NL193184C - Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevat. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193184C NL193184C NL8603303A NL8603303A NL193184C NL 193184 C NL193184 C NL 193184C NL 8603303 A NL8603303 A NL 8603303A NL 8603303 A NL8603303 A NL 8603303A NL 193184 C NL193184 C NL 193184C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- spiro
- butyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
Description
1 193184
Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanol-5 esters met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R een van de volgende betekenissen heeft: a. een alkyleengroep volgens formule 2a, waarin R3 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt en n voor een getal van 1 t/m 4 staat, b. een alkenyleengroep volgens formule 2b, c. een oxaalkyleengroep volgens formule 2d, 10 d. een o-fenyleendimethylgroep volgens formule 2f, e. een peri-naftyleendimethylgroep volgens formule 2g, en f. een 2,3-chinoxalinedimethylgroep volgens formule 2h, waarin Rt en R2 elk, onafhankelijk van elkaar, een fenyl-, alkylfenyl-, alkoxyfenyl- of halogeenfenylgroep voorstellen, waarbij alle genoemde alkyl- en alkoxygroepen 1 t/m 6 koolstofatomen kunnen hebben en 15 vertakt of onvertakt kunnen zijn, en waarin A' het anion van een éénwaardig tot driewaardig anorganisch zuur voorstelt.
De bereiding van dergelijke azoniaspironortropaanesters is bekend. De tot nu toe toegepaste bereiding van azoniaspironortropaan-derivaten verloopt steeds zoals weergegeven in reactieschema A, waarin R’COOH een carbonzuur en A een aminogroep beschermende groep voorstelt.
20 De oxidatieve demethylering van tropine tot nortropine (stap a) is beschreven door S.P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3204. Deze werkwijze, waarbij men met een verzadigde tropine-oplossing van 15°C werkt en een reactietijd van 4 tot 7 dagen nodig heeft, is echter niet op technische schaal uitvoerbaar, daar onder deze reactie-omstandigheden de voor de reactie benodigde tropine-concentratie niet te handhaven is, daar het tropine spontaan neerslaat en aan de verdere omzetting onttrokken wordt. Er ontstaat een mengsel 25 dat naast een geringe hoeveelheid nortropine grote hoeveelheden bijproducten en onomgezet tropine bevat. Dit mengsel is zeer moeilijk te scheiden. Ook een homogenisering van het neergeslagen tropine, bijvoorbeeld met een in de lijn opgenomen homogenisator, gaf geen merkbare verbetering.
Het is ook bekend de demethylering door uitwisseling van de methylgroep tegen een N-alkoxycarbonylgroep en daarop aansluitende hydrolyse van het alkoxycarbamaat uit te voeren, zie J.C.
30 Kirn in Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 1-4. In het geval van 8-ethoxycarbonylnortropine is de beste in de literatuur opgegeven opbrengst aan nortropine (betrokken op nortropine) 16%, zie G. Kraiss en K. Nador in Tetrahedron Letters (1971) 7-8. Later werd nog doorT.A. Monzka, J.D. Matishella en R.A. Partyka in Tetrahedron Letters (1974) 1325-1327 vermeld dat de zure en alkalische splitsing van 8-ethoxycarbonyinortropine niet mogelijk is.
35 De volgende stappen van de bereiding van azoniaspironortropaan door quaternisering en verestering (in deze of omgekeerde volgorde) zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.480.626 (stappen b en c), het Duitse octrooischrift 1.194.122 (stappen b en c), Arzneimittelforschung 17 (1967) 714-719 (stappen b' en c') en Arzneimittelforschung 17 (1967) 719-726 (stappen b en c en b' en c').
De hydroxylgroep van het nortropine of van de daarmee overeenkomende azoniaspiro-verbinding wordt 40 daarbij door reactie met het overeenkomstige zuurchloride veresterd, waarbij de OH-groep van het hydroxycarbonzuur en eventueel de NH-groep van het nortropine beschermd moeten zijn. Het nadeel van de werkwijze volgens die publicaties ligt in de slechte opbrengst, waarbij de verestering van het nortropine (stap b') en de daarop aansluitende reactie met een dihalogenide (stap c') nog twee reactietrappen meer betekenen. Uit Chem. Ber. 95 (1962) 1284-1297 is reeds lang bekend als reagens voor de verestering van 45 alcoholen zuurimidazoliden te gebruiken. In het bijzonder beschrijft het Duitse octrooischrift 2.003.680 de reactie van benzilzuurimidazolide met alcoholen en thioalcoholen die een tertiaire aminogroep bevatten.
Er bestond dus behoefte aan een op technische schaal uitvoerbare werkwijze voor de bereiding van azoniaspironortropanolesters waarmee het mogelijk is deze verbindingen op eenvoudige wijze in goede opbrengst te verkrijgen.
50 Verrassenderwijs werd nu gevonden dat azoniaspironortropanolesters zich in goede opbrengst laten bereiden als men de demethylering van tropine uitvoert in aanwezigheid van een C1.3-chlooralkaan dat een CCI3-groep heeft, het aldus verkregen nortropine in aanwezigheid van aminen met dihalogeniden alkyleert en de overeenkomstige azoniaspiroverbinding in aanwezigheid van een katalysator met een zuurimidazolide verestert.
55 Aldus voorziet de uitvinding in een werkwijze als in de aanhef omschreven, met het kenmerk dat men a. tropine volgens formule 3, demethyleert door het meteen C^Cg-chlooralkaan dat ten minste één CCI3-groep bevat, in aanwezigheid van kaliumhexacyanoferraat-lll als oxidatiemiddel in een basische 193184 2 waterige oplossing te behandelen, of het met een chloormierenzuurester in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurwegvanger om te zetten en de verkregen verbinding in waterige oplossing met een base te hydrolyseren, b. het aldus verkregen nortropine volgens formule 4 in een dipolair aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid 5 van een secundair of tertiair amine één of meer dagen bij kamertemperatuur laat reageren met een verbinding volgens de algemene formule A-R-A waarin A en R de eerder gegeven betekenis hebben, c. men de aldus verkregen verbinding volgens formule 5, waarin R en A de eerder gegeven betekenis hebben, in een watervrij, dipolair, aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van 4-N,N-dimethylaminopyridine als katalysator verestert met een imidazolide volgens de algemene formule 6, waarin R., en R2 de eerder 10 gegeven betekenis hebben, en d. men in het geval dat in de verkregen verbinding R een alkyleengroep met formule 2b is, desgewenst deze verbinding in een organisch oplosmiddel met een edel metaal als katalysator hydrogeneert.
