DK149751B

DK149751B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et salt af et bistetrahydroisoquinolinium-derivat og mellemproduktforbindelsen til udoevelse af fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK149751B
Application number: DK553676AA
Authority: DK
Inventors: John Bedford Stenlake; Roger David Waigh; George Henry Dewar; John Urwin; Nirmal Chandra Dhar
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-12-09
Publication date: 1986-09-22
Also published as: KE3361A; IT8048000A1; FI763543A; DE2655883C2; IE44569L; IL51074A0; DD128320A5; FI61485B; JPS5277069A; MY8500287A; FR2334359A1; NL178688C; AU2037576A; LU76355A1; US4179507A; MC1119A1; FI61485C; AT365579B; SU718008A3; DE2655883A1

Description

149751

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt salt af et bis-tetrahydroisoquinolinium-derivat som angivet i krav l's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Endvidere afgår opfindelsenhidtil ukendte melleiaproduktfor bindeiser til udøvelse af fremgangsmåden, af den i krav 7 angivne art.

De omhandlede salte med formlen I har farmakologiske egenskaber, der gør dem anvendelige som neuromuskulære blokeringsmidler (eller som de ofte kaldes "muskelafslappende midler"). Sådanne midler fremkalder paralyse af skeletmuskler ved at gribe ind i den neuro-humorale transmissionsproces, hvori indgår acetyl-cholin, og nogle sådanne forbindelser finder vid anvendelse under større kirurgiske operationer.

149751 2

En klasse af muskelafslappende midler virker ved at hæmme eller reducere depolarisationen af bevæge-endepladen, mens andre virker ved at fremkalde en forlænget depolarisation.

Depolariserende midler lider af en række ulemper. De bliver ikke modarbejdet af anticholinesterase-lægemidler, og sidstnævnte kan i virkeligheden intensivere depolarisationsprocessen. De kan også efter operation give anledning til muskelsmerter og kramper, formodentlig på grund af indledende muskelkontraktioner eller -fasciculationer.

Inden for den anden type af blokeringsmidler, der hasmner depolarisation, er d-tubocurarin, gallamin og pancuronium. Denne type neuromuskulært blokeringsmiddel er også blevet omtalt som konkurrencetypen, fordi den menes at konkurrere med acetylcholin ved muskelendepladen og hindre dens depolarisation. Den totale effekt af den konkurrerende indvirkning er, at musklen forbliver i den afslappede tilstand, og der indtræder en slap paralyse. d-Tubocurarin, pancuronium og gallamin giver anledning til paralyse af temmelig lang varighed, og bedringshastigbeden er altid langsom. Anticbolinesterasemidlerne neostigmin, edrophonium og physo-stigmin kan anvendes til at modarbejde paralyse ved d-tubocurarin, pancuronium og gallamin og finder vid anvendelse inden for anæstesipraksis.

En alvorlig ulempe ved de konkurrerende blokeringsmidler er deres indvirkning på autonome mekanismer. Tubocurarin blokerer de autonome ganglier bevirkende bradycardi og hypertension, mens gallamin og pancuronium bevirker vagal blokade resulterende i tachycardi og hypertension.

Det ville derfor være fordelagtigt at tilvejebringe en række virksomme neuromuskulære blokeringsmidler, der ville kombinere nogle af fordelene ved de kendte midler af hver type uden at have alle ulemperne, og navnlig en separation mellem neuromuskulær paralyserende virkning og indvirkningerne på autonome mekanismer.

En række isoquinolinderivater vides at have neuromuskulær blokerende virkning, og blandt sådanne forbindelser er en række diestre, der med hensyn til struktur er beslægtet med de omhandlede forbindelser. Disse kendte forbindelser viste "betydelig variation i farmakologisk virkning". (J.M.Z. Gladych og E.P.Taylor, J.Chem.Soc. (1962), 1481-1487). En af disse diestre, betegnet §-oxa1o1audonium med f ormlen A: 149751 3 (CH2>3*0-C0*c0-°*(CH2>3 i^N^V^00113 ..Αγί, AQC,., ™2 c«2 a‘ <A) Y\ C„3 ά

3 T >OCH

°™3 6ch3 "viste sig værd at undersøge nærmere" (R.T. Brittain et al.j Brit J. Pharmacol. (1961),17, 116-123), selvom "den havde relativt lav styrke på dyr", og blev derefter påvist "at være for svag på frivillige forsøgspersoner til at være af nogen værdi inden for anæstesi". Gladych, side 1483).

Fra US-patentskrift 3.004.831 kendes bis-estre af dicarboxylsyrer som neu-muskulære blokeringsmidler. Disse kendte forbindelser, der også er omtalt i Collier et al., Nature 1958, 182, side 1425, har imidlertid, som nedenfor påvist, en lavere styrke end de omhandlede forbindelser.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede isoquinoliniumforbin-delser med den almene formel (I) fremkalder neuromuskulær paralyse ved en ikke-de-polariserende mekanisme af relativt kort varighed under minimal indvirkning på cardiovasculære og autonome mekanismer.

Styrken af en række af de ovennævnte, fra Collier et al., Nature 1958, 182, side 1425, kendte forbindelser, omfattende det ligeledes ovennævnte g-oxalolaudoni-um med formlen A, er sammenlignet med styrken af visse af de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede diol-bis-estre. Der måltes den intravenøse dosis, der undertrykte indirekte stimulerede isometriske trækninger i den forreste skinnebensmuskel hos katte, og resultaterne udtrykt som styrke i forh.til suxamethonium, der er et depolariserende neuromuskulært blokeringsmiddel, er vist i nedenstående tabeller, hvor Tabel I angår de kendte forbindelser, og Tabel II angår forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

4 149751

Tabel I

(Fra Collier, Gladycli, Macauley og Taylor, Nature, 1958, 182, side 1425)

JL>X X«C i jL

fz ” " f2

[J |fN

MeO L j) 0Me

MeO i OMe

^0r^n^e^se Kædelængde Styrke (efter vægt)X

r‘._111 11 ' (atomenheder) . _ i forhold, til Suxamethonium 39 2 O 8 0,002 32 2 IL 9 0,15 31 2 2 10 0,06 33 2 -4 12 0,01 -41 3 o 10 < 0,025 38 3 1 11 0,3 ·* lOOJe paralyse bos katte

Tabel II

5 1A9751 «ΥΊΤι > Μβ\ rr"> ΜβθΙ^/L ,*C J>0Me Y^ (CH ) ,CO.O(CH ) ,D.CO(CH ) / γ I 2 m 31 m ' ΦΤ2 Λ llJoMe

MeO!' OMe

Forhindelse Kædelængde Paralyserende Styrke i

Nr. m 3i (atomenheder) dos is forhold til mg/kg (kat) Suxamethonium 18 2 2 10 1,0 0,32 10 2 3 li 0,6 0,53 7 2 \ 12 0,5 0,64 1 2 5 13 0,25 1.28 6 2 6 .4 0,25 1.28 16 2 7 15 0,5 0,64 17 2 8 16 · 0,5 0,64 28 3 3 *13 0,5 0,64

Suxamethonium 10 0,32 1

Det fremgår af disse tabeller I og II, at alle de omhandlede, i Tabel II anførte forbindelser var mere virksomme end de hidtil kendte, i Tabel I anførte forbindelser.

Nogle af forbindelserne i Tabel II var mindre aktive end suxamethonium, men til gengæld har de ikke de ovenfor omtalte ulemper, som findes hos depolari-serende neuromuskulære blokeringsmidler.

En foretrukket klasse af forbindelser med formlen (I) er den, der har den almene formel (II): 149751 6 OCH- (CH2)2.C0.0.(CH2)n.0.C0.(CH2)2 MX, νγΛ, -- CH3° 3 (II) <OCH3)y <OCVy-|0] hvor: y ex et helt tal på 1, 2 eller 3, hvorhos methoxygrupperne fortrinsvis foreligger i -mindst én af 3-, 4- og 5-stillingeme, n er et helt tal på fra 2 til 8, fortrinsvis 4 til 7, og X er en farmaceutisk acceptabel anion, for eksempel et halogenid, såsor iodid, bromid eller chlorid, sulfat eller en anion af en organisk syre, såsom methansulfonat, benzensulfonat, nitrobenzensulfonat el.ttaphthalensulfonat.

