NL193184C - Process for preparing azonia spironortropanol esters and pharmaceutical preparation containing such an ester. - Google Patents
Process for preparing azonia spironortropanol esters and pharmaceutical preparation containing such an ester. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193184C NL193184C NL8603303A NL8603303A NL193184C NL 193184 C NL193184 C NL 193184C NL 8603303 A NL8603303 A NL 8603303A NL 8603303 A NL8603303 A NL 8603303A NL 193184 C NL193184 C NL 193184C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- spiro
- butyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 1931841 193184
Werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanolesters en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke ester bevatProcess for preparing azonia spironortropanol esters and pharmaceutical preparation containing such an ester
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van azoniaspironortropanol-5 esters met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R een van de volgende betekenissen heeft: a. een alkyleengroep volgens formule 2a, waarin R3 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt en n voor een getal van 1 t/m 4 staat, b. een alkenyleengroep volgens formule 2b, c. een oxaalkyleengroep volgens formule 2d, 10 d. een o-fenyleendimethylgroep volgens formule 2f, e. een peri-naftyleendimethylgroep volgens formule 2g, en f. een 2,3-chinoxalinedimethylgroep volgens formule 2h, waarin Rt en R2 elk, onafhankelijk van elkaar, een fenyl-, alkylfenyl-, alkoxyfenyl- of halogeenfenylgroep voorstellen, waarbij alle genoemde alkyl- en alkoxygroepen 1 t/m 6 koolstofatomen kunnen hebben en 15 vertakt of onvertakt kunnen zijn, en waarin A' het anion van een éénwaardig tot driewaardig anorganisch zuur voorstelt.The present invention relates to a process for preparing azonia spironortropanol-5 esters of the general formula 1 of the formula sheet wherein R has one of the following meanings: a. An alkylene group of formula 2a, wherein R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 represents 4 to 4 carbon atoms and n represents a number from 1 to 4, b. an alkenylene group of formula 2b, c. an oxalkylene group of formula 2d, 10d. an o-phenylenedimethyl group of formula 2f, e. a peri-naphthylene dimethyl group of formula 2g, and f. a 2,3-quinoxaline dimethyl group of formula 2h, wherein Rt and R2 each independently represent a phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl or halophenyl group, wherein all said alkyl and alkoxy groups may have 1 to 6 carbon atoms and branched or unbranched, and wherein A 'represents the anion of a monovalent to trivalent inorganic acid.
De bereiding van dergelijke azoniaspironortropaanesters is bekend. De tot nu toe toegepaste bereiding van azoniaspironortropaan-derivaten verloopt steeds zoals weergegeven in reactieschema A, waarin R’COOH een carbonzuur en A een aminogroep beschermende groep voorstelt.The preparation of such azonia spironortropane esters is known. The preparation of azonia spironortropane derivatives used hitherto has always proceeded as shown in Reaction Scheme A, wherein R'COOH represents a carboxylic acid and A represents an amino group protecting group.
20 De oxidatieve demethylering van tropine tot nortropine (stap a) is beschreven door S.P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3204. Deze werkwijze, waarbij men met een verzadigde tropine-oplossing van 15°C werkt en een reactietijd van 4 tot 7 dagen nodig heeft, is echter niet op technische schaal uitvoerbaar, daar onder deze reactie-omstandigheden de voor de reactie benodigde tropine-concentratie niet te handhaven is, daar het tropine spontaan neerslaat en aan de verdere omzetting onttrokken wordt. Er ontstaat een mengsel 25 dat naast een geringe hoeveelheid nortropine grote hoeveelheden bijproducten en onomgezet tropine bevat. Dit mengsel is zeer moeilijk te scheiden. Ook een homogenisering van het neergeslagen tropine, bijvoorbeeld met een in de lijn opgenomen homogenisator, gaf geen merkbare verbetering.The oxidative demethylation of tropin to nortropine (step a) has been described by S.P. Findley in J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3204. However, this process, which involves working with a saturated tropin solution of 15 ° C and requiring a reaction time of 4 to 7 days, is not feasible on a technical scale, since under these reaction conditions the the tropin concentration required cannot be maintained because the tropin precipitates spontaneously and is withdrawn from the further conversion. A mixture is formed which, in addition to a small amount of nortropine, contains large amounts of by-products and unreacted tropine. This mixture is very difficult to separate. Also a homogenization of the precipitated tropin, for example with an in-line homogenizer, did not provide any noticeable improvement.
Het is ook bekend de demethylering door uitwisseling van de methylgroep tegen een N-alkoxycarbonylgroep en daarop aansluitende hydrolyse van het alkoxycarbamaat uit te voeren, zie J.C.It is also known to carry out the demethylation by exchanging the methyl group against an N-alkoxycarbonyl group and subsequent hydrolysis of the alkoxycarbamate, see J.C.
30 Kirn in Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 1-4. In het geval van 8-ethoxycarbonylnortropine is de beste in de literatuur opgegeven opbrengst aan nortropine (betrokken op nortropine) 16%, zie G. Kraiss en K. Nador in Tetrahedron Letters (1971) 7-8. Later werd nog doorT.A. Monzka, J.D. Matishella en R.A. Partyka in Tetrahedron Letters (1974) 1325-1327 vermeld dat de zure en alkalische splitsing van 8-ethoxycarbonyinortropine niet mogelijk is.30 Kirn in Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 1-4. In the case of 8-ethoxycarbonylnortropine, the best yield of nortropine (based on nortropine) reported in the literature is 16%, see G. Kraiss and K. Nador in Tetrahedron Letters (1971) 7-8. Later, T.A. Monzka, J.D. Matishella and R.A. Partyka in Tetrahedron Letters (1974) 1325-1327 states that the acidic and alkaline cleavage of 8-ethoxycarbonyinortropin is not possible.
35 De volgende stappen van de bereiding van azoniaspironortropaan door quaternisering en verestering (in deze of omgekeerde volgorde) zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.480.626 (stappen b en c), het Duitse octrooischrift 1.194.122 (stappen b en c), Arzneimittelforschung 17 (1967) 714-719 (stappen b' en c') en Arzneimittelforschung 17 (1967) 719-726 (stappen b en c en b' en c').The following steps of the preparation of azonia spironortropane by quaternization and esterification (in this or reverse order) are known from U.S. Pat. No. 3,480,626 (Steps b and c), German Patent 1,194,122 (Steps b and c), Arzneimittelforschung 17 (1967) 714-719 (steps b 'and c') and Arzneimittelforschung 17 (1967) 719-726 (steps b and c and b 'and c').
De hydroxylgroep van het nortropine of van de daarmee overeenkomende azoniaspiro-verbinding wordt 40 daarbij door reactie met het overeenkomstige zuurchloride veresterd, waarbij de OH-groep van het hydroxycarbonzuur en eventueel de NH-groep van het nortropine beschermd moeten zijn. Het nadeel van de werkwijze volgens die publicaties ligt in de slechte opbrengst, waarbij de verestering van het nortropine (stap b') en de daarop aansluitende reactie met een dihalogenide (stap c') nog twee reactietrappen meer betekenen. Uit Chem. Ber. 95 (1962) 1284-1297 is reeds lang bekend als reagens voor de verestering van 45 alcoholen zuurimidazoliden te gebruiken. In het bijzonder beschrijft het Duitse octrooischrift 2.003.680 de reactie van benzilzuurimidazolide met alcoholen en thioalcoholen die een tertiaire aminogroep bevatten.The hydroxyl group of the nortropine or of the corresponding azonia spiro compound is esterified by reaction with the corresponding acid chloride, the OH group of the hydroxycarboxylic acid and optionally the NH group of the nortropine being protected. The disadvantage of the method according to those publications lies in the poor yield, in which the esterification of the nortropine (step b ') and the subsequent reaction with a dihalide (step c') mean two more reaction steps. From Chem. Ber. 95 (1962) 1284-1297 has long been known to use acid imidazolides as a reagent for the esterification of 45 alcohols. In particular, German Pat. No. 2,003,680 describes the reaction of benzil acid imidazolide with alcohols and thio alcohols containing a tertiary amino group.
Er bestond dus behoefte aan een op technische schaal uitvoerbare werkwijze voor de bereiding van azoniaspironortropanolesters waarmee het mogelijk is deze verbindingen op eenvoudige wijze in goede opbrengst te verkrijgen.There was thus a need for a commercially feasible process for the preparation of azonia spironortropanol esters which would make it possible to obtain these compounds in good yield in a simple manner.
50 Verrassenderwijs werd nu gevonden dat azoniaspironortropanolesters zich in goede opbrengst laten bereiden als men de demethylering van tropine uitvoert in aanwezigheid van een C1.3-chlooralkaan dat een CCI3-groep heeft, het aldus verkregen nortropine in aanwezigheid van aminen met dihalogeniden alkyleert en de overeenkomstige azoniaspiroverbinding in aanwezigheid van een katalysator met een zuurimidazolide verestert.Surprisingly, it has now been found that azonia spironortropanol esters can be prepared in good yield when the demethylation of tropin is carried out in the presence of a C 1-3 chloroalkane having a CCI 3 group, alkylates the nortropine thus obtained in the presence of amines with dihalides and the corresponding azonia spiro compound in the presence of a catalyst with an acid imidazolide esterifies.
55 Aldus voorziet de uitvinding in een werkwijze als in de aanhef omschreven, met het kenmerk dat men a. tropine volgens formule 3, demethyleert door het meteen C^Cg-chlooralkaan dat ten minste één CCI3-groep bevat, in aanwezigheid van kaliumhexacyanoferraat-lll als oxidatiemiddel in een basische 193184 2 waterige oplossing te behandelen, of het met een chloormierenzuurester in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurwegvanger om te zetten en de verkregen verbinding in waterige oplossing met een base te hydrolyseren, b. het aldus verkregen nortropine volgens formule 4 in een dipolair aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid 5 van een secundair of tertiair amine één of meer dagen bij kamertemperatuur laat reageren met een verbinding volgens de algemene formule A-R-A waarin A en R de eerder gegeven betekenis hebben, c. men de aldus verkregen verbinding volgens formule 5, waarin R en A de eerder gegeven betekenis hebben, in een watervrij, dipolair, aprotisch oplosmiddel in aanwezigheid van 4-N,N-dimethylaminopyridine als katalysator verestert met een imidazolide volgens de algemene formule 6, waarin R., en R2 de eerder 10 gegeven betekenis hebben, en d. men in het geval dat in de verkregen verbinding R een alkyleengroep met formule 2b is, desgewenst deze verbinding in een organisch oplosmiddel met een edel metaal als katalysator hydrogeneert.The invention thus provides a process as described in the opening paragraph, characterized in that a. Tropin according to formula 3 is demethylated by a C 1 -C 6 chloroalkane containing at least one CCI 3 group in the presence of potassium hexacyanoferrate III. treating as an oxidizing agent in a basic 193184 2 aqueous solution, or converting it with a chloroformic acid ester in an inert solvent in the presence of an acid scavenger and hydrolyzing the resulting compound in aqueous solution with a base, b. the nortropine of formula 4 thus obtained in a dipolar aprotic solvent in the presence of a secondary or tertiary amine, reacts for one or more days at room temperature with a compound of the general formula A-R-A in which A and R have the meaning given previously, c. the compound of formula 5, in which R and A as defined above, is thus obtained is esterified in an anhydrous, dipolar, aprotic solvent in the presence of 4-N, N-dimethylaminopyridine as a catalyst with an imidazolide of the general formula 6, in which R., and R2 have the meanings given previously, and d. in the case where in the compound R obtained is an alkylene group of formula 2b, this compound is optionally hydrogenated in an organic solvent with a noble metal catalyst.