Mogelijkheden en voorbeelden van R, Rn, R2, A en n zijn hierboven reeds genoemd.
Stap a) 15 De demethylering met aanzienlijk hogere opbrengsten is mogelijk, ook op technische schaal. Daarbij zijn er twee procesvarianten, namelijk de oxidatieve demethylering en de carbamaatmethode.
De voordelen van de oxidatieve methode berusten op de toepassing van een C^-chlooralkaan met ten minste één CCI3-groep, dat in de waterfase fijn gedispergeerd wordt. Geschikte chlooralkanen zijn bijvoorbeeld 1,1,1-trichloorethaan en 1,1,1-trichloorpropaan, maar bij voorkeur toch chloroform. De 20 hoeveelheid chlooralkaan ligt tussen 1 en 10 vol.%, bij voorkeur tussen 1 en 5 vol.% en het beste tussen 2 en 4 vol.%.
Het voor de demethylering gebruikte oxidatiemiddel is kaliumhexacyanoferraat-lll. De reactietemperatuur kan tussen ruime grenzen liggen, bijvoorbeeld tussen 0 en 100°C, maar bij voorkeur werkt men bij een temperatuur tussen 20 en 30°C.
25 Na voltooide reactie wordt het product in tegenstroom geëxtraheerd, bij voorkeur met het voor de demethylering gebruikte oplosmiddel. De oxidatieve methode geeft ten opzichte van de bekende werkwijzen een aanzienlijke tijdsbesparing, wat de toepasbaarheid van die werkwijze aanzienlijk verhoogt.
Bij voorkeur werkt men echter met de carbamaatmethode. Hiertoe laat men tropine in een inert oplosmiddel reageren met een 4- tot 6-voudige overmaat aan chloormierenzuurester, in het algemeen met 30 ethylchloorformiaat. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur gechloreerde koolwaterstoffen, in het bijzonder chloroform. Men voert de reactie uit in aanwezigheid van een zuurwegvanger, bij voorkeur een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat. Men werkt bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur tussen 40 en 80°C.
Het aldus verkregen 8-alkoxycarbonylnortropine wordt na verregaand afdestilleren van het oplosmiddel 35 met een base in waterige oplossing gehydrolyseerd. Als base gebruikt men bij voorkeur KOH of NaOH, het beste in een overmaat van 16 tot 20 x.
Op de voor de oxidatieve demethylering beschreven wijze wordt het nortropine uit het waterige reactiemengsel geëxtraheerd. Met deze eerste stap laat nortropine zich in bijna kwantitatieve opbrengst bereiden, vooral met de carbamaatmethode.
40 Stap b)
Het in stap a) verkregen, nog ruwe nortropine kan zonder verdere zuivering in stap b) ingezet worden, terwijl bij de stand der techniek een 48-urige continue extractie of kristallisatie uit diethylether nodig is. Verrassenderwijs werd namelijk gevonden dat in het ruwe nortropine als verontreiniging eventueel nog aanwezig tropine onder de reactieomstandigheden van stap b) niet gequaterniseerd wordt.
45 Voor de quatemisering van het nortropine geschikte oplosmiddelen zijn N,N-dimethylformamide, chloroform en chloroform/acetonitril. Met dihalogeniden in aanwezigheid van secundaire en tertiaire aminen ontstaan in één tot meerdere dagen bij kamertemperatuur de overeenkomstige azoniaspiroverbindingen in zuivere vorm en in hoge opbrengst. Bij voorkeur werkt men in watervrije oplossing en zet men nortropine, amine en dihalogenide in een molverhouding van 1:2:4 in. Zoals reeds aangegeven is het neerslaande 50 product van hogere zuiverheid, zodat men van een verdere zuivering kan afzien.
Voor deze reactie geschikte secundaire aminen zijn bijvoorbeeld dimethylamine, diethylamine, diisopro-pylamine, dicyclohexylamine en dergelijke. Geschikte tertiaire aminen zijn trimethylamine, triethylamine, pyridine, chinoline en dergelijke. De voorkeur heeft diethylamine.
Stap c) 55 Zowel de in stap b) verkregen azoniaspiroverbinding als het carbonzuurimidazolide zijn in de voor dergelijke reacties gebruikelijke watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen zoals aceton, acetonitril, dimethylformamide, tetrahydrofuran e.d. in het algemeen slecht oplosbaar. Probeert men de daarmee 3 193184 gepaardgaande problemen op gebruikelijke wijze door verhoging van de reactietemperatuur te overwinnen dan worden de verkregen eindproducten met veel bijproducten verontreinigd. In het bijzonder reageren carbonzuurimidazoliden die een niet beschermde hydroxylgroep vertonen bij hogere temperatuur met zichzelf.
5 Verrassenderwijs werd nu gevonden dat men de reactie van een verbinding volgens de algemene formule 5 met een carbonzuurimidazolide volgens de algemene formule 6 in de bovengenoemde watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen bij aanwezigheid van 4-N,N-dimethylaminopyridine als katalysator kan uitvoeren, waarbij men de reagerende stoffen als suspensie in reactie brengt. Het voordeel van deze werkwijze ligt hierin dat de vrije hydroxylgroep in het carbonzuurimidazolide niet beschermd hoeft te worden 10 en dat het reactieproduct uit de bovengenoemde oplosmiddelen neerslaat en dus op eenvoudige wijze geïsoleerd kan worden. Het reactieproduct wordt niet, zoals men zou verwachten, door één der in vaste vorm in reactie gebrachte uitgangsstoffen verontreinigd. Bovendien verloopt de reactie onder zo milde omstandigheden dat geen enkele aan de aanwezigheid van de quaternaire ammoniumgroep toe te schrijven fragmentering of eliminering optreedt. Er kunnen dan ook geen overeenkomstige bijproducten ontstaan.
15 Het 4-N,N-dimethylaminopyridine wordt ingezet in hoeveelheden van 1 tot 30 mol.%, bij voorkeur van 5 tot 10 mol.% betrokken op benzilzuurimidazolide.
Als oplosmiddel gebruikt men de bovengenoemde watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen. Men voert de reactie bij voorkeur bij verhoogde temperatuur uit, het beste bij 60° tot 80°C.
De bereiding van de bij de reactie toegepaste carbonzuurimidazoliden gebeurt op een op zich bekende 20 wijze door reactie van Ν,Ν-carbonyldiimidazool met een overeenkomstige carbonzuur in droog dichloorme-thaan.