Værdifulde forbindelser med formlen (II) omfatter forbindelserne anført nedenfor: N,Ν'-dimethyl-N, Ν' -4,12-dioxa-3,13-dioxopentadecylen-l,15-bis-tetrahydro-papaveriniumsalte, (i II: n = 7, (OMe)y = 3,4-dimethoxy), N,N'-diinethyl-N,N’-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-tetrahydropapa- veriniumsalte, (i II: n = 4, (OMe) = 3,4-dimethoxy), og særligt foretrukne forbindelser er: N,Ν'-dimethyl-N,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapa-veriniumsalte, (i II: n = 5, (OMe)y = 3,4-dimethoxy) og N,Ν»-dimethyl-N,Ν'-4,ll-dioxa-3,12-dioxotetradecylen-l,14-bis-tetrahydro-papaveriniumsalte, (i II: n = 6, (OMe)^ = 3,4-dimethoxy).

Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved de i krav l's kendetegnende del anførte fremgangsmåder a) -d).

Ved kvarteriseringsmetoderne a) og b) kan kvarterniseringsmidlet betegnes 6 6 2 som et reaktivt esterderivat af en alkohol R OH, hvor R° har betydningen af R el-3 ler R , som ønsket, og kvatermseringsmidlet er fortrinsvis til stede i stort overskud.

Kvartemiseringen kan gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel, men fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol, et aromatisk 149751 7 carbonhydrid, f.eks. toluen, et chloreret carbonhydrid, f.eks. chloroform, en ali-phatisk keton, f.eks. acetone eller methylethylketon, dioxan, tetrahydrofuran, di-methylsulfoxid, acetonitril eller dimethylformamid. Temperaturer op til tilbagesvalings temperatur kan anvendes, og reaktionen gennemføres eventuelt under tryk og eventuelt i fravær af lys.

Egnede reaktive esterderivater omfatter halogenid-, f.eks. bromid- eller iodid-, ρ-toluensulfonat-, methansulfonat-, benzensulfonat-, nitrobenzensulfonat-og naphthalensulfonat-estKe. Hvis det reaktive esterderivat betegnes R^Y, er Y fortrinsvis valgt som en gruppe, der vil tilvejebringe anionen X i forbindelse med formlen (I), men hvis der som Y anvendes en anden gruppe, kan denne ændres til X- ved simple metatesemetoder, såsom dobbeltdekomponering, på en ionbyttersøjle eller lignende velkendte fremgangsmåder.

Ved fremgangsmåderne c) oe d) omfatter egnede grupper for Q det tilsvarende syrehalogenid eller syreanhydrid, og carboxylatsaltgrupper, såsom de med en al-kalimetalkation eller med en ammomium- eller sølvkation, og Q og Q kan være for eksempel hydroxyl eller halogen. Hvor egnet, kan reaktionen hensigtsmæssigt gennemføres i nærværelse af en katalysator, såsom en syrekatalysator, eller et kondensationsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodiimid.

Alternativt kan en forbindelse med formlen (VI), hvor Q er en estergruppe, for eksempel methoxycarbonyl, transesterificeres med en alkohol med formlen (VII), hvor er hydroxyl, i nærværelse af en syrekatalysator.

Mellemprodukterne med formlen (III) er hidtil ukendte forbindelser og er, til anvendelse som udgangsmateriale ved den omhandlede fremgangsmåde. ligeledes genstand for opfindelsen. Disse forbindelser kan hensigtsmæssigt syntetiseres ved at omsætte en forbindelse med formlen (VIII):

Vy™ (vin) I4 med en forbindelse med formlen (IX): G.C0.0.L.0.C0.G2 (IX) 14 2 hvor Z , R og L har samme betydning som i formlen (I), G og G er ens eller for- 1 2 skellige, og hver er valgt fra en gruppe -C(J )=CHJ og reaktive estre og deriva- 1 2 ter af gruppen -A.OH, hvor A er som ovenfor defiveret, og den ene af J og J er 2 hydrogen, og den anden er hydrogen eller methyl, hvorhos G også kan vælges fra en gruppe (iii): US7S1 8 I5 5 2 hvor B, R og Z har samme betydning som i formlen(I).

Navnlig mellemprodukter med formlen (III), hvor mindst én af A og B er —(GH^)2— eventuelt substitueret med en methylgruppe, kan let fremstilles ved en Michael-omsætning mellem en acrylatester med formlen (IX) og en forbindelse med formlen (VIII), hensigtsmæssigt ved en forhøjet temperatur, for eksempel op til 100°C, eller eventuelt i nærværelse af et indifferent flydende medium, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, ved tilbagesvalingstemperatur.

Et mellemprodukt med formlen (VII) eller (IX), hvor henholdsvis Q eller G omfatter en isoquinoliniumgruppe, kan fremstilles ved at omsætte en passende forbindelse med formlen (VI) eller (VIII) med et overskud af en 2

forskellig forbindelse med formlen henholdsvis (VII) eller (IX), hvor Q

2 eller G ikke omfatter en isoquinoliniumgruppe.

Forbindelserne med formlen (I) har 4 asymmetricentre, ét ved hvert af nitrogenatomerne og de andre ved 1-stillingen i hver af tetrahydroisoquinoliniumrin-gene.

Stereoisomerien for forbindelserne med formlen (I) kan delvis styres ved at anvende et udgangsmateriale med formlen (VIII) af en bestemt stereokemisk konfiguration og således tilvejebringe en DD-, LL- eller meso-base med formlen (III). Kvaterniseringsprocessen indfører imidlertid de yderligere to asymmetricentre og resulterer sædvanligvis i, at forbindelserne med formlen (I) er en blanding af stereoisomere. Alle stereoisomere med formlen (I) ligger imidlertid inden for området af den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne med formlen (I) kan anvendes i en farmaceutisk komposition til intravenøs anvendelse. Kompositionen kan være en vandig opløsning, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, puffere eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Forbindelserne kan også anvendes ad andre parenterale veje som en opløsning, emulsion eller suspension i en farmaceutisk acceptabel væske eller blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, puffere, fortykningsmidler, suspensionsmidler eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Sådanne kompositioner foreligger i enhedsdosisformer, såsom ampuller eller bortkasteligt injektionsudstyr, eller i multidosisformer, såsom en flaske, fra hvilken den ønskede dosis kan udtages. Alle sådanne kompositioner skal gøres sterile. Alternativt kan forbindelserne foreligge som et tørt pulver med eller uden excipienser til opløsning eller suspendering i et flydende medium forud 149751 9 for anvendelse.

En simpel og foretrukket komposition er en opløsning af forbindelsen med formlen (I) i vand. Denne kan fremstilles ved simpel opløsning af forbindelsen i forud steriliseret pyrogenfrit vand under aseptiske betingelser og sterilisering af opløsningen.

Forbindelserne med formlen (I) kan anvendes til at inducere neuro- muskulær blokering hos dyr og mennesker. Den anvendte dosis vil variere med den anvendte forbindelse og dens stereoisomeri og med dén hastighed for indtrædende paralyse, som den pågældende læge ønsker at fremkalde. Passende doser for intravenøs injektion ligger på fra 0,1 til 4,0 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis fra 0,1 til 2,0 mg/kg og hensigtsmæssigt fra 0,25 til 1,0 mg/kg. En passende enhedsdosis af en forbindelse med formlen (I) omfatter følgelig fra 20 mg til 80 mg og fortrinsvis fra 40 mg til 60 mg, og en egnet passende injicerbar opløsning indeholder fra 1 mg til 100 mg, fortrinsvis fra 10 mg til 50 mg og navnlig fra 20 til 30 mg af en forbindelse med formlen (I) pr. ml.

Flere doser kan behøves for at opretholde paralyse alt efter varigheden af det kirurgiske indgreb. Under hensyn til den foretrukne anvendelsesmåde er foretrukne salte med formlen (I) de med en opløselighed på mindst 20 mg/ml i vand ved stuetemperatur.

De farmakologiske egenskaber af to af forbindelserne med formlen (I) sammenlignet med egenskaberne af den kendte forbindelse gallamin er illustreret ved resultaterne anført i tabel A. Disse viser den gennemsnitlige intravenøse dosis, der kræves for at frembringe 50% og 95% paralyse (PD^q og PD^) og 50% vagal blokering (VD^q) hos 4 eller 5 bedøvede katte. Friheden hos de omhandlede forbindelser Nr. lc og 6c for at inducere vagal blokering ved paralyserende doser er vist ved forholdet VDcn/PD0,. Alle doser er mg af forbindelse pr. kg legemsvægt.

