64 %	40 %
54 %	31 %
72 %	46 %
30 %	22 %
43 %	29 %
35%	22 %
48%	37 %

3. Stanovení akutní toxicity

Akutní toxicita testovaných sloučenin byla zjišťována na myších (doba pozorování 14 dnů), jimž byla testovaná sloučenina podána orálně nebo intravenózně. Z procentického podílu pokusných zvířat uhynulých během doby pozorování při aplikaci různých dávek se vypočte hodnota LDso.

Dosažené výsledky jsou shrnuty do následující tabulky:

i

Látka LDso

A 62 mg/kg (Intravenózně)

460 mg/kg (perorálně)

В 47 mg/kg (intravenózně)

C >50 mg/kg (intravenózně) (uhynulo 0 až 5 zvířat) >500 mg/kg (perorálně) (uhynulo 0 až 5 zvířat)

Z uvedených výsledků vyplývá, že nové sloučeniny obecného vzorce I se tedy hodí zejména к léčbě koronárních chorob a vysokého tlaku.

К farmaceutické aplikaci je možno sloučeniny obecného vozrce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako na tablety, dražé, prášky, suspenze, roztoky nebo čípky. Jednotková dávka pro dospělé činí 50 až 250 mg. ..

Výnález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Chemické struktury nových sloučenin byly potvrzeny 10 spektroskopií, UV spektroskopií, NMR spektroskopií a elementární, analýzou. V případě fenylethylových substituentů se jedná vždy o 2-fenylethylové zbytky.

Přikladl

2-Methyl-3- [ 4- (2-hydroxy-3-terc.butyb aminopropč>xy)fenyl]-7-methoxyisochlnolin-l(2H)-on

a) 2-Methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)- f enyl] -7-methoxylsochinolin-l (2H ] -on I .... ' .

I - . · ·· ... 2,8 g (10 mmol) 2-methyl-3-(4-hydroxyfenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H) -onu sé rozpustí ve 20 ml dimethylsulfóxldu а к roztoku se za míchání přidá 1,35 g (10 mmol-J-)-20 °/o) terc.butoxldu draselného, přičemž se ihned vyloučí draselná sůl. К směsi še přidá 2,8 ml eplbromhydrinu, reakční směs se míchá při tepjotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce, načež se vylije do vody s ledem. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a po důkladném promytí vodou se vysuší. Výtěžek produktu činí 2,86 g (85 % teorie).

Analýza: pro C19H20NO4 (337,37) vypočteno:

71,20 % C, 5,68 % H, 4,15 % N

Пй107РПП* .¹

71,14% C, 5,65 % H, 4,10 % N

b) 2Methyl-3-[4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-l(2H)-on

2,55 g (7,5 mmol) epoxidu připraveného podle odstavce a] se spolu s 25 ml>terc.butylaminu zahřívá v ocelovém autoklávu na

120 °C. Po 2 hodinách je reakce ukončena.

Nadbytek aminu se oddestlluje ve vakuu a zrpitý .-zbytek -,se - -překr,ystaluje . - směsi žetonu # - etheru. · Výtěžek produktu ·činí ,2,1 -g [70 ⁰/Q.teorieJ, . teploty .táni .130, · .až 131/C

Analýza: ,prp ,θ24Η3ρΝϊ.04,ί(^4^·^()ί5ί;ΐ.) vypočteno:

70,22 % C, 7,32 % H, 6,82 , · % N ' nalezeno:

.69,90, ·%· · C, · 7,29 · '% JB, -6,75- % N

Příklad 2

2-Methyl-3-[.á-(2-hyčlroxy-3-/3,4-dimethpxyřenyl-N-ethyl-ethylandnp·/.propoxy Lf enyl ] i7-methoxylsochi.pplin-у(2н)-оп ^Γ·

1,4 g (5 - . tnmol) 2lmethyl-3-[4l(.2₎3/-эpOl xypropoyy )f enyl ] -7-methoxyisochinalin-l[2H'L-onu připraveného v přikladu -la) se nechá při teplotě 140 °C reagovat s 1,5 g 3,4lčimβt_:hoχy.fenyl--N-θthyl-eth.y.lamínu. .Po úplném' pr.oběhmuí i’eakce se -takto získaný surový produkt vyčistí.,ch-omatografií -na sloupci siHkagelu [zrnění 0,2 až 0,5 mm, chloroform—methanol 19:1 jako, eluční · činidlo). Produkt získaný po odpaření eluátu se rozpustí -y .acetonu a · Přidáním etherického roztoku -kyseliny /^«/.vA^pyť ' se -vysráží jako oxalát. Výtěžek produkty · ( jak© -oxalát) činí 76,5 //o, teorie, , teplota - tání po krystalizaci z .meehapo.lu -152 ,až 155 ‘2C.

