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Cyclische Aminoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Es
ist bekannt, da# durch die Einwirkung von Phosgen auf einfach gebaute tertiEre Amine,
die am Stickstoff mindestens eine niedere Alkylgruppe enthalten, N-Carboxychlorderivate
sekundäre Amine gebildet werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.
VIII, 4. Auflage (1952), S. 118).
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In vielen F§llen geht die Reaktion jedoch weiter und fUhrt zu Harnatoffderivaten
(Houben-Wyel, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI, 1, 4. Auflage (1957) 9 S.
985 ff.). Die N-Carboxychlorverbindungen können zu den entsprechenden Aminen verseift
werden.
Wie nun gefunden wurde, ist es Uberraschenderweise auch
möglich, cyclische Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
aus den entsprechenden N-Niederalkylverbindungen herzustellen, indem man diese mit
Phosgen oder Diphosgen (Chlorameisensäuretrichlormethylester) umsetzt und das Reaktionsprodukt
verseift.
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In der Formel I und im folgenden bedeuten :
| -CHOH-CH2-s-CH-CH2-,-H-CH2-, |
| 0-Acyl 0-CH3 |
| -CHOH-CHOH-und-CH-CH- ; |
| 0-Aoyl |
einen Wasserstoffatom, einen Alkylrest, $nsbesondere einen Diphenylrest, oder einen
Aoyirest, vorzugsweise den Rest der TropasEure oder der Atropasäure darstellt ;
R1
und R2 gemeinsam auch die Gruppe
in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen -O-Acyl-Rest darstellt
(Norscopolinderivate und Nordesoxyscopolin) ; mit der Einschränkung, daß Formel
I nicht fUr Norscopolamin, Noratropin, Norhyoscyamin, Norscopolin, Nortropinon und
Norpseudepelletierin (= Norgranatonin) steht.
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Gemä# der Erfindung herstellbare Verbindungen sind beispielsweise
: Noraposcopolamin, Norpseudoscopolamin, Nordesoxyscopolamin, Norapoatropin, Nor-#6,7-dehydroatropin,
Norpseudo-#6,7-dehydroatropin, 6-Nortropen-3a-ol, 6-Nortropen-3B-ol, Norteloidinon,
6-Hydroxynortropinon, 6-Methoxynortropinon, Nordesoxyscopolin und ihre Salze.
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Das erfindungBgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema
(Teilformeln) :
| N-Alkyl N-COC1 H20 NH + CO +HC1 |
| COC12 il + Alkyl-C1 |
(Alkyl = niederer Alkylrest mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen). im einzelnen
wird das Verfahren wie folgt durchgeführte Die Ausgangsverbindungen werden-nach
Schutz etwa vorhandener Hydroxygruppen durch leicht, insbesondere hydrolytisch abspaltbare
Reste, vorzugsweise niedere Acylgruppenin einem indifferenten, wasserfreien Medium,
z. B-. Äther, in denen die Endprodukte unlöslich, oder z. B. Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, in denen die Endprodukte löslich sind, mit Phosgen oder Diphosgen
umgesetzt. Die Entalkylierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur ; sie ist
insbesondere auch bei tieferen Temperaturen möglich, während in der W§rme störende
Nebenreaktionen ablaufen könnene Die in der ersten Verfahrensstufe entstehenden
N-Carboxychlorverbindungen können isoliert werden und stellen relativ stabile Verbindungen
dar, die sich gut umkristallisiBn lassen.
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FUr die Hydrolyse ist eine Reinigung der rohen N-Carboxychlorverbindungen
indessen nicht erforderlich ; das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene
Rohprodukt kann auch unmittelbar eingesetzt werden. Die Hydrolyse erfolgt mit Wasser,
gegebenenfalls durch Erhitzen. Etwa vorhandene
Schutzgruppen können
wihrend oder nach der Hydrolyse abgespalten werden. Die Lösung wird dann alkalisch
gemacht und das sekundäre Amin extrahiert. Im Reaktionsprodukt vorhandene freie
Hydroxygruppen werden anschlie-#end gewUnschtenfalls nach Ublichen Methoden acyliert.
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GewUnschtenfalls können auch die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte
in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.