Stap d)
Daar bij de quaternisering van stap b) met onverzadigde dihalogeniden, bijvoorbeeld met cis-1,4-dichloorbuteen, een veel grotere reactiesnelheid bereikt wordt - bijvoorbeeld is men nu in 1 uur klaar in 25 plaats van in 18 dagen - kan het voordelig zijn voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 1 waarin R een groep volgens formule 2a is, de overeenkomstige onverzadigde verbinding te kiezen, en dan met daarop aansluitend de katalytische hydrogenering, hetzij na stap b), hetzij na stap c).
De hydrogenering van de onverzadigde verbinding wordt uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals water, een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen of een mengsel daarvan (bij voorkeur in methanol) en in 30 aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator zoals platinadioxide of palladium op actieve kool.
Bij toepassing van een onverzadigd halogenide wordt bij de quaternisering een wezenlijk kleinere overmaat aan dihalogenide gebruikt. De eerder aangegeven molverhouding van nortropine tot amine en dihalogenide van 1:2:4 kan dan teruggebracht worden tot 1:2:2.
De uitvinding heeft verder betrekking op de verbinding met formule 1 waarin R een alkyleengroep met 35 formule 2b voorstelt, R, en R2 elk een fenylgroep voorstellen en A~ het anion van een eenwaardig tot driewaardig zuur voorstelt en op een farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.
Rattenproeven
Ook werden de spasmolytische werkingen van zes verbindingen met elkaar vergeleken, te weten van trospiumchloride (volgens formule 1, waarin R = butyleen, R, en R2 beide fenyl) en vijf andere volgens 40 formule 1, waarin R, en R2 steeds fenyl en R respectievelijk volgens formule 2b, formule 2f, formule 2g en formule 2h, in proeven van geïsoleerde rattendarmen.
Experimenteel
Mannelijke en vrouwelijke Wistarratten van 150-250 gram (geleverd door de firma Mus rattus AG, te Brunnthal) die één week hadden kunnen wennen (in groepen van 10 gehouden in macrolon kooitjes type 4, 45 met zaagsel op de bodem, standaard voer ssniff van de firma Versuchstierdiaten-GmbH te Soest en kraanwater ad libitum), werden door een nekslag gedood. De buikholte werd over de mediaan geopend en er werd een ca. 10 cm lang stuk ileum uitgenomen, dat meteen in op temperatuur gebrachte, fysiologische voedingsoplossing gebracht en dan ter verwijdering van de darminhoud tweemaal voorzichtig met een 10 ml-spuit doorgespoeld werd. Voor de daarop aansluitende proef werden twee stukken darm van 2 cm 50 lengte afgescheiden en de rest van de darm werd in de ijskast bewaard. De twee stukken darm werden in de voedingsoplossing van eventueel nog aanhechtend weefsel bevrijd en aan één uiteinde werd een zijden draad bevestigd door fixeren van het stuk darm in het bad, terwijl het andere einde met een langere draad via een aansluitklem op een schrijfstift aangesloten werd. Het darmstuk werd dan in een met voedingsoplossing gevuld en met carbogeen doorborreld bad gehangen en met 0,5 g belast. Na 30 minuten rustpauze 55 kon de proef beginnen.
Eerst werd van het spasmodicum het verband tussen dosis en werking vastgesteld. De te beproeven oplossing werd met een tuberculinespuit met opgezette wegwerpkanule in de badvloeistof gespoten. Om de 193184 4 inhoud van het bad precies constant te houden werd voor deze toevoeging eerst een zelfde volume voedingsoplossing verwijderd. Er werden zodanige concentraties gekozen, die in een factor 5 verschilden, dat krampeffecten tussen 10% en 100% bereikt werden, waarbij er een grensconcentratie blijkt te zijn boven welke geen sterker effect bereikt wordt. Men betrekt de effecten van de lagere concentraties op die van 5 deze grensconcentratie. Aan één darmstuk neemt men dan een volledige concentratie-werking-kromme op. Men laat het spasmodicum 5 minuten op het orgaan inwerken, ververst dan het bad driemaal en neemt een rustpauze (zonder proefstof) van 30 minuten in acht.
Na het vaststellen van het verband tussen concentratie en werking van het spasmodicum werd het antagonisme van de proefstof nagegaan. Daartoe werd de proefstof tot een constante concentratie in het 10 bad gebracht, en 3 minuten later het spasmodicum. De verdere behandeling kwam met het bovenstaande overeen: steeds hogere concentraties aan spasmodicum, dan drie maal spoelen en 30 minuten rust. Afhankelijk van het effect werden de concentraties aan proefstof gevarieerd, waarbij per concentratie tien proeven uitgevoerd werden.
De proefopstelling bestond uit een loodrecht opgestelde, ca. 66 cm lange cilindervormige glazen mantel 15 met aan- en afvoerkranen aan de uiteinden. In de glazen mantel waren twee verwarmingsspiralen ingesmolten die van buiten aansluitstompen hadden en die beide in een door kranen af te sluiten bad (volume 25 ml) uitmondden. Vanuit een ultrathermostaat van de firma Colora werd op 34°C verwarmd gedemineraliseerd water door de glazen mantel gepompt, zodat bad en daarin aanwezige voedingsoplossing steeds gelijkmatig op temperatuur bleven. Naar behoefte werd uit een hoger geplaatst voorraadvat 20 via een slangetje aanvullende oplossing naar de verwarmingsspiraal geleid. Bij de bodem van het bad waren er voor het continu doorborrelen van carbogeen (95% 02, 5% C02) gasinleidbuisjes met aan het onderste derde deel van hun pijpje aangesmolten glazen haakjes, waaraan een uiteinde van de klaargemaakte darmstukken bevestigd werden, terwijl de andere uiteinden met de recorder verbonden waren. Tenslotte werd de voorbelasting van 0,5 g ingesteld en de schrijver op het MP-papier van de trommel van 25 een kymograaf geplaatst. De loopsnelheid van het papier was 2,62 mm per minuut; de uitslag van de schrijver op de trommel kon met een ingebouwde potentiometer geregeld worden. Voor een betere stroomaanvoer werd om het MP-papier een contactdek gelegd dat met de aarde van de MP-generator verbonden was. De tekening op het MP-papier werd na afloop van de proef met een speciaal op te sproeien preparaat gefixeerd. Alle onderdelen van deze opstelling voor het registreren waren afkomstig van de firma 30 Braun te Melsungen.