Analýza: pro C34H40N2O10 (636,70) vypočteno:

. $4,14 % -C, -6(33 - % -H, 4,40 -% - 'N nalezeno:

63,86 % -C, - -6,46 - % Ή, 4,$β -% 'N

Pllk-lad -3 2lMettby^:i-al[.4-(8-/3,4--¢^i^^<^t^^oxyíEe·nyl. -.N-]^(^it.h·yl-et^h^yj^a^mУn^/^ý^I^]^^^^©xyΊjít^n-'y^,l) p7-mettm/χyisoctonσlia4·(W)-oii · Λ .

a) 2-Methyl-3- [ 4- [3-chlorpropoxy) f enyl ] -7-me tJhoxy isoc Ыпо'Нл -1.[ 2H) -on

2,8 g [10 - mmol) - 2-methyil3l[4-hyčгoxy/fenylhV-methoxylsQChinoliml [2H) -onu .

se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se za míchání přidá 1,35 g [10 mmol .-4- -20 Ό/o) terc.butoxidu draselného, přičemž se ihned - vyloučí -draselná -sůl. Přidá' -sé ?,8 ml i.-brom-3-chiorpropanu, směs se míchá při teplotě místnosti - až do úplného proběhnutí reakce, načež se vylije do vody s ledem. Výsledná' - - směs - - se - extrahuje ethylacetátem, - spojené organické -extrakty se vysu-ší síranem sodným .a -odpaří -se ve vakuu. Získá se bezbarvý olejovitý zbytek, -který krystalicky ztuíw λ 'překrystaluje $e ze směsi -acňtpúu a - ptkátu. - Wttžek ·produktu činí 3,2 - g - ; Й9,6 --% teorie), - í^^:ee^i<^'ta --.-tání- '-102 ažlO4°C. .• . . . _- . - _- - _- - _{- --} .Analýza:-us;

^^^Očtenq:

67,13 % C, 5,63 % H, 3,91 % N, . - 9,90 % Cl nalezeno:.

66,97 -% - -C, 5,61 -% -JH, 3,96 % N,

9,65 % Cl

b) 2lMethyl-3-[4-[3l/3,4-čimethoxyfenyl-N-methyll-thylamino/pro.poxy) f enyl -^Т.-т^кохутосЫпоип-! [[H) -on

K - 1-8 - -g [5 mmol) propylchloridu připraveného -výše v odstavci a) se přidá 1,8 g 3,4-dimetltoxyfenyi-N-methyllethylamlnu a reakční směs - se nechá reagovat při - teplotě 140 °C. - Po- úplném proběhnutí - reakce - se takto získaný surový - reakční produkt vyčistí chromatografií pa -sloupci sšéMkagielu. [zrnění 0,2 až 0,5 mm, směs chloroformu a -methanolu -19:1 jako - ©luční -činidlo). Produkt ,zzskaný -po odpaření ©lnátu se rozpustí - v η-οαφ-ηΗ - ,a přidáním ^^her^i^ckíéhó chlorovodíku - se yysrfiží -jako - hydrooMorid. Výtěžek иПуЛгоеШог^ц --činí. - 1,45 -g (522 % teorie), teplota - tápí po - krystalizaci z - acetonu -155 až 160:’C.

Analýza: pro C31H37CIN2O5 [558[09) vypočteno: -

67,32 -% - C, -6,74 --% -H, 5,-67 - % -N,

6,41 % Cl nalezeno*

- - --67,00 % C, 6,84 % H, 4,98 % N, - · 6,31 % - - Cl

Příklad·. 4

2-Methyl-3-[4- (g-hydr□xy-S/sopi-opyl- ' aminopropoxy)f.eúyl].-7-methoxyisochinolinll(2H)-on

Produkt se -připraví - .analogickým - - postupem jako v příkladu z Z-methyl-S-J 4-[2,3-epoxypropoxy )f enyl] -7-meth0xylsOl chinolln-l[2H)lOnu a isopropylaminu -při reakční teplotě 50 '-°C. .

Výtěžek -produktu činí 63 --% teorie, teplota tání 140 --až - - 142 - °C. .

