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"Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure"
Prioritätt 3. Juni 1967 j Ungarn / Anmeldenr.: EE-1405 Die Erfindung betrifft die
Herstellung von Phenoxyessigsäurederivaten; der Gegenstand der Erfindung ist ein
Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure von bohem
Reinheitsgrad, bzw. von deren Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel I
worin II, R2 und 13 ton einander unabhängig für Wasserstoff oder
für Alkylgruppen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R1 für Wasserstoff und R2 und
13 zusammen mit der @H-Gruppe ftir einen Piperidino- oder Morpholinorest stehen.
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Unter den ziemilich spärlichen Literaturangaben bezüfitoh der Friedel-Crafts-Reaktionen
von Phenoxyessigsäuren ist benerkenswert der Hinweis, dass der aromatische Kern
der Phenxoyessigsäure in Schwefelkchlenstoff gut acylierbar sei, während Phenoxyessigsäure-äthylester
unter solchen Umständen nicht in Reaktion tritt. (Ber,. 38. 2609, 1905). Dieser
Erfahrung kann es zugeschrieben werden, dass neuerlich bei der Herstellung von verschiedenen
Phenoxyessigsäure-derivaten durch Friedel-Crafts-Reaktion stchts nur die freie Carbonsäure
als Ausgangstoff verwendet wurde (J.Med.Pharm.Chem. 5, 660, 1962). So wurde z.B.
die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure aus 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure und
Butyrylchlorid hergestellt.Auf diese leise wurde als rohes Reaktionsprodukt mit
77 @@iger Ausbeute ein aus iehreren Steffen bestehe@@@@@ @@@@sch erhalten, aus welchem
durch 6 bis 6-maliges @@@@@@@lisieren (aus Benzol und Cyclohexan wiederholt, @@nn
aus Methylcyclohexan, aux einem Gemisch von Essigsäure a Wasser und Schlisesslich
aus Methylcyclohexan) dis als rein angenommene Ketosäure vom F. 110-111°C erhalten
werden konnte (US Patentschrift 3 255 241, Beispiel 15A, beigies@@ Patintschrift
640 050, Beispiel IIIA). Nach den wiederholt @@@gfäl@@g nachgearbeiteten Versuchen
der Anmelderin konnte dieses Erodukt höchstens mit Ausbeuten von etwa 35 % und in
zi@mlich zweifelhafter Reinheit erhalten werden, da das erhaltene Rç. noprodukt
neben dem 4-Butyrylderivat erhebliche Mengen
des 6-Butyrylderivats
und anderer Nebenprodukte enthält.Die bei dieser Synthese als Ausgangsstoff verwendete
2,3-Dichlor-Phenoxyessigsäure ist eine bekannte Verbindung Botan.Gaz. 112, 250,
1951; C.A. 45, 7055, 1951).
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Wegen der unvorteilhaften Ausführbarkeit der obenerwähnten Friedel-Crafts-Raktion
mit 2,3-Dichlor-Phenoxyessigsäure wurde auch ein anderer Weg für die Synthese des
Butyryl derivats ausgearbeitet. Bei diesem Syntheseweg wird als Ausgangsstoff 2,3-Dichlorphenol
verwendet und das gewünschte Produkt wird in fünf Reaktionsschritten erhalten: das
2,3-Dichlorphenol wird zuerst in 2,3-Dichloranisol übergeführt, aus diesem wird
durch Friedel-Crafts-Reaktion 2, 3-Dichlor-4-butyryl-anisol hergestellt, welches
dann durch Aetherspaltung in Anwesenheit von Iluminiumrhlorid in 2, 3-Dichlor-4-hydroxy-butyrophenon
(2,3-1)ichlor-4-butyryl-phenon) übergeführt wird, die phenolische Hydroxylgruppe
der letztgenannten Verbindung wird mit Bromessigsäure-äthylester alkyliert und schliesslich
wird der erhaltene 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-äthylester mit alkoholischer
Kalilauge verseift (US Patentschrift 3 255 241, Beispiele 138 A bis C, niederländische
Auslegeschrift 6 501 968, Beispiele III A bis C). In ähnlicher Weise, aber aus Umkristallisiertei
Aethylester und durch besser ausgeführte Verseifung wurde diese Verbindung nach
den Beispielen 1 A bis D der belwischen Patentschrift 654 486, bzw. nach den Beispielen
III d bis C der niederländischen Auslegeschrift 6 415 013 hergestellt.