Tabel A

Forbindelse Antal katte PD,-0 *®95 ^50 ^°50^Ρ°50 ^5(/^95

Gallamin 4 0,85 1,8 0,56 0,66 0,31

Forbindelse lc 5 0,11 0,22 3,7 35 17

Forbindelse 6c 4 0,092 0,16 2,7 31 17 ίο 149751

Opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori alle temperaturer er i °G, ''snip.'* betyder smeltepunkt, "kp." betyder kogepunkt, "mm Hg" betyder millimeter kviksølv, "Tic" betyder tyndlagschromatografi, "P^O^" betyder phosphorpentoxid, "mesylat" betyder methansulfonat, "besylat" betyder benzensulfonat, "tosylat" betyder toluensulfonat, og "naphsylat" betyder naphthalensulfonat.

11 T497S1

Eksempel 1 ~ ^\/0CH3 (ch2)2.co.o.(ch2)5.o.co.(ch2)2 Γ^^ίΐι L 11 +v CH30/^^y' \Ch3 CRf J 0CH3 2x- ICH, CH3°

Acryloylchlorid (0,2 mol) i tør benzen (60 ml) blev 1 løbet af 0,5 time under mekanisk omrøring sat til pentan-l,5-diol (0,1 mol), triethylamin (0,2 mol) og pyrogallol (0,1 g) i tør benzen (100 ml). Yderligere tør benzen (ca. 100 ml) blev tilsat efterfulgt af triethylamin (10 ml), og blandingen blev omrørt ved 50°C i 0,5 time. Triethylaminhydrochloridet blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes en gul olie, der blev destilleret i nærværelse af et spor af p-methoxyphenol, under udelukkelse af lys, hvorved vandtes 1,5-pentamethylendiacrylat (12,9 g, 61%, kp. 90-95°C/0,01 mm Hg).

En opløsning af tetrahydropapaverin (4,43 g) og 1,5-pentamethylendiacrylat (1,30 g) i tør benzen (15 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 48 timer under udelukkelse af lys. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den som inddamp-ningsrest vundne blegrøde olie blev opløst i chloroform (10 ml). Tilsætning af ether (ca. 400 ml) efterfulgt af mættet etheropløsning af oxalsyre (ca. 500 ml) gav et flokkulent hvidt bundfald, der blev frafiltreret, vasket med ether og tørret. Krystallisation (to gange) af ethanol gav N,N'-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecy-len-l,13-bis-tetrahydropapaverin-dioxalat som et hvidt pulver (3,5 g, 51%, smp. 117-121°C).

Den fri base, N,N'-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapa-verin, (Forbindelse la), vandtes ved at basificere en vandig opløsning af dioxala-tet med natriumcarbonatopløsning efterfulgt af ekstraktion med toluen og afdampning af opløsningsmidlet, hvorved vandtes en farveløs viskos olie.

Fuldstændigt tørret base (0,5 g) i spektroskopisk ren acetonitril (8 ml) blev behandlet med methyliodid (8 ml) ved stuetemperatur i 22 timer. Den filtrerede reaktionsblanding blev dråbevis sat til mekanisk omrørt, filtreret, tør ether (ca. 450 ml). Det flokkulente hvide bundfald blev frafiltreret, vasket med tør ether og tørret i vakuum over ^2^5 ve<^ 30°C, hvorved vandtes N,N'-dimethyl-Ν,Ν'-4,10-dioxa-3,ll-dibjsotrideeylen-l,13-bis-tetrahydropapaverinium-diiodid (Forbindelse lb, smp. 143-148°C med blødgøring ved 138°C).

Ved anvendelse af samme teknik som ovenfor, men ved at erstatte methyliodi- 149751 12 det med methylmethansulfonat, methylbenzensulfonat, methyltoluensulfonat, methyl-naphthalen-l-sulfonat og methylnaphthalen-2-sulfonat og anvende en reaktionstid på 48 timer i stedet for 22 timer, blev der fremstillet følgende salte: (lc) N,N'-dimethyl-N,Ν'-4,l0-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydro-papaverinium-dimesylat, et hvidt pulver, smp. 104-112°C, (ld) N,N’-dimethyl-N,Nf-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydro-papaverinium-dibesylat, et off-white pulver, smp. 85-90°C, blødgøring fra 60°C, (le) N,N'-dimethyl-Ν,Ν1-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydro-papaverinium-ditosylat, et hvidt pulver, smp, 70-90°C, (lf) N,N’-dimethyl-N,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetra-hydropapaverinium-dinaph-l-sylat, et bleggult pulver, smp. 65-85°C, og (lg) N,N*-dimethyl-N,N’-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetra-hydropapaverinium-dinaph-2-sylat, et hvidt pulver, smp. 60-80°C.

Eksempler 2-10

Ved fremgangsmåder analoge med den i eksempel 1 beskrevne blev der, via de tilsvarende oxalatsalte, syntetiseret de følgende tertiære baser (2a til 15a): (2a) N,N ’ -4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-D-(-)-tetrahydropapave- 23 5 o rin, en farveløs viskos olie [α]^ -53,62° (c, 1,408 i chloroform), (3a) .N,N'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-L-(+)-tetrahydropapa- 23 o verin, en farveløs viskos olie, + 62,65° (c, 0,961 i chloroform), (4a) N,Ν'-7-methyl-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapa- verin, (5a) N,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-1',2’,3',4'-tetrahydro-6’,7’-dimethoxy-l-^2n-(3”,4"-dimethoxyphenyl)-ethyl^-isoquinolin, en farveløs viskos olie, (6a) N,N'-4,ll-dioxa-3,12-dioxotetradecylen-l,14-bis-tetrahydropapaverin, (7a) N,N'-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-(-)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 44-46°G, (8a) N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-D-(-)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 47-49°C, [a]^ - 70,6° (c, 0,395 i chloroform), (9a) N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-L-(+)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 48-50°C, [a]^ + 71,2 (c, 1,215 i chloroform), (10a) N,N'-4,8-dioxa-3,9-dioxoundecylen-l,11-bis-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 46-48°C, 149751 13 (11a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-|.l',2',3',4'-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-l-(3",4",5"-trimethoxybenzyl)-isoquinolin], et farveløst fast stof, smp. 46-47°C, (12a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2’,3',4'-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-l-(2"-brom-4",5"-dimethoxybenzyl)-isoquinolin], et farveløst fast stof, smp. 65-67°C, (13a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l' ,2’ ,3' ,4'-tetrahydro-6' ,7'-dimethoxy-l-(3",4"-methylendioxybenzyl)-isoquinolin], et farveløst fast stof, smp. 44-46°C, (14a) N,N’-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2',3',4'-tetrahydro-6* ,7^1:^1^^-1-(3^,4^-dichlorbenzyl )-isoquinolin], et farveløst fast stof, smp. 45-48°C og (15a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l* ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-6',7,-dimethoxy-l-(2",5,'-dimethoxybenzyl)-isoquinolin], et farveløst fast stof, smp. 44-46°C, ud fra hvilke der blev fremstillet de tilsvarende salte med formlen (I), 2b til 15b: (2b) N,N'-dimethyl-N,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium-dimesylat, smp. 110-114°C med blødgøring ved 95-97°C, [a]^’·5 - 4l,67°G (c, 1,323 i chloroform), (3b) N,Ν'-dimethyl-N,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-L-(+)- tetrahydropapaverinium-dimesylat, smp. 110-114°G med blødgøring ved 95-97°C, r n?4 [ajp + 40,26 (c, 1,016 i chloroform), (4b) N,Ν'-dimethyl-Ν,Ν'-7-methyl-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverinium-dimesylat, et hvidt pulver, smp. 100,5-109°C, (5b) N,N'-dimethyl-Ν,Ν1-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-^1',2', 3’,4'-tetrahydro-61,7'-dimethoxy-l-[2-(3",4"-dimethoxyphenyl)ethyl]-isoquinoli-nium)-dimesylat, smp. 98-105°C, (6b) N,N'-dimethyl-Ν,Ν'-4,ll-dioxa-3,12-dioxotetradecylen-l,14-bis-tetra-hydropapaverinium-diiodid, smp. 132-138°C, (6c) N,N'-dimethyl-N,N'-4,ll-dioxa-3,12-dioxotetradecylen-l,14-bis-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, et hvidt pulver, smp. 109-118°C, (7b) N,N'-dimethyl-N,N'-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-(-)-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, smp. 91-115°G, (8b) N,N'-dimethyl-N,Ν'-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium-dimesylat, smp. 105-115°C, [cc]^ - 51,18°C (c, 1,105 i chloroform), 149751 14 (9b) N,N,-dimethyl-N,N,-4,9-dioxa-3,10-dioxododecylen-l,12-bis-Ii-(+)-tetrahydropapaverinium-dimesylat, smp. 102-113°C, + 50,28°C (c, 1,093 1 chloroform), (10b) N,N,-dimethyl-N,N,-4,8-dioxa-3,9-dioxoundecylen-l,ll-bis-tetrahydro-papaverinium-dimesylat, et hvidt fast stof, smp. 96-120°G, (lib) N,N,-dimethyl-N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l’,2',3',4*-tetrahydro-6 *,71-dimethoxy-l-(3",4",5"-trimethoxybenzyl)-isoquinolinium]-dimesy-lat, smp. 123-138°C, (12b) NjN^dimethyl-NjN'-^^-dioxa-SjS-dioxodecylen-ljlO-bis-Cl' ,2* ,3' ,4'-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-l-(2-brom-4,,,5',-dimethoxybenzyl)-isoquinolinium]-di-mesylat, smp. 128-140°C, (13b) NjN’-dimethyl-NjN'^^-dioxa-S^-dioxodecylen-l^O-bis-tl’,2’,3',4’-tetrahydro-6',7’-dimethoxy-l-(3u,4'‘-methylendioxybenzyl)-isoquinolinium]-dimesylat, smp. 121-132°G, (14b) NjN’-dimethyl-NjN’^^-dioxa-SjS-dioxodecylen-ljlO-bis-tl',2',3',4'-tetrahydro-61,71 -dimethoxy-l-(3",4”- dichlorbenzyl )-isoquinolinium]-dimesylat, smp. 111-120°C, og (15b) N,N,-dimethyl-N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2',3',4'-tetrahydro-61,71-dimethoxy-l-(2u,5"-dimethoxybenzyl)-isoquinolinium]-dimesylat, smp. 86-95°G.

