DE2461604C2

DE2461604C2 -

Info

Publication number: DE2461604C2
Application number: DE2461604A
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa; Shiro Naruto Tokushima Jp Yoshizaki; Kaoru Tanimura; Shigeharu Tokushima Jp Tamada
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1988-10-13
Also published as: US3975391A; HK19781A; DE2461604A1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine β-Adrenorezeptoren-stimulierende Aktivität. Sie sind als Bronchodilatatoren wirksam und deshalb besonders für die Behandlung von Bronchialasthma geeignet.

Die Bedeutung "Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" für den Rest R² schließt verzweigte und unverzweigte Alkylreste ein, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl- und die tert.-Butyl-Gruppe.

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden unter Verwendung von Isoproterenol und Salbutamol als Vergleichssubstanzen durchgeführt.

Tabelle I

Versuchsbericht

Die stimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf β-adrenergische Rezeptoren wurde unter Verwendung von Meerschweinchen-Trachea folgendermaßen bestimmt:

Trachea von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 600 g vom Hartley-Stamm wurden freigelegt. Spiraleproben der Trachea wurden, wie von Constantine (1965) beschrieben, präpariert und in 30 ml Gewebebad, das Tyrode-Lösung enthielt und bei 36°C gehalten wurde, suspendiert und mit 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet. Die Restspannung wurde während der Versuche bei 2 g gehalten. Die Mobilität der trachealen Muskeln wurde durch isometrische Aufzeichnungen unter Verwendung eines Kraftumwandlers verfolgt.

10^-5 M Phentolamin wurden zu der Badflüssigkeit 30 min vor der Kontraktion mit 10^-5 g/ml Acetylcholin zugegeben zur Blockierung der β-adrenergischen Rezeptoren und die Relaxation, die durch die Testverbindungen, die in Tabelle I aufgeführt sind, erzeugt wurde, wurde nach der Kontraktion mit Acetylcholin gemessen. Die Testverbindung wurde zu der Badflüssigkeit unter Verwendung des kumulativen Verfahrens für die Verabreichung von Arzneimitteln von Van Rossum (1963) zugegeben. Die Werte werden als Prozentgehalt der maximal möglichen Werte von jedem Gewebe angegeben, die man durch Zugabe einer Dosis von Isoproterenol erhält, durch die eine maximale Relaxation des trachealen Muskels erzeugt wird. Die PD₂-Werte für jede Testverbindung wurden von jeder Dosis-Ansprechkurve bestimmt und mit denen von Isoproterenol verglichen.

Zur Überprüfung der Nebenwirkungen der in Tabelle I angegebenen Versuchsverbindungen wird die ED₃₀ bestimmt. Die ED₃₀ entspricht dem Einfluß auf die Atria durch die entsprechenden Verbindungen und sie wird unter Verwendung von Meerschweinchen-Atria folgendermaßen bestimmt:

Rechte Atria werden aus männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 600 g des Hartley-Stamms freigesetzt und in 30 ml Gewebebad, das Lock-Lösung enthält und bei 36°C gehalten wird, suspendiert. Es wird mit einem Gemisch aus 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet. Die spontane Kontraktionsrate wird aus den isometrischen Aufzeichnungen unter Verwendung eines Kraftumwandlers erhalten. Die Restspannung wird bei jeder Atria bei 0,5 g erhalten. Die in Tabelle I angegebenen Testverbindungen werden zu der Badflüssigkeit als einzelne Dosen für jeden Meßwert zugegeben.

Die effektiven Dosen (ED₃₀-Werte) der Testverbindungen, die eine 30 Schlag/min-Erhöhung in der kontraktilen Rate verursachen, werden bestimmt und mit denen von Isoproterenol verglichen.

Weiterhin wurde die akute Toxizität festgestellt. Hierzu wurden 5 bis 6 Gruppen von männlichen Ratten des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g (10 Ratten pro Gruppe) verwendet. Vor dem Versuch ließ man die Ratten 12 Stunden hungern.