Resultaten
Voor alle concentraties in g/ml werden de rekenkundige gemiddelden van de krampeffecten en de standaarddeviaties daarvan (x ± f) in % berekend.
Met alleen carbachol werd een kramp van 50% bereikt bij een concentratie van 4,3 x 10"® g/ml. Bij 35 toepassing van de bovengenoemde spasmolytisch werkende proefstoffen in een concentratie van 1,18 x 10'8 g/ml waren voor 50% van het krampeffect carbacholconcentraties in de buurt van 10-6 g/ml nodig.
Farmaceutische preparaten
De bedoelde verbindingen zullen in het algemeen toegediend worden als preparaten die op in de 40 farmacie gebruikelijke wijze geformuleerd zijn, en welke als werkzame stof de hierboven gedefinieerde verbindingen bevatten.
Voorbeelden hiervan zijn tabletten, zetpillen, injectie-oplossingen en preparaten met vertraagde werking. Voorbeeld I
45 3a-(benzyloyloxy)nortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumchloride
Stap A: Demethylering van tropine tot nortropine
In een ketel van 300 liter met roerder en opgezette terugvloeikoeler loste men 1,9 kg tropine (97%, komt overeen met 1,843 kg zuiver, dus 13 mol) op in 240 liter chloroform en voegde men al roerend 5,7 kg NaHC03-poeder en 5,3 liter ethylchloorformiaat (6,0 kg, >98%, dus 55,7 mol) toe. Men verhitte tot koken en 50 roerde nog 2 uur onder terugvloeikoeling verder. De voortgang van de reactie werd door dunlaag-chromatografie gevolgd (over kiezelgel 60 met dimethylformamide/diethylamine/ethanol/ethylacetaat 5:10:30:60). Men filtreerde het reactiemengsel nog warm en destilleerde het chloroform af. Aan het residu voegde men een oplossing van 18 g (85%) KOH in 90 liter water toe, Men verhitte tot koken en daarna nog 9 uur onder terugvloeikoeling. De afgekoelde oplossing werd in een Karr-kolom met chloroform uitgetrokken. 55 Extractie-omstandigheden: stationair was hier de lichte fase (KOH-oplossing) die met ca. 14 l/h doorgeleid werd. Dispers was hier de zware fase (het chloroform) dat met 35-40 l/h doorgeleid werd. Schudfrequentie 200 keer per minuut. Temperatuur 26-28°C.
5 193184
Op deze wijze werd het gevormde nortropine nagenoeg kwantitatief uit de KOH-oplossing geëxtraheerd. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het ruwe product zonder verdere zuivering in stap B ingezet.
Men verkreeg 1,876 kg nortropine met een gehalte van 87% (volgens HPLC: een μ-Bondapack C18-kolom, loopvloeistof: methanol/water 1:9 met PIC-B7). Dit komt overeen met 1,632 kg zuiver nortropine, 5 dus met een opbrengst van 98%.
Stap B: 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumchloride
De samenstelling van het reactiemengsel moet op zuiver nortropine betrokken worden; de molverhouding nortropine : diethylamine : 1,4-dichloorbutaan moet precies 1:2:4 zijn.
Men loste het uit stap A verkregen ruwe nortropine (1,186 kg, wat met 1,632 kg zuiver overeenkomt, 10 12,85 mol) op in 52 liter Ν,Ν-dimethylformamide en voegde 2,665 liter (1,876 kg, 25,7 mol) diethylamine en 5,736 liter (6,528 kg, 51,4 mol) 1,4-dichloorbutaan toe. Men liet het reactiemengsel 18 dagen bij kamertemperatuur staan. De uitgescheiden kristallen werden afgezogen, met een beetje droog acetonitril uitgewassen en onder vacuüm bij 50°C gedroogd. Men verkreeg 2,25 kg (opbrengst 80% betrokken op het in de eerste stap ingezette tropine) met smp. 250°C.
15 Stap C: Trospiumchloride, d.i. 3a-(benzyloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride a. Benzilzuurimidazolide
Onder uitsluiting van luchtvochtigheid loste men 1,94 kg (12 mol) Ν,Ν-carbonyldimidazool op in 19,2 liter droog dichloormethaan. Onder roeren voegde men bij 15-20°C over 6 minuten 2,736 kg (12 mol) droog benzilzuur toe. Men roerde 1 uur bij kamertemperatuur. Daarbij ging het benzilzuur eerst in oplossing maar 20 kort daarop begon het benzilzuurimidazolide zich in vaste vorm uit te scheiden. Men zoog af en waste met 0,8 liter droog dichloormethaan na. Aldus verkreeg men 2,4 kg benzilzuurimidazolide.
b. Bereiding van de titelverbinding.
In een roerketel van 300 liter suspendeerde men 1,3 kg van de in stap B verkregen verbinding in 230 liter absoluut acetonitril en verwarmde men tot 78°C. Toen voegde men een oplossing van 74,0 g 25 4-(dimethylamino)pyridine in 2 liter absoluut acetonitril toe. Daaraan voegde men bij 78°C in drie porties, met tussenpozen van 30 minuten, een suspensie van 2,086 kg benzilzuurimidazolide in 9,0 liter absoluut acetonitril toe. Daarna roerde men bij 78°C verder tot 4 uur na de eerste benzilzuurimidazolidetoevoeging. Men koelde tot 20°C af en roerde nog een nacht verder door. De ontstane suspensie werd afgezogen en de filterkoek met wat acetonitril uitgewassen. Het residu en het door indampen van de moederloog gewonnen · 30 aanvullende product (samen 2,14 kg) werden uit isopropanol herkristalliseerd. Men verkreeg 1,78 kg (70% opbrengst) zuiver product met smp. 258-263° (ontl.) FD-MS : m/e = 392 (molecuulkation) IR (in KBr): y = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cnT1.
35 Voorbeeld II
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-T-(3'-pyrrolinium)chloride
Stap B: 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chloride
Aan een oplossing van 635 mg (5 mgmol) nortropine in 9,5 ml dimethylformamide voegde men 1,05 ml (10 mgmol) diethylamine en 1,05 ml (10 mgmol) cis-1,4-dichloorbuteen-2 toe. Na 1 uur werd het ruwe 40 kristallijne product afgezogen. Om nog meer product te winnen voegde men aan de moederloog tot beginnende troebeling ethylacetaat toe. De kristallen werden afgezogen en met een beetje aceton uitgewassen. Opbrengst 984 mg (91%). Smp.: 204°C.
FD-MS: m/e = 180 (molecuulkation) IR (KBr): v = 3250, 1621 cm'1.