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Neben der Umständlichkeit hat dieses Verfahren auch den weiteren Nachteil,
dass unmittelbar oder nach einmaligem Umkristallisieren nur ein rohes Produkt vom
F. 100-103°C erhalten wird,
aus welchem die gewünschte, als rein
angenommene, bei 110-111°C sohielzende Verbindung nur durch weitere verlustreiche
Reinigungsoperationen erhalten werden kann.
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Wir haben nun in überraschender Weise gefunden, dass das Butyrylieren
des aromatischen Kerns der 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure in der 4-Stellung durch
Friedel-Crafts-Reaktion nahezu quantitativ verläuft und auch das durch Vakuumfraktionieren
gereinigte 4-Butyrylderivat mit 85-90 %-igen Ausbeuten erhalten werden kann, wenn
man als Ausgangsstoff anstatt von 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure einen 2, 3-Dichlor-phenoxyessigsaureester
der allgemeinen Formel II
worin R für eine Methyl oder Aethylgruppe steht, und diesen Es zur Bildung des Friedel-Crafts-Komplexes
bei Temperaturen unter 500C, ohne Lösungsmittel oder in Änwesenheit von Lösungsmitteln
mit Aluminiumchlorid und Butyrylchlorid in Reaktion bringt Im Fall von Anwendung
von Lösungsmitteln, kann vorteilhaft in Schwefelkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen
-5° und +50C gearbeitet werden. Wird die Komplexbildung bei niedrigen Temperaturen,
unter Anwendung von Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt, dann wird
das Gemisch nachher langsam bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt, wobei
sich das Reaktionsgemisch allmählich hellviolett färbt. Be einer in Abwesenheit
von Lösungsmitteln durchgeführten Komplexbildung zeigt das Reak-. tionagemisoh eine
dunkelviolette Färbung. Der in obiger Weise
hergestellte Aluminiumchlorid-Komplex
wird dann bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffbildung bei 35 bis 550C gehalten,
dann wird der Komplex durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure (oder einer
anderen Mineralsäure) zersetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel III
worin R die obige Bedeutung hat, isoliert. Der auf diese Weise erhaltene Ester wird
dann entweder unmittelbar durch säure wdrolyse in die freie 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure
zersetzt, welche dann gegebenenfalls in das gewänschte Ammonium- oder Aminsalz übergeführt
werden kann, oder wird der Ester der Formel III durch Umsetzen mit Ammoniak oder
mit einem Amin der allgemeinen Formel NR1RR3, worin R1, R2 und die d obige Bedeutung
@aben, direkt in das entsprechende Ammoniumsalz bzw. Aminsalz der allgemeinen Formel
I übergeführt, aus welchen dann gegebenenfalls die 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure
ebenfalls freigesetzt werden kann.
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Zur Herstellung der Salze der allgemeinen Formel I können als Amine
der allgemeinen Formal NR1R2R3 ausser Ammoniak auch z.B. Butylamin, Diäthylamin,
Piperidin oder Morpholin angewendet werden; das umsetzen der Ester der allgemeiner
Formel III mit diesen Aminen wird vorteilhaft in einem wässrig-alkcholischen Medium
durchgeführt Die 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäur@ester der allgemeinen Formel II sind
neue, in der Literatur bisher nicht beschriebeno
Verbindungen, Diese
Ausgansstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens werden derart hergestellc, dass
man ein 2,3-Dichlorphenolalkalisalz mit einem Monohalogenessigsäure-methylester
bzw.
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-äthylester umsetzt oder 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure in Anwesenheit
von katalytischen Mengen einer Mineralsäure mit Methanol oder Aethanol verestert.
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Die durch das erfindungsgeinässe Vorfahren mit vorzüglichen Ausbeuten
erhältlichen Ester der allgemeinen Formel III zeigen einen wesentlich einheitlicheren
Schmelzpunkt, als der nach der Methode der US Patentschrift 3 255 241 als einziger
Ester in umständlicherer Weise hergerstellte 2,3-Dichlor-4-butyryl--phenoxyessigsäure-äthylester.