Mogelijkheden en voorbeelden van R, Rn, R2, A en n zijn hierboven reeds genoemd.Possibilities and examples of R, Rn, R2, A and n have already been mentioned above.
Stap a) 15 De demethylering met aanzienlijk hogere opbrengsten is mogelijk, ook op technische schaal. Daarbij zijn er twee procesvarianten, namelijk de oxidatieve demethylering en de carbamaatmethode.Step a) 15 Demethylation with considerably higher yields is possible, also on a technical scale. There are two process variants, namely the oxidative demethylation and the carbamate method.
De voordelen van de oxidatieve methode berusten op de toepassing van een C^-chlooralkaan met ten minste één CCI3-groep, dat in de waterfase fijn gedispergeerd wordt. Geschikte chlooralkanen zijn bijvoorbeeld 1,1,1-trichloorethaan en 1,1,1-trichloorpropaan, maar bij voorkeur toch chloroform. De 20 hoeveelheid chlooralkaan ligt tussen 1 en 10 vol.%, bij voorkeur tussen 1 en 5 vol.% en het beste tussen 2 en 4 vol.%.The advantages of the oxidative method are based on the use of a C 1 -chloroalkane with at least one CCI 3 group, which is finely dispersed in the water phase. Suitable chloroalkanes are, for example, 1,1,1-trichloroethane and 1,1,1-trichloropropane, but preferably chloroform. The amount of chloroalkane is between 1 and 10% by volume, preferably between 1 and 5% by volume and most preferably between 2 and 4% by volume.
Het voor de demethylering gebruikte oxidatiemiddel is kaliumhexacyanoferraat-lll. De reactietemperatuur kan tussen ruime grenzen liggen, bijvoorbeeld tussen 0 en 100°C, maar bij voorkeur werkt men bij een temperatuur tussen 20 en 30°C.The oxidizing agent used for demethylation is potassium hexacyanoferrate III. The reaction temperature can be within wide limits, for example between 0 and 100 ° C, but it is preferred to operate at a temperature between 20 and 30 ° C.
25 Na voltooide reactie wordt het product in tegenstroom geëxtraheerd, bij voorkeur met het voor de demethylering gebruikte oplosmiddel. De oxidatieve methode geeft ten opzichte van de bekende werkwijzen een aanzienlijke tijdsbesparing, wat de toepasbaarheid van die werkwijze aanzienlijk verhoogt.After the reaction is complete, the product is extracted in countercurrent, preferably with the solvent used for demethylation. The oxidative method gives a considerable time saving compared to the known methods, which considerably increases the applicability of that method.
Bij voorkeur werkt men echter met de carbamaatmethode. Hiertoe laat men tropine in een inert oplosmiddel reageren met een 4- tot 6-voudige overmaat aan chloormierenzuurester, in het algemeen met 30 ethylchloorformiaat. Als oplosmiddel gebruikt men bij voorkeur gechloreerde koolwaterstoffen, in het bijzonder chloroform. Men voert de reactie uit in aanwezigheid van een zuurwegvanger, bij voorkeur een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat. Men werkt bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur tussen 40 en 80°C.Preferably, however, the carbamate method is used. To this end, tropin is reacted in an inert solvent with a 4- to 6-fold excess of chloroformic acid ester, generally with ethyl chloroformate. Chlorinated hydrocarbons, in particular chloroform, are preferably used as the solvent. The reaction is carried out in the presence of an acid scavenger, preferably an alkali metal carbonate or bicarbonate. The operation is carried out at an elevated temperature, preferably between 40 and 80 ° C.
Het aldus verkregen 8-alkoxycarbonylnortropine wordt na verregaand afdestilleren van het oplosmiddel 35 met een base in waterige oplossing gehydrolyseerd. Als base gebruikt men bij voorkeur KOH of NaOH, het beste in een overmaat van 16 tot 20 x.The 8-alkoxycarbonylnortropine thus obtained is hydrolysed with a base in aqueous solution after extensive distillation of the solvent. The base preferably used is KOH or NaOH, most preferably in an excess of 16 to 20 times.
Op de voor de oxidatieve demethylering beschreven wijze wordt het nortropine uit het waterige reactiemengsel geëxtraheerd. Met deze eerste stap laat nortropine zich in bijna kwantitatieve opbrengst bereiden, vooral met de carbamaatmethode.The nortropine is extracted from the aqueous reaction mixture in the manner described for the oxidative demethylation. With this first step, nortropine can be prepared in almost quantitative yield, especially with the carbamate method.
40 Stap b)40 Step b)
Het in stap a) verkregen, nog ruwe nortropine kan zonder verdere zuivering in stap b) ingezet worden, terwijl bij de stand der techniek een 48-urige continue extractie of kristallisatie uit diethylether nodig is. Verrassenderwijs werd namelijk gevonden dat in het ruwe nortropine als verontreiniging eventueel nog aanwezig tropine onder de reactieomstandigheden van stap b) niet gequaterniseerd wordt.The crude nortropin obtained in step a) can be used in step b) without further purification, while the prior art requires a 48-hour continuous extraction or crystallization from diethyl ether. It has surprisingly been found that in the crude nortropine any tropin still present as an impurity is not quaternized under the reaction conditions of step b).
45 Voor de quatemisering van het nortropine geschikte oplosmiddelen zijn N,N-dimethylformamide, chloroform en chloroform/acetonitril. Met dihalogeniden in aanwezigheid van secundaire en tertiaire aminen ontstaan in één tot meerdere dagen bij kamertemperatuur de overeenkomstige azoniaspiroverbindingen in zuivere vorm en in hoge opbrengst. Bij voorkeur werkt men in watervrije oplossing en zet men nortropine, amine en dihalogenide in een molverhouding van 1:2:4 in. Zoals reeds aangegeven is het neerslaande 50 product van hogere zuiverheid, zodat men van een verdere zuivering kan afzien.Suitable solvents for quatemizing the nortropine are N, N-dimethylformamide, chloroform and chloroform / acetonitrile. With dihalides in the presence of secondary and tertiary amines, the corresponding azonia spiro compounds are formed in pure form and in high yield in one to several days at room temperature. Preferably one works in anhydrous solution and nortropine, amine and dihalide are used in a molar ratio of 1: 2: 4. As already indicated, the precipitating product is of higher purity, so that further purification can be dispensed with.
Voor deze reactie geschikte secundaire aminen zijn bijvoorbeeld dimethylamine, diethylamine, diisopro-pylamine, dicyclohexylamine en dergelijke. Geschikte tertiaire aminen zijn trimethylamine, triethylamine, pyridine, chinoline en dergelijke. De voorkeur heeft diethylamine.Secondary amines suitable for this reaction are, for example, dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine and the like. Suitable tertiary amines are trimethylamine, triethylamine, pyridine, quinoline and the like. Diethylamine is preferred.
Stap c) 55 Zowel de in stap b) verkregen azoniaspiroverbinding als het carbonzuurimidazolide zijn in de voor dergelijke reacties gebruikelijke watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen zoals aceton, acetonitril, dimethylformamide, tetrahydrofuran e.d. in het algemeen slecht oplosbaar. Probeert men de daarmee 3 193184 gepaardgaande problemen op gebruikelijke wijze door verhoging van de reactietemperatuur te overwinnen dan worden de verkregen eindproducten met veel bijproducten verontreinigd. In het bijzonder reageren carbonzuurimidazoliden die een niet beschermde hydroxylgroep vertonen bij hogere temperatuur met zichzelf.Step c) 55 Both the azoniaspiro compound obtained in step b) and the carboxylic acid imidazolide are generally sparingly soluble in the anhydrous dipolar aprotic solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like which are usual for such reactions. If one tries to overcome the problems associated therewith in a conventional manner by increasing the reaction temperature, the end products obtained are contaminated with many by-products. In particular, carboxylic imidazolides showing an unprotected hydroxyl group react with themselves at a higher temperature.
5 Verrassenderwijs werd nu gevonden dat men de reactie van een verbinding volgens de algemene formule 5 met een carbonzuurimidazolide volgens de algemene formule 6 in de bovengenoemde watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen bij aanwezigheid van 4-N,N-dimethylaminopyridine als katalysator kan uitvoeren, waarbij men de reagerende stoffen als suspensie in reactie brengt. Het voordeel van deze werkwijze ligt hierin dat de vrije hydroxylgroep in het carbonzuurimidazolide niet beschermd hoeft te worden 10 en dat het reactieproduct uit de bovengenoemde oplosmiddelen neerslaat en dus op eenvoudige wijze geïsoleerd kan worden. Het reactieproduct wordt niet, zoals men zou verwachten, door één der in vaste vorm in reactie gebrachte uitgangsstoffen verontreinigd. Bovendien verloopt de reactie onder zo milde omstandigheden dat geen enkele aan de aanwezigheid van de quaternaire ammoniumgroep toe te schrijven fragmentering of eliminering optreedt. Er kunnen dan ook geen overeenkomstige bijproducten ontstaan.Surprisingly, it has now been found that the reaction of a compound of the general formula 5 with a carboxylic acid imidazolide of the general formula 6 in the above anhydrous dipolar aprotic solvents can be carried out in the presence of 4-N, N-dimethylaminopyridine as a catalyst, wherein the reactants are reacted as a suspension. The advantage of this process lies in the fact that the free hydroxyl group in the carboxylic acid imidazolide does not have to be protected and that the reaction product precipitates from the above solvents and can thus be isolated in a simple manner. The reaction product is not, as one would expect, contaminated by any of the solid reacted starting materials. Moreover, the reaction proceeds under such mild conditions that no fragmentation or elimination due to the presence of the quaternary ammonium group occurs. Therefore, no corresponding by-products can be formed.
15 Het 4-N,N-dimethylaminopyridine wordt ingezet in hoeveelheden van 1 tot 30 mol.%, bij voorkeur van 5 tot 10 mol.% betrokken op benzilzuurimidazolide.The 4-N, N-dimethylaminopyridine is used in amounts from 1 to 30 mol%, preferably from 5 to 10 mol%, based on benzil acid imidazolide.