Analýza: -pro -G25H28N2O4 [396,48) vypočteno:

69,68 - % C, 7,12 % H, - 7,06 -% - - N

ΊΝΑΊ'ΡΖβηΟ' ' ’ 69,38 -% C, -7,14 - Ή, - 7,10 % N ‘11

Р ř Í к 1 a d 5

2-'Methyl-3-’[<4-(2-hydrjoxy-'8-/3_j'4-Pime.th:oxyfehyi6thytamfnoí/ppópoxy')fenyl ] -7-methoxyisoGhtntilin-i (2Н Hon· ^:PE.odiikt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z '2-řnethyl-3-[ 4-(2,3-epoxypr©poxy;}fenýr]^:7-?.methDxyÍ8otíhi.nolin-lTHHj-onu a '3,'4^dimethoxyfenytethylaminu.

«Výtěžek produktu •‘činí 71 '% teoťie {(jako oxalát'·), teplota táríí po ’4u>ysttílizaci z «acetonu 208 až 210 °C. ·

Analýza: ;pro C32H36N2O10 ('608,-64 ] vypočteno:

33,14-% C, 5,86 % Ή, 4,59 % N ϊΐ^ΙβΖθηο'

32,08 % C, 5;90 ®/o Ή, 4,49 % N

Příklade

Z-MethyHS-tB^fZ-hydroxy-a-isopropyiammopropoxy )f enylH7-meth0xýiBOdhinolin-l(2H)-an

Produkt se připraví analogickým postupem jako v přikladu 1 >z .•'ž-meťhyl-S-t-Z-p^-ерохургороху') fenyl ] -7-měthoKyisochinolin-1 (2H')-onu a isoprapylaminu.

Výtěžek produktu činí 82,3 % teorie (jako oxalát), teplota táni po 'krystalizaci z 'inethanolu 21'6-až 218^0.

Analýza: pro C25H30N2O8 (486,50) vypočteno.:

61,72 % C, 6,22 % H, 5,76 % N ' Τ') p.171 *

61,70 % C, 6,33 % H, 6,18 % N

Příklad 7 .

2-Methyl-3- [ 2- (2-hydroxy-3-isopropylamlnopropoKyHí-inefhOKyfenyr] -7-meŤbOKyisochtntflta-l (2Hj-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-(2-(2,3-epoxy-propoxy) -4-methoxyí enyl ] -7-methoxyisochlnolin-l(2H)-onu a isopropylamlnu při reakční 'teplotě 200 °C.

• Výtěžek prod-uktu činí 8'8 '%· teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z methanolu 165 až 168 °C.

Analýza: pro C26H32N2O9 (516,55) vypočteno:

' 60,-4'5 % C, 6,24 % H, 5,42 % N ' 61,28 % C, 6,16 % H, 5,38 % N

П2

Příklade

2-Methýl-3-[2-(2-hydr.oxy-3-terclbutýlaminopropQxy)-’4-mětlio-xyfen.yl]-7-methoxyisochindliři-l(2HHDil ’ 'Produkt 'se připraví •analogickým postupem íjako v příkladu 1 íz^-Ímethyl-S-fS-

- (2,3-epoxypropoxy )-4-me'thoxyfenýl ]-

-7-m6thoxy.isodbinolin-lp2H)’anu m tercibu•tylaminu. ’

Výtěžek produktu 'činí .90 % teorie (jako oxalát), teplota· tání po krystalizaci že směsi acetonu a .etheru 115 až 120 °C.

Analýza: pro C27H34N2O9 (530,55) vypočteno:

61,12 % C, 6,46 % H, 5^28 % N náleženo:

60,91 ·% C, 6,32 % H, 5,19 % N

Příklad 9

Ž-Methyl-S-J^-^hydrDxy-S-rtercjbutylaminopropoxy'}-fenyl}-'6,7-diměthoKyisochinolin-l(2H)-on

Trodukrt -se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-méthýl-3-( 4-

- (2,3-epoxypr.opóKy )Ťeirýin-6,7^dimeťhoxyisochmollTi-l (2H)-©nu ^;a tercžbutylaminu.

Výtěžek produktu činí 65 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi 'acetonu a etheru 165 áž 168°-C.

