CN114181147A - 一种苯磺阿曲库铵的处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺阿曲库铵的处理方法。本发明提供的苯磺阿曲库铵的处理方法包括以下步骤：0‑30℃下，苯磺阿曲库铵与溶剂A打浆；所述溶剂A包含良性溶剂与惰性溶剂，所述良性溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述惰性溶剂选自正己烷、正庚烷和乙醚中的一种或多种；所述苯磺阿曲库铵的纯度为≥40％。本发明的处理方法不仅有效降低了苯磺阿曲库铵中的溶剂残留量，且大大减少了后处理的溶剂使用量，而且溶剂可经蒸馏纯化后循环使用，有效控制和降低了纯化成本。

Description

一种苯磺阿曲库铵的处理方法

技术领域

本发明涉及一种苯磺阿曲库铵的处理方法。

背景技术

苯磺阿曲库铵由英国Glaxo welcome公司开发，并在1996年在英国上市，为非去极化肌肉松弛剂，用于手术和其他操作以及重症监护治疗的药物，可作为全麻的辅助用药或在重症监护病房起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行，具有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄等特点。

具体结构如下：

苯磺阿曲库铵的合成工艺相对较固定，合成路线仍为专利WO973003中公开的方法，由1,5-戊二醇双[1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-丙酸](化合物1)与苯磺酸甲酯反应生成苯磺阿曲库铵。

由于其在合成及后处理过程中使用了乙腈、甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷等多种溶剂，且这些溶剂在生产过程中完全除去是非常困难的，这些残留溶剂势必会对人体的健康和环境造成危害。为了确保产品中的这些溶剂的残留量是人体可以接受的，ICH(国际协调会，International Conference of Harmonization)对各类溶剂残留量有着严格的规定，例如乙腈限度为410ppm，甲苯限度为890ppm。

苯磺阿曲库铵具有易潮解，热不稳定，在溶液中也不稳定等特点，这为残留溶剂的去除增加了难度。

专利WO9200965中，在其干燥中采用了在水中冻干的方式，但由于其易水解的特性，这势必会影响产品的品质，且由于设备要求较苛刻，只能小批量的进行。

专利CN200710128126中，采用阿曲库铵的二氯甲烷溶液在乙醚或者乙酸乙酯和正己烷体系中冲析结晶，再减压干燥的方式，这势必要大体积的乙醚等惰性溶剂，既对环境不友好又不利于安全生产，且由于冲析结晶易包裹溶剂，即便是在减压条件下液需要较高的温度才能除去残留溶剂，但由于其易受热分解的特性，极易导致降解杂质的超标，不利于产业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中苯磺阿曲库铵残留溶剂去除困难，难以产业化，存在安全隐患等缺点，本发明提供了一种苯磺阿曲库铵的处理方法，本发明的处理方法工艺合理，简单高效，对环境友好，且有利于安全生产，所得苯磺阿曲库铵中残留溶剂符合相关规定。

本发明是通过以下技术方案解决以上技术问题的。

本发明提供了一种苯磺阿曲库铵的处理方法，其包括以下步骤：0-30℃下，苯磺阿曲库铵与溶剂A打浆；所述溶剂A包含良性溶剂与惰性溶剂，所述良性溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述惰性溶剂选自正己烷、正庚烷和乙醚中的一种或多种；所述苯磺阿曲库铵的纯度≥40％。

在某一方案中，所述良性溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，优选为二氯甲烷或丙酮，最优选为丙酮。