Die erhaltenen Ergebnisse der vorhergehenden Untersuchungen werden in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Die Bronchialselektivität wird durch das Verhältnis der bronchodilatatorischen Aktivität zu den Nebenwirkungen (Stimulierung des Herzschlags) ausgedrückt.

Die Bronchialselektivität ergibt sich somit aus

1 5,71 2 4,31 3 4,54 4 3,76 514,48 6 3,51 7 3,23 8 1,00 9 0,1 1013,3

Weiterhin wurde auch die Halbwertzeit (t ½, min) bestimmt. Die Halbwertzeit ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration der Wirkstoffmenge auf 50% des anfänglichen Maximalwertes abfällt und gilt als Maß für die Gesamtelimination eines Mittels und bestimmt das erforderliche Dosierungsintervall. Für den Versuch wurden 30 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 2,5 bis 8 kg mit einer Mischung von α-Chloralose und Pentabarbiton-Natrium intraperetoneal injiziert.
Die Trachea wurde intubiert und die Tiere wurden mit einem Respirator mit einer Rate von 27 bis 30 Atmungsvorgängen pro Minute und einem Luftvolumen von etwa 13 ml/kg^-1 beatmet. Anschließend wurde eine bilaterale Vagotomie durchgeführt, um vagale Reflexe zu eliminieren. Die Aufzeichnungen wurden mit einem Tintenschreiber vorgenommen. Der Atemwiderstand wurde nach der Methode von Diamond L. (Arch. int. Pharmacodyn., 1967, 168, No. 1, Seiten 239 bis 250) bestimmt.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine Halbwertzeit (t ½, min) von mehr als 60 festgestellt. Die entsprechenden Werte betrugen für Isoproterenol 2,5 bis 4,5 und für Salbutamol 15 bis 30.

Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Isoproterenol eine wesentlich höhere Bronchialselektivität aufweisen. Auch die bronchodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist stärker als bei Isoproterenol. Sie weisen zwar gegenüber Salbutamol nur etwa die gleiche oder eine etwas schwächere Bronchialselektivität auf, sind aber in bezug auf die bronchodilatatorische Aktivität stärker als Salbutamol. Darüber hinaus haben sie eine Halbwertzeit, die wesentlich größer ist als bei Isoproterenol und mindestens doppelt so groß ist wie bei Salbutamol. Im Falle von Bronchialasthma können die erfindungsgemäßen Verbindungen deshalb wegen ihrer längeren Wirkungsdauer weniger oft verabreicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

Die Reste A, R² und X haben die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung.

Die eingesetzten 3,4-Dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen, die sich beispielsweise nach den von J. D. Loudon und J. Ogg, J. Chem. Soc., 1955, S. 739, oder dem von F. Mayer et al., Berichte der dtsch. Chem. Ges., Bd. 60 (1927), S. 858, beschriebenen Verfahren herstellen lassen.

Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator herstellen lassen (Verfahrensweg A).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch nach einem der Alternativverfahren (B) + (B′) und (C) + (C′), ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, hergestellt werden, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei dem Verfahrensweg (B) + (B′) werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Halogenacetylhalogenid neue 8-Halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel V

erhalten, in der X ein Halogenatom bedeutet. Diese Verbindungen werden sodann einer Umlagerungsreaktion der Halogenacetylgruppe unter Bildung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IV unterworfen.

Bei dem Verfahrensweg (C) + (C′) werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Halogenacetylhalogenid neue 5-Halogenacetyl-8-halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VI

erhalten, in der X die vorstehende Bedeutung hat. Aus diesen Verbindungen wird durch Hydrolyse die 8-Halogenacetylgruppe abgespalten, und es werden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV erhalten.