Analýza: pro C25H32N2O5 (440,53) vypočteno:

88,15 % C, 7,32 % H, 6,36 % N • ΚΪ Як] *7/ΟΤΊ ГУ*

67,70 % C, 7,23 % H, 6,41 % N P ř í к 1 a d 10

2-Methyl-344-(2--hydroxy-3^iS0propylaminopropoxyjřenýll-iíjV-dimeťhoxylsochinolin-1 (2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 za použití 2-meťhyl-3-(4-( 2,3-epoxypropoxy jí&nyl] -6;7 -dimethoxyisochlnolín-1 (2Ή )-onu a isopropylamlnu.

Výtěžěk produktu Činí 81 ^;% teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 206 až 207 °C.

Analýza: pro C24H30N2O5 (426,50) vypočteno:

67,58 % C, 7,09 % H, 6,57 % N nalezeno:

67,36 % C, 7,02 0/0 H, 6,63 '% N

195В53

Příklad 11

2-Methyl-3- [ 3-methoxy-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-1 (2H)-on Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methy 1-3-( S-methoxy-d-^.S-epbxyJfenylj-y-methoxylsochinolin-1 (2H) -onu a isopropylamiriu.

Výtěžek produktu činí 77 % teorie, teplota tání po krystalizaci z acetonu 144 až 146 °C.

Analýza: pro C24H30N2O5 (426,507) vypočteno:

67,58 % C, 7,09 % H, 6,57 % N nalezeno:

67,35 % C, 7,15 % H, 6,76 θ/ο N

Příklad 12

2-Methyl-3-[3-methoxy-4-(2-hydroxý-3-/2-methoxyfenylethylamino/propoxy Jfenyl] -7-methoxýisochinolin-l (2H) -on

Produkt še připraví analogickým postupem jako v přikladu 2 z 2-methyl-3->Í3-methoxy-4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl]-7-methoxyisočhlnolln-l(2H)-onu a 2-methpxyfenylethy laminu.

Výtěžek produktu činí 56 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z methanolu 197 až 199 °C.

Analýza: pro· C32H36N2O10 (608,65) : vypočteno:

63,18 % c, 6,04 % H, 4,60 % N ул Д ГУГЛ ул ·

63.40 % C, 6,11 % H, 4,56 % N

Příklad 13

2-Methyl-3- [ 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxý) f eny lethýl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H ]-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy)fenylethyl]-7-methoxy-isochinoUn-l( (H)^:onu a isopropylamlnu.

Výtěžek produktu činí 77 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru-137 až 139 °C.

Analýza: pro C25H32N2O4 (424,5) vypočteno:

70,75 % C, 7,59 % H, 6,60 % N nalezeno: _

70.40 % C, 7,48% H, 6,61 % N

Příklad 14

2-Methyl-3- [ 3-methoxy-4- (2-hydroxy-3-i^!sopropylaminopropt>xyjfenethyl]-7-methoxyisochinoIin-l (2H) -on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu i z 2-methyl-3-[3-methoxy-4- (2,3-epoxypropoxyjferiethyl]- ’ . -7-methoxyi90.chinolln-l(2H)-onu a isoprppylaminu.

Výtěžek produktu činí 80 % teorie; teplota tání po krystalizaci ze směsí acetonu a etheru 162 až 164 °C.

Analýza: pro C26H34N2O5 (454,56) vypočteno:

68,70 % C, 7,54 % H, 6,16 % N

68,60 % C, 7,54 % H, 6,03 % N

Příklad 15

2-Methyl-3-[ 3-methoxy-4-(3-/2-o-methoxyfenylethylamino/-2-hydroxypropoxy)fenylethyl ] -7-methoxyisóchinolln-l (2H) -on

Produkt se. připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2-methyl-3-[3-methoxy-4- (2,3-epoxypropoxy JfeňýlethylJ-7-methoxyisochinolin-l(2H)-onu a 2-methoxyf eny lethy laminu.

Výtěžek produktu činí 74 % teorie, teplota tání po krystalizaci z acetonu 117 až 118 °C.

Analýza: pro СзгНзвЫЮв (546,67) vypočteno:

70,30 % C, 7,01 % H, 5,13 %_; N

70,20 % C, 7,03 % H, 5,04 % N

Příklad 16

2-Methyl-3-[ 4-(2-hydroxy-3-terc.butyl-, amlnopropoxy) f ényl ] -lsochlnolln-1 (2H) -on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methyl-3-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ] ísochinolln-1 (2H) -onu a terc.butylaminu.

Výtěžek produktu činí 84 % teorie, teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 130 až 132 °C.