在某一方案中，所述惰性溶剂为正己烷、正庚烷或乙醚，优选为乙醚。

在某一方案中，所述溶剂A由良性溶剂与惰性溶剂组成。

在某一方案中，所述处理方法在15-25℃下进行，优选为20-25℃。

在某一方案中，所述打浆的时间为8-48小时，优选16-36小时，最优选为16-24小时。

在某一方案中，所述良性溶剂与所述惰性溶剂的体积比例为1:1-1:100，优选为1:5-1:15，最优选为1:8-1:10。

在某一方案中，所述良性溶剂与所述苯磺阿曲库铵的体积质量比为0.5-2ml/g，例如为1ml/g。

在某一方案中，所述苯磺阿曲库铵的纯度为≥96.5％，例如为98.6％。

在某一方案中，所述良性溶剂为二氯甲烷，所述惰性溶剂为乙醚，所述处理方法在20-25℃下进行。

在某一方案中，所述良性溶剂为丙酮，所述惰性溶剂为乙醚，所述处理方法在20-25℃下进行。

在某一方案中，所述处理方法还包括：打浆结束后，过滤，用所述惰性溶剂洗涤滤饼，减压干燥。

在某一方案中，所述过滤在氮气保护下进行。

在某一方案中，所述减压干燥的温度为30-40℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明在控制一定温度范围的前提下，苯磺阿曲库铵悬浮在溶剂中有较好的稳定性，且通过对苯磺阿曲库铵具有溶解性的良性溶剂和沸点较低的对苯磺阿曲库铵溶解性差的惰性溶剂的组合，经过一定时间，可以置换和除去冲析结晶过程中包裹的溶剂，且不会改变苯磺阿曲库铵的组分，即保持苯磺阿曲库铵中的相关物质及其比例不会发生变化。因此，本发明的纯化方法不仅有效降低了苯磺阿曲库铵中的溶剂残留量，且大大减少了后处理的溶剂使用量，而且溶剂可经蒸馏纯化后循环使用，有效控制和降低了纯化成本。因此具有高效、环保、低成本、易操作等特点。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明以下实施例中用到的苯磺阿曲库铵粗品参考WO973003实施例1制备方法所得，其中异丙醇残留0.5％wt，乙酸乙酯残留1.76％wt，正庚烷残留0.19％wt，乙腈残留0.02％wt，甲苯残留1.87％wt；本发明中的溶剂％wt是指溶剂相对于苯磺阿曲库铵粗品/苯磺阿曲库铵产品的质量百分比。

实施例1：

反应瓶中加入苯磺阿曲库铵粗品10g，纯度98.6％，加入二氯甲烷10ml，乙醚100ml，控温20-25℃，搅拌16h，氮气保护下过滤，10ml乙醚洗涤固体滤饼，在30-40℃下减压干燥，得到残留溶剂合格的产品，纯度98.9％。其中，异丙醇残留未检出，乙酸乙酯残留0.01％wt，正庚烷残留未检出，乙腈残留未检出，甲苯残留未检出，二氯甲烷残留0.01％wt，乙醚残留0.1％wt，符合药用标准。

实施例2：

反应瓶中加入苯磺阿曲库铵粗品10g，纯度98.6％，加入丙酮10ml，乙醚100ml，控温20-25℃，搅拌24h，氮气保护下过滤，10ml乙醚洗涤固体滤饼，在30-40℃下减压干燥，得到残留溶剂合格的产品，纯度99.0％。其中，异丙醇残留未检出，乙酸乙酯残留未检出，正庚烷残留未检出，乙腈残留未检出，甲苯残留未检出，丙酮残留未检出，乙醚残留0.04％wt，符合药用标准。

Claims (10)

1.一种苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，其包括以下步骤：0-30℃下，苯磺阿曲库铵与溶剂A打浆；所述溶剂A包含良性溶剂与惰性溶剂，所述良性溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述惰性溶剂选自正己烷、正庚烷和乙醚中的一种或多种；所述苯磺阿曲库铵的纯度≥40％。

2.如权利要求1所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述良性溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。

3.如权利要求1所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述惰性溶剂为正己烷、正庚烷或乙醚。

4.如权利要求2所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述良性溶剂为二氯甲烷或丙酮，优选为丙酮。

5.如权利要求3所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述惰性溶剂为乙醚。

6.如权利要求1所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述处理方法满足以下条件中的一种或多种：

(1)所述溶剂A由良性溶剂与惰性溶剂组成；

(2)所述处理方法在15-25℃下进行；

(3)所述打浆的时间为8-48小时；

(4)所述良性溶剂与所述惰性溶剂的体积比例为1:1-1:100；

(5)所述良性溶剂与所述苯磺阿曲库铵的体积质量比为0.5-2ml/g；

(6)所述苯磺阿曲库铵的纯度为≥96.5％。

7.如权利要求6所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述处理方法满足以下条件中的一种或多种：

(1)所述处理方法在20-25℃下进行；

(2)所述打浆的时间为16-36小时；

(3)所述良性溶剂与所述惰性溶剂的体积比例为1:5-1:15；

(4)所述良性溶剂与所述苯磺阿曲库铵的体积质量比为1ml/g；

(5)所述苯磺阿曲库铵的纯度为98.6％。

8.如权利要求7所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述处理方法满足以下条件中的一种或两种：

(1)所述打浆的时间为16-24小时；

(2)所述良性溶剂与所述惰性溶剂的体积比例为1:8-1:10。

9.如权利要求1所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述处理方法满足以下任一方案：

方案一：所述良性溶剂为二氯甲烷，所述惰性溶剂为乙醚，所述处理方法在20-25℃下进行；

方案二：所述良性溶剂为丙酮，所述惰性溶剂为乙醚，所述处理方法在20-25℃下进行。

10.如权利要求1-9任一项所述的苯磺阿曲库铵的处理方法，其特征在于，所述处理方法还包括：打浆结束后，过滤，用所述惰性溶剂洗涤滤饼，减压干燥；较佳地，所述过滤在氮气保护下进行；较佳地，所述减压干燥的温度为30-40℃。