Als oplosmiddel gebruikt men de bovengenoemde watervrije, dipolaire, aprotische oplosmiddelen. Men voert de reactie bij voorkeur bij verhoogde temperatuur uit, het beste bij 60° tot 80°C.The above-mentioned anhydrous, dipolar, aprotic solvents are used as the solvent. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, most preferably at 60 ° to 80 ° C.
De bereiding van de bij de reactie toegepaste carbonzuurimidazoliden gebeurt op een op zich bekende 20 wijze door reactie van Ν,Ν-carbonyldiimidazool met een overeenkomstige carbonzuur in droog dichloorme-thaan.The carboxylic acid imidazolides used in the reaction are prepared in a manner known per se by reacting Ν, Ν-carbonyldiimidazole with a corresponding carboxylic acid in dry dichloromethane.
Stap d)Step d)
Daar bij de quaternisering van stap b) met onverzadigde dihalogeniden, bijvoorbeeld met cis-1,4-dichloorbuteen, een veel grotere reactiesnelheid bereikt wordt - bijvoorbeeld is men nu in 1 uur klaar in 25 plaats van in 18 dagen - kan het voordelig zijn voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 1 waarin R een groep volgens formule 2a is, de overeenkomstige onverzadigde verbinding te kiezen, en dan met daarop aansluitend de katalytische hydrogenering, hetzij na stap b), hetzij na stap c).Since in the quaternization of step b) with unsaturated dihalides, for example with cis-1,4-dichlorobutene, a much faster reaction rate is achieved - for example, one is now ready in 1 hour instead of in 18 days - it can be advantageous for preparing compounds of the general formula 1 in which R is a group of the formula 2a, choosing the corresponding unsaturated compound, and then followed by the catalytic hydrogenation, either after step b) or after step c).
De hydrogenering van de onverzadigde verbinding wordt uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals water, een alcohol met 1 tot 4 koolstofatomen of een mengsel daarvan (bij voorkeur in methanol) en in 30 aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator zoals platinadioxide of palladium op actieve kool.The hydrogenation of the unsaturated compound is carried out in a polar solvent, such as water, an alcohol of 1 to 4 carbon atoms or a mixture thereof (preferably in methanol) and in the presence of a noble metal catalyst such as platinum dioxide or palladium on activated carbon.
Bij toepassing van een onverzadigd halogenide wordt bij de quaternisering een wezenlijk kleinere overmaat aan dihalogenide gebruikt. De eerder aangegeven molverhouding van nortropine tot amine en dihalogenide van 1:2:4 kan dan teruggebracht worden tot 1:2:2.When an unsaturated halide is used, a substantially smaller excess of dihalide is used in the quaternization. The previously reported molar ratio of nortropine to amine and dihalide of 1: 2: 4 can then be reduced to 1: 2: 2.
De uitvinding heeft verder betrekking op de verbinding met formule 1 waarin R een alkyleengroep met 35 formule 2b voorstelt, R, en R2 elk een fenylgroep voorstellen en A~ het anion van een eenwaardig tot driewaardig zuur voorstelt en op een farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.The invention further relates to the compound of formula 1 wherein R represents an alkylene group of formula 2b, R 1 and R 2 each represent a phenyl group and A 1 represents the anion of a monovalent to trivalent acid and to a pharmaceutical composition comprising such a compound contains.
RattenproevenRat tests
Ook werden de spasmolytische werkingen van zes verbindingen met elkaar vergeleken, te weten van trospiumchloride (volgens formule 1, waarin R = butyleen, R, en R2 beide fenyl) en vijf andere volgens 40 formule 1, waarin R, en R2 steeds fenyl en R respectievelijk volgens formule 2b, formule 2f, formule 2g en formule 2h, in proeven van geïsoleerde rattendarmen.The spasmolytic activities of six compounds were also compared, namely of trospium chloride (according to formula 1, in which R = butylene, R, and R2 are both phenyl) and five others according to formula 1, in which R, and R2 are always phenyl and R according to formula 2b, formula 2f, formula 2g and formula 2h, in tests of isolated rat intestines.
ExperimenteelExperimental
Mannelijke en vrouwelijke Wistarratten van 150-250 gram (geleverd door de firma Mus rattus AG, te Brunnthal) die één week hadden kunnen wennen (in groepen van 10 gehouden in macrolon kooitjes type 4, 45 met zaagsel op de bodem, standaard voer ssniff van de firma Versuchstierdiaten-GmbH te Soest en kraanwater ad libitum), werden door een nekslag gedood. De buikholte werd over de mediaan geopend en er werd een ca. 10 cm lang stuk ileum uitgenomen, dat meteen in op temperatuur gebrachte, fysiologische voedingsoplossing gebracht en dan ter verwijdering van de darminhoud tweemaal voorzichtig met een 10 ml-spuit doorgespoeld werd. Voor de daarop aansluitende proef werden twee stukken darm van 2 cm 50 lengte afgescheiden en de rest van de darm werd in de ijskast bewaard. De twee stukken darm werden in de voedingsoplossing van eventueel nog aanhechtend weefsel bevrijd en aan één uiteinde werd een zijden draad bevestigd door fixeren van het stuk darm in het bad, terwijl het andere einde met een langere draad via een aansluitklem op een schrijfstift aangesloten werd. Het darmstuk werd dan in een met voedingsoplossing gevuld en met carbogeen doorborreld bad gehangen en met 0,5 g belast. Na 30 minuten rustpauze 55 kon de proef beginnen.Male and female Wistar rats of 150-250 grams (supplied by the company Mus rattus AG, in Brunnthal) who could have got used to one week (in groups of 10 kept in macrolon cages type 4, 45 with sawdust on the bottom, standard food ssniff of Versuchstierdiaten-GmbH in Soest and tap water ad libitum), were killed by a blow. The abdominal cavity was opened over the median and an approximately 10 cm long piece of ileum was taken out, which was immediately placed in a temperature-controlled physiological nutrient solution and then carefully flushed twice with a 10 ml syringe to remove the intestinal contents. For the subsequent test, two 2 cm length pieces of intestine were separated and the rest of the intestine was kept in the refrigerator. The two pieces of intestine were freed from any adherent tissue in the nutrient solution and a silk thread was attached to one end by fixing the piece of intestine in the bath, while the other end was connected to a stylus with a longer thread via a terminal. The intestine was then filled into a nutrient solution and suspended with a carbogen-bubbled bath and loaded with 0.5 g. After 30 minutes of rest 55, the trial could begin.
Eerst werd van het spasmodicum het verband tussen dosis en werking vastgesteld. De te beproeven oplossing werd met een tuberculinespuit met opgezette wegwerpkanule in de badvloeistof gespoten. Om de 193184 4 inhoud van het bad precies constant te houden werd voor deze toevoeging eerst een zelfde volume voedingsoplossing verwijderd. Er werden zodanige concentraties gekozen, die in een factor 5 verschilden, dat krampeffecten tussen 10% en 100% bereikt werden, waarbij er een grensconcentratie blijkt te zijn boven welke geen sterker effect bereikt wordt. Men betrekt de effecten van de lagere concentraties op die van 5 deze grensconcentratie. Aan één darmstuk neemt men dan een volledige concentratie-werking-kromme op. Men laat het spasmodicum 5 minuten op het orgaan inwerken, ververst dan het bad driemaal en neemt een rustpauze (zonder proefstof) van 30 minuten in acht.The relationship between dose and action of the spasmodic was first established. The solution to be tested was injected into the bath liquid using a tuberculin syringe with disposable disposable cannula. In order to keep the contents of the bath exactly constant, the same volume of nutrient solution was first removed for this addition. Concentrations such as a factor of 5 different were chosen to produce cramping effects between 10% and 100%, whereby there appears to be a cut-off concentration above which no stronger effect is achieved. The effects of the lower concentrations are related to those of this limit concentration. A complete concentration-action curve is then recorded on one piece of the intestine. The spasmodic is allowed to act on the organ for 5 minutes, then the bath is changed three times and a rest period (without test substance) of 30 minutes is observed.
Na het vaststellen van het verband tussen concentratie en werking van het spasmodicum werd het antagonisme van de proefstof nagegaan. Daartoe werd de proefstof tot een constante concentratie in het 10 bad gebracht, en 3 minuten later het spasmodicum. De verdere behandeling kwam met het bovenstaande overeen: steeds hogere concentraties aan spasmodicum, dan drie maal spoelen en 30 minuten rust. Afhankelijk van het effect werden de concentraties aan proefstof gevarieerd, waarbij per concentratie tien proeven uitgevoerd werden.After establishing the relationship between concentration and activity of the spasmodic, the antagonism of the test substance was investigated. To this end, the test substance was brought to a constant concentration in the bath, and the spasmodic 3 minutes later. The further treatment corresponded to the above: increasing spasmodic concentrations, then rinsing three times and resting for 30 minutes. Depending on the effect, the concentrations of test substance were varied, with ten tests per concentration being carried out.
De proefopstelling bestond uit een loodrecht opgestelde, ca. 66 cm lange cilindervormige glazen mantel 15 met aan- en afvoerkranen aan de uiteinden. In de glazen mantel waren twee verwarmingsspiralen ingesmolten die van buiten aansluitstompen hadden en die beide in een door kranen af te sluiten bad (volume 25 ml) uitmondden. Vanuit een ultrathermostaat van de firma Colora werd op 34°C verwarmd gedemineraliseerd water door de glazen mantel gepompt, zodat bad en daarin aanwezige voedingsoplossing steeds gelijkmatig op temperatuur bleven. Naar behoefte werd uit een hoger geplaatst voorraadvat 20 via een slangetje aanvullende oplossing naar de verwarmingsspiraal geleid. Bij de bodem van het bad waren er voor het continu doorborrelen van carbogeen (95% 02, 5% C02) gasinleidbuisjes met aan het onderste derde deel van hun pijpje aangesmolten glazen haakjes, waaraan een uiteinde van de klaargemaakte darmstukken bevestigd werden, terwijl de andere uiteinden met de recorder verbonden waren. Tenslotte werd de voorbelasting van 0,5 g ingesteld en de schrijver op het MP-papier van de trommel van 25 een kymograaf geplaatst. De loopsnelheid van het papier was 2,62 mm per minuut; de uitslag van de schrijver op de trommel kon met een ingebouwde potentiometer geregeld worden. Voor een betere stroomaanvoer werd om het MP-papier een contactdek gelegd dat met de aarde van de MP-generator verbonden was. De tekening op het MP-papier werd na afloop van de proef met een speciaal op te sproeien preparaat gefixeerd. Alle onderdelen van deze opstelling voor het registreren waren afkomstig van de firma 30 Braun te Melsungen.The test set-up consisted of a perpendicularly arranged, approximately 66 cm long, cylindrical glass jacket 15 with supply and discharge taps at the ends. Two heating coils had fused into the glass mantle, which had connecting stubs from the outside and both of which ended in a bath (tap 25 ml) that could be closed by taps. From an ultra-thermostat from Colora, demineralized water heated to 34 ° C was pumped through the glass jacket, so that the bath and the nutrient solution contained therein always remained at the same temperature. If necessary, additional solution was led from a higher placed storage vessel 20 via a hose to the heating coil. At the bottom of the bath, for continuous bubbling of carbogen (95% 02, 5% CO2), there were gas inlet tubes with glass hooks fused to the bottom third of their tube, to which one end of the prepared casings was attached, while the other ends were connected to the recorder. Finally, the 0.5 g preload was set and the writer placed on the MP paper of the drum of a kymograph. The running speed of the paper was 2.62 mm per minute; the writer's result on the drum could be controlled with a built-in potentiometer. For better power supply, a contact deck was placed around the MP paper which was connected to the ground of the MP generator. The drawing on the MP paper was fixed after the test with a special spray-on preparation. All parts of this registration setup came from the firm 30 Braun in Melsungen.