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Das erfindungsgemße Verfahren verlduft sehr glatt und liefert hohe
Ausbeuten ; ein solcher Verlauf war wegen der Empfindlichkeit des Ausgangematerials
keineswegs zu erwarten.
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Die gemäß dem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind wertvolle
Pharmazeutika und Zwischenprodukte fUr die Synthese von Pharmazeutika. Sie zeigen
insbesondere spasmolytische Wirkung.
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Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemu2 herstellbaren
Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs-und Trägerstoffen zu den gebräuchlichen
galenischen Zubereitungen verarbeitet, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln,
Säften und Granulaten.
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Tabletten Zusammensetzung : 5, 0 mg Wirkstoff gemäß Formel I oder
entspr. Säureadditionssalz 35, 4 mg Lactose 33, 0 mg Maisstärke 5, 6 mg kolloidale
Kieselsäure 0, 6 mg Polyvinylpyrrolidon 0, 4 mg Magnesiumstearat 80, 0 mg Der Wirkstoff
wird mit einem Teil der Maisstärke, der Kieselsäure und der Lactose sorgfältig gemischt,
mit einer 5 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und die
Mischung granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit den übrigen Bestandteilen
vermischt und zu Tabletten von 80, 0 mg verpre#t.
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Injektionslösung Zusammensetzung : 15, 0 mg Wirkstoff gem§ß Formel
I bzw. entspr, Säureadditbnssalz 47, 0 mg Dextrose 0, 012 mg Weinsäure ad 2, 0 ml
Aqua bidest.
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Wirk-und Hilfsstoffe werden in frisch destilliertem Wasser gelöst,
durch ein Sterilfilter gegeben und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Anschlie#end wurden dieee 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.
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Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern : Beispiel
1 a) 100 g (0, 33 Mol) Tropin-benzhydryläther, gelöst in 150 ccm absol. Toluol,
und 247 g (0, 5 Mol) einer 20 % igen Lösung von Phosgen in absol. Toluol werden
unter EiskUhlung zusammengegeben. Dabei fallen 11, 3 g weiße Kristalle vom F : 205-207°C
aus (= Tropinbenzhydryläther-hydrochlorid). Diese entsprechen 10 g Tropin-benzhydryläther-Base.
Der Ansatz bleibt 1-2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Absaugen des kristallinen
Nebenproduktes wird die klare Toluollösung unter Stickstoff zur Trockne gebracht
und 90, 2 g eines schwach gelb gefärbten Kristallisates erhalten, das die N-Carbonsäurechlorid-Verbindung
darstellt. Die Ausbeute beträgt 77, 8 % do Th. Nach Abzug des ausgefallenen Tropinbenhydryläther-hydrochlorids
erhöht sich die Ausbeute auf 86, 5 % do Th.
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Das N-Carbonsäurechlorid wird aus Tetrahydrofuran/PetrolEther umkristallisiert
und zeigt danach einen Schmelzpunkt von 112 - 114°C. b) 21, 7 g des N-Carbonsäurechlorids
werden mit 50 ccm Wasser versetzt und gelinde erwErmt. Hierbei tritt CO2-Abspaltung
ein, die unter starkem Aufschäumen der Tösung
erfolgt. Die anfangs
trübe Lösung wird schnell klar und alsbald setzt Kristallisation ein. Die Kristalle
werden abgesaugt und zeigen nach dem Umkristallisieren aus Wasser den F 252-253°C.
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Ausbeute : 19, 2 g (96 % do Th.) Beispiel 2 9, 2 g (0, 03 Mol) Tropinbenzhydryläther
in 100 com Toluol werden in der Siedehitze tropfenweise mit 11, 9 g (0, 06 Mol)
Chlorameisensäuretrichlormethylester versetzt. Anschließend wird noch 4 Stunden
am RtokSluB gekocht und die Tösung dann im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte
RUckstand, 8, 55 g (80 % do Th.) vom Schmelzpunkt 98-102°C, bildet nach dem Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/ Petroläther (40°C) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 113-114°Co
Die Hydrolyse erfolgt entsprechend Beispiel 1 b.
