DE1670258A1

DE1670258A1 - Verfahren zur Entalkylierung cyclischer N-Alkyl-aminoverbindungen

Info

Publication number: DE1670258A1
Application number: DE19671670258
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Banholzer; Alex Dr Heusner; Werner Dr Schulz; Walther Dr Sirrenberg; Gerhard Dr Walther; Karl Prof Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-08-04
Filing date: 1967-08-04
Publication date: 1972-05-25
Also published as: DE1670258B2; DE1670258C3; DE1670257A1

Description

Verfahren zur Entalkylierung cyclischer N-Alkyl-aminoverbindungen verbindungen ============ Zusatz zu Patent....... (Patentanmeldung Case 1/292) Das Hauptpatent....... (Patentanmeldung Case 1/292 "Cyclische Aminoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"vom gleichen Tage) betrifft ein Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminoverbindungen der allgemeinen Formel in der die Substituenten folgende Bedeutungen haben :

R. :-CH-CH-,- (CH),-,-CH=CH-,-CH-CH-,-CHOH-CH-,

\07-

-CtI CII2-,-CH-CH2-,-CHOH-CHOH-und ZH CH-

2 ( E

0 Acyl 0 CH3 0 AcylO Acyl

Alkylrest, insbesondere einen ein Wasserstoffatom, einen Diphenylmethylrest oder einen Acylrest, vorzugsweise den Rest der Tropasäure oder der Atropasäure darstellt ; , und R2 gemeinsam auch die Gruppe in der. R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen-0-Acyl-Rest darstellt (Norscopolinderivate und Nordesoxyscopolin) ; @ mit der Einschränkung, daß Formel I nicht für Norscopolamin, Noratropin, Norhyoscyamin, Norscopolin, Nortropinon und Norpseudopelletierin (=Norgranatonin) steht.
Wie nun gefunden wurde, können nach diesem Verfahren auch die folgenden, bereits beschriebenen Verbindungen hergestellt werden : Norscopolamin, Noratropin, Norhyoscyamin, Norscopolin, Nortropinon und Norpseudopelletierin (= Norgranatonin).
Das erfindungsgemä#e Verfahren verläuft gemä# dem folgenden Reaktionsschema (Teilformeln) :

NH

. T-Alkyl N-COC1-)/t + CO + HC1.