45 1H-NMR (90 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H, H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2' en H-5'), 5,90 (2H, H-3’, H-4').
Stap C: 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1 '-(3'-pyrrolinium)chloride
In een mengsel van 353 ml absoluut aceton en 14 mg (0,12 mgmol) dimethylaminopyridine suspendeerde men 530 mg (2,4 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chloride en 678 mg 50 (2,4 mgmol) benzilzuurimidazolide. Dat werd in een autoclaaf 23 uur bij 70°C geroerd. Bij afkoelen tot kamertemperatuur kristalliseerde het product uit. Het werd afgezogen en met een beetje aceton uitgewassen. Opbrengst 650 mg (62%). Smp.: 267°C.
FD-MS: m/e = 390 (molecuulkation).
IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm'1.
55 1H-NMR (90 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 1,3-2,8 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H, H-1, H-5), 4,09 en 4,37, (je, 2H, H-2’ en H-5'), 5,24 (1H, H-3), 5,95 (2H, H-3', H-4'), 7,44 (10H, aromat. protonen van het benzilzuur).
193184 6
Stap D: Omzetting van 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chloride in 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride.
In standaard apparatuur werd 500 mg 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-{3'-pyrrolinium)chloride in 15 ml methanol opgelost en na toevoegen van een spatelpunt platinadioxyde bij normale druk en 25°C 5 gehydreerd totdat er geen waterstof meer opgenomen werd. Na affiltreren van het platina werd onder vacuüm drooggedampt. Blijkens 1H-NMR-spectroscopie was de omzetting kwantitatief. Het herkristalliseren gebeurde zoals in stap C van voorbeeld I.
Voorbeeld III
10 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-iso-indoliniumchloride 1. 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-2'-isoindoliniumchloride
In 7 ml chloroform werd 1,27 g (10 mgmol) nortropine opgelost en hieraan werden 1,46 g (20 mgmol) diethylamine en 7 g (40 mgmol) 1,2-bis(chloormethy!)benzeen toegevoegd. Men liet de heldere reactie-oplossing 24 uur op kamertemperatuur afgesloten staan. Toen werd tot de helft ingedampt en werd er om 15 de kristallisatie uit te lokken ethylacetaat toegevoegd. De kristallen werden afgezogen en uit isopropanol/ ethylacetaat herkristalliseerd. Opbrengst 1 g (38%). Smp.: 245-247°C.
FD-MS: m/e = 230 (molecuulkation).
IR (in KBr): υ = 3168, 757, 742 cm"1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,09 (2H, H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H, H-2, 20 H-4), 2,59 (2H, H-6b, H-7b), 4,03 (2H, H-1, H-5), 4,24 (1H, H-3), 4,82 en 4,99 (4H, H-1' en H-3'), 7,47 (4H, H-4' t/m H-7').
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-isoindoliniumchloride
Een suspensie van 1,33 g (5 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-T-isoindoliniumchloride in 210 ml absoluut acetonitril werd tot 78°C verwarmd en onder roeren werd eerst 62 mg (0,5 mgmol) 25 4-dimethyiaminopyridine toegevoegd, en daarna over 2Vz uur in porties 3,2 g (11,5 mgmol) benzilzuurimida-zolide. Daarna werd nog 5½ uur bij 78°C geroerd, dan tot 22°C afgekoeld en nog een nacht verder geroerd. De oplossing werd tot een kwart van zijn volume ingedampt en het product door toevoegen van ethylacetaat tot kristalliseren gebracht. Opbrengst 1,3 g (54%). Smp. 263-265°C.
FD-MS: m/e = 440 (molecuulkation).
30 IR (in KBr): υ = 1740, 757, 745, 703 cm’1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarde betrokken op TSP = O): 1,57 (2H, H-6a, H-7a), 2,03 (2H, H-2a, H-4a), 2,07 (2H, H-6b, H-7b), 2,70 (2H, H-2b, H-4b), 3,86 (2H, H-1, H-5), 4,69 en 4,96 (4H, H-1' en H-3', 5,32 (1H, H-3), 7,40-7,51 (14H, H-4' t/m H-7' en aromat. protonen van het benzilzuur).
35 Voorbeeld IV
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-4’-morfoliniumchloride 1. 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride
Aan een oplossing van 7,2 g (56,6 mgmol) nortropine in 70 ml chloroform werden onder roeren 11,8 ml (113,2 mgmol) diethylamine en 26,6 ml (226,5 mgmol) 2,2'-dichloordiethylether toegevoegd. Het heldere 40 reactiemengsel liet men 3 dagen afgesloten op kamertemperatuur staan. Het uitgescheiden mengsel van olie en kristallen werd gehomogeniseerd en liet men overnacht bij 0°C verder kristalliseren. De kristallen werden afgezogen, met een beetje chloroform uitgewassen en 2 uur onder vacuüm bij 40°C gedroogd. Door indampen van de moederloog en behandelen met ethylacetaat werd nog wat stof gewonnen. Opbrengst 12,5 g (95%). Smp. 274-276X (ontl.).
45 FD-MS: m/e = 198 (molecuulkation).
IR (in KBr): υ = 3320, 892 cnrT1 1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,00 (2H, H-6a, H-7a), 2,22-2,62 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 en 3,65 (4H, H-2' en H-6'), 4,01 en 4,08 (4H, H-2' en H-6'), 4,18 (1H, H-3), 4,22 (2H, H-1 en H-5).
50 2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride
Aan een suspensie van 7,5 g (32 mgmol) 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride in 650 mi absoluut acetonitril werd 0,587 g (4,8 mgmol) 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd. Bij 79°C werd onder roeren over 3 uur in porties 26 g (92,8 mgmol) benzilimidazolide toegevoegd. Men liet het reactiemengsel 7 dagen op kamertemperatuur staan en zoog toen het zuivere kristallijne product af. De kristallen werden 55 2 uur bij 40°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 8,4 g (60%). Smp. 225°C (ontl.).
FD-MS: m/e = 408 (molecuulkation).
IR (in KBr): υ = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm1.
7 193184 1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 1,51 (2H, H-6a, H-7a), 2,00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H, H-2b, H-4b), 3,38 en 3,64 (4H, H-2' en H-6'), 3,99 en 4,04 (4H, H-3' en H-5'), 4,09 (2H, H-1, H-5), 5,30 (1H, H-3), 7,46 (10H, aromat. protonen van het benzilzuur).