Eksempel 16 N,N'-4,12-Dioxa-3,13-dioxopentadecylen-l,15-bis-tetrahydropapaverin (Forbindelse 16a), en viskos olie, blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.

Denne fuldstændigt tørrede forbindelse (0,5 g) i chloroform (10 ml) blev behandlet med methyliodid (10 ml) ved stuetemperatur i 22 timer. Den filtrerede reaktionsblanding blev dråbevis sat til mekanisk omrørt, filtreret, tør ether (ca. 450 ml). Det flokkulente hvide bundfald blev frafiltreret, vasket med tør ether og tørret i vakuum over ved 50°C, hvorved vandtes N,N’-dimethy1-N,N'-4,12-dioxa-3,13-dioxopentadecylen-r,15-bis-tetrahydropapaverinium-diiodid, smp. 114-123°C (Forbindelse 16b).

Eksempler 17-23

Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 16 blev der fremstillet Forbindelser 17a til 23a: (17a) N,N*-4,13-dioxa-3,l4-dioxohexadecylen-l,l6-bis-tetrahydropapaverin, en viskos olie.

149751 15 (18a) Ν,Ν'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,lO-bis-(i)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 47-49°C, (19a) n,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2',3* ,4'-tetrahydro-l'-(3",4’'-dimethoxybenzyl)-6',7'-methylendioxyisoquinolin], et farveløst fast stof, smp, 49-50°C, (20a) Ν,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-[l',2',3',4'-tetra- hydro-l'-(3",4"-dimethoxybenzyl)-6',7*-methylendioxyisoquinolin], en farveløs viskos olie, (21a) Ν,Ν*-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis-[ 1', 2' ,3',4'-tetrahydro-6',7*-dimethoxy-l'-benzylisoquinolin], en farveløs olie, (22a) Ν,Ν1-4,7*>dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2',3*,4'-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-l'-(4"-methoxybenzyl)-isoquinolin], en farveløs viskos olie, (23a) Ν,Ν’-4,7,10-trioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverin, et farveløst halvfast stof, og de tilsvarende salte med formlen (I): (17b) N,Nr-dimethyl-Ν,Ν*-4,13-dioxa-3,14-dioxahexadecylen-l,16-bis-tetra-hydropapaverinium-diiodid, smp. 119-123°C, (18b) N,Ν'-dimethyl-Ν,Ν»-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-(^)-tetra-hydropapaverinium-diiodid, smp. 120-130°C, (18c) Ν,Ν·-dimethyl-Ν,Ν*-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,lO-bis-(-)-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, smp. 99-108°C (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1), (19b) N,N'-dimethyl-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-[l',2',3',4'-tetrahydro-1*-(3",4"-dimethoxybenzyl)-6 *,7' -methylendioxy-isoquinoliniumj-diiodid, smp. 144-148°C, (20b) Ν,Ν'-dimethyl-Ν,Ν'-4,10-dioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-[l',2', 3',4'-tetrahydro-1’-(3,’,4"-dimethoxybenzyl)-6',7'-methylendioxy-isoquinolinium]-diiodid,.smp. 122-129°C, (21b) N,N'-dimethyl-N,Ν»-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-(l',2’,3',4»-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-1'-benzylisoquinolinium)-diiodid, smp. 141-145°C, (22b) N,Ν'-dimethyl-Ν,Ν'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-1,10-bis-[l' ,2',3',4'-tetrahydro-6',7'-dimethoxy-1'-(4!'-methoxybenzyl)-isoquinolinium]-diiodid, smp, 143-150°G og (23b) Ν,Ν'-dimethyl-Ν,Ν'-4,7,10-trioxa-3,11-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverinium-diiodid, smp. 119-128°C.

149751 16

Eksempel 24

Basen (Forbindelse 24a), N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 47-49°C, [ot]^’3 -58,2°C

(c, 1,323 i chloroform) og tilsvarende N,N,-dimethyl-N,N,-4,7-dioxa-3,8-dioxode-cylen-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium-mesylat, smp. 105-113°C, -55,9°C (c, 0,948 i chloroform), betegnet Forbindelse 24b, blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1.

Endvidere blev base (0,58 g) og redestilleret methyliodid (5 ml) tilbage-svalet i tør benzen (10 ml) i 6 timer. Det udfældede faste stof blev opløst i methanol, og opløsningen blev dråbevis sat til mekanisk omrørt, filtreret, tør ether (500 ml). Det flokkulente hvide faste stof blev frafiltreret, vasket med tør ether og tørret i vakuum over ^2^5’ hvorved vandtes N,N'-dimethyl-Ν,Ν'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium-diiodid, smp. 122-125°C, 2o r«]D -48,9°C (c, 1,208 i chloroform), betegnet Forbindelse 24c.

Eksempel 25

Ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 24 blev der fremstillet: (25a) N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-L-(+)-tetrahydropapaverin, et farveløst fast stof, smp. 48-50°C, [a]^’3 + 58,9° (c, 1,021 i chloroform), (25b) N,N'-dimethyl-Ν,Ν'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-L-(+)-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, smp. 105-114°G, [oc]^’3 + 56,4° (c, 1,140 i chloro form), og (25c) N,Ν'-dimethyl-Ν,Ν*-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-L-(+)-tetrahyd* ropapaverinium-diiodid, smp. 122-126°G, [a]^ +48,1° (c, 1,105 i chloroform).

Eksempel 26 CH3°N^rVXN (CH9)9.C0.0.(CH9),.0.C0.(CH,), /\/ς^/0εΗ3 I JT 4/ ΥΥΎ 3 3 3 [\h ifY ΡΤ 2X" (V)

Vnjvoch3 CH30'^>Svy ^CH3 CH30 D-(+)-Tetrahydropapaverin (2,07 g) i tør benzen blev dråbevis sat til 1,5-pentamethylen-diacrylat (7,66 g) i tør benzen, og blandingen blev tilbagesvalet i 17 149761 4 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og den olieagtige inddampnings-rest blev vasket tre gange med letpetroleum (kp. 40-60°C). Den olieagtige ind-dampningsrest blev opløst i benzen, og letpetroleum blev tilsat for at fælde olien. Genopløsning i benzen og genudfældning med letpetroleum to yderligere gange gav en brun olieagtig masse af D-(-)-l-tetrahydropapaverin-2'-yl-4,10-dioxa-3,ll-dioxo-tridec-12-en, [oc]^’^ -41,17° (c, 1,388 i chloroform). TLC Polygram® £ίϊ i ethanol-ethylacetat (1:1), enkelt plet 0,56 ^max: 1740 cm ^ (ester C=0) og 1650 cm-1 (> C=CH2).

D-(-)-l-Tetrahydropapaverin-2'-yl-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridec-12-en (1,38 g) og L-(-)-tetrahydropapaverin (0,847 g) blev tilbagesvalet i tør benzen i 48 timer med konstant omrøring. Opløsningsmidlet blev afdampet, inddampningsresten blev opløst i chloroform, og opløsningen blev behandlet med en mættet opløsning af oxalsyre i tør ether. Bundfaldet blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes meso-N,N'-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverin-dioxalat, et farveløst fast stof, smp. 103-107°C, [oc]^ - 0° (c, 1,183 i vand).

Ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 vandtes den fri base meso-Ν,Ν’-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverin, en farveløs viskos olie, [a]^’5 ΐ 0° (c, 1,018 i chloroform), og deraf meso-N,N‘-dimethyl-N,N'-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverinium-dimesylat, smp. 102-107°G med blødgøring ved 97-99°C, [cc]p0 - 0° (c, 0,935 i chloroform). Basen og saltet er betegnet Forbindelser (2éa) og (26b).

Eksempel 27

De følgende forbindelser blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 26: (27a) meso-N,N'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-tetrahydropapaverin, et gummiagtigt fast stof, og (27b) meso-Ν,Ν1-dimethyl-Ν,Ν'-4,7-dioxa-3,8-dioxodecylen-l,10-bis-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, smp. 100-112°C, [a]^ - 0° (c, 0,409 i chloroform).

Eksempel 28

En blanding af "ί-butyrolacton (36 g) og propan-l,3-diol (15,2 g) ved 0,5°G blev i løbet af 2 timer mættet med luftformigthydrogenbromid og derefter henstillet ved 0°G i 24 timer. Blandingen blev sat til vand (300 ml) og ekstraheret med ethylendibromid (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (Na^O^) og inddampet, hvorved vandtes en olie. Den væsentlige destillerbare komponent (ca. 50 g, kp. 106-l40°C/0,05 mm Hg) var 3-brom -1-propyl-4-brombutanoat.

Den viskose inddampningsrest blev ekstraheret med petroleumsether (60-80°G, 3 x 150 ml), og de samlede ekstrakter blev inddampet, hvorved vandtes en farveløs 149751 18 olie, der ved IR- og N.M.R.-data blev påvist at være propan-l,3-bis-(4-brom -butanoat).

Propan-1,3-bis-(4-brombutanoat) (1,8 g) i tilbagesvalende tør toluen (10 ml) blev behandlet dråbevis over 0,5 timer med tetrahydropapaverin (6,8 g) i toluen (50 ml). Blandingen blev tilbagesvalet i 18 timer, afkølet og filtreret fra tetrahydropapaverin-hydrobromid. Filtratet blev inddampet i vakuum, og den som inddampningsrest vundne olie blev opløst i chloroform (10 ml). Til sætning af ether (ca. 500 ml) efterfulgt af mættet etherisk oxalsyreopløsning (ca. 500 ml) gav et flokkulent hvidt bundfald, der blev frafiltreret, vasket med ether og tørret. Krystallisation af ethanol (to gange) gav N,N'-5,9-dioxa-4,10-dioxotridecy-len-l,13-bis-tetrahydropapaverin-dioxalat som et hvidt pulver, smp. 107-115°C.

Ved fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 1 vandtes den tilsvarende base, N,N,-5,9-dioxa-4,10-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverin, en farveløs viskos olie, og N,N*-dimethyl-N,N»-5,9-dioxa-4,10-dioxotridecylen-l,13-bis-tetra-hydropapaverinium-dimesylat, et hvidt fast stof, smp. 95-102 C, der blev betegnet Forbindelser (28a) og (28b).

Eksempel 29 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-methoxycarbonylethyl)-2*-methylpapaverinium-benzen-sulfonat (0,8 g) blev behandlet med en opløsning af pentamethylenglycol (67,5 mg) og benzensulfonsyre (30 mg) i methylenchlorid (5 ml). Efter afdampning af opløsningsmidlerne blev inddampningsresten opvarmet på dampbad under reduceret tryk (ca. 150 mm Hg) i 24 timer. Til slut blev det gummiagtige produkt opløst i acetone (25 ml) og langsomt sat til godt omrørt ether (250 ml). Produktet var et hvidt, noget henflydende pulver og fandtes at have et tyndtLagschromatogram i overensstemmelse med tilstedeværelse af Forbindelse (Id).

Eksempel 30 3-Methylpentan-l,5-diol, forbindelsen anvendt ved syntesen af Forbindelse 4a, blev fremstillet på følgende måde:

Lithiumaluminiumhydrid (20 g) i tør ether (150 ml) blev ved 0,5°C behandlet dråbevis med 3-methylglutarsyreanhydrid (25 g) i en tør ether-tetrahydrofuran-blanding (1:1, 200 ml) under omrøring over 0,5 time. Blandingen blev tilbagesvalet i 6 timer, afkølet til 0,5°C, og det komplekse og overskydne hydrid blev ødelagt ved forsigtig tilsætning af vand (25 ml), natriumhydroxidopløsning (5N, 18,5 ml) og derefter vand (87,5 ml). De uorganiske salte blev frafiltreret, opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, og olien blev destilleret, hvorved vandtes 3-methyl-pentan-l,5-diol (kp. 110-112,5°G/0,7 mm Hg).

Yderligere karakteriserende data for forbindelserne omtalt ovenfor er an- 149751 19 ført i følgende tabeller. Forbindelser identificeret ved alene et nummer repræsenterer' oxålatsal te t, af den tilsvarende base identificeret ved nummeret og bogstavet ’ a’, For eksempel er Forbindelse 1 N,N,-4,10-dioxa-3,ll-dioxotridecylen-l,13-bis-tetrahydropapaverin-dioxalat.

Tabel I: Elementæranalyse.

Tabel II: Infrarøde spektre.

Tabel III: NfM.R.-spektre og Rf-værdi opnået ved anvendelse af t.l.c.

Polygram Sil G/UV^^^ i ethanol-ethylacetat (1:1) med iodoplati-nat-sprøjtefremkaldelse).

149751 20

Tabel 1 (Analyse)

Forbindelse Empirisk Beregnet % Fundet %_

-ϊϋ_ iSSSL·. CHS 6 Η B

1 C55H70N2°20 61,22 6,49 2,60 61,13 6,27 2>49 lb C53H7212^2°12 53,80 6,09 2,37 53,87 6’18 2»1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 lc G55H78N2°18S2,2H2° 57,8 7,10 2,43 57,03 6,80 2,56 ld G65H82N2°18S2,H2° 61,9 6,7 2’2 62,35 6’73 2’20 le G67H86N2°18S2,2H2° 61,7 6,95 2,14 61,76 7,04 2,06 lf G73H86N2°18S2’3H2° 62,75 6,6 2,0 63,29 6,21 1,77

Ig C73H86N20^S2,2H20 63,55 6,55 2,03 63,31 6,44 1,95 2 C55H70N2020,2H20 59,24 6,64 2,51 59,05 6,31 2,69 2b C55H78N20lgS2,2H20 57,19 7,11 2,43 57,34 6,88 2,18 3 C55H70N2O20,2H2O 59,24 6,64 2,51 59,08 6,35 2,32 3b C55H7gN20lgS2,2H20 57,19 7,11 2,43 57,44 6,90 2,40 4b C36HgoN20lgS2,2H20 58,43 7,13 2,43 58,03 7,37 2,17 5b C57Hg2N20lgS2,3H20 57,00 7,33 2,33 57,12 7,10 2,12 6b C54H74I2N2012,2H20 52,60 6,33 2,77 52,53 6,44 2,20 6c G56H80N2°18S2,1H2° 58,43 7,13 2,43 58 ,07 6,87 2,25 7b C54H76N20lgS2,4H20 55,1 7,1 2,38 55,41 6,61 2,38 8 C54H68N2°20,H2° 59,88 6,47 2,59 60,28 6>35 2’45 8b C54H76N20lgS2,2H20 56,84 7,02 2,46 56,68 6,79 2,34 G54H68N2°20,H2° 59,88 6’47 2’59 59’88 6’34 2»48 2 9b C54H76N2018S2,2H20 56,81 7,02 2,46 56,43 6,88 2,33 3 10b C53H74N20lgS2,H20 57,40 6,86 2,53 57,41 6,68 2,54 4 11b C54H76N2G2dS2,1,5H20 55,72 6,80 2,40 55,80 7,03 2,32 5 12b C52H70Br2N20lgS2,2H20 49,13 5,83 2,20 49,04 5,76 2,15 6 13b G50H64N20lgS2,l,5H20 56,02 6,26 2,6 56,05 6,58 2,59 7 14b C48H60C12N2014S2,0,5H20 52,22 5,53 2,54 52,33 5,57 2,61 8 15b G52H72N20lgS2,2,5H20 55,66 6,86 2,50 55,74 7,23 2,40 9 16b C55H76I2N2012 54,54 6,28 2,29 55,07 6,46 2,29 10 17b G56H78I2N2°12 54,90 6,37 2,29 55,39 6,49 2,25 11 (fortsættes) 149751 21