In der Praxis verläuft die Umsetzung der 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile mit dem Halogenacetylhalogenid über eine Kombination der vorstehend beschriebenen drei Reaktionswege (A), (B) + (B′) und (C) + (C′). Das Reaktionsprodukt ist ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, V und VI. Wenn die Umsetzung bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen durchgeführt wird, besteht das Produkt aus einem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V mit einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI. Bei der Durchführung der Umsetzung bei verhältnismäßig hohen Temperaturen ist das Produkt ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und VI und einer geringen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel V. Die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation, erfolgen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform zur Trennung dieser Verbindungen wird nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird mit heißem Wasser oder kaltem Methanol gewaschen. Die unlöslichen Verbindungen werden aus Methanol umkristallisiert. Es werden die 5-Halogen- acetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel IV erhalten. Die Methanolmutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden die 8-Halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel V erhalten. Sodann wird die Acetonmutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton oder Ethylacetat umkristallisiert. Hierbei werden die 5-Halogen-acetyl-8- halogenacetoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel VI erhalten.

Die erhaltenen 5-Halogenacetyl-8-substituierten 3,4-dihydrocarbostyrile (wenn R einen Alkylrest darstellt, die 5-Halogen- acetyl-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile, und wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die 5-Halogenacetyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyrile) der allgemeinen Formel IV werden hierauf mit einem organischen Amin der allgemeinen Formel (III)

H₂NR² (III)

kondensiert. Es werden die entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel IIa

erhalten. Wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die entsprechenden 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel IIb

erhalten.

Die 8-Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel IIa können mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure, zu den entsprechenden 8-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IIb entalkyliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IIb hergestellt werden.

Das Verfahren wird nachstehend näher erläutert.

Als Halogenacetylhalogenide können in dem Verfahren solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom enthalten. Bevorzugt wird Chloracetylchlorid.

Als Lewis-Säure im Verfahrensweg (A) können beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid oder Titantetrachlorid verwendet werden. Aluminiumchlorid ist bevorzugt. Das Molverhältnis von Katalysator zur Verbindung der allgemeinen Formel VII beträgt im allgemeinen 2 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 6 : 1. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie verläuft jedoch glatter in einem inerten organischen Lösungsmittel. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diethylether und Dioxan. Bevorzugt wird Schwefelkohlenstoff. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in der 0,5- bis 20fachen, vorzugsweise 2- bis 10fachen Volumenmenge, bezogen auf die Reaktionsteilnehmer, eingesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im Verfahrensweg (A) wird das Halogenacetylchlorid in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 20 Mol, insbesondere 2 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel VII eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur (20 bis 30°C) bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt sie 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Die Reaktionsstufe (B) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktionsstufe (A). Die Reaktionsstufe (B′) ist eine sogenannte Fries-Umlagerung. Sie kann ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktionsstufe (A) durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann in Gegenwart von nicht-umgesetzten Halogenacetylhalogenid durchgeführt werden. Die Gegenwart des Halogenacetylhalogenids verbessert die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel IV.

Die Reaktionsstufe (C) kann ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktionsstufe (A) durchgeführt werden.

Die Reaktionsstufe (C′) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann mit einer Base, beispielsweise einem Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt werden. Die Menge an Base bzw. Säure hängt von ihrer Art ab. Beispielsweise werden Salzsäure oder Natriumhydroxid in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40°C durchgeführt, wenn zur Hydrolyse eine Base verwendet wird. Bei Verwendung einer anorganischen Säure wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 100°C durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sek.-Butylamin oder tert.-Butylamin.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Aminen der allgemeinen Formel III kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, da das Amin selbst als Lösungsmittel dienen kann. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Dioxan und Diethylether, Ester, wie Ethylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Ethanol und Isopropanol sind bevorzugt. Das Amin der allgemeinen Formel III wird mindestens in äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 100°C, und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 10 at, verwendet.

Bei Verwendung von 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril werden 5-substituierte Aminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel IIb erhalten, die anschließend reduziert werden. Bei Verwendung von 8-Alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrilen der allgemeinen Formel VII, in der R einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet, werden die entsprechenden 5-substituierten Aminoacetyl-8-alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel IIa erhalten, die hierauf mit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt werden, um die Alkoxy-Gruppe in der 8-Stellung zu spalten. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IIb erhalten.