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Beispiel 3 Desoxynoracopolamin-hydrobromid Eine Lösung von 0, 99 g
(0, 01 Mol) Phosgen in 5 ml absolutem Toluol wird bei 10°C unter RUhren mit einer
Tösung von 2, 5 g (0, 0087 Mol) Desoxyscopolamin in ? 5 ml absolutem Toluol versetzte
Man läßt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur stehen und trennt vom
Unlöslichen ab. Die
Kristalle (Desoxyscopolamin-hydrochlorid) zerfließen
sofort und lassen sich nicht kristallisieren. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
Zur Hydrolyse wird das als RUckstand verbleibende N-Chlorcarbonyldesoxynorscopolamin
mit 20 ml Wasser 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt.
Die saure Tösung wird nun mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, mehrmals
mit Äher außgeschdttelt, die Tösung tuber Natriumsulfat getrocknet und der Äther
abdestilliert. Der Rückstand wird dann in wenig Methanol gelöst und konzentrierte
Bromwasserstoffsäure unter Eiskühlung bis zur sauren Reaktion versetzt.
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Man kristallisiert die erhaltene Verbindung aus Methyläthylketon um.
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Ausbeuteo 1, 5 g (48,6 % d. Th.), wei#e Kristalle, F@ 205 -206°C.
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Beispiel 4 Nor-apoatropin-hydrochlorid Eine Lösung von 33, 6 g (0,
33 Mol) Phoagen in 198 ml absolutem Toluol wird bei 10°C mit einer Lösung von 83
g (0, 3 Mol) Apoatropin in 300 ml absolutem Toluol versetzt. Man ldst die Reaktionslöung
vier Tage bei Raumtemperatur stehen und trennt die während dieser Zeit ausgefallenen
weißen Kristalle ab. Die Ausbeute an wiedergewonnenem Apoatropinhydrochlorid betrAgt
17, 8 g (19,0 %), F : 240-241°C. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Zur Hydrolyse
wird das als
Rüokstand verbleibende N-Chlorcarbonyl-norapoatropin
mit 180 ml Wasser 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei C02-Entwioklung eintritt.
Die noch heiße wä#rige Lösung wird über Kohle filtriert. Nach dem Erkalten werden
die ausgefaDenen Kristalle abgesaugt und nochmals aus Wasser umkristallisiert.
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Ausbeute : 48,3 g (66, 3 % d. Th.), weiße Kristalle, F : 111-113°C.
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Beispiel 5 Nordesoxyscopolin-hydrochlorid Man läßt eine Lösung von
18 g (0, 13 Mol) Desoxyscopolin und 19, 2 g (0, 194 Mol) Phosgen in 100 ml absolutem
Toluol neuen Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand mit Ather und kalter 2 n Salzedure aufgenommen. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der ätherischen LdBung erhält man das rohe
N-Chlorcarbonylnordesoxyscopolin, das mit wenig Wasser bei 50°C hydrolysiert wird.
Die wä#rige Lösung wird naoh dem Auachttteln mit Äther im Vakuum eingedampft. Das
zurückbleibende Nordesoxysoopolin-hydroohlorid wird aus AlkoholfAther umkristallidert.
F : 320°C, Ausbeute : 8, 7 g (41, % d. Th.) Die auf tibliche Weise freigesetzte
Nordesoxyscopolin-Base zeigt einen Schmelzpunkt von 157-159°C.
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Das intermediär entstehende N-Chlorcarbonylnordesoxyscopdin kann aus
Cyclohexan umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 47, 5-48°C.
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Beispiel 6 Pseudonortropin-benzhydroyläther-hydrochlorid Eine Lösung
von 3, 94 g (0,04 Mol) Phosgen in 14, 6 ml absolutem Toluol wird bei 10°C unter
Rühren mit einer Lösung von 11, 0 g (0, 036 Mol) Pseudotropin-benzhydryläther in
48 ml absolutem Toluol versetzt. Man läßt die Reaktionslösung vier Tage bei Raumtemperatur
stehen und trennt die wthrend dieser Zeit ausgefallenen weißen Kristalle ab. Die
Ausbeute an wiedergewonnenem Pseudotropin-benzhydryläther-hydrochlorid beträgt 2,
0 g (16, 2 %), F : 61-62°C. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.