5 Voorbeeld V
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide 1. 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidino-[3’,4'-b]chinoxa!iniumbromide
Aan een oplossing van 5,57 g (43,6 mgmol) nortropine in 100 ml chloroform werden onder roeren 4,58 ml (43,6 mgmol) diethylamine en 13,85 g (43,6 mgmol) 2,3-bis(broommethyl)chinoxaline toegevoegd. Het 10 warm geworden reactiemengsel werd tot 20°C afgekoeld, waarbij het product in kristallijne vorm neersloeg. Het werd afgezogen, met chloroform gewassen en 22 uur bij 55°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 11,1 g (71%). Smp. 283°C (ontl.).
FD-MS: m/e = 282 (molecuulkation).
IR (in KBr): υ = 3345, 1504, 773 cm1.
15 1H-NMR (250 MHz, DzO, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,21 (2H, H-6a, H-7a), 2,53-2,89 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H, H-1 en H-5), 4,31 (1H, H-3), 5,21 en 5,41 (steeds 2H, H-2' en H-5'), 7,94-8,05 (2H, O-protonen van 8,11-8,22 (2H; de m-protonen van chinoxaline.
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide
In een mengsel van 130 ml droog dimethylsulfoxyde en 100 ml droog acetonitril werd 5 g (1,39 mgmol) 20 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide gesuspendeerd. Na toevoegen van 0,26 g (2,09 mgmol) 4-dimethylaminopyridine werd tot 78°C verwarmd. Onder hevig roeren werd met tussenpozen van 30 minuten 7,74 g (27,8 mgmol) benzilzuurimidazolide in drie porties toegevoegd. Men roerde nog 2½ uur bij 78°C. Het reactiemengsel werd tot 20°C afgekoeld en gefiltreerd. De filterkoek werd weggedaan en het filtraat werd bij ca. 0,2 mbar drooggedampt. Het residu werd met 500 ml kokend 25 isopropanol uitgetrokken en dat werd heet gefiltreerd. Het residu werd weggedaan en het filtraat werd tot 200 ml ingedampt. Het product kristalliseerde bij een nacht staan op kamertemperatuur uit. Het werd afgezogen, met koud isopropanol uitgewassen en 2 uur bij 55°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 3,5 g (44%). Smp. 205°C (ontl.).
FD-MS: m/e = 492 (molecuulkation).
30 IR (in KBr): υ = 3375, 1730, 1504, 763 cm'1.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD - 3:1, δ-waarde betrokken op TMS = O): 1,78 (2H, H-6a, H-7a), 2,08 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,85 (2H, H-2b, H-4b), 4,23 (2H, H-1, H-5), 4,62 (4H, H-2', H-5'), 5,35 (1H, H-3), 7,30-7,48 (10H, benzilzuur-protonen), 7,84-7,97 (2H, chinoxaline-O-protonen), 8,07-8,22 (2H); m-protonen van chinoxaline.
35
Voorbeeld VI
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide 1. Onder roeren werd aan een oplossing van 1,62 g (12,7 mgmol) nortropine in 75 ml dimethylformamide 1,33 ml (12,7 mgmol) diethylamine en 4 g (12,7 mgmol) 1,8-bis(broomethyl)naftaline toegevoegd. Uit het 40 iets warm geworden reactiemengsel kristalliseerde het product binnen 2 uur uit. Het werd afgezogen, met een beetje dimethylformamide gewassen en 2 uur onder vacuüm bij 55°C gedroogd. Opbrengst 3,5 g (76%). Smp. 330°C (ontl.).
FD-MS: m/e = 280 (molecuulkation).
IR (in KBr): υ = 3410, 1604, 1512 cm’1.
45 1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD - 3:1, δ-waarden betrokken op TMS + O): 2,02 (2H, H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H, H-1, H-5), 4,28 (1H, H-3), 5,01 en 5,16 (4H, H-1' en H-3'), 7,51-7,64 (4H, H-5’, H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H, H-4', H-9').
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide
In een mengsel van 1660 ml droog acetonitril en 160 ml droog dimethylformamide werd 2,95 g 50 (8,2 mgmol) 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide gesuspendeerd. Na toevoegen van 152 mg (1,2 mgmol) dimethylaminopyridine werd tot 78°C verwarmd. Onder hevig roeren werd met tussenpozen van 30 minuten 4,56 g (16,4 mgmol) benzilzuurimidazolide in drie porties toegevoegd. Er werd nog 2V2 uur bij 78°C geroerd en toen werd het reactiemengsel tot de helft ingedampt. Het neergeslagen ruwe product werd bij 20°C afgezogen en in methanol gesuspendeerd. Het in methanol onoplosbare deel 55 werd afgefiltreerd en weggedaan. Het filtraat werd tot beginnende kristallisatie van het product ingedampt.
Na een nacht kristalliseren bij kamertemperatuur werd afgezogen en 2 uur onder vacuüm bij 55°C gedroogd. Opbrengst 2,1 g (42%). Smp. 322°C (ontl.).
193184 8 FD-MS: m/e = 490 (molecuulkation).
IR (KBr): υ = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm*1.
1H-NMR (250 MHz, CDCIa/CDgOD = 3:1, δ-waarden betrokken op TMS = O): 1,75 (2H, H-6a, H-7a), 1,94 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,80 (2H, H-2b, H-4b), 3,85 (2H, H-1, H-5), 4,93 en 5,19 (je 2H, 5 H-1' en H-3'), 5,45 (1H, H-3), 7,31-7,46 (10H, benzilzuur-proton), 7,47-7,67 (4H, H-5', H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H, H-4', H-9').
Op analoge wijzen werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid:
Voorbeeld Vil 10 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(4'-methyl)-piperidiniumchloride 1. 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-(4'-methylpiperidiniumchloride)
In 200 ml absoluut dimethylformamide werd 7,62 g (60 mgmol) nortropine opgelost. Onder roeren werden 8,76 g (120 mgmol) diethylamine en 37,18 g (240 mgmol) 1,5-dichloor-3-methylpentaan toegevoegd, waarna men het reactiemengsel afgesloten 18 dagen op kamertemperatuur liet staan. De uitgescheiden kristallen 15 werden afgezogen, met een beetje acetonitril gewassen en onder vacuüm bij 50°C gedroogd. Opbrengst 7,84 g (53%). Smp. 290°C (ontl.).
FD-MS: m/e = 210 (molecuulkation).