ResultatenResults
Voor alle concentraties in g/ml werden de rekenkundige gemiddelden van de krampeffecten en de standaarddeviaties daarvan (x ± f) in % berekend.For all concentrations in g / ml, the arithmetic means of the cramping effects and their standard deviations (x ± f) in% were calculated.
Met alleen carbachol werd een kramp van 50% bereikt bij een concentratie van 4,3 x 10"® g/ml. Bij 35 toepassing van de bovengenoemde spasmolytisch werkende proefstoffen in een concentratie van 1,18 x 10'8 g/ml waren voor 50% van het krampeffect carbacholconcentraties in de buurt van 10-6 g/ml nodig.A cramp of 50% was achieved with carbachol alone at a concentration of 4.3 x 10 8 g / ml. Using the above spasmolytically acting test substances at a concentration of 1.18 x 10 8 g / ml, 50% of the cramp effect requires carbachol concentrations in the vicinity of 10-6 g / ml.
Farmaceutische preparatenPharmaceutical preparations
De bedoelde verbindingen zullen in het algemeen toegediend worden als preparaten die op in de 40 farmacie gebruikelijke wijze geformuleerd zijn, en welke als werkzame stof de hierboven gedefinieerde verbindingen bevatten.The intended compounds will generally be administered as preparations which are formulated in a conventional manner in pharmacy and which contain as active substance the compounds defined above.
Voorbeelden hiervan zijn tabletten, zetpillen, injectie-oplossingen en preparaten met vertraagde werking. Voorbeeld IExamples include tablets, suppositories, injection solutions and delayed action preparations. Example I
45 3a-(benzyloyloxy)nortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumchloride45 3a- (benzyloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '-pyrrolidinium chloride
Stap A: Demethylering van tropine tot nortropineStep A: Demethylation of tropin to nortropine
In een ketel van 300 liter met roerder en opgezette terugvloeikoeler loste men 1,9 kg tropine (97%, komt overeen met 1,843 kg zuiver, dus 13 mol) op in 240 liter chloroform en voegde men al roerend 5,7 kg NaHC03-poeder en 5,3 liter ethylchloorformiaat (6,0 kg, >98%, dus 55,7 mol) toe. Men verhitte tot koken en 50 roerde nog 2 uur onder terugvloeikoeling verder. De voortgang van de reactie werd door dunlaag-chromatografie gevolgd (over kiezelgel 60 met dimethylformamide/diethylamine/ethanol/ethylacetaat 5:10:30:60). Men filtreerde het reactiemengsel nog warm en destilleerde het chloroform af. Aan het residu voegde men een oplossing van 18 g (85%) KOH in 90 liter water toe, Men verhitte tot koken en daarna nog 9 uur onder terugvloeikoeling. De afgekoelde oplossing werd in een Karr-kolom met chloroform uitgetrokken. 55 Extractie-omstandigheden: stationair was hier de lichte fase (KOH-oplossing) die met ca. 14 l/h doorgeleid werd. Dispers was hier de zware fase (het chloroform) dat met 35-40 l/h doorgeleid werd. Schudfrequentie 200 keer per minuut. Temperatuur 26-28°C.In a 300 liter kettle with stirrer and reflux mounted, 1.9 kg of tropin (97%, corresponding to 1.843 kg of pure, i.e. 13 mol) were dissolved in 240 liters of chloroform and 5.7 kg of NaHCO 3 powder was added with stirring. and 5.3 liters of ethyl chloroformate (6.0 kg,> 98%, so 55.7 mol). It was heated to boiling and stirred at reflux for a further 2 hours. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (on silica gel 60 with dimethylformamide / diethylamine / ethanol / ethyl acetate 5:10:30:60). The reaction mixture was filtered while hot and the chloroform was distilled off. A solution of 18 g (85%) KOH in 90 liters of water was added to the residue, heated to boiling and then refluxed for another 9 hours. The cooled solution was extracted into a Karr column with chloroform. Extraction conditions: stationary here was the light phase (KOH solution) which was passed through at approx. 14 l / h. Dispers here was the heavy phase (the chloroform) which was passed through at 35-40 l / h. Shaking frequency 200 times per minute. Temperature 26-28 ° C.
5 1931845 193184
Op deze wijze werd het gevormde nortropine nagenoeg kwantitatief uit de KOH-oplossing geëxtraheerd. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het ruwe product zonder verdere zuivering in stap B ingezet.In this way, the formed nortropine was extracted almost quantitatively from the KOH solution. After removal of the solvent, the crude product was used in step B without further purification.
Men verkreeg 1,876 kg nortropine met een gehalte van 87% (volgens HPLC: een μ-Bondapack C18-kolom, loopvloeistof: methanol/water 1:9 met PIC-B7). Dit komt overeen met 1,632 kg zuiver nortropine, 5 dus met een opbrengst van 98%.1.876 kg of nortropine with a content of 87% was obtained (by HPLC: a μ-Bondapack C18 column, solvent: methanol / water 1: 9 with PIC-B7). This corresponds to 1,632 kg of pure nortropine, ie with a yield of 98%.
Stap B: 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumchlorideStep B: 3a-Hydroxynortropane-8-spiro-1 '-pyrrolidinium chloride
De samenstelling van het reactiemengsel moet op zuiver nortropine betrokken worden; de molverhouding nortropine : diethylamine : 1,4-dichloorbutaan moet precies 1:2:4 zijn.The reaction mixture composition should be based on pure nortropine; the nortropine: diethylamine: 1,4-dichlorobutane molar ratio should be exactly 1: 2: 4.
Men loste het uit stap A verkregen ruwe nortropine (1,186 kg, wat met 1,632 kg zuiver overeenkomt, 10 12,85 mol) op in 52 liter Ν,Ν-dimethylformamide en voegde 2,665 liter (1,876 kg, 25,7 mol) diethylamine en 5,736 liter (6,528 kg, 51,4 mol) 1,4-dichloorbutaan toe. Men liet het reactiemengsel 18 dagen bij kamertemperatuur staan. De uitgescheiden kristallen werden afgezogen, met een beetje droog acetonitril uitgewassen en onder vacuüm bij 50°C gedroogd. Men verkreeg 2,25 kg (opbrengst 80% betrokken op het in de eerste stap ingezette tropine) met smp. 250°C.The crude nortropine (1.186 kg, corresponding to 1.632 kg pure, 12.85 mol) was dissolved in 52 liters of Ν, Ν-dimethylformamide and 2,665 liters (1,876 kg, 25.7 mol) of diethylamine and 5,736 liters (6,528 kg, 51.4 mol) 1,4-dichlorobutane. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 18 days. The separated crystals were filtered off, washed with a little dry acetonitrile and dried under vacuum at 50 ° C. 2.25 kg (yield 80% based on the tropin used in the first step) were obtained with m.p. 250 ° C.
15 Stap C: Trospiumchloride, d.i. 3a-(benzyloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride a. BenzilzuurimidazolideStep C: Trospium chloride, i.e. 3a- (benzyloyloxy) nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium chloride a. Benzil acid imidazolide
Onder uitsluiting van luchtvochtigheid loste men 1,94 kg (12 mol) Ν,Ν-carbonyldimidazool op in 19,2 liter droog dichloormethaan. Onder roeren voegde men bij 15-20°C over 6 minuten 2,736 kg (12 mol) droog benzilzuur toe. Men roerde 1 uur bij kamertemperatuur. Daarbij ging het benzilzuur eerst in oplossing maar 20 kort daarop begon het benzilzuurimidazolide zich in vaste vorm uit te scheiden. Men zoog af en waste met 0,8 liter droog dichloormethaan na. Aldus verkreeg men 2,4 kg benzilzuurimidazolide.1.94 kg (12 mol) of Ν-carb-carbonyldimidazole were dissolved in 19.2 liters of dry dichloromethane under exclusion of atmospheric humidity. 2.736 kg (12 mol) of dry benzilic acid were added with stirring at 15-20 ° C over 6 minutes. It was stirred at room temperature for 1 hour. In addition, the benzilic acid first went into solution, but shortly thereafter the benzilic imidazolide started to separate in solid form. It was sucked and washed with 0.8 liters of dry dichloromethane. 2.4 kg of benzilic acid imidazolide were thus obtained.
b. Bereiding van de titelverbinding.b. Preparation of the title compound.
In een roerketel van 300 liter suspendeerde men 1,3 kg van de in stap B verkregen verbinding in 230 liter absoluut acetonitril en verwarmde men tot 78°C. Toen voegde men een oplossing van 74,0 g 25 4-(dimethylamino)pyridine in 2 liter absoluut acetonitril toe. Daaraan voegde men bij 78°C in drie porties, met tussenpozen van 30 minuten, een suspensie van 2,086 kg benzilzuurimidazolide in 9,0 liter absoluut acetonitril toe. Daarna roerde men bij 78°C verder tot 4 uur na de eerste benzilzuurimidazolidetoevoeging. Men koelde tot 20°C af en roerde nog een nacht verder door. De ontstane suspensie werd afgezogen en de filterkoek met wat acetonitril uitgewassen. Het residu en het door indampen van de moederloog gewonnen · 30 aanvullende product (samen 2,14 kg) werden uit isopropanol herkristalliseerd. Men verkreeg 1,78 kg (70% opbrengst) zuiver product met smp. 258-263° (ontl.) FD-MS : m/e = 392 (molecuulkation) IR (in KBr): y = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cnT1.In a 300 liter stirring kettle, 1.3 kg of the compound obtained in step B was suspended in 230 liters of absolute acetonitrile and heated to 78 ° C. A solution of 74.0 g of 4- (dimethylamino) pyridine in 2 liters of absolute acetonitrile was then added. A suspension of 2.086 kg of benzilic imidazolide in 9.0 liters of absolute acetonitrile was added in three portions, at 30 minute intervals, at 78 ° C. Stirring was then continued at 78 ° C until 4 hours after the first benzil acid imidazolid addition. The mixture was cooled to 20 ° C and stirred overnight. The resulting suspension was aspirated and the filter cake washed with some acetonitrile. The residue and the additional product recovered by evaporation of the mother liquor (together 2.14 kg) were recrystallized from isopropanol. 1.78 kg (70% yield) of pure product were obtained with m.p. 258-263 ° (dec.) FD-MS: m / e = 392 (molecular cation) IR (in KBr): y = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cnT1.