Tabel I (fortsat)

Forbindelse Empirisk Beregnet % _Fundet %_

-Nr^_ fomel·.., C Η N C Η N

18 C52H64N2°20,2H2° 58,21 6,34 2,61 58,29 5,98 2,58 18b C50H66I2N2°12 52,63 5,98 2,45 52,41 6,04 2,6 18c C52K72N20lgS2,3H20 55,22 6,90 2,48 55,00 6,59 2,26 19b C48H5gI2N2012 51,99 5,27 2,53 51,72 5,25 2,25 20b Ο-.Η,.Ι-Ν-Ο.„ 53,22 5,57 2,43 53,54 5,49 2,20 51 64 2 2 12 21b C46H58I2N20g,H20 53,18 5,78 2,70 5-3,62 5,74 2,48 22b G48H62I2N2010,H2° 52,46 5,83 2,55 52,38 5,73 2,37 23b G52H70I2N2°13 52,70 5,91 2,38 52,99 6,1 2,36 24 C52H64N2°20,H2° 59,2 6,26 2,66 58,9 6,27 2,86 24b G52H72N20lgS2,3H20 55,22 6,9 2,48 54,8 6,55 2,36 24c G5oH66N20i2I2 52,63 5’79 2’45 52,37 6’12 2>32 25 G52H64N2°20,H2° 59,2 6,26 2,66 58,9 6,27 2,86 25b C52H72N20lgS2,3H20 55,22 6,9 2,48 55,56 6,58 2,32 25c G50H66I2N2°12 52,6 5,79 2,45 52,46 6,04 2,28 26 G55H70N2°20,H20 60,22 6,57 2,55 60,54 6,52 2,54 26b Cc,H N.01QSo,2Ho0 57,19 7,11 2,43 57,06 7,54 2,47 55 78 2 18 2’ 2 ’ ’ ’ 27 C52H64N2°20,H20 59,20 6,26 2,66 59,67 6,01 2,84 27b C52H72N20lgS2,3H20 55,22 6,9 2,48 55,43 6,72 2,37 28 G55H7gN2018S2,3H20 56,33 7,16 56,08 7,18

Tabel II (Infrarøde spektre)

Forbindelse Nr. _I«R.-maksima cm 1_ 1 2950, 2840, 2610-2300, 1745, 1690, 1610, 1595, 1510 la 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1510 lb 2980, 2940, 2830, 1740, 1620, 1600, 1510 4 2950, 2850, 2630-2340, 1745, 1705, 1605, 1590, 1515 4a 2900, 2810, 1740, 1610, 1590, 1505 4b 2930, 2850, 1745, 1620, 1600, 1515 (fortsættes) 22 149751

Tabel II (fortsat)

Forbindelse Nr. __ I.R.-maksima cm"1 _ 5 2940, 2850, 2630-2330, 1745, 1700, 1610, 1595, 1510 5a 2930, 2820, 1735, 1605, 1595 5b 2900, 2820, 1745, 1610, 1600, 1515 6 2940, 2860, 2630-2300, 1750, 1700, 1610, 1590, 1510 6a 3000, 2950, 2850, 1740, 1610, 1600, 1510 16b 2980, 2940, 2830, 1745, 1610, 1600, 1510 7 2940, 2850, 2640-2330, 1745, 1680, 1610, 1600, 1510 7a 3000, 2940, 2870, 1745, 1610, 1600, 1510 10 3000, 2870, 2650-2400, 1755, 1690, 1620, 1600, 1515 10a 3000, 2940, 2860, 1745, 1610, 1600, 1510 10b 3000, 2950, 2830, 1740, 1620, 1600, 1510 11 2940, 2850, 2630-2310, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510 11a 2940, 2840, 1745, 1605, 1600, 1510 11b 2940, 2850, 1745, 1610, 1510 12 2940, 2850, 2620-2330, 1750, 1705, 1610, 1595, 1515 12a 2940, 2850, 1750, 1610, 1505 12b 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510 13 2940, 2840, 2640-2340, 1745, 1705, 1610, 1595, 1505 13a 2900, 2820, 1745, 1610, 1510, 1500 13b 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510, 1500 14 2950, 2840, 2630-2300, 1745, 1705, 1610, 1595, 1510 14a 2910, 2800, 1745, 1610, 1510 14b 2990, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510 15 2950, 2840, 2600-2280, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510 15a 2990, 2940, 2800, 1745, 1610, 1595, 1505, 1500 15b 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1510, 1505 16 2940, 2860, 2650-2340, 1750, 1710, 1615, 1590, 1515 16a 2980, 2900, 1745, 1615, 1600, 1510 16b 2970, 2880, 1750, 1615, 1600, 1515 17 2940, 2850, 2640-2310, 1750, 1715, 1615, 1595, 1515 17a 2980, 2900, 1745, 1610, 1600, 1510 17b 2950, 2870, 1745, 1610, 1510 (fortsættes) 149751 23

Tabel II (fortsat) ' ......... *]_'*·

Forbindelse Nr. Ϊ.R.-maksima cm 18 2970, 2900, 2800, 2650-2330, 1745, 1705, 1610, 1590,1500 18a 2920, 2900, 2800, 1740, 1610, 1590, 1505 18b 3000, 2900, 2810, 1740, 1610, 1505 18c 3010, 2900, 2800, 1610, 1595, 1505 19 3460, 3000, 2960, 2850, 2630-2330, 1760, 1715, 1600, 1590, 1510, 1490 19b 2990, 2940, 2860, 1755, 1600, 1510, 1490 20 3430, 2930, 2850, 2640-2350, 1750, 1710, 1600, 1590,1490 20a 3010, 2940, 2850, 1750, 1610, 1600, 1515, 1490 20b 3000, 2950, 2870, 1750, 1600, 1510, 1490 21 2940, 2850, 2650-2300, 1740, 1705, 1610, 1590 21a 2950, 2850, 1755, 1610, 1515 21b 3000, 2950, 2850, 1745, 1610, 1510 22 2940, 2850, 2640-2320, 1745, 1705, 1605, 1595, 1510 22a 3010, 2940, 2850, 1750, 1610, 1595, 1510 22b 3000, 2940, 2850, 1745, 1610, 1505 23 3450, 3000, 2950, 2860, 2650-2350, 1760, 1720, 1650, 1595, 1520 23a 2960, 2860, 1755, 1615, 1600, 1515 28 2940, 2880, 2650-2330, 1745, 1700, 1610, 1590, 1510 28a 3000, 2880, 1740, 1615, 1600, 1520 28b 2940, 2810, 1745, 1610, 1600, 1515

Tabel III

Forbindelse Nr. Rf _N.M.R.-spektre (p.p.m.)_ la 0,6 5(CHC13): 1,34-1,83 (6H, m, -(CH2)3), 2,26-3,44 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x CH2.N, 2 x CH^COO), 3,62 (6H, s,2 x G7Ar0CH3), 3,87 (18H, s, 6 x Ar0CH3), 3,58-3,93 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,97-4,16 (4H, m, 2 x C00CH2), 6.16 (2H, s, CgAr-H), 6,60-6,85 (8H, m, Ar-H).

4a 0,6 é(CDCl3): o,90 (3H, d, CH3-CH), 1,32-1,91 (5H, m, GH2-CH-CH2), 2,23-3,39 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x N-CH2, 2 x CH2C00), 3,56 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 4,05 (4H, t, 2 x GH2C00), ca. 4,31 (2H, dd, 2 x CH-N), 6,07 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,54-6,77(8H,m,Ar-H).

149751 24

Tabel III (fortsat)

Forbindelse Nr. Rf «,μ,β.-^γ.(ρ·£··.) ........

5a 0,6 S(CDC13).· 1,10-3,61 (30H, m, (CH2)3, 2 x CH-CH2, 4 x Ar-CH2, 4 x -N-CH2, 2 x GH2G00), 3,88 (6H, s, 2 x ArO-CHg), 3,90 (12H, s, 4 x ArO-GH3), 3.92 (6H, s, 2 x ArO-0¾), 3,58-4,21 (6H, m, 2 x CH-N, 2 x G0-0-CH2), 6,56 (2H, s, Ar-H), 6,63 (2H, s, Ar-H), 6,85 (6H, s, År-H)· 6a 0,6 é(GHGl3): 1,25-1,78 (8H, m, -(CH2>4-, 2,31-3,36 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x -CH2N, 2 x CH2COO), 3,66 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,82 (6H, s, 2 x ArOCH-j), 3,86 (12H, s, 4 x ArOGHg), 3,61-3,95 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,98-4,14 (4H, m, 2 x C00GH2), 6,14 (2H, s, CgAr-H), 6,61- 6,84 (8H, m, Ar-H).