Dieser Umstand kann dadurch erklärt werden, as dm erfindungsgemässen Verfahren das
Butyrylieren des aromatischen Kerns fast ausschliesslich in der 4-Stellung erfolgt
und ein 6-Butyryl-Nebenprodukt nur in ganz unwesentlichen Mengen @@tstent. Diese
unwestentlichen Mengen des Nebgenproduktes können ans d@ dur@@ VE@@ @@@@@ @@ @@
gereinigten Ketoestern der aligen@@@ 4 einfscher Weise, durch ein einmaliges Umkri@
@@ @@@ aus @iedren Alkoholen oder aus Gemischen von Aether @@@ Petroläther bzw.
vom Benzol und Benzin ohne wesen@liche Ve@luste entefernt werden.
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Die durch die Hydrolyse dieser Ketoester der allgemeines Formel III
erhältliche 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigs@@ @@gt @ Umkristallisieren aus Benzol
einen Schmelzpunkt von 114 115°C. @@rch Hydroclyse der erfindungsgemäss hergerstellten
Ket@@ster ler allgemeinen Forme III kann aber auch ohne westore Beinigung schon
eine freie Ketosäure vom F. 110-112°C er@ lton weräen. Die Hydrolyse dieser Ketoester
der allgemeinen
Formel III verläuft in überraschender Weise beim
Erhitzen in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, z*B. in 5-10%-iger Salzsäure fast
quantitativ, ohne dass dabei die Esterbindung irgendeine Zersetzung erleiden würde.
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Besonders vorteilhaft können diese Produkte durch die Bildung der
Ammonium- bzw. Aminsalze der allgemeinen Formel 1 gereinigt werden. Auf diese Weise
kana man auch aus in beliebiger Weise hergestellter und bei 100-112°C scbmelaender
2,3-Dichlor--4-butyryl-phenoxyessigsäure - bei welcher es sich nicht etwa um eine
dimorphe Modifikation, wie es gelegentlich angenommen wurde, sondern in allen Fällen
um verunreinigte Produkte handelt - ein tatsachlich reines, bei 114-115°C schmelzendes
Produkt erhalten werden.
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Die erfindungagemäss herstellbaren Keto-Verbindungen sind wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstekllung diuretisch wirkenden Arzneimitteln.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird darch die @achstehenden Beispiele
näher veranschaulicht, ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.
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Beispiel 1 In einen mit Rückflusskühler, Rühkwerk und Wasserbad versehenen
Rundkolben von 4 Liter Rauminhalt werden 800 ml Methanol eingetragen und innerhalb
einer Stunde unter Rühren mit 56,7 g (2,47 g Atom) zerkleinertem Natriummetall versetzt.
Das Reaktionsgemisch erhitzt sich während der Zugabe bis zum Siedepunkt des Methanols.
Nach völligem Auflösen des Natriums wurde das Gemisch auf 200Q abegkühlt und in
30 Minuten mit der Lösung von 400 g (2,46 Mol) 2,3-Diohlorphenol in 400 ml Methanol
versetzt.
Diesem Gemisch wurden dann bei 20°C 268 g (2,47 Mol) Monochloressigsäuremeethylester
in 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde stehen gelassen,
dann wurde die Temperatur des Wasserbades innerhalb von ? Stunden bis 85°C erhöht.
Das Gemisch wurde dann noch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wurde das ausgeschiedene
Natriumchlorid durch Filtrieren des noch heissen Reaktionsgemisches entfernt und
mit je 50 ml auf 60-65°C erwärmten Methanol nachgewaschen. Das vereinigte methanolische
Filtrat wurde auf -5°C abgekühlt, eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen
und dann wurde der in der Form von schneeweissen, glänzenden nadelförmigen Kristallenm,
ausgeschiedene 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-methylester abfiltriert.
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Die erhaltenen Kristalle wurden in 400 ml Wasser suspendiert und unter
starkem Absaugen wieder filtriert, mit je 200 ml Methanol bol 0°C zweimal gewascht
und getrocknet. Ausbeute 400-445 g (69,5 - 77 d.Th.). F. 92-93°C Analyse: C9H8Cl2O3
berechnet: C 45,98 %, H 3,43 X, Cl 30,17 %; gefunden: t zu 46,07 X, 11 3,65 P, Cl
30,20 A.
