DE1165583B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten oder ungesaettigten aliphatisch ª‡, ª‡-disubstituierten Essigsaeureamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-21

A 37213 IVb/12 ο

18. April 1961

19. März 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten, aliphatisch α,Λ-disubstituierten Essigsäureamiden der allgemeinen Formel

'CH-CO —NH₉

in der jedes R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter, Alkylrest und höchstens ein R gleich Wasserstoff ist.

Zur Herstellung dieser Verbindungen ging man entweder von den entsprechenden disubstituierten Malonsäureestern oder Cyanessigsäureestern aus. Bei der Verwendung dieser Ausgangsverbindungen können die Amide auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch Decarbäthoxylierung der substituierten Malonsäureester mit Alkalialkoholat zu den entsprechenden substituierten Acetaten und anschließende Behandlung mit Ammoniak oder durch Umsetzung mit Harnstoff in Gegenwart von Natriumalkoholat. Substituierte Cyanessigsäureester werden in die entsprechenden Acetonitrile umgewandelt und die Nitrile zu den Amiden verseift. Malonsäure- oder Cyanessigsäureester können in die entsprechende substituierte Essigsäure durch Verseifen und anschließende Decarboxylierung umgewandelt werden, worauf man die Säure in das Säurehalogenid überführt und dieses mit Ammoniak in das gewünschte Säureamid umwandelt. Ausgehend von der entsprechenden substituierten Carbonsäure kann man diese mit Ammoniak in das Ammoniumsalz umwandeln und aus diesem bei erhöhten Temperaturen Wasser abspalten. Auch durch Erhitzen der entsprechend substituierten Essigsäure mit Harnstoff auf erhöhte Temperaturen erhält man das Säureamid (vergleiche z. B. Paul K a r r e r, Lehrbuch der organischen Chemie, 1939, und Fieser und Fieser, Organic Chemistry, 1944). Diese Verfahren sind umständlich, sie erfordern mehrere Stufen, und bzw. oder man benötigt andere Zusatzstoffe. Die Ausbeuten sind niedrig, und man erhält häufig unerwünschte Nebenprodukte.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von α-substituierten Säureamiden wurde von Ruhkopf in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 73, 1940, S. 938 bis 940, beschrieben. Bei diesem Verfahren muß das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 6 bis 11 at 5 bis 6 Stunden, gegebenenfalls in Anwesenheit von Alkali oder anorganischen Salzen, erhitzt werden. Das längere Erhitzen ist notwendig, da die Hydrolyse mehrstufig verläuft. Wegen der

Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder
ungesättigten aliphatisch α,α-disubstituierten
Essigsäureamiden

Anmelder:

Abbott Laboratories, North Chicago, 111.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Morris Freifelder, Waukegan, 111.,

Adolph Oscar Geiszier, Mundelein, 111. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 18. April 1960

(Nr. 22 680)

langen Reaktionszeit ist dieses Verfahren unwirtschaftlich. Darüber hinaus entsteht im allgemeinen als Reaktionsprodukt ein Gemisch aus dem gewünschten Amid und dem entsprechenden Ureid. Die zuletzt genannte Verbindung ist ein Zwischenprodukt der in Stufen verlaufenden Hydrolyse der Barbitursäuren zu den Säureamiden.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von α,Λ-disubstituierten Essigsäureamiden in kürzerer Reaktionszeit und läßt sich gegebenenfalls kontinuierlich durchführen.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird eine Barbitursäure der allgemeinen Formel

R'

, CO — NH,

¹CO — NH'

CO

in der jedes R ein gesättigter oder ungesättigter,

409 539/555

geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest und höchstens ein R gleich ein Wasserstoffatom ist, 5 bis 10 Minuten unter einem Druck, der mindestens dem Dampfdruck der Reaktionsmischung entspricht und jedoch mindestens mehr als 10 at beträgt, auf eine Temperatur von etwa 200 bis 250⁰C erhitzt. Die Verseifung bzw. Spaltung der Barbitursäure wird in Gegenwart von mehr als 1 Mol Ammoniak, z. B. bis zu 20 Mol, vorzugsweise 5 bis 15 Mol, je Mol Barbitursäure durchgeführt, wodurch ausgezeichnete Reaktionsgeschwindigkeiten und Ausbeuten erzielt werden. Bei der Verwendung von weniger als 1 Moläquivalent Ammoniak sind längeres Erhitzen und bzw. oder höhere Temperaturen erforderlich, und das verzweigtkettige Amid kristallisiert häufig nicht aus dem Reaktionsgemisch aus, sondern fällt in halbfester, amorpher oder öliger Form an. Die Verwendung von Ammoniak hat den weiteren Vorteil, daß keine neue chemische Verbindung in das Reaktionsgemisch eingebracht wird, da Ammoniak eines der Zersetzungsprodukte der Barbitursäure bei dieser Spaltung darstellt.