7a 0,6 8(CDG13): 1,50-1,83 (4H, m, -(CH^-), 2,25-3,45 (20H, m, 4 x ÅrCH2-, 4 x Cjyi, 2 x Ci^COO), 3,65 (6H, s, 2 x C7Ar0CH3), 3,88 (18H, s, 6 x ArOCH3), 3,58-3,91 (2H, dd, ArCHN), 3,96-4,24 (4H, m, 2 x COOCH2-) 6,17 (2H, s, CgAr-H), 6,59-6,87 (8H, m, Ar-H).

10a 0,6 i(CDGl3): 1,90 (2H, t, -CH2), 2,31-3,46 (20H, m, 4 x Ar-CH2-, 4 x CH2.N-, 2 x CH2COO), 3,65 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,89 (18H, s, 6 xArOCH3), 3,61-3,94 (2H, dd, ArCH.N), 4,14 (2H, t, 2 x C00CH2-), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,59-6,88 (8H, m, Ar-H).

11a 0,6 é(CDCl3): 2,30-3,50 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CHjCOO), 3,54 (6H, s, 2 x 0?Αγ00Η3), 3,85 (24H, s, 8 x ArOCH3), 3,63- 3,90 (2H, dd, ArCH.N), 4,25 (4H, s, 2 x C00GH2), 6,14 (2H, s, 2 x CgArH), 6,38 (4H, s, Ar-H), 6,62 (2H, s, Ar-H).

12a 0,6 (CDG13): 2,25-3,49 (20H, m, 4 x ArGH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,68 (6H, s, 2C7ArOCH3), 3,78 (6H, s, 2 x ArOGH3), 3,87 (12H, s, 4 x Ar0CH3), 3,58-3,90 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,17 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,31 (2H, s, CgAr-H), 6,56-6,60 (4H, 2s, Ar-H), 7,08 (2H, s, Ar-H).

13a 0,6 <J(CHC13): 2,25-3,45 (20H, m, 4 x ArCH2), 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,70 (6H, s, 2 x C?Ar0CH3), 3,85 (6H, s, 2 x C6ArOCH3), 3,60-3,91 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,25 (4H, s, 2 x C00CH2), 5,94 (4H, s, 2 x 0CH20), 6,23 (2H, s, CgAr-H), 6,60-6,71 (8H, m, Ar-H).

25 149751

Tabel III (fortsat)

Forbindelse Nr. Rf N.M.R.-spektre (p.p.m.)_ 14a 0,6 &(CDC13) 2,22-3,38 (20H, m, 4 x ArCH2), 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,75 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,87 (6H, s, 2 x C6ArOCH3), 3,63-3,90 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,30 (2H, s, CgAr-H), 6,60 (2H, s, C5Ar-H), 6,89-7,42 (6H, m, Ar-H).

15a 0,6 é(CHCl3): 2,28-3,43 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH^.N, 2 x CH2C00), 3,62 (6H, s, 2 x C?Ar0CH3), 3,71 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,81 (6H, s, 2 x ArOCHp, 3,86 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,59-3,88 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,53-6,88 (8H, m,

Ar-H).

16a 0,6 <5(CDC13): 1,20-1,85 (10H, m, -(CH^-), 2,35-3,38 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CHjCOO-), 3,67 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,85 (6H, s, ArOCH3), 3,88 (6H, s, ArOCHg), 3,91 (6H, s, ArOCH3), 3,59-3,96 (2H, dd, ArCH.N), 4,0-4,19 (4H, m, 2 x C00CH2-), 6,16 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,60-6,86 (8H, m, Ar-H).

17a 0,6 4(CDC13): 1,10-1,80, (12H, m, -(CH2)6-), 2,31-3,33 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x CH2.N, 2 x CH2COO), 3,64 (6H, s, 2 x C7ArOCH3), 3,33 (6H, s, 2 x ArOCHg), 3,85 (6H, s, 2 x ArOCHg), 3,88 (6H, s, 2 x ArOCHg), 3,60-3,94 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,96-4,18 (4H, m, 2 x C00CH2-), 6,14 (2H, s, CgAr-H), 6,56-6,84 (8H, m, Ar-H).

18a 0,54 £(CHC13): 2,30-3,50 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x CH2N, 2 x CH2COO), 3,64 (6H, s, 2 x C^rOCHg), 3,85 (18H, s, 6 x ArOCHg), 3,70-4,11 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,22 (4H, s, 2 x COOCH2), 6,13 (2H, s, 2 x CgAr-H), 6,54-6,80 (8H, m,

Ar-H).

19a 0,6 £(CDC13): 2,18-3,28 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x CH2N, 2 x CH2C00-), 3,83 (6H, s, ArOCHg), 3,86 (6H, s, ArOCHg), 3,65-3,91 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,17 (4H, s, 2 x -COOCH2), 5,87 (4H, s, 2 x 0CH20), 6,34 (2H, s, 2 x CgArH), 6,53-6,84 (8H, m, Ar-H).

(fortsættes) 149751 26

Tabel III (fortsat)

Forbindelse Nr. Rf _____ N.M.R.-spektre (p.p.ro.)_ 20a 0,6 <S(CDC13): 1,27-1,78 (6H, m, -CH )-3), 2,29-3,25 (20H, m, 4 x ÅrCH2-, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,87 (6H, s, ÅrOCH3), 3.90 (6H, s, ArOCH3), 3,68-3,88 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 3,90- 4,20 (4H, m, 2 x C00CH2), 5,91 (4H, s, 0CH20), 6,38 (2H, s, 2 x C0ArH), 6,60-6,82 (8H, m, ArH). o —* “ 21a 0,6 i(GDGl3): 2,37-3,40 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2C00), 3,57 (6H, s, 2 x CyArOCI^), 3,82 (6H, s, 2 x C6ArOCH3), 3,82 (6H, s, 2 x CgArOCHg), 3,47-3,79 (2H, dd, 2 x ArCH.N), 4,10 (4H, s, 2 x C00CH2), 6,07 (2H, s, CgAr-H), 6,57 (2H, s, C5Ar-H), 7,12-7,32 (10H, m, Ar-H).

22a 0,6 £(CDC13): 2,29-3,45 (20H, m, 4 x ArCH2, 4 x CH2.N, 2 x CH2G00), 3,62 (6H, s, 2 x C?ArOCH3), 3,78 (6H, s, 2 x ArOGH3), 3,86 (6H, s, 2 x ArOGH3), 3,54-3,86 (2H, dd, ArCH.N), 4,23 (4H, s, 2 x GOOCHj), 6,11 (2H, s, 2 x GgAr-H), 6,60 (2H, s, 2 x C5Ar-H), 6,75-7,15 (8H, m, Ar-H).

23a 0,6 é(CDCl3): 2,39-3,30 (20H, m, 4 x ArCH2-, 4 x CH2.N, 2 x CH2COO), 3,59-3,85 (4H, m, 2 x -CH20), 3,67 (6H, s, C7ArOCH3), 3,86 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,88 (6H, s, 2 x ArOCH^, 3.91 (6H, s, 2 x ArOCH3), 3,70-3,98 (2H, dd, ArCH.N), 4,15-4,41 (4H, m, 2 x CH20C0), 6,19 (2H, s, CgAr-H), 6,61- 6.85 (8H, m, Ar-H).

25a 0,65 i(CDCl3): 1,60-3,22 (26H, m, 4 x ArCH2, 4 x N-CH2, 3 x CH2-CH2-CH2, 2 x CH2-C0-0), 3.65 (6H, s, 2 x C?Ar-0-CH3), 3.86 (18H, s, 6 x Ar-0-CH.j), 3,77-4,26 ( 6H, m, 2 x C0-0-CH2, 2 X Ar-CH-N), 6,14 (2H, s, 2 x GgAr-H), 6,56-6,80 (8H, m,

Ar-H).

149751 27

De ovenstående eksempler illustrerer henholdsvis dikvaternisering og di-esterificering under anvendelse af et enkelt kvatemiseringsmiddel eller esterifi-ceringsmiddel og uden isolering af de intermediært dannede henholdsvis monokva-terniserede eller monoestsrificerede produkter, således som angivet under fremgangsmåderne a) og b).