Analýza: pro C23H28N2O3 (380,48) vypočteno:

72,61 % C, 7,42 % H, 7,36 % N

72,80 % C, 7,48 % H, 7,22 % N

5 6 5 3

Příklad 17

2-Methyl-3- [ 4- (3-/4-methoxyfenyl-N-methyl-ethylamino/propoxy) fenyl ] -7-, -methoxyisochinolin-1 (2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy )fenyl]-7-methoxyisočhinolin-l(2H);onu a 4-meithoxyfenyl-N-methylethylaminu.

Výtěžek produktu činí 75 % teorie (jako hydrochlorid), teplota tání po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru 229 až 230 st. Celsia.

Analýza: pro C30H35CIN2O4 (523,07) vypočteno:

68,88 % C, 6,75 % H, 5,36 °/o N,

6,78 % Cl nalezeno:

68,80 % C, 6,70 % H, 5,36 % N,

6,82 % Cl

Příklad 18

2-Methyl-3-[ 4- (3-/3,4,5-tritnethoxyfenyl-N-inethyl-ethylamino/propoxy) fenyl ]-7-methoxyisochinolin-l (2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v. příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlór pr opoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-onu a 3,4,5-triměthoxyfenyl-N-methyl-ethylaminu. '

Výtěžek produktu činí 53 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methánolu 224 až 225 ^qC.

Analýza: pro C34H40N2O10 (636,68) vypočteno:

64,13 % C, 6,33 % H, 4,40 % N nalezeno:

63,71 0/0 C, 6,19 % H, 4,55 % N

Příklad 19

2-Methyl-3-[4- (3-/2-hydroxy-3-o-kresyl-propylamino/propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H) -on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlórpropoxy)fenyl]-7-methoxyisochinolin-1 (2H)-onu a 2-hydroxy-3-o-kresyl-propylaminu.

Výtěžek činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methanolu 178 ažl82°C.

Analýza: pro C32H3&N2O9 (592,65) vypočteno':

64,85 0/0 C, 6,12 °/o H, 4,73 % N

ΥΛ O 1ΛΉΟ·

64,50 % C, 6,21 % H, 4,66 0/0 N

Příklad 20

2-Methyl-3-[ 4- (3-/2-hydroxy-3-p-kresyl-propylamino/propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-1 (2H)-on ' ¹

Produkt sé připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3- [ 4- (3-chlorpropoxy) fenyl] -7-methoxyisochinolin-1 (2H )-onu á 2-hydroxy-3-p-kresyl-propylaminú.

Výtěžek produktu činí 64 % teorie (jako oxalát),’teplota tání po krystaiizaci z methanolu 195 až 197 °C.

Analýza: pro C32H36N2O9 (592,65) vypočteno:

64,85 % C, 6,12 % H, 4,73 % N nalezeno:

64,70 % C, 6,13 % H, 4,83 % N

Příklad .21

2-Methyl-3- [4- (3-/2-hydroxy-3-ó-měthoxyfenoxy-propylainino/pr opoxy) fenyl ] -7-methoxyisočhinoliri-1 (2H )-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methýl-3-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl ] -7-methoxyisochlnolin-1 (2H)-onu a 2-hydroxy-3-o-méthoxyfenoxy-propylamlnu.

Výtěžek produktu činí 77 °/o teorie ( jako oxalát), teplota tání po krystaiizaci z methanolu 156 až 158 %!. ’ v

Analýza: pro C32H36N2O10 (608,65) vypočteno:. . -

63,14 % C, 5,Об % H, 4,60 % N Ή Λ ΊιΟ’ΖΟΤΊ rv

62,78 % С, 5,74 % Η, 4,59 % N

Pří klád 22 -λ ··.' '-I/

2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-3-p-methoxyfenoxy-pr opylamino/pr opoxy) fenyl ]-7methoxyišochlnolin-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methy 1-3-(4->(3-chlorpr opoxy) fenyl ]-7-methoxyisochlnoliň-1 (2H) -onu a 2-hydroxy-3-p-methoxyfenoxy-propylaminu.

Výtěžek produktu činí 77 % teorie (jako oxalát), teplota tání 172 až 175 °C (po krystalizaéi z methanolu).

Analýza: pro Ό32Η3βΝ2θιο (608,65) vypočteno:

63,14 % C, 5,96 % H, 4,60 % N

19SB53 v-> Q 1 Р70ПА*

62,92 % C, 5,91 % H, 4,46 % N

P г í к 1 a d 23

2-Methyl-3-[4-(3-/2-metho'xýfenyl-ethylamino/propoxy) fenyl.] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-<methyl-[4-(3-dhlorpropoxy )fenyl]-7-methoxylsochinolin-l(2H)-onu a 2-methoxyfenyl-ethyIaminu.