Beispiele für die zur Entalkylierung bzw. Ätherspaltung verwendbaren Halogenwasserstoffsäuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Bevorzugt ist Bromwasserstoffsäure. Die Halogenwasserstoffsäuren werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Wasser, verwendet. Vorzugsweise sind eine 10- bis 50prozentige, insbesondere 47prozentige, Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Zur Entalkylierung wird die Halogenwasserstoffsäure in mindestens äquimolarer Menge verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 100 bis 150°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, während eines Zeitraums von 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 10 Stunden, durchgeführt.

Zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IIb können die üblichen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder die üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummohr, Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Platinschwarz oder Platinoxid; verwendet werden. Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IIb in einem Lösungsmittel bei Atmosphärendruck und Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, verwendet. Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird als Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, und bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise ein nicht wäßriges Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, verwendet. Zur katalytischen Hydrierung wird der Metallkatalysator in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IIb in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, oder Isopropanol, bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 100 at, vorzugsweise 1 bis 50 at, und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 120°C, und vorzugsweise unter Schütteln des Reaktionsgemisches verwendet. Beim Arbeiten bei Atmosphärendruck wird die katalytische Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 50°C und beim Arbeiten unter Druck bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und I sind Basen, die mit anorganischen und organischen Säuren Salze bilden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Ascorbinsäure. Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer Lösung der freien Base in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

Beispiel 1

Eine Lösung von 24,3 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 68 g Chloracetylchlorid in 130 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 200 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Es entsteht das 8-Chloracetoxy-3,4-di hydrocarbostyril. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt, und anschließend wird der Schwefelkohlenstoff abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,0 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 191°C.

Das als Zwischenprodukt bei diesem Verfahren entstandene 8-Chloracetoxy-3,4-dihydrocarbostyril wird durch Entnahme einer Probe aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt diese Verbindung bei 183 bis 186°C.

Eine Lösung von 4 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 50 ml Isopropanol wird mit 20 g Isopropylamin versetzt und 3 Stunden auf 60°C erwärmt und gerüht. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf ¹/₃ bis ¼ seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- als farblose amorphe Verbindung vom F. 274 bis 275°C. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Eine Lösung von 2,0 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 40 ml Wasser wird mit 0,5 g Palladiummohr versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck auf 70 bis 75°C erwärmt und geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das im Rückstand enthaltene Wasser wird mit Ethanol durch azeotrope Destillation vollständig entfernt. Sodann wird der Rückstand mit Aceton versetzt und zur Kristallisation gebracht. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-ethyl-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 199 bis 201°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 6,0 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 15,0 g Chloracetylchlorid wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 30 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 6 Stunden auf 55 bis 60°C erwärmt und gerührt. Es entsteht das 5-Chloracetyl-8-chloracetoxy-3,4-dihydrocarbostyril. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 10prozentiger Salzsäure versetzt und 3 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 189 bis 190°C.

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Probe des Reaktionsgemisches vor der Hydrolyse entnommen und in Eiswasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol im Volumenverhältnis 1 : 1 umkristallisiert. Es wird das 5-Chloracetyl-8-chloracetoxy-3,4-dihydrocarbostyril in hellgelben Kristallen vom F. 206 bis 207°C erhalten.