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Die methanolische Mutterlauge wurde auf halbes Volumen eingeengt,
abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert
; auf diese Weise wurden noch 55 bis 80 g reiner Ester erhalten.
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Das reine Produkt schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren bei
93,8°C. Löslichkeit in Methanol: bei 20°C 2,5 g/100 ml; bei 65°C 33 g/100 ml.
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In einen mit Thermometer, Tropftrichter und mit Chlorcalciumrohr
ausgestattetem Rückflusskühler versehenen Vierhals
-Rundkolben
von 2 Liter Rauminhalt wurden 568 g (4,26 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und
dans 400 ml C510 g) wasserfreier Schwefelkohlenstoff eingetragen. Der Kolben wurde
von Aussen mit gesalzenem Eis gewühlt und die Suspension so lange gerührt, bis sie
auf -5°C abgekühlt wurde. Dann wurden 227 g (213 Mol) Butyrylchlorid mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft, dass die Innentemperatur des Reaktionsgemisches während
der Zugabe unter noch geblieben ist. Diese Zugabe dauerte 30 bis 40 Minuten, dann
wurde das Reaktionsgemisch ebenfalls zwischen 5° und 0°C 30 Minuten weiter gerührt
und dann mit 250 g (1,06 Mol) 2, 3-Dichlor-phenoxyessigsäure-methylester in kleinen
Portionen versetzt, wobei darauf geachtet wurde dass die Temperatur die oben angegebenen
Grenzen nicht überschreiten soll. Diese Zugabe hat etwa 20 bis 30 Minuten in Anspruch
genommen.
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Dann wurde das gersalzenes Eis enthaltende Kühlbad entfernt und durch
einem Wasserbad von 15-20°C ersetzt und die Temperatur dieses Wasserbades wurde
innerhalb von einer Stunde auf 55°C erhöht. Beim Erreichen dieser Temperatur begann
das Reaktionsgemisch zu kochen und seine ursprünglich gelbe Farbe hat sich auf violett
geändert Das Kochen unter Rückfluss wurde 3,5 Stunden fortgesetzt; in dieser Zeit
wurde die Reaktion praktisch vollständig beendet und die Entwicklung von Salzsäure
hat aufgehört. Das auf die Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde de dann auf ein
Gemisch von 4,5 kg zerkleinertem Eis und 500 g konz. Salzsäure gegossen. Der gewünschte
Ketoester wurde in der unteren gelblichen, öligen Phase, in Schwefelkchlenstoff
gelöst erhalten; die wässrige Phase wurde dekantiert und die ölige Phase durch wiederholtes
Zusetzen und Dekantioren von Wasser gründlich
gewaschen.
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Die dekantierten wässrigen Phasen wurden in einem grossen Schütteltrichter
vereinigt, mit 1300 ml Benzol ausgeschüttelt, dann wurde die wässrige Phase entfernt
und der in obiger Weise erhaltene, in Schwefelkohlenstoff gelöste Ketoester der
benzolischen Phase zugesetzt. Nach Zusammenschütteln wurde die wässrige Phase entfernt,
die Benzolphase mit 3 Liter Leitungswasser, dann mit 2 Liter destilliertem Wasser
gewaschen und über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierern
des Schwefelkohlenstoffes und des Benzols wurden 316 g roher 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylester
(97,5 % d.Th.) erhalten.
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Das rohe Produkt wurde im Vakuum fraktioniert; unter 2 Torr destilliert
zuerst bei 15CL1600C der unreagierte Dichlorphenoxyessigsäure-methylester (meistens
nur einige Tropfen) und dann geht bei 210-215°C das gewünschte Produkt Ueber. In
dieser Weise wurden 280-290 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäuro-methylester
(@@@@ % d.Th.) in der Form eines hellgelgen Öls erhalten.