Výtěžek produktu činí 67 % teorie (jako oxalát], teplota tání po krystalizaci z methanolu 216 až 218 °C.

Analýza: pro C31H34N2O8 (562,60) vypočteno:

66,18 % C, 6,09 % H, 4,08 % N ПЯ1Р70ПЛ‘

66,10 % C, 6,18 0/0 H, 4,85 % N

Příklad 24

2-Methyl-3-[4- (3-/3-amlnopropyiamino/-propoxy) fenyl ]^7-methoxylsochinolin-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 ž 2-methyl-3-[4-[3-chlorpropoxy )f enyl ] -7-metlioxylsochinolin-l(2H)-onu a 1,3-diamlnopropanU.

Výtěžek produktu činí 50,8 % teorie (jako dioxalát), teplota tání po krystalizaci z methaniolu 220 áž 225 °C.

Analýza: pro C27H33N3O11 (575,56) vypočteno: ^J .·, .. ..

58,50 % C, 5,95 % H, 6,45 °/o N naleženo* * · . . 58,33 % C, 5,87 % H, 6,30 % N

Př í klad 25 . ’

2-Methy.l-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-3-fenoxypropylamlno/pr opoxy) fenyl ]-7* -methoxyisochiholin-l'(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3^chlorpropoxy )fenyl]-7-methoxyiso-. chlnolin-l(2H)-onu a 2-hydroxy-3-fenoxypropylamlnu.

Výtěžek produktu činí 73 °/o teorie (jako oxalát], teplota...tání po krystalizaci z meIhanolu T70 až 175 °c.

Analýza: pro C31H34N2O9 (578,60) vypočteno:

64,35 «/o C, 5,92 % H, 4,84 % N nalezeno*

63,70 % C, 5,96 % H, 4,89 % N

Příklad 26

2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-hydroxy-2-fenylethylamino/pr opoxy) fenyl ] -7-methoxylsochi> nolln-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methy 1-3-(4- (3-chlorpr opoxy )fenyl ] -7-methoxyisoοΊιΙηο1ΐη-1;( 2H) -onu a 2-hydr oxy-2-fenylethylaminu. ~ .

Výtěžek produktu činí 74 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystalizaci z msthanolu 215 až 220 °C.

Analýza: pro СзоНзгЫгОа (458,55) vypočteno:

65,68 O/o C, 5,88 % H, 5,11 % N nol Q ΓΊ ·

65,83 % C, 5,88 % H, 5,25 % N

Příklad 27

2-Methyl-3- (4- (3-/2-amino-ethy lamino/·propoxy) fenyl ] -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy)fenýl]-7-me.thoxyisochinolin-l(2H)-onu a 1,2-diaminoethanu.

Výtěžek produktu činí 73 ·% teorie (jako dioxalát),-teplota tání po krystalizaci z methanolu 235 až 240 °C.

Analýza: pro СгвНзШзОн (561,56) vypočteno:

55,61 % C, 5,56 % H, 7,46 % N ия1Р7РПП·

55,87 % C, 5,64 % H, 7,38 % N

Příklad 28

2-Methyl-3-[ 4- (3-/3-m-toluldin-propylaminq/pr opoxy) fenyl j -7-methoxyisochinolin-l(2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3dhlorpropoxy jfenyl] -7-methoxyisochlnoltn-l(2H)-onu a 3-m-toluidinpropylaminu.

Výtěžek produktu činí 50 % teorie (jako hydrochlorid), teplota tání po krystalizaci z acetonu 204 až 205 °C.

Analýza: pro СзоНзвСШзОз (522,16) vypočteno:

69,00 O/o C, 6,95 % H, 8,05 % N,

6.79 ®/o Cl nelezeno* ’ 68,90 0/0 C, 7,12 % H, 8,03 % N,

6.80 % Cl

Příklad 29

2-Methyl-3- [ 4- (3-/2-isopropoxykarbonylethylámino/propoxy) fenyl ] -7-methoxylsóchinolin-1' (2H ) -on.

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-methyl-3-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl]-7-rnethoxyisochinólin-l(2H.)-onu a isopropylesteru /3-aminoprůpionové kyseliny.

Výtěžek produktu člríf 53 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystallzaci z acetonu 174 až 175 °C.

