DE1670258C3

DE1670258C3 - Verfahren zur Herstellung von N or scopolamin durch Entalkylierung tertiärer, cyclischer Amine

Info

Publication number: DE1670258C3
Application number: DE1670258A
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr. Banholzer; Alex Dr. Heusner; Werner Dr. Schulz; Walther Dr. Sirrenberg; Gerhard Dr. Walther; Karl Prof. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-08-04
Filing date: 1967-08-04
Publication date: 1976-01-02
Also published as: DE1670258B2; DE1670258A1; DE1670257A1

Description

spaltung gehl der Rest in der ungesättigten Atropasäureres! über, durch Oxidation entsteht das entsprechende Enol. Auf Grund der Mesomeriebedingungen derartiger konjugierter Elekironensysteme (gekreuzter Doppelbindungen) sind die auf diese Weise entstehenden Endprodukte ebenfalls ganz besonders begünstigt. Es konnte daher keinesfalls erwartet werden, unter den relativ harten Bedingungen eines von Braunschen Abbaus eine Enialkylierung herbeiführen zu können, ohne Nebenreaktionen, wie Umlagerung in Scopolin. Dehydratisierung oder Hydrolyse der Esterbindung, befürchten zu müssen. Unter diesen Umstünden muß eine Ausbeute von etwa 60"» über die 3 notwendigen Stufen des Verfahrens als ein ganz beträchtlicher technischer Fortschritt angesehen werden; insbesondere wenn man bemerkt, daß die einstufige Reaktion an dem wesentlich stabileren Scopolin entsprechend der Entgegenhaltung mit nur 49% Ausbeute zu dem dort gewünschten Endprodukt führte.

Das folgende Beispiel soll das Verfahren näher erläutern.

B e i s ρ i e !
(- l-Norscopolamin-hydrochlorid

a) 210.2 g (0.5 Mol) ( — )-Scopolaminhydrobromid ■ 3 HiO werden in 768.0 g(7.5 Mol) Essigsäurcanhydrid suspendiert und 2 Stunden auf 110 bis 115 C erhitzt. Das Hydrobromid geht in Lösung. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2.5 1 Äther versetzt; dabei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird mit Äther frei von Essigsäure und Essigsäurcanhydrid gcwasehen und im Vakuum getrocknet.

Rohprodukt: 210.3 g (98.7% der Theorie). F.: 192 'bis 195 C. Kristallisation aus Methanol Äther; weiße Kristalle, F.: 196 C.

b) 210.3 g (0.493 Mol) ( - I-O-Acetylscopolaminhydrobromid werden in 750 ml Wasser gelöst. In diese Lösung werden langsam 57,3 g (0.541 Mol) Natriumcarbonat eingetragen. Die entstehende Base scheidet sich als öl ab. Es wird 6mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der Melhylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält das (-)-O-Acetylscopolamin als leicht gelbgefärbtes, viskoses öl.
Ausbeute: 153.0 g (89,8% der Theorie).

c) Ip eine Lösung von 68,7 g (0,199 Mol)(-)-O-Acetylscopolamin in 100 ml absolutem Toluol werden bei einer Temperatur unter 10 C 21,7 g (0,219 Mol) Phosgen eingeleitet und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch bleibt danach mindestens 4 Tage stehen.

Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird in ungefähr 200 ml Äther suspendiert, abgesaugt, mit Äther frei von Phosgen gewaschen und im Vakuum (12 mm) über Calciumchlorid bei 60 C getrocknet. Das rohe ( — J-N-Chlorformyl-O-acetyl-norscopolamin wird aus Benzo! Äther umkristallisiert; weiße Kristalle, F.: 98 bis 99 C; Ausbeute: 63,7 g (81.2% der Theorie).

d) Eine Suspension von 100,0 g (0,254 Mol) ( — l-N-Chlorformyl-O-acetylnorscopolamin in 128 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren 1 Stunde aufsiedendem Wasserbad erhitzt und die dabei entstehende klare, farblose Lösung darauf unter Kühlung bei 10 bis 15 C mit 184,5 ml 36%iger Salzsäure versetzt. Zur Verseifung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird durch Zugabe einer Lösung von Ϊ14.8 g (2,87 Mol) Natriumhydroxid in 455 ml Wasser bei 10 bis 15 C das ( — )-Norscopolamin in Freiheit gesetzt. Die Base extrahiert man mit Methylenchlorid and trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Man destilliert das Lösungsmittel ab und führt den Destillationsrückstand (94,8 g) in 110 ml Methanol mit ätherischer Salzsäure in das ( —I-Norscopolaminhydrochiorid über; weiße Kristalle aus Methanol Äther, Ausbeule 71,0 e (85,8% der Theorie); F.: 221 bis 222 C (Zers.), [,/]:: = 32,6" (c = 2,0 Wasser).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Norscopolamin durch Entalkylierupy. entsprechender tertiärer. cyclischer Amine durch von Braunsche!*) Abbau unter anschließender Hydrolyse des gebildeten Zwischenproduktes zum sekundären Amin. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der alluemeinen Formel I

CH CH -CH, O CH, -OR

j! I " _/—.

o CT^v/ ^v

N—R C

I¹"

(I)

15

CH CH CH,

worin R einen niedermolekularen Alkylrest mil 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R, eine niedermolekulare Acylgruppe bedeutet, mit Phosgen oder Diphosgen, bei Raumtemperatur oder tieferen Temperaturen in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel umsetzt, die gebildete N-Chlorformylverbindung mit Wasser, falls erforderlich unter Erhitzen, hydrolysiert und das anschließend durch Alkali freigesetzte Norscopolamin auf übliche Weise isoliert.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Norscopolamin durch Enlalkylierung entsprechender tertiärer, cyclischer Amine durch von Braunschen Abbau unter anschließender Hydrolyse des gebildeten Zwischenproduktes zum sekundären Amin.