IR (in KBr): γ = 3190 cm*1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden in dpm, betrokken op TSP = O): 1,01 (m, 3H, CHg), 1,37-2,02 (m, 20 7H, H-6a, H-7a, H-3', H-4', H-5'); 2,20-2,52 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH), 2,60 en 2,67 (2 x t, 2H, H-2b en H-4b), 3,10, 3,20, 3,63 en 3,74 (4 x m, 4H, H-2' en H-6'), 3,76 en 4,24 (2 x m, 2H, H-1 en H-5), 4,19 (t, 1H, H-3).
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(4'-methylpiperidiniumchloride)
Een suspensie van 7,37 g (30 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-methylpiperidiniumchloride) in 25 650 ml absoluut acetonitril werd onder roeren tot 78°C verwarmd, en bij die temperatuur werd eerst 587 mg (4,8 mgmol) 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd en daarna over 2 uur in ongeveer vier gelijke porties 13,35 g (48 mgmol) benzilzuurimidazolide. Men roerde nog 1,5 uur bij 78°C verder en liet het reactiemengsel toen in een nacht zonder roeren tot kamertemperatuur afkoelen. Men zoog het kristallijne product af en waste met weinig aceton na. Het ruwe kristallisaat werd uit droog isopropanol herkristalliseerd. De 30 zuivere kristallen werden 2 uur bij 40°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 9,56 g (70%) met 1 mol kristalisopropanol. Smp. 256-259°C.
FD-MS: m/e = 420 (molecuulkation).
IR (in KBr): γ = 1735 cm'1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden in dpm, betrokken op TSP = O): 0,98 (m, 3H, CH3), 1,30-1,65 (m, 35 4H, H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a), 1,65-2,03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4', H-5'b), 2,52 en 2,72 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t; d, d; 4H, H-2' en H-6'), 3,62 en 4,10 (m, m; 2H, H-1 en H-5), 5,30 (t, 1H, H-3), 7,40-7,50 (m, 10H, aromatische protonen).
Voorbeeld VIII
40 3a-(4,4'-difluorbenziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride
Onder verwarmen werden 2,17 g (10 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1-pyrrolidiumchloride en 2,02 g (10 mgmol) natriumheptaansulfonaat in 500 ml absoluut acetonitril opgelost. Na afkoelen tot 25-27°C werd onder uitsluiting van vocht het NaCI-neerslag afgezogen. Aan de oplossing werd 0,125 g 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd, en dat gebeurde in een reactievat dat aangesloten was op een 45 roerkolf waarin 4,4'-difluorbenzilzuurimidazolide bereid werd. Deze roerkolf was van twee druppeltrechters voorzien. In de ene druppeltrechter zat een oplossing van 2,64 g (10 mgmol) 4,4'-difluorbenzilzuur (bereid overeenkomstig de Duitse Octrooiaanvrage 2.034.943 van W. Rothweiler) in 100 ml absoluut acetonitril, in de andere een oplossing van 2,43 g (15 mgmol) N.N-carbonyldiimidazool en 150 ml absolute acetonitril.
Men liet beide oplossingen tegelijkertijd onder roeren in ongeveer een kwart van het volume van de kolf 50 lopen, waarna nog 15 minuten geroerd werd en de ontstane imidazolide-oplossing onder strikt uitsluiten van vocht bij kamertemperatuur overgebracht werd in de oplossing van het 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumheptaansulfonaat. Er werd driemaal nagespoeld. Daarna werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en liet men overnacht tot kamertemperatuur afkoelen.
Het reactiemengsel werd in een draaiverdamper onder vacuüm drooggedampt. Het residu werd door 55 chromatografie met 1,2-dichloorethaan/azijnzuur/methanol/water 57:23:13:7 over kiezelgel 60 (63-200 μιη, Merck no. 7734) gezuiverd. Na nog een doorgang door een kolom sterk basische ionenwisselaar in chlorïdevorm (Lewatit MP500) had men de titelverbinding. Het ruwe product werd uit isopropanol herkristalli-
Claims (4)
1. Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R een van de volgende betekenissen heeft a. een alkyleengroep volgens formule 2a, waarin R3 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt en n voor een getal van 1 t/m 4 staat, b. een alkenyleengroep volgens formule 2b, 55 c. een oxaalkyleengroep volgens formule 2d, d. een o-fenyleendimethylgroep volgens formule 2f, e. een peri-naftyleendimethylgroep volgens formule 2g, en 193184 10 f. een 2,3-chinoxalinedimethylgroep volgens formule 2h, waarin R., en R2 elk, onafhankelijk van elkaar, een fenyl-, alkylfenyl-, alkoxyfenyl- of halogeenfenylgroep voorstellen, waarbij alle genoemde alkyl- en alkoxygroepen 1 t/m 6 koolstof atom en kunnen hebben en vertakt of onvertakt kunnen zijn, en waarin A' het anion van een éénwaardig tot driewaardig anorganisch 5 zuur voorstelt, met het kenmerk, dat men a. tropine volgens formule 3 demethyleert door het met een C^-Cg-chlooralkaan dat ten minste één CCI3-groep bevat, in aanwezigheid van kaliumhexacyanoferraat-lll als oxidatiemiddel in een basische waterige oplossing te behandelen, of door het met een chloormierenzuurester in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurwegvanger om te zetten en de verkregen verbinding in waterige oplossing 10 met een base te hydrolyseren, b. het aldus verkregen nortropine volgens formule 4 in een dipolair, aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van een secundair of tertiair amine één of meer dagen bij kamertemperatuur laat reageren met een verbinding volgens de algemene formule A-R-A waarin A en R de eerder gegeven betekenis hebben, c. men de aldus verkregen verbinding volgens formule 5, waarin R en A de eerder gegeven betekenis 15 hebben, in een watervrij, dipolair, aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van 4-N,N- dimethylaminopyridine als katalysator verestert met een imidazolide volgens de algemene formule 6, waarin R, en R2 de eerder gegeven betekenis hebben, en d. men in het geval dat in de verkregen verbinding R een alkyleengroep met formule 2b is, desgewenst deze verbinding in een organisch oplosmiddel met een edel metaal als katalysator hydrogeneert.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men bij stap b) een molverhouding van nortropine tot amine en dihalogenide van 1:2:4 toepast.
3. 3a-Benziloyloxy-nortropaan-8-spiro-1 '-(3'-pyrrolidinium)verbindingen met formule 1, waarin R een alkenyleengroep met formule 2b voorstelt, R1 en R2 elk een fenylgroep voorstellen en A' de bij conclusie 1 gegeven betekenis heeft.