Analýza: pro C28H34NO9 (542,58) vypočteno:

61,08 % C, 6,32 % H, 5,16 % N nalezeno:

61,70 % C, 6,53 % H, 5,23 % N

Příklad 30

2-Methyl-3-(4-(3-/2-lsobutylóxykarbonylethylamino/propoxy)fenyl]-7-methoxylsochinolín-1 (2H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jáko v příkladu 3 z 2-meťhyl-3^[4-(3cblorpropoxyjfenyl]-7-met*hoxylsochinolin-l(2H)-onu a isobutylesteru /?-amlnopropionóvé kyseliny.

Výtěžek produktu činí 22 % teorie (jako oxalát), teplota tání po krystallzaci z acetonu 190 až 195 °C.

Analýza: pro Č29H36N2O9 (556,62) vypočteno:

62,57 % C, 6,52 % H, 5,03 O/o N ΠΟ,ΙθΖθηΟ*

62,90 °/p C, 6,66 % H, 5,03 «/o N

Příklad 31

6-Methyl-7- [ 4- (2-hydrO'xy-3-/3₎4-dimethoxyfenyl-N-methylethylamlno/propoxy) fenyl ] 1,6-naf tyridin-5 (6H) -on

Produkt se. připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7- [ 4- (2,3-epoxypropoxy) fenyl ] -1,6-naftyridin-5(6H)onu a 2-(3,4-dlmethoxyfenyl) ' -N-meťhylethýlaminu.

Výtěžek produktu činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání 85 až 95 °C.

Analýza: pro СзяНзбЫзОэ (593,6) vypočteno:

62,72 % C, 5,94 % H,-7,08 % N Γ1£ΐ1θΖθΤ1Ο*

62,22 % C, 5,95 % H,_ 6,98 % N

Příklad 32

6-Methyl-7-[ 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridin-5 (6H) -on

Produkt se připraví analogickým postu pem jako v příkladu 1 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridin-5 (6H) -onu a isopropylaminu.

Výtěžek produktu činí 92 % teorie, teplota tání 135 až 139 °C.

Analýza: pro C21H25N3O2 (367,46) vypočteno:

68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N Γ13.16Ζ6Γ10 *

67,03 % C, 6,69 % H, 11,39 % N

Příklad 33

6-Methyl-7- [ 4- (2-hydroxy-3-/3,4-dimethO' xyf enylethyiamino/propoxy )fenyl ] -1;6-naf tyrldin-5 (6H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-onu a 2-(3,4-dimethoxyfenyl)- ; ethylaminu.

Výtěžek produktu činí 64 °/o teorie (jáko oxalát), teplota tání 82 až 95 °C.

Analýza: pro C30H33N3CÍ9 (579,60) vypočteno:

62,17 % C, 5,74 «/o H, 7,25 % N nalezeno:

. 61,56 o/o C, 5,80 o/o H, 6,32 °/o N

Příklad 34

6-Methyl-7-[ 4-(2-hy droxy-3-/4-methoxyfenyl-N-měthylethylamino/propoxy )fenyl]-1,6-naf tyridin-5 (6H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoXypropoxy) fenyl ] -1,6-naf tyridln-5(6H)-onu a 2-(4-methoxyfenyl)-N-methylethylaminu.

Výtěžek produktu činí 61 °/₀ teorie (jako oxalát), teplota tání 66 až 73 °C.

Analýza: pro C30H33N3O8 (563,60) vypočteno:

63.93 % C, 5,90 % H, 7,45 °/o N nalezeno:

63.94 % C, 5,75 0/₀ h, 7,14 % N ✓-

Příklad 35

6-Methyl-7-[4-(2-hydroxy-3-/3,4,5-trimethoxyfenyl-N-methylettiylamino/pro-. poxy) fenyl ] -l,6-naftyridin-5 (6H) -on

Produkt se připraví analogickým postu1 9 5 B 5 3 pem jako v příkladu 2 z · 6-methyl-7-[4-[2,3-epoxypropoxy ] fenyl ] -1,6-naftyrldin-5 (6H )-onu a · 2- (3,4,5-trimethoxyfenyl )-N-methylethy laminu.

Výtěžek produktu činí 35,5 % teorie (jako oxalát], teplota · tání 87 gž 95 °C.

Analýza: pro C32H37N3O10 (623,7) vypočteno:

. 61,63 % C, 5,98 % H, 6,74 % N nalezeno:

61,38 % C, 5,84 % H, 6,77 % N

P ř í k 1 a d 36·

6-Methyl-7-[ 4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy ) fenyl ] -1,6-naftyridin-5(6H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 ·ζ 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxyptΌpoxχlfenyl]-l,6-nafty-.

ridin-5(6H)-onu a · tero.butylaminu.