35 Voorbeeld IIExample II
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-T-(3'-pyrrolinium)chloride3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-T- (3'-pyrrolinium) chloride
Stap B: 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chlorideStep B: 3a-hydroxynortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolinium) chloride
Aan een oplossing van 635 mg (5 mgmol) nortropine in 9,5 ml dimethylformamide voegde men 1,05 ml (10 mgmol) diethylamine en 1,05 ml (10 mgmol) cis-1,4-dichloorbuteen-2 toe. Na 1 uur werd het ruwe 40 kristallijne product afgezogen. Om nog meer product te winnen voegde men aan de moederloog tot beginnende troebeling ethylacetaat toe. De kristallen werden afgezogen en met een beetje aceton uitgewassen. Opbrengst 984 mg (91%). Smp.: 204°C.To a solution of 635 mg (5 mgmol) of nortropine in 9.5 ml of dimethylformamide, 1.05 ml (10 mgmol) of diethylamine and 1.05 ml (10 mgmol) of cis-1,4-dichlorobutene-2 were added. After 1 hour, the crude crystalline product was aspirated. To recover even more product, ethyl acetate was added to the mother liquor until initial turbidity. The crystals were aspirated and washed with a little acetone. Yield 984 mg (91%). M.p .: 204 ° C.
FD-MS: m/e = 180 (molecuulkation) IR (KBr): v = 3250, 1621 cm'1.FD-MS: m / e = 180 (molecular cation) IR (KBr): v = 3250, 1621 cm -1.
45 1H-NMR (90 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): δ = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,05 (1H, H-3), 4,14 u. 4,31 (je 2H; H-2' en H-5'), 5,90 (2H, H-3’, H-4').45 1 H NMR (90 MHz, D20, δ values based on TSP = O): δ = 1.7-2.7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3 .92 (2H; H-1, H-5), 4.05 (1H, H-3), 4.14 h. 4.31 (your 2H; H-2 'and H-5'), 5.90 (2H, H-3 ', H-4').
Stap C: 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1 '-(3'-pyrrolinium)chlorideStep C: 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolinium) chloride
In een mengsel van 353 ml absoluut aceton en 14 mg (0,12 mgmol) dimethylaminopyridine suspendeerde men 530 mg (2,4 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chloride en 678 mg 50 (2,4 mgmol) benzilzuurimidazolide. Dat werd in een autoclaaf 23 uur bij 70°C geroerd. Bij afkoelen tot kamertemperatuur kristalliseerde het product uit. Het werd afgezogen en met een beetje aceton uitgewassen. Opbrengst 650 mg (62%). Smp.: 267°C.530 mg (2.4 mg mol) of 3a-hydroxynortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolinium) chloride and 678 mg of 50 are suspended in a mixture of 353 ml of absolute acetone and 14 mg (0.12 mgmol) of dimethylaminopyridine. (2.4 mgmol) benzilic imidazolide. It was stirred in an autoclave at 70 ° C for 23 hours. The product crystallized on cooling to room temperature. It was aspirated and washed with a little acetone. Yield 650 mg (62%). M.p .: 267 ° C.
FD-MS: m/e = 390 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 390 (molecular cation).
IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm'1.IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm -1.
55 1H-NMR (90 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 1,3-2,8 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H, H-1, H-5), 4,09 en 4,37, (je, 2H, H-2’ en H-5'), 5,24 (1H, H-3), 5,95 (2H, H-3', H-4'), 7,44 (10H, aromat. protonen van het benzilzuur).55 1 H NMR (90 MHz, D20, δ values based on TSP = O): 1.3-2.8 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3.85 (2H, H-1, H-5), 4.09 and 4.37, (je, 2H, H-2 'and H-5'), 5.24 (1H, H-3), 5.95 (2H, H-3 ', H-4'), 7.44 (10H, aromatic protons of the benzic acid).
193184 6193184 6
Stap D: Omzetting van 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(3'-pyrrolinium)chloride in 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride.Step D: Conversion of 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolinium) chloride to 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium chloride.
In standaard apparatuur werd 500 mg 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-{3'-pyrrolinium)chloride in 15 ml methanol opgelost en na toevoegen van een spatelpunt platinadioxyde bij normale druk en 25°C 5 gehydreerd totdat er geen waterstof meer opgenomen werd. Na affiltreren van het platina werd onder vacuüm drooggedampt. Blijkens 1H-NMR-spectroscopie was de omzetting kwantitatief. Het herkristalliseren gebeurde zoals in stap C van voorbeeld I.In standard equipment, 500 mg of 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '- {3'-pyrrolinium) chloride was dissolved in 15 ml of methanol and after addition of a spatula tip platinum dioxide was hydrated at normal pressure and 25 ° C until no more hydrogen was absorbed. After filtering off the platinum, the mixture was evaporated to dryness under vacuum. The 1 H-NMR spectroscopy shows that the conversion was quantitative. The recrystallization was done as in step C of example I.
Voorbeeld IIIExample III
10 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-iso-indoliniumchloride 1. 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-2'-isoindoliniumchloride10 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-2'-isoindolinium chloride 1. 3a-hydroxynortropane-8-spiro-2'-isoindolinium chloride
In 7 ml chloroform werd 1,27 g (10 mgmol) nortropine opgelost en hieraan werden 1,46 g (20 mgmol) diethylamine en 7 g (40 mgmol) 1,2-bis(chloormethy!)benzeen toegevoegd. Men liet de heldere reactie-oplossing 24 uur op kamertemperatuur afgesloten staan. Toen werd tot de helft ingedampt en werd er om 15 de kristallisatie uit te lokken ethylacetaat toegevoegd. De kristallen werden afgezogen en uit isopropanol/ ethylacetaat herkristalliseerd. Opbrengst 1 g (38%). Smp.: 245-247°C.1.27 g (10 mgmol) of nortropine was dissolved in 7 ml of chloroform, and 1.46 g (20 mgmol) of diethylamine and 7 g (40 mgmol) of 1,2-bis (chloromethyl!) Benzene were added to this. The clear reaction solution was left to stand at room temperature for 24 hours. Then half was evaporated and ethyl acetate was added to provoke crystallization. The crystals were filtered off and recrystallized from isopropanol / ethyl acetate. Yield 1 g (38%). M.p .: 245-247 ° C.
FD-MS: m/e = 230 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 230 (molecular cation).
IR (in KBr): υ = 3168, 757, 742 cm"1.IR (in KBr): υ = 3168, 757, 742 cm -1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,09 (2H, H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H, H-2, 20 H-4), 2,59 (2H, H-6b, H-7b), 4,03 (2H, H-1, H-5), 4,24 (1H, H-3), 4,82 en 4,99 (4H, H-1' en H-3'), 7,47 (4H, H-4' t/m H-7').1 H NMR (250 MHz, D20, δ values based on TSP = O): 2.09 (2H, H-6a, H-7a), 2.40-2.67 (4H, H-2, 20 H -4), 2.59 (2H, H-6b, H-7b), 4.03 (2H, H-1, H-5), 4.24 (1H, H-3), 4.82 and 4 .99 (4H, H-1 'and H-3'), 7.47 (4H, H-4 'to H-7').
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-isoindoliniumchloride2. 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-2'-isoindolinium chloride
Een suspensie van 1,33 g (5 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-T-isoindoliniumchloride in 210 ml absoluut acetonitril werd tot 78°C verwarmd en onder roeren werd eerst 62 mg (0,5 mgmol) 25 4-dimethyiaminopyridine toegevoegd, en daarna over 2Vz uur in porties 3,2 g (11,5 mgmol) benzilzuurimida-zolide. Daarna werd nog 5½ uur bij 78°C geroerd, dan tot 22°C afgekoeld en nog een nacht verder geroerd. De oplossing werd tot een kwart van zijn volume ingedampt en het product door toevoegen van ethylacetaat tot kristalliseren gebracht. Opbrengst 1,3 g (54%). Smp. 263-265°C.A suspension of 1.33 g (5 mgmol) of 3a-hydroxynortropane-8-spiro-T-isoindolinium chloride in 210 ml of absolute acetonitrile was heated to 78 ° C and 62 mg (0.5 mgmol) of 4-dimethyiaminopyridine was first stirred and then 3.2 g (11.5 mg mol) of benzilic imidazolide in portions over 2 hours. It was then stirred at 78 ° C for an additional 5½ hours, then cooled to 22 ° C and stirred overnight. The solution was evaporated to a quarter of its volume and the product crystallized by adding ethyl acetate. Yield 1.3 g (54%). Mp. 263-265 ° C.
FD-MS: m/e = 440 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 440 (molecular cation).
30 IR (in KBr): υ = 1740, 757, 745, 703 cm’1.IR (in KBr): υ = 1740, 757, 745, 703 cm'1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarde betrokken op TSP = O): 1,57 (2H, H-6a, H-7a), 2,03 (2H, H-2a, H-4a), 2,07 (2H, H-6b, H-7b), 2,70 (2H, H-2b, H-4b), 3,86 (2H, H-1, H-5), 4,69 en 4,96 (4H, H-1' en H-3', 5,32 (1H, H-3), 7,40-7,51 (14H, H-4' t/m H-7' en aromat. protonen van het benzilzuur).1 H NMR (250 MHz, D20, δ value based on TSP = O): 1.57 (2H, H-6a, H-7a), 2.03 (2H, H-2a, H-4a), 2 .07 (2H, H-6b, H-7b), 2.70 (2H, H-2b, H-4b), 3.86 (2H, H-1, H-5), 4.69 and 4, 96 (4H, H-1 'and H-3', 5.32 (1H, H-3), 7.40-7.51 (14H, H-4 'to H-7' and aromatic protons of the benzilic acid).