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Zur weiteren Reinigung wurde dieses Produkt in dem Gew ¼<li von
140 ml Benzol und 1120 ml Benzin heiss gelöst und dann wurde die Lösung auf 500
abgekühlt. Das anfangs in öliger From ausgeschiedene Produkt erstarrte in 4-5 Minuten
zu einer weissen Kristallmasse, welche abfiltriert und mit einem auf -5°C ahgekühlten
Gemisch von 30 ml Benzol und 240 ml Benzin gewaschen wurde. Es wurde auf diese Weise
260-270 g reiner 2,3--Dichler-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methyl lester (80-83 9
d .Th erhalten. F. 44-46°C.
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Analyse: C13H14Cl2O4 berechnet : C 51,16 %, H 4,62 % Cl 23,24 %;
gefunden: c 51,30 X, EI 4,73 %, Cl 23,18 X.
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Das durch weitere Reinigungsoperationen erhältliche und aus Methanol
kristallisierte reinste Produkt schmilzt bei 49-50°C; Kp.1,9 210-212°C.
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3,05 g (0,01 Mol) des in obiger Weise erhaltenen 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylesters
wurden in 10 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 2 ml konx. Ammoniumhydroxydlösung
versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehan gelassen.
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Während des Stehens begann schon die Ausscheidung des Ammoniumsalzes;
das Gemisch wurde dann zur Vervollständigung der Reaktion weitere 5 Stunden bei
40-45°C gehalten. Nach der Zugabe von 5 ml Benzol wurden 10 ml LÖsungsmittelgemisch
abdestilliert. Der Rückstand wurde mehrere Stunder bei 0°C gehalten, das abgeschiedene
Ammoniumsalz wurde abfiltriert und zweimal mit je 2 ml eiskaltem Aethanol gewaschen.
Es wurden auf @@@ @ Weise 2,65 g kristallienes 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-ammoniumsalz
erhalten; F. 195-197°C (Zers.). Durch ein weiteres Einengen der Mutterlauge konnten
noch 0,15 g dieses Produkts erhalten werden.
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Analyse: C12H15Cl2NO4 berechnet: N 4,55 %, Cl 23,01 %; Gefunden:
N 4,71 %, Cl 23,16 %.
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Lurch Umkristallisieren dieses Produkts aus einer 22,5-fachen Menge
von 90 einem Aethanol wurde das Ammoniumsalz mit 85 %-iger Ausbeute in der Form
von ebenfalls bei 195-197°C unter Zersetzung schmelzenden, glänzenden, plattenförmig
1
Kristallen erhalten.
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1,54 g (0s005 Mol) des in obiger Weise erhaltenen 2,3--Dichlor-4-butryl-phenoxyessigsäure-ammoniumsalzes
wurden in 10 ml Wasser bei 70-80°C gelöst und mit 0,6 ml konz. Salzsäure versetzt.
Die in öliger Form ausscheidende freie Ketosäure kristallisierte rasch während des
Abkühlens. Das Gemisch wurde für kurze Zeit in den Kühlschrank gestellt, dann wurde
das kristalliene Produkt abfiltriert und dreimal mit je 2 ml Wasser gewaschein Das
Produkt wurde zuerst in freier Luft, dann bei 60°C im Trockenschrank getrocknet.
Es wurden 1,42 g (97,5 % d.Th.) 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure erhalten,
F. 114-115°C Nach dreimaligen Umkristallisieren aus Benzol wurde mit 93-95 %-iger
Ausbeute eine bei 114,5-1150C schmelzende reine Ketosäure erhalten.
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Analyse: C12H12C1204 berechnet: C 49,50 X, H 4,15 %, C1 24,36 %,
gefunden: C 49,53 %, H 4,20 %, Cl 24,37 %.
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Beispiel 2 2,47 Bdol Monochloressigsäure-äthylester, Monombromessigsäure-äthylester
oder Monojodessigsäure-äthylester wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise
mit 2,3-Dichlorphenol--natriumsalz umgesetzt ; es wurde jewils mit 70 bis 90 %-iger
Ausbeute der analytisch reine 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure--äthylester erhalten;
F. 68-70°C. Die beste Ausbeute konnte bei der Anwendung von Monobromessigsäure-äthylester
als Ausgangsstoff erzielt werden.