Bei der Spaltung dient Wasser als Lösungs- oder Verdünnungsmittel.

Die Barbitursäuren werden in an sich bekannter Weise vorzugsweise aus Malonsäureestern hergestellt, in welche die gewünschten Reste R als Substituenten eingeführt und anschließend mit Harnstoff zur Barbitursäure umgesetzt werden. Die Barbitursäure wird hierauf nach der Erfindung, z. B. in einem Druckgefäß, vorzugsweise unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung, auf eine Temperatur von etwa 200⁰C oder darüber in Gegenwart von Wasser als Verdünnungsmittel und mehr als 1 Mol Ammoniak erhitzt. Nach etwa 5 bis 10 Minuten ist die Reaktion beendet. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kann das Säureamid abgetrennt werden.

Das Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen erläutert.

Beispiel 2
Ä-Propargyl-ß-methylcapronsäureamid

5-Propargyl-5-( 1 -methylbutyl)-barbitursäure wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hydrolysiert und das entstandene Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Man erhielt ein öl, das aus dem rohen Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers siedete das «-Propargyl-ß-methylcapronsäureamid bei 142⁰C unter einem Druck von 2,8 mm Quecksilbersäule.

C₁₀H₁₇NO:
Berechnet
gefunden

N 8,24%;
N 8,38 %.

Beispiel 1
2-n-Propyl-4-pentensäureamid

40

45

Ein Gemisch aus 15,8 g (0,0756 Mol) 5-n-Propyl-5-allylbarbitursäure, 75 ml Wasser und 75 ml (1,145 Mol) konzentriertem wäßrigem Ammoniak wurde in ein Druckgefäß aus nichtrostendem Stahl gegeben und etwa 10 Minuten auf 200⁰C erhitzt. Bei 195 ⁰C betrug der Druck bereits 12,5 at. Das Druckgefäß wurde hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde das Gefäß geöffnet und das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch 7,26 g 2-n-Propyl-4-pentensäureamid mit dem F. = 94 bis 96⁰C erhalten wurden. Durch Extraktion des Filtrats mit Äther wurden weitere 1,88 g des Amids gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 9,14 g, das sind 82% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren des Amids aus Petroläther mit dem Kp. = 90 bis 100°C schmolz die Verbindung bei 95 bis 96⁰C.

C₈H₁₅NO:

Gefunden .
berechnet .

65

. C 67,99%, H 10,71%, N 10,11%;
. C 68,04%, H 10,71 %, N 9,92%.

Beispiel 3
2-Allyl-3-methylcapronsäureamid

Ein Gemisch aus 750 g (3,16 Mol) 5-Allyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure, 1500 ml (22,9 Mol) 29^o/oigem Ammoniak und 1500 ml Wasser wurde 10 Minuten in einem Stahldruckrohr auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das feste, kristalline Amid abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 418 g 2-Allyl-3-methylcypromsäureamid erhalten. Durch Extraktion des Filtrats mit Äther wurden weitere 10 g dieser Verbindung erhalten, so daß die Gesamtausbeute 428 g, das sind 80 % der Theorie, betrug. Die Verbindung schmolz bei 75° C und zeigte mit dem auf andere Weise hergestellten Amid keine Schmelzpunkterniedrigung.

In einem anderen Ansatz wurden 10 g (0,042 Mol) derselben Barbitursäure mit 50 ml Wasser und 1,5 ml (0,023 Mol) 29%igem wäßrigem Ammoniak 10 Minuten auf 200⁰C erhitzt. Beim Abkühlen und öffnen des Druckgefäßes wurde eine halbfeste Masse erhalten. Diese wurde in Äther gelöst, die Ätherlösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in einem heißen, überwiegend aus Hexan bestehenden Gemisch gesättigter Kohlenwasserstoffe, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skelly B«, gelöst. Aus dieser Lösung kristallisierte 2-Allyl-3-methylcapronsäureamid aus. Die Ausbeute war viel geringer, als sie bei der Verwendung von mehr als 1 Moläquivalent Ammoniak zu erwarten gewesen wäre.

Wurden 10 g 5-Allyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure mit 50 ml Wasser 10 Minuten in Abwesenheit von Ammoniak auf 200⁰C erwärmt, dann entstand kein 2-Allyl-3-methylcapronsäureamid.

Bei einem ähnlichen Ansatz mit 10 g der substituierten Barbitursäure und 50 ml Wasser wurde die Temperatur 10 Minuten auf 232° C gehalten. Die entstandene ölige Masse war in organischen Lösungsmitteln nur teilweise löslich. Diese Masse wurde mit 300 ml warmem »Skelly B« extrahiert. Ungefähr 40% der schwer zu behandelnden wachsartigen Masse lösten sich nicht. Das »Skelly B«-Filtrat wurde 96 Stunden unter zeitweisem Animpfen zur Einleitung der Kristallisation gekühlt. Hierdurch wurde jedoch nur eine geringe Menge kristallines Amid erhalten. Der Rest war eine ölige Masse, deren Zusammensetzung nicht bestimmt werden konnte.