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Zur Hydrolyse wird der als Rückstand verbleibende N-Chlorcarbonylpseudonortropin-benzhydreyläther
mit 50 ml Wasser 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei C02-Entwicklung eintritt.
Die w§ßrige Lbsung engt man anschließend im Vakuum ein und kristallidert den Rückstand
aus Isopropanol um.
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Ausbeute : 6, 1 g (58, 5 % d. Th.), weiße Kristalle, Fs237-238°C.
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Beispiel 7 O-Acetyl-nortropin-hydrochlorid Eine Lösung von 14, 9 g
(0, 15 Mol) Phosgen in 55 ml absolutem Toluol wird bei 10°C unter RWhren mit einer
Lösung von 25, 0 g (0, 137 Mol) O-Acetyl-tropin in 182 ml absolutem Toluol versetzt.
Man läßt die Reaktionslosung vier Tage bei Raumtemperatur verschlossen stehen und
trennt vom Unlöslichen ab. Die Ausbeute an wiedergewonnenem O-Acetyltropin-hydrochlorid
beträgt 6, 0 g (20,0 % d. Th.), Fx 213-215°C.
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Das Filtrat engt man nun im Vakuum ein und kristallisiert das als
RUckstand verbleibende O-Acetyl-N-chlorcarbonylnortropin aus Isobutylacetat um.
WeiBe Kristalle vom F : 93-94°C. Zur Hydrolyse wird das O-Acetyl-N-chlorcarbonyl-nortropin
mit 90 ml Wasser 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt.
Die saure Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert, mehrmals ausgeäthert,
der Ätherauszug über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird
nun in wenig Xther gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion
versetzt. Die Kristalle saugt man ab und kristallisiert sie aus Isopropanol um.
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Ausbeute : 18, 1 g (64,7 % d. Th.), weiBe Kristalle, F 203°C.
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Beispiel 8 O-Acetyl-granatolin-hydrochlorid Eine Losung von 9, 12
g (0,092 Ml) Phosgen in 25 ml absolutem Toluol wird bei 10°C unter REhren mit einer
TUsung von 16, 5 g (0, 0835 Mol) O-Acetyl-N-methylgranatolin
in 110 ml absolutem Toluol versetzt. Man lä#t die Reaktionsloaung vier Tage bei
Raumtemperatur verschlossen stehen, trennt vom Unlöslichen ab undengt das Filtrat
im Vakuum ein. Zur Hydrolyse wird das als Rückstand verbleibende O-Acetyl-N-chlorcarbonylgranatolin
mit 50 ml Wasser auf einem Wasserbad 1/2 Stunde erhitzt, wobei CO2-Entwicklung eintritt.
Die saure Lösung wird mit verdUnnter NaOH alkalisiert und mehrmals mit Xther ausgeschüttelt,
der Xtheraussug getrocknet und abdestiliert. Das als RUckstand verbleibende Öl wird
wieder in Äther geldst und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt.
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Die ausgefallenen Kristalle werden dann abgesaugt und aus Isopropanol
umkristallisiert.
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Ausbeute : 11, 7 g (63,5 % d. Th.), weiße Kristalle, F : 233-234°C.
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Die Ausbeute an wiedergewonnenem O-Acetyl-N-methyl-granatolinhydrochlorid
aus der Toluoll ösung beträgt 3,4 g (17, 4 % d. Th.), F ; 232°C.
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Beispiel 9 NortroD- (6)-en-3m-ol a) N-Chlorcarbonyl-3#-acetoxynortrop-(6)-en
27,5 5 (0, 15 Mol) 3a-Acetoxy-trop- (6)-en werden in 80 ml absolutem Toluol gelöst
und mit 70 ml einer 30 % igen Phosgenlösung in absolutem Toluol versetzt. Die Reaktionslosung
lä#t man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, dampfe dann im Vakuum bis zur Trockne
ein und nimmt das zurEckbleibende Kristallisat in Methylenchlorid auf. Die Lösung
wird mit terdUnnter Salzsäure ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und nach dem
Trocknen im Vakuum eingeengt.
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Ausbeute 23, 5 g (72, 7 % d. Th.) ; Fp. 83-85°C.