Es ist bekanrt. daß durch die Einwirkung von Phosgen auf einfach gebaute tertiäre Amine, die am Stickstoff mindestens eine niedere Alkylgruppe enthalten, N-Chlorformylderivate sekundärer Amine gebildet werden (H ο übe η —Weyl. Methoden der organischen Chemie. Bd. VIII. 4. Auflage [1952]. S. 118). In vielen Fällen geht die Reaktion jedoch weiter und führt zu Harnstoffderivaten (H ο u be η Weyl. Methoden der organischen Chemie. Bd. Xl. 1. 4. Auflage [1957]. S. 985 ff.). Die N-Chlorformylverbindungen können zu den entsprechenden Aminen verseift werden.

Nach dem erfinduntsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I

CH CH CH, O CH₂-OR₁

O—C —CH---f N-R C

—

(1)

CH CH CH₂

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worin R einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis ■* Kohlenstoffatomen und R₁ eine niedermolekulare Acylgruppe bedeutet, in einem indifferenten, wasserfreien Medium, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, mit Phosgen oder Diphosgen umgesetzt. Die Entalkylierung "erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur: sie ist "insbesondere auch bei tieferen Temperaturen möglich, während in der Wärme störende Nebenreaktionen ablaufen können. Zunächst bilden sich N-Chlcrformylverbindungen. die mit Wasser, falls erforderlich unter Erhitzen, hydrolysiert werden. Anschließend wird die niedere Acylgruppe R₁ mit Alkali abiiespalten. Als Endprodukt wird Norscopolamin. das spasmolytische Wirkung hat und ein wertvolles Zwischenprodukt in der Synthese von PharmazeuUka darstellt, auf übliche Weise isoliert.

Die in der ersten Verfahrensstufe entstehenden N-Chlorformylverbindungen können isoliert werden und stellen relativ stabile Verbindungen dar. sie sich gut Umkristallisieren lassen.

Für die Hydrolyse ist eine Reinigung der rohen N-Chlorformyiverbindungen indessen nicht erforderlich: das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt kann auch unmittelbar eingesetzt werden. Die Hydrolyse erfolgt mit Wasser gegebenenfalls durch Erhitzen, wobei gleichzeitig oder anschließend die niedere Ae\ !gruppe R₁ alkalisch abgespalten wird. Aus der alkalischen Lösung wird dann das sekundäre Amin extrahiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft sehr glatt und liefert hohe Ausbeuten; ein solcher Verlauf war wegen der Empfindlichkeit des Ausgangsmaterials keineswegs zu erwarten. Insbesondere im Falle des (-)-Norscopolamins wird ein sehr reines Produkt erhalten ([.,]*" = 32.6 ).

Zwar wird in Chcm. Ber. Bd. 87 (1954) S. 1063 bis 1067 ein Verfahren beschrieben, nach dem Scopolin nach der Permanganatraktion in einem einstufigen Verfahren mit 49% Ausbeute in Norscopolin überführt werden kann.

Beim Scopolin handelt es sich jedoch um eine besonders stabile Substanz mit einem urotropin- bzw. adamantanähnliclien Gerüst. Sie entsteht besonders leicht aus dem Scopin durch riucleophilen Angriff der 3-OH-Gruppc auf das 6- bzw. 7-Kohlenstoffatom unter Öffnung der Epoxygruppe. Diese Reaktion wird besonders durch Protonen katalysiert und findet bereits unter milden Bedingungen statt. Das Scopolin kann ebenfalls unter milden Bedingungen aus den 3-Scopinestern entstehen, wobei aus letzteren die Säurekomponente abgespalten wird. Auf Grund der bekannten Stabilität derartiger spannungsfreier polycyclischer Gerüste ist eine Umkehr der Reaktion praktisch nicht möglich. Aus dem gleichen Grund sind auch die sekundären Hydroxylsubstituenten besonders schwer oxidierbar, da es auf Grund der Valenzwinkelverschiebung durch die Ketoncnbildung zu beträchtlichen Spannungen in dem polycyclischen Ringgerüst kommt. Beim Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel I liegt jedoch eine relativ empfindliche Epoxybrücke vor. Es ist daher nicht möglich, die Lehre der obengenannten Veröffentlichung auf die vorliegende Verbindungsklasse zu übertragen ohne z. B. beim Scopolamin befürchten zu müssen, tatsächlich Scopolin als Endprodukt zu erhalten.

Darüber hinaus ist es bekannt, daß eine primäre Hydroxylgruppe, wie in dem Tropasäurerest enthalten ist. besonders empfindlich auf oxidative und hydrolytische Einflüsse reagiert. Durch Wasserab-