Die nachstehenden Beispiele 4 bis 15 wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt.

Tabelle 1

Amide der Formel

CH — CO — NH₂

Beispiel	Substit R	C2H5 —	uenten R	Ausbeute in%	Schmelzpunkt in 0C
4	CH2 ==: Crt CH-2	C2H6 —	CH3- CH- CH2-	74	68 bis 69
		C2H5 —	C2H5
5	CH2 '== CH — CH2 —		C2H5-	63	75 bis 77
6	CH2 ^1^ CH — CH2 —	n-C4H9 —	n-C4H„ —	78,5	92 bis 92,5
7	CH2 — CH — CHg —		n-C5Hu —	91	70 bis 71
8	(CHs)2CH — CH2 —	n-C5Hn —	87,6	82 bis 83
9	(CH3)2CH — CH2 —	CH2 = CH — CH2 —	90,5	78 bis 79
10	C2H5-CH-	CH2 = CH-CH2-	84	92
	CH3
11	C2H5 — CH —	CH3-	80,2	90 bis 91
	CH3
12	(C2Hg)2CH2 —·	81,8	50 bis 52
13	n-CeH13 —	93,3	103,5 bis 104
14	CH2 = C -— CH2 —· I	70	67 bis 68
	CH3
15	n-C3H7 —CH-	89,8	95 bis 96
	CH3

Aus den vorstehenden Beispielen ist zu entnehmen, daß Barbitursäuren in hoher Ausbeute und kurzen Reaktionszeiten in die gewünschten Alkyl- oder Alkenylcarbonsäureamide übergeführt werden können. Die Reaktion stellt gegenüber bisherigen Verfahren, die in mehreren Stufen verlaufen und bzw. oder Erhitzungszeiten von 5 Stunden oder mehr benötigen, einen klaren Fortschritt dar. Nach der Erfindung wird die Reaktion innerhalb weniger Minuten durchgeführt, und man erhält die gewünschten Amide, die bisher nur schwierig zugänglich waren, in hohen Ausbeuten. Weiterhin erhält man nach dem neuen

Verfahren auf einfache Weise eine Anzahl neuer Carbonsäureamide, von denen einige therapeutisch wertvoll sind. Darüber hinaus läßt sich das neue Verfahren kontinuierlich gestalten.

Einige der vorstehend beschriebenen neuen Amide sind pharmazeutisch sehr wertvoll. Beispielsweise bewirken mehrere Verbindungen der in 2-Stellung substituierten 4-Pentensäureamide eine Senkung des Cholesterinspiegels des Blutes. Diese Verbindungen sind nachstehend in der Tabelle 2 aufgeführt. Der Substituent in 2-Stellung ist mit R bezeichnet.

Tabelle

	-CH-	R	Beispiel	Erniedrigung des Cholesterin- spiegels im Blut	Verbindung
C2H	C2H5		5	16%	2-Äthyl-4-pentensäureamid
CH3	H11	-CH2-	4	17%	2-(2-Methylbutyl)-4-pentensäureamid
n-C5		7	20%	2-n-Pentyl-4-pentensäureamid

Die Reaktion verläuft innerhalb weniger Minuten bei Temperaturen um 200⁰C oder darüber in hoher Ausbeute. Sie eignet sich daher gut für ein kontinuierliches Verfahren. Weiterhin konnte man feststellen, daß längeres Erhitzen bei diesen Temperaturen keinen ungünstigen Einfluß ausübt. Das Arbeiten bei Temperaturen oberhalb 25O⁰C bietet keine besonderen Vorteile.

Ammoniak kann in großem Überschuß verwendet werden. Die Verwendung von mehr als 20 Mol Ammoniak je Mol Barbitursäure bietet jedoch keine besonderen Vorteile.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten aliphatisch «,«-disubstituierten Essigsäureamiden der allgemeinen Formel

   30

   —CO-NH₂

   durch Spaltung der entsprechenden 5,5-disubstituierten Barbitursäuren in Gegenwart von Wasser und Ammoniak bei höherer Temperatur und unter Druck, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Barbitursäure der allgemeinen Formel

   CO-NH,

   * CO — NH'

   CO

   in der jedes R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest und höchstens ein R gleich Wasserstoff ist, in Gegenwart von mehr als 1 Mol Ammoniak, vorzugsweise 5 bis 15 Mol, je Mol Barbitursäure in Gegenwart von Wasser etwa 5 bis 10 Minuten auf eine Temperatur von etwa 200 bis 250⁰C und unter erhöhtem Druck, jedoch mindestens über 10 at, vorzugsweise unter Eigendruck, erhitzt.

   in der beide R die nachstehende Bedeutung haben, In Betracht gezogene Druckschriften:
   Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 73, 1940, S. 938 bis 940.