35 Voorbeeld IVExample IV
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-4’-morfoliniumchloride 1. 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride 1. 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride
Aan een oplossing van 7,2 g (56,6 mgmol) nortropine in 70 ml chloroform werden onder roeren 11,8 ml (113,2 mgmol) diethylamine en 26,6 ml (226,5 mgmol) 2,2'-dichloordiethylether toegevoegd. Het heldere 40 reactiemengsel liet men 3 dagen afgesloten op kamertemperatuur staan. Het uitgescheiden mengsel van olie en kristallen werd gehomogeniseerd en liet men overnacht bij 0°C verder kristalliseren. De kristallen werden afgezogen, met een beetje chloroform uitgewassen en 2 uur onder vacuüm bij 40°C gedroogd. Door indampen van de moederloog en behandelen met ethylacetaat werd nog wat stof gewonnen. Opbrengst 12,5 g (95%). Smp. 274-276X (ontl.).To a solution of 7.2 g (56.6 mgmol) nortropine in 70 ml chloroform, 11.8 ml (113.2 mgmol) diethylamine and 26.6 ml (226.5 mgmol) 2,2'-dichlorodiethyl ether were stirred added. The clear reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 3 days. The separated mixture of oil and crystals was homogenized and allowed to further crystallize overnight at 0 ° C. The crystals were aspirated, washed with a little chloroform and dried under vacuum at 40 ° C for 2 hours. Some dust was collected by evaporation of the mother liquor and treatment with ethyl acetate. Yield 12.5 g (95%). Mp. 274-276X (dec.).
45 FD-MS: m/e = 198 (molecuulkation).45 FD-MS: m / e = 198 (molecular cation).
IR (in KBr): υ = 3320, 892 cnrT1 1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,00 (2H, H-6a, H-7a), 2,22-2,62 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 en 3,65 (4H, H-2' en H-6'), 4,01 en 4,08 (4H, H-2' en H-6'), 4,18 (1H, H-3), 4,22 (2H, H-1 en H-5).IR (in KBr): υ = 3320, 892 cnrT1 1 H NMR (250 MHz, D20, δ values based on TSP = O): 2.00 (2H, H-6a, H-7a), 2.22- 2.62 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3.50 and 3.65 (4H, H-2 'and H-6'), 4.01 and 4, 08 (4H, H-2 'and H-6'), 4.18 (1H, H-3), 4.22 (2H, H-1 and H-5).
50 2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride50 2. 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride
Aan een suspensie van 7,5 g (32 mgmol) 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-4'-morfoliniumchloride in 650 mi absoluut acetonitril werd 0,587 g (4,8 mgmol) 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd. Bij 79°C werd onder roeren over 3 uur in porties 26 g (92,8 mgmol) benzilimidazolide toegevoegd. Men liet het reactiemengsel 7 dagen op kamertemperatuur staan en zoog toen het zuivere kristallijne product af. De kristallen werden 55 2 uur bij 40°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 8,4 g (60%). Smp. 225°C (ontl.).To a suspension of 7.5 g (32 mgmol) of 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride in 650 ml of absolute acetonitrile was added 0.587 g (4.8 mgmol) of 4- (dimethylamino) pyridine. At 79 ° C, 26 g (92.8 mg mol) of benzilimidazolide were added portionwise with stirring over 3 hours. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 7 days and then the pure crystalline product was sucked off. The crystals were dried under vacuum at 40 ° C for 2 hours. Yield 8.4 g (60%). Mp. 225 ° C (dec.).
FD-MS: m/e = 408 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 408 (molecular cation).
IR (in KBr): υ = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm1.IR (in KBr): υ = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm-1.
7 193184 1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden betrokken op TSP = O): 1,51 (2H, H-6a, H-7a), 2,00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H, H-2b, H-4b), 3,38 en 3,64 (4H, H-2' en H-6'), 3,99 en 4,04 (4H, H-3' en H-5'), 4,09 (2H, H-1, H-5), 5,30 (1H, H-3), 7,46 (10H, aromat. protonen van het benzilzuur).7 193184 1 H NMR (250 MHz, D20, δ values based on TSP = O): 1.51 (2H, H-6a, H-7a), 2.00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2.63 (2H, H-2b, H-4b), 3.38 and 3.64 (4H, H-2 'and H-6'), 3.99 and 4 .04 (4H, H-3 'and H-5'), 4.09 (2H, H-1, H-5), 5.30 (1H, H-3), 7.46 (10H, aromat. protons of the benzilic acid).
5 Voorbeeld V5 Example V
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide 1. 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidino-[3’,4'-b]chinoxa!iniumbromide3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidino [3 ', 4'-b] quinoxalinium bromide 1. 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-1' -pyrrolidino- [3 ', 4'-b quinoxainium bromide
Aan een oplossing van 5,57 g (43,6 mgmol) nortropine in 100 ml chloroform werden onder roeren 4,58 ml (43,6 mgmol) diethylamine en 13,85 g (43,6 mgmol) 2,3-bis(broommethyl)chinoxaline toegevoegd. Het 10 warm geworden reactiemengsel werd tot 20°C afgekoeld, waarbij het product in kristallijne vorm neersloeg. Het werd afgezogen, met chloroform gewassen en 22 uur bij 55°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 11,1 g (71%). Smp. 283°C (ontl.).To a solution of 5.57 g (43.6 mgmol) nortropine in 100 ml chloroform, 4.58 ml (43.6 mgmol) diethylamine and 13.85 g (43.6 mgmol) 2,3-bis ( bromomethyl) quinoxaline. The warmed reaction mixture was cooled to 20 ° C, the product precipitated in crystalline form. It was filtered off, washed with chloroform and dried under vacuum at 55 ° C for 22 hours. Yield 11.1 g (71%). Mp. 283 ° C (dec.).
FD-MS: m/e = 282 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 282 (molecular cation).
IR (in KBr): υ = 3345, 1504, 773 cm1.IR (in KBr): υ = 3345, 1504, 773 cm-1.
15 1H-NMR (250 MHz, DzO, δ-waarden betrokken op TSP = O): 2,21 (2H, H-6a, H-7a), 2,53-2,89 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H, H-1 en H-5), 4,31 (1H, H-3), 5,21 en 5,41 (steeds 2H, H-2' en H-5'), 7,94-8,05 (2H, O-protonen van 8,11-8,22 (2H; de m-protonen van chinoxaline.1 H NMR (250 MHz, DzO, δ values based on TSP = O): 2.21 (2H, H-6a, H-7a), 2.53-2.89 (6H, H-2, H -4, H-6b, H-7b), 4.29 (2H, H-1 and H-5), 4.31 (1H, H-3), 5.21 and 5.41 (each 2H, H -2 'and H-5'), 7.94-8.05 (2H, O protons of 8.11-8.22 (2H; the m protons of quinoxaline.
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide2. 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidino [3 ', 4'-b] quinoxalinium bromide
In een mengsel van 130 ml droog dimethylsulfoxyde en 100 ml droog acetonitril werd 5 g (1,39 mgmol) 20 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidino[3',4'-b]chinoxaliniumbromide gesuspendeerd. Na toevoegen van 0,26 g (2,09 mgmol) 4-dimethylaminopyridine werd tot 78°C verwarmd. Onder hevig roeren werd met tussenpozen van 30 minuten 7,74 g (27,8 mgmol) benzilzuurimidazolide in drie porties toegevoegd. Men roerde nog 2½ uur bij 78°C. Het reactiemengsel werd tot 20°C afgekoeld en gefiltreerd. De filterkoek werd weggedaan en het filtraat werd bij ca. 0,2 mbar drooggedampt. Het residu werd met 500 ml kokend 25 isopropanol uitgetrokken en dat werd heet gefiltreerd. Het residu werd weggedaan en het filtraat werd tot 200 ml ingedampt. Het product kristalliseerde bij een nacht staan op kamertemperatuur uit. Het werd afgezogen, met koud isopropanol uitgewassen en 2 uur bij 55°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 3,5 g (44%). Smp. 205°C (ontl.).5 g (1.39 mg mol) of 20 3a-hydroxynortropane-8-spiro-1 '-pyrrolidino [3', 4'-b] quinoxalinium bromide were suspended in a mixture of 130 ml of dry dimethyl sulfoxide and 100 ml of dry acetonitrile. After adding 0.26 g (2.09 mg mol) of 4-dimethylaminopyridine, it was heated to 78 ° C. With vigorous stirring, 7.74 g (27.8 mg mol) benzilic imidazolide was added in three portions at 30 minute intervals. Stirring was continued for 2½ hours at 78 ° C. The reaction mixture was cooled to 20 ° C and filtered. The filter cake was discarded and the filtrate was evaporated to dryness at about 0.2 mbar. The residue was extracted with 500 ml of boiling isopropanol and filtered hot. The residue was discarded and the filtrate was evaporated to 200 ml. The product crystallized out at room temperature overnight. It was filtered off, washed with cold isopropanol and dried under vacuum at 55 ° C for 2 hours. Yield 3.5 g (44%). Mp. 205 ° C (dec.).
FD-MS: m/e = 492 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 492 (molecular cation).
30 IR (in KBr): υ = 3375, 1730, 1504, 763 cm'1.IR (in KBr): υ = 3375, 1730, 1504, 763 cm -1.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD - 3:1, δ-waarde betrokken op TMS = O): 1,78 (2H, H-6a, H-7a), 2,08 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,85 (2H, H-2b, H-4b), 4,23 (2H, H-1, H-5), 4,62 (4H, H-2', H-5'), 5,35 (1H, H-3), 7,30-7,48 (10H, benzilzuur-protonen), 7,84-7,97 (2H, chinoxaline-O-protonen), 8,07-8,22 (2H); m-protonen van chinoxaline.1 H NMR (250 MHz, CDCI3 / CD3OD - 3: 1, δ value based on TMS = O): 1.78 (2H, H-6a, H-7a), 2.08 (2H, H-2a, H-4a), 2.20 (2H, H-6b, H-7b), 2.85 (2H, H-2b, H-4b), 4.23 (2H, H-1, H-5), 4.62 (4H, H-2 ', H-5'), 5.35 (1H, H-3), 7.30-7.48 (10H, benzilic protons), 7.84-7.97 (2H, quinoxaline-O protons), 8.07-8.22 (2H); m protons of quinoxaline.
3535
Voorbeeld VIExample VI
3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide 1. Onder roeren werd aan een oplossing van 1,62 g (12,7 mgmol) nortropine in 75 ml dimethylformamide 1,33 ml (12,7 mgmol) diethylamine en 4 g (12,7 mgmol) 1,8-bis(broomethyl)naftaline toegevoegd. Uit het 40 iets warm geworden reactiemengsel kristalliseerde het product binnen 2 uur uit. Het werd afgezogen, met een beetje dimethylformamide gewassen en 2 uur onder vacuüm bij 55°C gedroogd. Opbrengst 3,5 g (76%). Smp. 330°C (ontl.).3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-2 '- (2'-aza-3H-phenalenium) bromide 1. While stirring, a solution of 1.62 g (12.7 mgmol) of nortropine in 75 ml of dimethylformamide 1 was added. 33 ml (12.7 mg mol) diethylamine and 4 g (12.7 mg mol) 1,8-bis (bromoethyl) naphthaline. The product crystallized out from the slightly warmed reaction mixture within 2 hours. It was filtered off, washed with a little dimethylformamide and dried under vacuum at 55 ° C for 2 hours. Yield 3.5 g (76%). Mp. 330 ° C (dec.).