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Die reine N-Chloroarbonylverbindung schmilzt nach Umkristallisation
aus Cyclohexan bei 85-86°C. b) 3#-Acetoxy-nortrop-(6)-en-hydrochlorid Eine Suspension
von 17 g (0, 074 Mol) N-Chlorcarbonyl-3aacetoxynortrop- (6)-en in 85 ml Wasser wird
unter Rückflu# erhitzt, wobei unter CO2-Entwicklung eine klare Lösung entsteht (ca.
5-10 Min.), die im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der krirtalline RUckstand
wird aus Methanol/ Äther umkristallisiert. Fp. 213-216°C. Die Ausbeute ist praktisch
quantitativ. Nach Umkristallisation aus Acetonitrjl erhWlt man 13, 0 g (86,3 % d.
Th.) 3a-Acetoxynortrop- (6)-enhydrochlorid vom Schmelzpunkt 217, 5-220°C. Die analysezreine
Substans hat einen Schmelzpunkt von 218, 5-22Q, 5°C. c) Nortrop-(6)-en-3#-ol-hydrochlorid
43,4 g (0,218 Mol) 3a-Acetoxynortrop-(6)-en-hydrochlorid werden in 600 ml 2 n Salzsäure
gelöst und 6 Stunden unter RUckfluB erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum
zur Trockne abgedampf und das rohe Nortrop- (6)-en-3a-ol-hydrochlorid aus Methanol/Äther
umkristallisiert.
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Ausbeute : 33, 4 g (97 d. Th.) ; Fp. 279-280°c (Zers. )
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dem Hydrochlorid werden in üblicher Weise 24, 8 g (93 % d. Th. bez. auf eingesetztes
3#-Acetoxynortrop-(6)-en-hydrochlorid) Nortrop- (6)-en-3a-ol--erhalten Fp. 173-176°C.
Die chromatographisch reine Base hat nach Umkristallisation aus Cyclohexan einen
Schmelzpunkt von 175,5 - 176,5°c.
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Das als Ausgangosubstanz verwendete 3a-Acetoxytrop- (6)-en kann beispielsweise
nach dem. von G. Foder (J. chem. Soc.
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1959, S. 3461-3465) beschriebenen Verfahren durch Dehydratisierung
aus 3#-Acetoxytropan-6#-ol hergestellt werden.
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Beispiel 10 Nortropinbenzhydryläther Man lä#t zu 16, 5 g einer 30
% PhosgenlBaung in absolutem Toluol unter RUhren 12 g basisches N-Xthylnortropin
in 50 ml absolutem Toluol zutropfen. Die Temperatur steigt dabei von 0° auf 5°C..
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Man RUhrt eine weitere Stunde nach und lä#t den Ansatz 4 Tage bei
Zimmertemperatur stehen. Ein Teil des aalzsauren Ausgangsproduktes kristallisiert
aus und wird abgesaugt (Mischschmelzpunkt ; 1, 2 g). Das Filtrat wird im Vakuum
zur Trockne eingeengt, das zurückbleibende N-Carboxychlorderivat wird in ca.
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100 ml Wasser aufgenommen und 15 Minuten gekocht, wobei eine klare,
hellgelbe Lösung entsteht. Beim AbkUhlen kristallisieren 8 g (65 % d. Th., bezogen
auf eingesetztes ausgangsprodukt) Nortropinbenshydryläther vom Fp. 257-8°C aus.
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Beispiel 11 Nortroninbenzhydryläther Entsprechend Beispiel 10 werden
10 g basisches N- (n-Propyl)-nortropinbenzhydrylEther in absolutem Toluol umgesetzt.
2, 5 g des salzsauren Ausgangsproduktes werden zurückgewonnen. Man erhält 5, 4 g
= 55 % der theoretischen Ausbeute.
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Beispiel 12 Nortropinbenzhydryläther Entsprecheud Beispiel 10 werden
10, 6 g basisches N-(n-Butyl)-nortropinbenzhydryläther mit 16, 5 g einer 30 % igen
Phosgenlösung in absolutemToluolumgesetzt. 1, 8 g des salzsauren Ausgangsproduktea
werden zurückgewonnen. Man erhält 6, 2 g = 62 % der theoretischen Ausbeute