Det vil imidlertid være klart for fagmanden, at disse eksempler i realiteten også illustrerer fremgangsmåderne b) og d), der kemisk er ganske analoge med fremgangsmåderne a) og c), idet de blot afviger fra disse ved, at der er sket en afbrydelse af reaktionen efter det første trin og isolering af det henholdsvis monokvatemiserede eller monoesterificerede produkt med deraf følgende mulighed for videreførelse af reaktionens andet trin (fremgangsmåde b eller d) med er reaktant lig eller forskellig fra reaktanten anvendt til reaktionens første trin, men valgt fra samme forbindelsesgruppe som denne.

Nedenfor er med kvaterniseringsprocesserne som eksempel illustreret dannelse og isolering af et intermediært reaktionsprodukt samt totrinsforløbet af de ovenfor eksemplificerede fremgangsmåder.

Fremstilling og rensning af 2-methyl-2,21-(3,ll-dioxo-4,10-dioxatridecamethylen)-bis-(1,2,3,4-tetrahydropapaverinium -benzensulfonat).

Forbindelsen fra Eksempel la (10 g) blev opløst i vand (300 ml), og opløsningen blev omrørt med dichlormethan (100 ml), mens blandingen blev gjort basisk med mættet natriumbicarbonatopløsning (40 ml). Det organiske lag blev fjernet, og det vandige lag blev genekstraheret med dichlormethan (20 ml). De samlede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 100 ml), og der blev tilsat benzensulfonsyre (4 ml 34% vægt/vol. opløsning). Blandingen blev destilleret til tørhed på en rotationsfordamper, til slut under højt vakuum. Methylbenzensulfonat (10,7 g)i dichlormethan (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev rystet, indtil der indtrådte opløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved stripning, og resten blev opvarmet på vandbad ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev opløst i acetonitril/vand/ benzensulfonsyre og underkastet præparativ HPLC.

Præparativ HPLC

Præparativ HPLC blev gennemført direkte på den ovenfor vundne reaktionsblanding på Waters Prep 500-apparat (handelsnavn) under anvendelse af én silica-patron og en mobil fase bestående af 0,0035M benzensulfonsyre i 95:5 acetonitril: valid. De indsamlede fraktioner blev undersøgt ved analytisk HPLC, og de fraktioner, der indeholdt monokvaternær forbindelse af tilstrækkelig kvalitet (>95%), blev samlet med henblik på isolering.

Titelforbindelsen, den dikvaterniserede forbindelse og den ditertiære base vandtes i et forhold på 2:1:1.

Udvinding af den monokvatemære forbindelse fra HPLC-eluater 149751 28

<D

Til eluatet blev der sat tilstrækkelig ionbytterharpiks (Amberlite IR-45, OH-form) til at bringe det tilsyneladende pH til 5,0, og harpiksen blev derefter . fjernet ved filtrering. Toluen (volumen til volumen) blev tilsat, og det nedre vandige lag blev fjernet. Blandingen blev ekstraheret med vand (3 x 100 ml pr. liter organisk lag), og pH af de samlede vandige ekstrakter blev indstillet på .3,8 med benzensulfonsyre. Frysetørring anvendtes derefter til at isolere produk-tet som et grålighvidt fast stof.

Udbytte 679 mg = 5,5%. Prøve: 93,9% monokvaternær forbindelse, 4,0% trin 2, 0,2% dikvaternær forbindelse. Endvidere vandtes en mindre ren fraktion, udbytte . 1200 mg = 9,7%.

Karakteriserende data

Udseende: Grålighvidt krystallinsk fast stof.

Renhed: 93,9% ifølge HPLC silica-søjle, mobil fase 0,01 benzensulfonsyre i 90:10 acetonitril: vand.

Smp. 64-65°C, HPLC-retentionstid i forhold, til dikvaternært salt under anvendelse af en Partisil 5-søjle (handelsnavn) og som elueringsmiddel acetonitril: H^O^^PO^ (900:100:10) er 0,91, NB: retentionstiden for udgangsmaterialet er 0,82.

90 MHZ^H NMR CgD^: d^-DMSO (3:1) ved 80°C. Det monokvaternære salt kan skelnes fra det dikvatemære salt ved spidshøjden for gruppen -NCH^, - kun en pr. molekyle i det monokvaternære salt.

Titelforbindelsen udviser også N+H-resonans ved 610.

IR N+H vibrations-absorption 2100-2700 cm-"*-.

Forsøg til påvisning af, at dannelsen af forbindelsen fra Eksempel ld forløber via et monokvaternært mellemprodukt

Forbindelsen fra Eksempel la (12,5 g) blev opløst i vand(375 ml), hvorved vandtes en uklar opløsning, der blev filtreret i vakuum, med vask af filtranten hvorved . vandtes en klar opløsning . Toluen (250 ml) blev tilsat, blandingen blev omrørt kraftigt, og der blev tilsat koncentreret ammoniak for at indstille pH af opløsningen på 9-10.

Det vandige lag blev fraskilt og vasket med toluen, og de samlede toluenlag blev tørret og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i methylbenzensulfo-nat, og den resulterende opløsning holdtes ved en temperatur på 35°C. Reaktionens forløb fulgtes ved HPLC, og resultaterne er vist i nedenstående tabel. Resultaterne illustrerer tydeligt, at reaktionen forløber via det intermediare monokvaternære salt.

Claims

149751 Tid Relative koncentrationer af tilstedeværende forbindelser (%) timer_Forbindelse la Monokvåternært salt Forbindelse ld 0 100 0 0 0,5 37 52 7 1.5 1,4 13 81 2.5 0,3 4,3 87 3.5 0 2,2 91,1 N.B. Andre tilstedeværende urenheder er ikke vist.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et salt af et bis-tetrahydroiso- quinolinium-derivat med den almene formel (I): A.C0.0.L.0.C0.B zl~f T v χί Ύ » <„ ιν^,γ\Ει α) R4 i5 hvor: 1 2 Z og Z er ens eller forskellige, og hver repræsenterer en methylendioxy-substi- tuent eller Z , hvor Z er methoxy, og n er 1-3, 2. n R og R er ens eller forskellige, og hver er alkyl med 1-3 carbonatomer, prop-2- enyl eller prop-2-ynyl, 4 5 R og R er ens eller forskellige, og hver er en benzyl- eller phenethylgruppe, hvor phenylringen eventuelt er substitueret med op til tre ens eller forskellige substituenter valgt blandt halogen og alkoxy med 1-3 carbonatomer eller med én methylendioxygruppe, A og B er ens eller forskellige, og hver er en alkylengruppe med 1, 2 eller 3 carbonatomer, . 1 2 L er en alkylenkæde med fra 2 til 12 carbonatomer eller en gruppe -L .0.L -, hvor 12 12 hver af L og L er alkylen med mindst 2 carbonatomer, og L og L tilsammen har op til 11 carbonatomer, og X er en farmaceutisk acceptabel anion, kendetegnet ved, at 2 3 a) til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor R og R er ens, 149751 en ditertiær base med den almene formel (III): ΓΛ-Z2 ' (111) U4 R5 hvor A, B, L, R4, R3, Z1 og Z2 har samme betydning som i formel (I), kvaternise- 2 3 res med et kvatemiseringsmiddel egnet til indføring af grupperne R og R , eller b) en til den ditertiære base med formlen (III) svarende monotertiær base inde- 23 451223 holdende den ene af grupperne R og R , hvor A, B, L, R , R , Z , Z , R og R har samme betydning som i formel (I), kvarterniseres med et kvatemiseringsmiddel 2 3 egnet til indføring af den anden af grupperne R og R , eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor A og B er ens, Z^ og 2 2 3 4 5 Z er ens, R og R er ens, og P. og R er ens, en forbindelse med den almene formel (VI): ___ . z —l·- i (vi) R4 esterificeres med en forbindelse med den almene formel (VII): Q-’m.q2 (VII) 2 4 1 12 hvor R , R , A, L og Z har samme betydning som i formel (I), og Q og Q og Q er 1 2 funktionelle grupper, hvor hver af Q og Q vil reagere med Q under dannelse af en esterbinding, eller

2. X d) en forbindelse med formlen (VI), hvor R , R , Z , A og Q er som defineret under c) ovenfor, esterficeres med en forbindelse med den almene formel: *\ ΓΛ- h Q1-L-O.CO.B "-Nv L·/ R5 hvor L, B, R3, R5, og Z2 har samme betydning som i formel (I), og Q1 er som defineret under c) ovenfor, og at, om nødvendigt, produktet vundet ved en hvilken som helst af ovennævnte re-.