Výtěžek produktu · činí 41 % teorie (jako oxalát), teplota tání 248 až · 250 °G..

Analýza: pro C24H29N3O7'vypočteno:.

61,14 %· C, 6,20 % H, 8,91 % N nalezeno:

60,70 % · C, 6,42 ·% H, · 8,89 · % N

Příklad .37„

6-Methy 1-7-[ 4- [· 2-hydroxy-3-diethyl-. aminoprópoxy jfenyl] -l,6-naftyrldln-5(6H)-on

Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu · 1 z 6-methyl-7-[4-(2,3-epoxypropo3x7)fenyl]-l,6-naftyTidin-5(6H)-onu · a diethylaminu.

Výtěžek produktu činí 70 % teorie (jako oxalát), teplota tání 143 až 145 °C. 1

Analýza: pro· C24H29N3O7 (471,4) vypočteno:

. 61,14 % · C, 6,20·.% H, 8,91 % ,<N nalezeno·: ·

61,22 %“ G, 6,25 · % H, 9,01 %N

Příklad 38

6-Methyl-7-[ 4- (3-/3,4-dimethoxyfeňyl- i ‘ -М-теЬЪуХеСЬу^тгпо/ргороху 'jfenyl]- . -l,6-naftyrldin-5(6H)-on · · . P .

Produkt se připraví analogickým· postupem jako v · příkladu 3 z 6-:methyl-7-[4-,

-(3-chlorpropoxy)fenyl]-l,6-naftyridin- · · . · · · -5’ (6H)-onu a 2- (3,4-di'inethoxyfenyl j-N-methylethylaminu. ·...

Výtěžek produktu činí 45 % teorie (jako oxalát), teplota tání 167 až 170 °C.Ϊ .

Analýza: pro C31H35N3O8 (577,6)> ,

Vypočteno·:

64,46 % C, 6,11 ’ % H, 7,27 % ’ · N nalezeno: ·,.·

64,45 % · C, 6,16 % · H, 7,05 % · N

P ř í k 1 a d 39,

6-MethyI-7-[4-(3-/4-methoxyfcnyl-N-. .

-methylethylamino/propóx'y)fenyl]-l,6- _; · -naftyridin-S (6H)-onA

Produkt se připraví analogickým · postupem jako v příkladu 3 · z 6-methy}-7-[ 4-(3-chlorpropoxy) fenyl ] -l,6-naftyřidin-5 ·( 6H) -onu a 2-(4-meΐhoxyfenyl)-N-methylethylaminu. ⁴ .

’* Výtěžek produktu · činí 45 · % teorie· (jako oxalát), teplota tání 188 až 190 °C.'

Analýza: pro C30H33N3O7 (547,6) vypočteno: *

65,80 % C, 6,07 % Η, 7,67 %· N ήα1 OTOP/V ’ 66,72 % · C, 5,85 % H, 7,74 % · N

Claims

1. Způsob výroby nových amlnoalkoxyfenylderivátů obecného vzorce I, (I) ve kterém

A znamená fenylovou, methoxyfenylovou, dimethoxyfenylovou nebo pyridýlovou skupinu,

Ri představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rž znamená alkylovou skupinu se 2 až .4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxysubstituovanou přímou nasycenou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je v koncové poloze substituovaná fenylovou, methoxyfenylovou, dimethoxyfenylovou, trimethoxyfenylovou'skupinou, aminoskupi nou, methylfenylovou, fenoxylovou, methýlfenoxylovou, methoxyfenoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, v níž alkoxylová část obsahuje 3 nebo 4 atomy uhlíku, Rs představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

Rí znamená atom, vodíku nebo methoxyskupinu a n má hodnotu O, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solj s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se própoxyfenylderivát obecného vzorce II, (//?

ve kterém

A, Rí a n ňjají shora uvedený Význam,

R3¹ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a

X představuje nukleofilně vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu, nebo X společně s Rs‘ znamená atom kyslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III,

Ri Z Η—N

R2 (III) ve kterém

Ri a Rž mají shora uvedený význam, při teplotě mezi 50 a 200 °C, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede najyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce. provádí v rozpouštědle.

3. Způsot) podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi 80 a 160 °C.

4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, Že se reakce provádí za použití nadbýku výchozího aminu obecného vzorce III jako rozpouštědla.