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Aenliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn das Kalium-oder Natriumsalz
des 2,3-Dichlorphenols durch Umsetzen des
Phenols mit einer alkoholischen
oder wässrig-alkoholischen Lösung des Alkalihydroxyds und durch das azeotropische
Abdestillieren des Wassers aus dem mit Benzol versetzten Reaktionsge misch hergestellt
wurde. Demgegenüber konnten fast quantitative Ausbeuten erreicht werden, wenn das
2,3-Dichlorphenol in einem Aether, z. B in Glykol-dimethyläther durch Umsetzen mit
Natriumhydrid in das Natriumsalz übergeführt wurde. Das in dieser Weise erhaltene
reinste Produkt schmilzt bei 70°C; Löslichkeit in Aethanol: bei 20°C 6,5 g/100 ml;
bei 780C 66 g/100 ml.
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Analyse: C10H10C11203 berechnet: C 48,22 %, (, H 4,05 %, Cl 28,47
%; gefunden: C 48,40 %, H 4,18 %, Cl 28,38 A.
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Aus 1,06 Mol des in obiger Weise erhaltenen 2,3-Dichlorphenoxyesslgsäure-äthylester
wurde in der in Beispiel 1 beachriebener Weise der im Vakuum fraktionierte 2,3-Dichlor-4--butyryl-phenoxyessigsäure-äthylester
mit 85-90 %-iger Ausbeute erhalten; F. @54-56°C, Kp.0,5 188-193°C. Nach Umkristallisieren
aus einem Gemisch 1:8 von Benzol und Benzin wurde ein reiner kristalliener Aethylester
vom F. 58-59°C erhalten Analyse: C14H16Cl2O4 berechnet: a 52,68 X, H 5,05 %, Cl
22,22 ; gefunden: C 52,75 %, H 5,26 X, Cl 22,26 %.
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Aus 0,01 Mol (3,19 g) des in dieser Weise erhaltenen 2, 3-Dihlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-äthylester
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen weise das bei 195-197°C unter Wasserabspalten
schmelzende Ammoniumsalz der 2, 3-Dichlor-4-butyryl--phenoxyessigsäure hergestellt.
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Beispiel 3 Aus einem Gemisch von 58 g (0,263 Mol) 2,3-Dichlor--phenoxyessigsäure,
240 ml Methanol, 24 ml methanolischer 2Q 9 iger Salzsäurelösung und 50 ml Benzol
wurden langsam, innerhnlb von 3 Stunden 200 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert.
Der Rückstand wurde abgekühlt und durch Kratzen oder Einimpfen zur Kristallisierung
gebracht, wobei er rasch zu einer Masse von weissem nadelförmigen Kristallen erstarrte.
Dieses Reaktionsgemiscl wurde 3 Stunden bei -10°C gehalten, dann wurden die Kristalle
durch Filtrieren getrennt, mit 50 ml Methanol bei -100C gewaschen und getrocknet.
Es wurden 56 g 2,3-Dichlor-phenoxyesigsäure-methylester (91 % d.Th.) erhalten; F.
92,50C.
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Beispiel 4 Das Gemisch von 22,1 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure,
75 ml abs. Aethanol und 2 Tropfen konz. SchwefelS säure wurde 3 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Das Reaktion gemisch wurde dann mit 0,2 g pulverförmigem Caloiumcarbonat
versetzt und noch elnc Sttunze unter Rückfluss gekocht, dann in heissem Zustand
filt Der Aethylester kristallisiert aus de Filtrat @@@nd des Abkühlens in langen
glänzenden Nadeln.
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Nach de# Abkühlen wurde das Erodukt filtriert, mit 10 ml kaltem abs
Aethanol und 10 ml Benzin gewaschen und getrocknet. Der bei 68-70°C schmelzende
2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-äthylester wurde mit nahegn quantitativer Ausbeute
erhalten.
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Beispiel 5 Die Lösuing von 0,01 Mol 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsä@@
@äthylerster oder -methylester in 10 ml Aethanol wurde mit 0,4 ml Wasser und 0,01
Mol n-butylamin versetzt. Das Gemisch
wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. ES wurde dann eine kleine
Menge Benzol zugesetzt, das Gemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand aus
einem Gemisch von Benzol und Benzin. 1:1 umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene
n-Butylaminsalz der 2,3--Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure schmilzt bei 96-97°C
Analyse C16H23Cl2NO4 berechnet: N 3,84 %, Cl 1,9,47 %; gefunden: N 3,79 %, Cl 19,55
G.