Eine Lösung von 4 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 60 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60°C unter Rühren tropfenweise mit 20 g tert.-Butylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mehrmals aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton (Volumenverhältnis 1 : 2) umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g 5-tert.- Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 253 bis 255°C als farblose, amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Eine Lösung von 1,5 g 5-tert.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril-hydrochlorid in 35 ml Wasser wird mit 1,0 g Palladium-auf-Kohle versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 4 bis 5 at bei 50 bis 60°C geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.- butylamino)-ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 240 bis 241°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3 g 5-Chloracetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 40 ml Isopropanol wird innerhalb 20 Minuten bei 60°C unter Rühren tropfenweise mit 10 g sek.-Butylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 ½ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ¹/₃ seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 5-sek.-Butyl- aminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 269 bis 271°C als farblose, amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum und das IR-Absorptionsspektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Eine Lösung von 2,0 g 5-sek.-Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung und Rühren portionsweise mit 0,8 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 bis 2 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Ethanol versetzt und zur Abtrennung von Wasser unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit 50 ml wasserfreiem Ethanol versetzt und auf einen pH-Wert von 7 bis 8,5 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wasserfreiem Ethanol extrahiert und der Extrakt mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Sodann wird der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aceton im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-ethyl- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als farblose amorphe Verbindung vom F. 183 bis 184°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g 5-(α-Methylbenzylaminoacetyl)-8-hydroxy- carbostyril-hydrochlorid in 130 ml Wasser wird mit 0,7 g Palladiummohr versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von 4 at und einer Temperatur von 60°C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt mit 100 ml Ethanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(1-Hydroxy-2-benzylamino)-ethyl-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als weiße amorphe Verbindung. Die Struktur der Verbindung wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-ethyl-8- hydroxycarbostyril in 50 ml Wasser wird mit 0,5 g Palladiummohr versetzt und in Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 8 Stunden bei 70°C geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g weißes, amorphes 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-ethyl-8-hydro xy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-ethyl-8- hydroxycarbostyril in 30 ml Wasser wird mit 0,1 g Palladiummohr versetzt und 10 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und einer Temperatur von 60°C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-ethyl-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid. Die Struktur des Produkts wird durch das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum sowie die Elementaranalyse bestätigt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,5 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-ethyl- 8-hydrocarbostyril-hydrochlorid in 50 ml Wasser wird mit 0,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt und 16 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 5 at und einer Temperatur von 75°C unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g weißes, amorphes 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-ethyl-8-hy droxy-3,4-dihydrocarbostyril vom F. 240 bis 241°C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 300 mg 5-[1-Hydroxy-2-(dimethylphenäthyl amino)]-ethyl-8-hydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat in 50 ml Wasser wird mit 100 mg Palladiummohr versetzt und 8 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,5 at und einer Temperatur von 45 bis 50°C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 260 mg amorphes 5-[1-Hydroxy-2-(1,1-dimethylphenethylamino)]-ethyl-8- hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 120 bis 121°C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,0 g 5-(1,1-Dimethylphenethylaminoacetyl)- 8-hydroxycarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat in 50 ml Wasser wird mit 0,2 g Platinoxid versetzt und 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 5 at und einer Temperatur von 80°C hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g weißes, amorphes 5-[1-Hydro xy-2-(α,α-dimethylphenethylamino)]-ethyl-3,4-dihydrocarbo styril-hydrochlorid-dihydrat vom F. 120 bis 121°C.

Beispiel 10

1 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-ethyl-8-methoxy-3,4-dihydro carbostyril-hydrochlorid-monohydrat wird mit 10 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um die Verbindung zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird die Verbindung mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol gelöst. Die Ethanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyri-l-hydrochlorid vom F. 203 bis 204°C (Zers.).

Beispiel 11

2,0 g 5-Cyclohexylaminoacetyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid- wurden in 40 ml Wasser gelöst, und dazu wurden 0,5 g Palladium-auf-Kohle als Katalysator gegeben. Die Mischung wurde bei 70 bis 75°C unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Wasserstoffgas gerührt. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das im Rückstand verbliebene Wasser wurde dann unter Verwendung von Ethanol entfernt, und zu dem Rückstand wurde Aceton gegeben, wobei das Produkt 5-(1-Hydroxy-2-cyclohexylamino)-ethyl- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163°C in einer Ausbeute von 1,0 g erhalten wurde.

Claims

1. 5-[1-Hydroxy-2-(substituierte amino)]-ethyl-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der R² ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder der Cyclohexyl-, α,α-Dimethylphenethyl- oder Benzylrest ist,
und deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein 3,4-Dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel VII in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenacetylhalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt,
(b) das entstandene 5-Halogenacetyl-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel IV in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIH₂NR² (III)in der R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels kondensiert,
(c) sofern R einen Alkylrest darstellt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IIa mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt, und
(d) die gemäß (b) erhaltene bzw. gemäß (c) entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IIb mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktionsmittel reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.