FD-MS: m/e = 280 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 280 (molecular cation).
IR (in KBr): υ = 3410, 1604, 1512 cm’1.IR (in KBr): υ = 3410, 1604, 1512 cm'1.
45 1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD - 3:1, δ-waarden betrokken op TMS + O): 2,02 (2H, H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H, H-1, H-5), 4,28 (1H, H-3), 5,01 en 5,16 (4H, H-1' en H-3'), 7,51-7,64 (4H, H-5’, H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H, H-4', H-9').45 1 H NMR (250 MHz, CDCI3 / CD3OD - 3: 1, δ values based on TMS + O): 2.02 (2H, H-6a, H-7a), 2.39-2.85 (6H , H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3.92 (2H, H-1, H-5), 4.28 (1H, H-3), 5.01 and 5, 16 (4H, H-1 'and H-3'), 7.51-7.64 (4H, H-5 ', H-6', H-7 ', H-8'), 7.93 ( 2H, H-4 ', H-9').
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide2.3- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-2 '- (2'-aza-3H-phenalenium) bromide
In een mengsel van 1660 ml droog acetonitril en 160 ml droog dimethylformamide werd 2,95 g 50 (8,2 mgmol) 3a-hydroxy-nortropaan-8-spiro-2'-(2'-aza-3H-fenalenium)bromide gesuspendeerd. Na toevoegen van 152 mg (1,2 mgmol) dimethylaminopyridine werd tot 78°C verwarmd. Onder hevig roeren werd met tussenpozen van 30 minuten 4,56 g (16,4 mgmol) benzilzuurimidazolide in drie porties toegevoegd. Er werd nog 2V2 uur bij 78°C geroerd en toen werd het reactiemengsel tot de helft ingedampt. Het neergeslagen ruwe product werd bij 20°C afgezogen en in methanol gesuspendeerd. Het in methanol onoplosbare deel 55 werd afgefiltreerd en weggedaan. Het filtraat werd tot beginnende kristallisatie van het product ingedampt.2.95 g of 50 (8.2 mg mol) of 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-2 '- (2'-aza-3H-phenalenium) bromide was suspended in a mixture of 1660 ml of dry acetonitrile and 160 ml of dry dimethylformamide. . After adding 152 mg (1.2 mgmol) of dimethylaminopyridine, it was heated to 78 ° C. With vigorous stirring, 4.56 g (16.4 mg mol) benzilic imidazolide was added in three portions at 30 minute intervals. Stirring was continued for 2 hours at 78 ° C for 2 h and then the reaction mixture was evaporated in half. The precipitated crude product was filtered off at 20 ° C and suspended in methanol. The methanol-insoluble portion 55 was filtered off and discarded. The filtrate was evaporated until the product started to crystallize.
Na een nacht kristalliseren bij kamertemperatuur werd afgezogen en 2 uur onder vacuüm bij 55°C gedroogd. Opbrengst 2,1 g (42%). Smp. 322°C (ontl.).After crystallization overnight at room temperature, suction was effected and dried under vacuum at 55 ° C for 2 hours. Yield 2.1 g (42%). Mp. 322 ° C (dec.).
193184 8 FD-MS: m/e = 490 (molecuulkation).193184 FD-MS: m / e = 490 (molecular cation).
IR (KBr): υ = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm*1.IR (KBr): υ = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm * 1.
1H-NMR (250 MHz, CDCIa/CDgOD = 3:1, δ-waarden betrokken op TMS = O): 1,75 (2H, H-6a, H-7a), 1,94 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,80 (2H, H-2b, H-4b), 3,85 (2H, H-1, H-5), 4,93 en 5,19 (je 2H, 5 H-1' en H-3'), 5,45 (1H, H-3), 7,31-7,46 (10H, benzilzuur-proton), 7,47-7,67 (4H, H-5', H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H, H-4', H-9').1 H NMR (250 MHz, CDCIa / CDgOD = 3: 1, δ values based on TMS = O): 1.75 (2H, H-6a, H-7a), 1.94 (2H, H-2a, H-4a), 2.20 (2H, H-6b, H-7b), 2.80 (2H, H-2b, H-4b), 3.85 (2H, H-1, H-5), 4.93 and 5.19 (your 2H, 5 H-1 'and H-3'), 5.45 (1H, H-3), 7.31-7.46 (10H, benzilic proton), 7 .47-7.67 (4H, H-5 ', H-6', H-7 ', H-8'), 7.93 (2H, H-4 ', H-9').
Op analoge wijzen werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid:The following compounds of formula 1 were also prepared in analogous ways:
Voorbeeld Vil 10 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(4'-methyl)-piperidiniumchloride 1. 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-(4'-methylpiperidiniumchloride)Example VII 10 3a- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '- (4'-methyl) -piperidinium chloride 1. 3a-Hydroxynortropane-8-spiro-1' - (4'-methylpiperidinium chloride)
In 200 ml absoluut dimethylformamide werd 7,62 g (60 mgmol) nortropine opgelost. Onder roeren werden 8,76 g (120 mgmol) diethylamine en 37,18 g (240 mgmol) 1,5-dichloor-3-methylpentaan toegevoegd, waarna men het reactiemengsel afgesloten 18 dagen op kamertemperatuur liet staan. De uitgescheiden kristallen 15 werden afgezogen, met een beetje acetonitril gewassen en onder vacuüm bij 50°C gedroogd. Opbrengst 7,84 g (53%). Smp. 290°C (ontl.).7.62 g (60 mgmol) of nortropine was dissolved in 200 ml of absolute dimethylformamide. 8.76 g (120 mg mol) diethylamine and 37.18 g (240 mg mol) 1,5-dichloro-3-methylpentane were added with stirring and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 18 days. The secreted crystals were aspirated, washed with a little acetonitrile and dried under vacuum at 50 ° C. Yield 7.84 g (53%). Mp. 290 ° C (dec.).
FD-MS: m/e = 210 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 210 (molecular cation).
IR (in KBr): γ = 3190 cm*1.IR (in KBr): γ = 3190 cm * 1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden in dpm, betrokken op TSP = O): 1,01 (m, 3H, CHg), 1,37-2,02 (m, 20 7H, H-6a, H-7a, H-3', H-4', H-5'); 2,20-2,52 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH), 2,60 en 2,67 (2 x t, 2H, H-2b en H-4b), 3,10, 3,20, 3,63 en 3,74 (4 x m, 4H, H-2' en H-6'), 3,76 en 4,24 (2 x m, 2H, H-1 en H-5), 4,19 (t, 1H, H-3).1 H NMR (250 MHz, D20, δ values in ppm, based on TSP = O): 1.01 (m, 3H, CHg), 1.37-2.02 (m, 20 7H, H-6a, H-7a, H-3 ', H-4', H-5 '); 2.20-2.52 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH), 2.60 and 2.67 (2xt, 2H, H-2b and H- 4b), 3.10, 3.20, 3.63 and 3.74 (4 xm, 4H, H-2 'and H-6'), 3.76 and 4.24 (2 xm, 2H, H- 1 and H-5), 4.19 (t, 1H, H-3).
2. 3a-(benziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-(4'-methylpiperidiniumchloride)2.3- (benziloyloxy) nortropane-8-spiro-1 '- (4'-methylpiperidinium chloride)
Een suspensie van 7,37 g (30 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-methylpiperidiniumchloride) in 25 650 ml absoluut acetonitril werd onder roeren tot 78°C verwarmd, en bij die temperatuur werd eerst 587 mg (4,8 mgmol) 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd en daarna over 2 uur in ongeveer vier gelijke porties 13,35 g (48 mgmol) benzilzuurimidazolide. Men roerde nog 1,5 uur bij 78°C verder en liet het reactiemengsel toen in een nacht zonder roeren tot kamertemperatuur afkoelen. Men zoog het kristallijne product af en waste met weinig aceton na. Het ruwe kristallisaat werd uit droog isopropanol herkristalliseerd. De 30 zuivere kristallen werden 2 uur bij 40°C onder vacuüm gedroogd. Opbrengst 9,56 g (70%) met 1 mol kristalisopropanol. Smp. 256-259°C.A suspension of 7.37 g (30 mg mol) 3a-hydroxynortropane-8-spiro-1 '-methylpiperidinium chloride) in 650 ml absolute acetonitrile was heated with stirring to 78 ° C, and at that temperature 587 mg (4. 8 mgmol) of 4- (dimethylamino) pyridine and then over about 2 hours in about four equal portions 13.35 g (48 mgmol) of benzilic imidazolide. Stirring was continued for an additional 1.5 hours at 78 ° C and then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature overnight without stirring. The crystalline product was sucked off and washed with a little acetone. The crude crystallizate was recrystallized from dry isopropanol. The pure crystals were dried under vacuum at 40 ° C for 2 hours. Yield 9.56 g (70%) with 1 mol of crystal isopropanol. Mp. 256-259 ° C.
FD-MS: m/e = 420 (molecuulkation).FD-MS: m / e = 420 (molecular cation).
IR (in KBr): γ = 1735 cm'1.IR (in KBr): γ = 1735 cm'1.
1H-NMR (250 MHz, D20, δ-waarden in dpm, betrokken op TSP = O): 0,98 (m, 3H, CH3), 1,30-1,65 (m, 35 4H, H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a), 1,65-2,03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4', H-5'b), 2,52 en 2,72 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t; d, d; 4H, H-2' en H-6'), 3,62 en 4,10 (m, m; 2H, H-1 en H-5), 5,30 (t, 1H, H-3), 7,40-7,50 (m, 10H, aromatische protonen).1 H NMR (250 MHz, D20, δ values in ppm, based on TSP = O): 0.98 (m, 3H, CH3), 1.30-1.65 (m, 35 4H, H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a), 1.65-2.03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b , H-4 ', H-5'b), 2.52 and 2.72 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3.02, 3.19, 3.47, 3.72 ( t, t; d, d; 4H, H-2 'and H-6'), 3.62 and 4.10 (m, m; 2H, H-1 and H-5), 5.30 (t, 1H, H-3), 7.40-7.50 (m, 10H, aromatic protons).