/\ ,/\

'+ Alkyl-Cl

(Alkyl = hiederer Alkylrest mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen).
Im m einzelnen wird das Verfahren wie folgt durchgeführt.
Lie Ausgangsverbindungen werden-nach Schutz etwa vorhandener Iiydroxygruppen durch hydrolytisch abspaltbare Reste, vorzugsweise niedere Acylgruppen - in einem indifi'erentenwasserfreienMediuu,s.B.Benzol)Toluol, Xylol, Ather, mit Phosgeh oder Diphosgen umgesetzt. Die Entalkylierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur; sie ist insbesondere auch bei tieferen Temperaturen möglich, während in der 1'larme störende Nebenreaktionen ablaufen können.
Die in der ersten Verfahrenstufe entstehenden N-Carboxychlorverbindungen können isoliert werden und stellen relativ stabile Verbindungen dar, die sich gut Umkristallisieren lasser-.
I5ür die Hydrolyse ist eine Reinigung der rohen N-Carboxychlorverbincungen indessen nicht erforderlich ; das durch @ Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt kann auch unmittelbar eingesetzt werden. Die Hydrolyse erfolgt mit Wasser gegebenenfalls durch Erhitzen. Etwa vorhandene Schutzgruppen können während oder nach der Hydrolyse abgespalten werden. Die Lösung wird dann alkalisch genacht und das sekundäre Amin extrahiert.ImReaktionsprodukt vorhandene freie Hydroxygruppen werden anschließend gewunschtenfalls nach üblichen llethoden acyliert.
Das erfindungsgemä#e Verfahren verläuft sehr glatt und liefert hohe Ausbeuten ; ein solcher Verlauf war wegen der Empfindlichkeit des Ausgangsmaterials keineswegs zu erwarten, insbesondere im Palle des (-)-Norscopolamins wird ein sehr reines Produkt erhalten ([α]20D = 32,6°).
Die gemä# dem Verfahren herstellbaren verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und Zwischenprodukte fur die Synthese von Pharmazeutika. Sie zeigen insbesondere spasmolytische Wirkung.
Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemä# lierstellbaren Verbindungen in ublicher Weise mit Hilfs-und Trägerstoffen zu den gebrauchlichen galenischen 7U-bereitungen verarbeitet, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Säften und Granulaten.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern : Beispiel 1 (-)-Norseopolamin-hydrochlorid a) 210,2 g (0,5 Mol) (-)-Scopolaminhydrobromid #3H2O werden in 768,0 g (7, 5 Mol) Essigsäureanhydrid suspendiert und 2 Stunden auf 110-115°C erhitzt. Das Hydrobromid geht in Lösun. Nach der, Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2, 5 1 Ather versetzt ; dabei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird mit Äther frei von essigsäure und Essigsäure@@hydrid gewaschen und im Vakuura getrocknet.
Rohprodukt : 210, 3 g (93, 7 % d.Th.), F : 192-195°C Umkristallisation aus Methanol/Äther ; wei#e Kristalle, P : 196°C. b) 210, 3 g (0, 493 Mol) (-)-O-Acetylscopolamin-hydrobronid werden in 750 ral tasser gelost. In diese Lösung werden lar,---sam 57, 3 g (0, 541 Mol) Natriumcarbonat eingetragen.
Die entstehende Base scheidet sich als Ö1 ab. Es wird 6-mal mit je 1CO ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Man erhalt dus (-)-O-AcetSrlscopolamin als leicht gelb gefdrbtes, viscoses 61.
Ausbeute : 153, O g (89,8 % d.Th.). c) In eine Lösung von 68, 7 g (-)-O-Acetylscopolamin in 100 ml abs. Toluol werden bei einer Temperatur unter 10°C 21. 7 g (0, 219 Mol) Phosgen ein-'"geleitet und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Las Reaktionsgemisch bleibt danach mindestens 4 Tage stehen.
Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird in ungefähr 200 ml Äther suspendiert, abgesaugt, mit Äther frei von Phosgen gewaschen und im Vakuum (12 mm) uber Calciumchlorin bei 60°C getrocknet. Das rohe (-)-N-Carboxychlor-O-acetyhl-norscopolamin wird aus Benzol/Äther ukristallisiert ; v/eie Kristalle, F : 93-99°C ; Ausbeute : 63, 7 g (81, 2 % d.Th.). d) Bine Suspension von 100, 0 g (0, 254 Mol) (-)-N-Carboxy-. chlor-0-acetylnorscopolamin in 128 ml Wasser wird unter kräftigem @unren 1 Stunde auf siedendem Wasserbad erhitzt und die dabei entstehende klare, farblose Losung darauf unter Kühlung bei 10-15°C mit 184, 5 ml river Salzsaure versetzt. Zur Verseifung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird durch Zugabe einer Losung von 114, 8 g (2, 87 Stol) Natriumhydroxid in 455 ml tasser bei lG-15°C das (-)-Norscopolamin in Preiheit gesetzt. Die Base extrahiert man mit Methylenchlorid und troc'; net die Lösung über Natriumsulfat. Kan destilliert das Lösungsmittel ab und führt den Destillationsrücks (94, 0 g) in 110 ml Methanol mit ätherischer Salzsäure in das (-)-Norscopolaminhydrochlorid über. weiße Kristalle aus Methanol/Äther, Ausbeute 71, 0g (85,8 % d.Th.) ; F : 221-222°C (Zers.), [α]20D = -32,5° (c = 2, 0 Wasser).

Claims

P a t e n t a n s p r u c h e 1.) Verfahren zur Herstellung von Norscopolamin, Noratropin, Norhyosayamin, Norscopolin, liortropinon und Norpseudopelletierin gemäß Hauptpatent....... (Patentanmeldung Casse 1/292"Cyclische Aminoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"vom gleichen Tage), dadurch gekennzeichnet, da# man als Ausgangsstoffa N-Niederalkylderivate des Norscopolamins, Noratropins, Norhyoseyamins, Norscopolins, Nortropinons bzw.

Norpseudopelletierins verwendet.
2.) Phamazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Norsciopolamin, Noratropin, Norhyoscyamin, Norscopolin, Nortropinon oder Norpseudopelletierin, zusammen mit in der galenisöhen Pharmazie.üblichenJHilfe-'undTrägerstoffen.
3.) Verfahren zur Behandlung von Spasmen beim Menschen, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung gemaß Anspruch 2.