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Beispiel 6 0,01 Mol 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäur--methylester
oder -äthylester wurde in 15 ml Benzol gelöst und die lösung mit 0,4 ml Wasser und
0,011 Mol Diäthylamin versetzt.
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Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 25-30°C gerührt, dann wurde die' Hälfte
des Lösungsmitels abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Benzin versetzt. Während
des Abkühlens kristallisiert das Diäthylaminsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-pheronyessigsäure
aus der Lösung. Das durch Filtrieren getrennte Produkt wurde mit einem Gemisch von
Benol und Benzin 1:1 gewaschen und getrocknet.
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Das mit mindestens 90 %-iger Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz schmilzt
bei 134-136°C; der Schmelzpunkt erhöht sich nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Benzol und Benzin 1:1 auf 136-137°C.
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Analyse: : C16H23Cl2NO4 berechnet: N 3,84 %, Cl 19,47 %; gefunden:
N 3,84 %, Cl 19,63 s.
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Beispiel 7 Die Lösung von 6,1 g (0,02 Mol) 2,3-Dichlor-4-butyryl-
16
1768582 -phenoxyessigsäure-methylester in 30 ml Benzol wurde mit 0,7 ml Wasser und
0,02 Mol Piperidin versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
gelassen und dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Aus c9em Reaktionsgemisch
wurden dann 10 ml Benzol abdestilliert und 25 ml Benzin wurden dem noch heissen
Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach einigen Stunden Stehen wurde das ausgeschiedene
Salz abfiltriert, Das mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Piperidindsalz
der 2,3-Dichlor-4--butyryl-phenoxyessigsäure zeigte einen Schmelzpunkt von 130--132°C;
das aus einen Gemisch von Benzol und Benzin 1:1 umkristallisierte Produkt schmilzt
bei 132-1330C.
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Analyse: C17H23Cl2NO4 berechnet: N 3,72 %, Cl 18,84 %; gefunden:
N 3,66 %, Cl 18,93 %.
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Beispiel 8 Es wurde nach Beispiel 7 gearbeitet, aber anstatt von
Piperidin eine äquivalente Menge von Morpholin zur Salzbildung verwendet. Das mit
85-90 %-iger Ausbeute erhaltene reine Morpholinsalz der 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure
schmilzt bei 120-122°C.
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Analyse: C16H21Cl2NO5 berechnet: N 3,70 %, Cl 18,75 %; gefunden:
N 3,61 %, Cl 18,59 %.
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Beispiel 9 0,01 Mol 2,3-Dichlor4-butyryl-phenoxyessigsäuremethylester
oder äthylester wurden in 30 ml 5 obiger Salzsäure suspendiert und 6 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Die während des Abkühlens in kristalliner Form ausgeschiedene
Ketosäure
wurde filtriert, dreimal mit je 5 ml Wasser, dann mit
3 ml eiskaltem 50 einem Methanol und zuletzt mit 3 ml Benzol gewaschen.
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Es wurde auf diese Weise die freie 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxy essigsäure
mit mindestens 90 %-iger Ausbeute erhalten, F. llQ--1120C. Nach Umkristallisieren
aus einer 3,5-fachen Menge von Benzol schmilzt das Produkt bei 114-1l50C.
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Beispiel 10 0,6 g nach Beispiel 9 hergestellte rohe, bei 110-112°C
schmelzende 2, 3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure wurden in 3 ml Benzol gelöst
und die Lösung mit 0,15 ml Diäthylamin versetzt. Die sofort einsetzende Ausscheidung
des kristallinen Diäthylaminsalzes wurde durch die Zugabe von 3 ml Benzin vervollständigt.
Nach Filtrieren, Waschen mit zwoi Portionen von je 0,5 ml eines 1:1 Benzol-Benzin-Gemisches
und nach Trocknen des kristallinen Produkts wurden 0,72 g Diäthylaminsalz der 2,3-Dichlor
-4-butyryl-phenoxyessigsäure (96,2 % d.Th.) erhalten, F. 136--137°C.