Voorbeeld VIIIExample VIII
40 3a-(4,4'-difluorbenziloyloxy)nortropaan-8-spiro-1'-pyrrolidiniumchloride40 3a- (4,4'-difluorobenzziloyloxy) nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium chloride
Onder verwarmen werden 2,17 g (10 mgmol) 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1-pyrrolidiumchloride en 2,02 g (10 mgmol) natriumheptaansulfonaat in 500 ml absoluut acetonitril opgelost. Na afkoelen tot 25-27°C werd onder uitsluiting van vocht het NaCI-neerslag afgezogen. Aan de oplossing werd 0,125 g 4-(dimethylamino)pyridine toegevoegd, en dat gebeurde in een reactievat dat aangesloten was op een 45 roerkolf waarin 4,4'-difluorbenzilzuurimidazolide bereid werd. Deze roerkolf was van twee druppeltrechters voorzien. In de ene druppeltrechter zat een oplossing van 2,64 g (10 mgmol) 4,4'-difluorbenzilzuur (bereid overeenkomstig de Duitse Octrooiaanvrage 2.034.943 van W. Rothweiler) in 100 ml absoluut acetonitril, in de andere een oplossing van 2,43 g (15 mgmol) N.N-carbonyldiimidazool en 150 ml absolute acetonitril.While heating, 2.17 g (10 mg mol) of 3a-hydroxynortropane-8-spiro-1-pyrrolidium chloride and 2.02 g (10 mg mol) of sodium heptanesulfonate were dissolved in 500 ml of absolute acetonitrile. After cooling to 25-27 ° C, the NaCl precipitate was filtered off with the exclusion of moisture. 0.125 g of 4- (dimethylamino) pyridine was added to the solution, and this was done in a reaction vessel connected to a 45-ml flask in which 4,4'-difluorobenzoic acid imidazolide was prepared. This stirring flask was provided with two dropping funnels. One dropping funnel contained a solution of 2.64 g (10 mg mol) of 4,4'-difluorobenzoic acid (prepared in accordance with German Patent Application 2,034,943 to W. Rothweiler) in 100 ml of absolute acetonitrile, in the other a solution of 2, 43 g (15 mg mol) of NN-carbonyldiimidazole and 150 ml of absolute acetonitrile.
Men liet beide oplossingen tegelijkertijd onder roeren in ongeveer een kwart van het volume van de kolf 50 lopen, waarna nog 15 minuten geroerd werd en de ontstane imidazolide-oplossing onder strikt uitsluiten van vocht bij kamertemperatuur overgebracht werd in de oplossing van het 3a-hydroxynortropaan-8-spiro-1 '-pyrrolidiniumheptaansulfonaat. Er werd driemaal nagespoeld. Daarna werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en liet men overnacht tot kamertemperatuur afkoelen.Both solutions were run simultaneously with stirring in about a quarter of the volume of the flask 50, followed by stirring for an additional 15 minutes and the resulting imidazolide solution was transferred to the solution of the 3a-hydroxynortropane under strict exclusion of moisture at room temperature. 8-spiro-1 '-pyrrolidinium heptane sulfonate. It was rinsed three times. It was then refluxed for 2 hours and allowed to cool to room temperature overnight.
Het reactiemengsel werd in een draaiverdamper onder vacuüm drooggedampt. Het residu werd door 55 chromatografie met 1,2-dichloorethaan/azijnzuur/methanol/water 57:23:13:7 over kiezelgel 60 (63-200 μιη, Merck no. 7734) gezuiverd. Na nog een doorgang door een kolom sterk basische ionenwisselaar in chlorïdevorm (Lewatit MP500) had men de titelverbinding. Het ruwe product werd uit isopropanol herkristalli-The reaction mixture was evaporated to dryness in a rotary evaporator under vacuum. The residue was purified by 55 chromatography with 1,2-dichloroethane / acetic acid / methanol / water 57: 23: 13: 7 over silica gel 60 (63-200 µm, Merck no. 7734). After another passage through a column of strongly basic ion exchanger in chloride form (Lewatit MP500), the title compound was obtained. The crude product was recrystallized from isopropanol
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9800002A NL9800002A (en) | 1985-12-27 | 1998-01-23 | NEW azonia-spiro-nor-tropanol ester(s) - having spasmolytic properties and used as broncholytics or for the treatment of asthma |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3546218 | 1985-12-27 | ||
| DE19853546165 DE3546165A1 (en) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | USE OF AZONIA SPIRONORTROPANOLESTERS AS ASTHMATHERAPEUTIC AND AS BRONCHOLYTIC |
| DE3546165 | 1985-12-27 | ||
| DE19853546218 DE3546218A1 (en) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | AZONIA SPIRONORTROPANOLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8603303A NL8603303A (en) | 1987-07-16 |
| NL193184B NL193184B (en) | 1998-10-01 |
| NL193184C true NL193184C (en) | 1999-02-02 |
Family
ID=25839393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8603303A NL193184C (en) | 1985-12-27 | 1986-12-24 | Process for preparing azonia spironortropanol esters and pharmaceutical preparation containing such an ester. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930000113B1 (en) |
| AT (1) | AT397962B (en) |
| AU (1) | AU584266B2 (en) |
| BE (1) | BE906054A (en) |
| CA (1) | CA1304369C (en) |
| CH (1) | CH677793A5 (en) |
| ES (1) | ES2004177A6 (en) |
| FI (1) | FI865295A (en) |
| FR (1) | FR2598417B1 (en) |
| GB (1) | GB2184726B (en) |
| HU (1) | HU201930B (en) |
| IT (1) | IT1198263B (en) |
| NL (1) | NL193184C (en) |
| PL (1) | PL150843B1 (en) |
| PT (1) | PT84022B (en) |
| SE (1) | SE8605531L (en) |
| SU (1) | SU1711674A3 (en) |
| YU (1) | YU46038B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060210625A1 (en) * | 2003-11-04 | 2006-09-21 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms |
| JP4771956B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-09-14 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Composition of a quaternary ammonium compound containing a bioavailability enhancer |
| CN101684117B (en) * | 2008-09-27 | 2013-06-12 | 宁波市医药技术研究有限公司 | Method for preparing nor-tropine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1194422B (en) * | 1963-03-05 | 1965-06-10 | Robert Pfleger Chem Fab Dr | Process for the production of azonia spironortropane derivatives |
| US3480626A (en) * | 1967-05-18 | 1969-11-25 | Chem Fab Dr R Pfleger | Certain azoniaspironortropine derivatives |
| DE1670258C3 (en) * | 1967-08-04 | 1976-01-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Process for the preparation of norscopolamine by dealkylation of tertiary, cyclic amines |
| IT1140998B (en) * | 1980-06-18 | 1986-10-10 | Valeas Ind Chimica E Farmaceut | ENDO-8-METHYL-8-SIN-ALCHIL-8-AZONIABICYCLE OPEN SALTS PAR. SQUARE 3.2.1. CLOSED PAR. QUADRATA-OTTAN-3-ALCHILCARBOSSILATI, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT |
-
1986
- 1986-12-19 AT AT0339286A patent/AT397962B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 SE SE8605531A patent/SE8605531L/en not_active Application Discontinuation
- 1986-12-22 CH CH5198/86A patent/CH677793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 FI FI865295A patent/FI865295A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-12-23 GB GB8630809A patent/GB2184726B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 PL PL1986263216A patent/PL150843B1/en unknown
- 1986-12-24 ES ES8603662A patent/ES2004177A6/en not_active Expired
- 1986-12-24 IT IT22877/86A patent/IT1198263B/en active
- 1986-12-24 PT PT84022A patent/PT84022B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-24 NL NL8603303A patent/NL193184C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-24 AU AU66985/86A patent/AU584266B2/en not_active Ceased
- 1986-12-25 YU YU224986A patent/YU46038B/en unknown
- 1986-12-26 FR FR8618210A patent/FR2598417B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-26 SU SU864028726A patent/SU1711674A3/en active
- 1986-12-27 HU HU865367A patent/HU201930B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-27 KR KR1019860011482A patent/KR930000113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 BE BE2/61142A patent/BE906054A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 CA CA000526376A patent/CA1304369C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8622877A1 (en) | 1988-06-24 |
| FI865295A (en) | 1987-06-28 |
| SE8605531L (en) | 1987-06-28 |
| YU46038B (en) | 1992-12-21 |
| PL150843B1 (en) | 1990-07-31 |
| GB8630809D0 (en) | 1987-02-04 |
| IT8622877A0 (en) | 1986-12-24 |
| ATA339286A (en) | 1993-12-15 |
| PL263216A1 (en) | 1988-04-14 |
| AU584266B2 (en) | 1989-05-18 |
| GB2184726B (en) | 1990-10-03 |
| CA1304369C (en) | 1992-06-30 |
| AU6698586A (en) | 1987-07-02 |
| PT84022B (en) | 1989-07-31 |
| KR870005998A (en) | 1987-07-08 |
| NL8603303A (en) | 1987-07-16 |
| YU224986A (en) | 1988-04-30 |
| CH677793A5 (en) | 1991-06-28 |
| HU201930B (en) | 1991-01-28 |
| FR2598417A1 (en) | 1987-11-13 |
| GB2184726A (en) | 1987-07-01 |
| BE906054A (en) | 1987-06-29 |
| ES2004177A6 (en) | 1988-12-16 |
| SE8605531D0 (en) | 1986-12-22 |
| AT397962B (en) | 1994-08-25 |
| PT84022A (en) | 1987-01-01 |
| SU1711674A3 (en) | 1992-02-07 |
| KR930000113B1 (en) | 1993-01-09 |
| FR2598417B1 (en) | 1993-10-29 |
| IT1198263B (en) | 1988-12-21 |
| HUT43060A (en) | 1987-09-28 |
| NL193184B (en) | 1998-10-01 |
| FI865295A0 (en) | 1986-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003810B1 (en) | Process for producing optically active benzene-sulfonamide derivatives | |
| EP2155684B1 (en) | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates | |
| KR20050119111A (en) | Process for the preparation of anticonvulsant derivatives of topiramate | |
| RU2742005C2 (en) | Methods for producing 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| DE60018902T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING NITROXYMETHYLPHENYL ESTERS OF ASPIRIN DERIVATIVES | |
| JPH0674243B2 (en) | Optically active atenolol salt with high optical purity and process for producing atenolol | |
| NL193184C (en) | Process for preparing azonia spironortropanol esters and pharmaceutical preparation containing such an ester. | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| EP0406112A1 (en) | 1-Benzhydrylazetidines, their preparation and their use as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| JP2869572B2 (en) | Method for producing phosphatidylcholine derivative | |
| KR920002295B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| EP0252353B1 (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetamide, preparation and use | |
| DE60022684T2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2- (4-methyl-phenyl) -imidazo [1,2-A] pyridine-3- (N, N-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| JP2001521498A (en) | Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide | |
| KR20030029868A (en) | Process for producing erythromycin derivative | |
| US3215706A (en) | Substituted benzyloxyamines | |
| CA1130305A (en) | Process for the preparation of n,n'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| CA1072557A (en) | Dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrol; methods of preparation, compositions thereof | |
| US4161532A (en) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| JPH01311060A (en) | 3, 4-dihydroxy-2-pyroliginone derivative | |
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| EP0087656B1 (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetoxy-acetic acid | |
| KR820001238B1 (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| KR800001133B1 (en) | Process for preparing 5-sulfamoyl benzoic acid substituted by heterocyclic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020701 |