4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens conclusie 3 en eventueel farmaceutische dragers en/of andere excipiënten bevat. Hierbij 2 bladen tekening
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9800002A NL9800002A (nl) | 1985-12-27 | 1998-01-23 | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van astma en aandoeningen van de bronchiën. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853546218 DE3546218A1 (de) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel |
| DE3546218 | 1985-12-27 | ||
| DE19853546165 DE3546165A1 (de) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | Verwendung von azoniaspironortropanolestern als asthmatherapeutikum und als broncholytikum |
| DE3546165 | 1985-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8603303A NL8603303A (nl) | 1987-07-16 |
| NL193184B NL193184B (nl) | 1998-10-01 |
| NL193184C true NL193184C (nl) | 1999-02-02 |
Family
ID=25839393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8603303A NL193184C (nl) | 1985-12-27 | 1986-12-24 | Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930000113B1 (nl) |
| AT (1) | AT397962B (nl) |
| AU (1) | AU584266B2 (nl) |
| BE (1) | BE906054A (nl) |
| CA (1) | CA1304369C (nl) |
| CH (1) | CH677793A5 (nl) |
| ES (1) | ES2004177A6 (nl) |
| FI (1) | FI865295A (nl) |
| FR (1) | FR2598417B1 (nl) |
| GB (1) | GB2184726B (nl) |
| HU (1) | HU201930B (nl) |
| IT (1) | IT1198263B (nl) |
| NL (1) | NL193184C (nl) |
| PL (1) | PL150843B1 (nl) |
| PT (1) | PT84022B (nl) |
| SE (1) | SE8605531L (nl) |
| SU (1) | SU1711674A3 (nl) |
| YU (1) | YU46038B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2536401C (en) * | 2003-11-04 | 2011-08-30 | Shire Laboratories Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
| US20060210625A1 (en) * | 2003-11-04 | 2006-09-21 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms |
| CN101684117B (zh) * | 2008-09-27 | 2013-06-12 | 宁波市医药技术研究有限公司 | 去甲托品醇的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1194422B (de) * | 1963-03-05 | 1965-06-10 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Verfahren zur Herstellung von Azoniaspironortropanderivaten |
| US3480626A (en) * | 1967-05-18 | 1969-11-25 | Chem Fab Dr R Pfleger | Certain azoniaspironortropine derivatives |
| DE1670258C3 (de) * | 1967-08-04 | 1976-01-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von N or scopolamin durch Entalkylierung tertiärer, cyclischer Amine |
| IT1140998B (it) * | 1980-06-18 | 1986-10-10 | Valeas Ind Chimica E Farmaceut | Sali di endo-8-metil-8-sin-alchil-8-azoniabiciclo aperta par. quadrata 3.2.1. chiusa par. quadrata-ottan-3-alchilcarbossilati, processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
-
1986
- 1986-12-19 AT AT0339286A patent/AT397962B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 CH CH5198/86A patent/CH677793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 SE SE8605531A patent/SE8605531L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-12-23 FI FI865295A patent/FI865295A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-23 GB GB8630809A patent/GB2184726B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 PL PL1986263216A patent/PL150843B1/pl unknown
- 1986-12-24 ES ES8603662A patent/ES2004177A6/es not_active Expired
- 1986-12-24 IT IT22877/86A patent/IT1198263B/it active
- 1986-12-24 PT PT84022A patent/PT84022B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-24 AU AU66985/86A patent/AU584266B2/en not_active Ceased
- 1986-12-24 NL NL8603303A patent/NL193184C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-12-25 YU YU224986A patent/YU46038B/sh unknown
- 1986-12-26 FR FR8618210A patent/FR2598417B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-26 SU SU864028726A patent/SU1711674A3/ru active
- 1986-12-27 HU HU865367A patent/HU201930B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-27 KR KR1019860011482A patent/KR930000113B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 CA CA000526376A patent/CA1304369C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-29 BE BE2/61142A patent/BE906054A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI865295A (fi) | 1987-06-28 |
| BE906054A (fr) | 1987-06-29 |
| FR2598417A1 (fr) | 1987-11-13 |
| GB2184726B (en) | 1990-10-03 |
| GB8630809D0 (en) | 1987-02-04 |
| CA1304369C (en) | 1992-06-30 |
| ATA339286A (de) | 1993-12-15 |
| GB2184726A (en) | 1987-07-01 |
| PL150843B1 (en) | 1990-07-31 |
| YU46038B (sh) | 1992-12-21 |
| PL263216A1 (en) | 1988-04-14 |
| IT8622877A1 (it) | 1988-06-24 |
| FR2598417B1 (fr) | 1993-10-29 |
| PT84022B (pt) | 1989-07-31 |
| FI865295A0 (fi) | 1986-12-23 |
| HUT43060A (en) | 1987-09-28 |
| SU1711674A3 (ru) | 1992-02-07 |
| CH677793A5 (nl) | 1991-06-28 |
| AU584266B2 (en) | 1989-05-18 |
| AT397962B (de) | 1994-08-25 |
| ES2004177A6 (es) | 1988-12-16 |
| PT84022A (en) | 1987-01-01 |
| NL193184B (nl) | 1998-10-01 |
| SE8605531L (sv) | 1987-06-28 |
| AU6698586A (en) | 1987-07-02 |
| NL8603303A (nl) | 1987-07-16 |
| IT8622877A0 (it) | 1986-12-24 |
| KR930000113B1 (ko) | 1993-01-09 |
| SE8605531D0 (sv) | 1986-12-22 |
| HU201930B (en) | 1991-01-28 |
| IT1198263B (it) | 1988-12-21 |
| KR870005998A (ko) | 1987-07-08 |
| YU224986A (en) | 1988-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003810B1 (ko) | 광학적 활성 벤젠 설폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP2155684B1 (en) | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates | |
| CZ292579B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové | |
| RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
| DE60018902T2 (de) | Verfahren zur herstellung von nitroxymethylphenylestern von aspirinderivaten | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| NL193184C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevat. | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
| JP2869572B2 (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| DE60022684T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo [1,2-A]pyridin-3-(N,N-dimethyl-acetamid) und Zwischenprodukte | |
| US2980693A (en) | Methods for producing same | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| KR20030029868A (ko) | 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 | |
| US3215706A (en) | Substituted benzyloxyamines | |
| CA1130305A (en) | Process for the preparation of n,n'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| CA1072557A (fr) | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| JPH01311060A (ja) | ３，４‐ジヒドロキシ‐２‐ピロリジノン誘導体およびそれらの製造法 | |
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| EP0087656B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020701 |