DE1620249A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder ThiazinverbindungenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindunges.
- Das Verfahren der Erfindung besteht in der Umsetzung einer 3-(2-Alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthy)-4-thiazoliumverbindung (im folgenden als "ThiszoliumverSindung"bezeichnet) der allgemeinen- Formel: in der R einen niedrigen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, mit einem Benzoylphosphonsäurediester (im folgenden aIs Phosphonsäureester bezeichnet), der allgemeinen Formel: in der R" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit niedriger Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel zu einem 1-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-o-alkyl-1,6-dihydropyrimido [' ,5 ' '#] pyrimido [2, 1-c] [l,4]-thiazinderivat (im folgenden als "Pyrimid opyrimidothiazinverb indung" b ezeichnet) der allgemeinen Formel: und/oder zu einem 2-Phenyl-3-oxo-4-( 2-alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro-4H-l'4-thiazin (im folgenden als "Thiazinverbindung" bezeichnet) der allgemeinen Formel: in welchen Formeln R und R" die angegebene Bedeutung haben und R"' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, und gegebenenfalls Ueberführung, wenn notwendig, der Verbindung der-allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen formel IV durch Hydrolyse. In diesem Zusammenhang soll der Acylrest, der durch R' und R"' dargestellt wird, von Carbonsäuren abgeleitet sein, z.J3. von niedrigen alkylcarbonsäuren oder von gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl-, Phenylalkyl-, Carbonyi- oder Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituierter Benzoesäure. Weiterhin kann der Substituent, der am Phenylrest geinäss der Definition von R" vorhanden sein kann, eine niedrige Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sein.
- Die als Ausgangsmaterial ;benutzte Thiazoliumverbindung (I) kann z.B. durch die Behandlung des entsprechenden Salzes mit einer alkalischen Verbindung, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kalium- oder Natriumcarbonat, Triäthylamin, Dimethyl-oder Diäthylanilin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, hergestellt werden, wenn notwendig, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Aether. Beispiele für den Phosphonsäureester (11) sind z. 3. Benzoylphosphonsäuredimthyl-, -diäthyl-, pdiphenyl-, -dibenzylester, Toluolphosphonsäurediäthyl-, -diphenylester, Aethylbenzoylphosphonsäuredlmethylester, Propylbenzoylphosphonsäurediäthylester, Chlorbenzoylphosphonsäurediäthyl-, -diphenylester, Brornbenzoylphosphonsäuredibenzylester, Methoxybenzoylphosphonsäuredimethyl-, -diäthylester, Aethoxybenzoylphosphonsäurediäthylester.
- Verfahrensgemäss wird die Thiazolumverbindung (I) mit dem Phosphonsäureester (II) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von Zimmertemperatur bis zu Rückflusstemperatur reicht, behandelt. Als inerte Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aether oder ähnliche verwendet werden. Gewöhnlich wird eine Mischung der Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) und der -Thiazinverbindung (IV) hergestellt. Das Verhältnis der Ausbeute dieser Produkte hängt mit dem Wassergehalt des Reaktionsgemisches zusammen. Im allgemeinen entsteht in Gegenwart von weniger als zu e etwa 0,5 Mol Wasser je Mol Thiazoliumverbindung (I) die Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (via) als Hauptprodukt. Wenn etwa 1 bis etwa 2 Mol Wasser vorhanden ist, kann die Thiazinverbindung (IV) als Hauptprodukt entstehen. Eine grössere Menge Wasser ist nicht günstig, weil sie eine Zersetzung des Phosphonsäureesters (II) verursachen kann und deshalb geringere Produktausbeuten entstehen.
- Wenn die Pyrimidopyrimidothiezinverbindung (III) als Hauptprodukt erhalten wird, kann sie, wenn n-otwendig, zu der Thiazinverbindung (IV) hydrolysiert werden. Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandlung mit einer Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, oder einer Base, z.B. kalium- oder Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem wässrigen Medium durchgeführt werden.
- Im Laufe der oben geschilderten Reaktionen kann der Hydroxylrest und der Acyloxyrest in der Endstellung der Seitenkette acyliert bzw. hydrolysiert werden. Diese Nebenreaktionen beeinträchtigen jedoch nicht den Verlauf der Hauptreaktionen.
- Die so hergestellte Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) und die Thiazinverbindung (IV) sindnutzlich als analgetische Mittel; z.B. haben 1-Phenyl-3-(2-benzoyloxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,6-dihydropyrimido[4' ',5'-# ]pyrimido L 2, l-c ] (1, 4] -thiazin (III: R = CH3, R" = C6H5, R"' 5 C6H5CO) -und 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (IV: R = CH3, R" = = C6H5, R"' - H) einen an Mäusen gemäss der modifizierten Haffner-Methode ermittelten ED50-Wert von 270 mg/kg bzw.
- 185 mg/Rg. Sie sind auch brauchbar. als Mittel zur Kontrolle oder zur Steuerung dos abnormalen Fettstoffwechsels. Z.B. er-Za?gten bei in vitro Versuchen unter Verwendung von epididymalen adiposen Gewbefragmenten von Ratten 1 mg 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl )-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (IV: R = H3, R"= C6H5, R"' = H) eine 50 %ige Blockierung der lipolytischen Aktivität mit 1 Mikrogramm AaTH.
- Wie bekannt ist, existiert die Thiazoliumverbindung (1) in einem Gleichgewichtszustand mit der entsprechenden Verbindung vom Thioltyp, die durch die Formel dargestellt wird. In dieser Formel haben R und R' die gleiche Bedeutung wie oben. Diese Verbindung (1') vom Thioltyp kann in dem erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch ist die Verwendung der Verbindung (I') vom Thioltyp der Thiazoliumverbindung (I) bezüglich der Ausbeute an Endprodukten unterlegen. Theoretisch wird angenommen, dass die Verbindung (I') vom Thioltyp vorher in die Thiazoliumverbindung (I) umgewandelt wird und dann mit dem Phosphoniumester (II) umgesetzt wird.
- Bevorzugte Durchführungsformen der vorliegenden Erfindung wer-' den in den folgenden Beispielen als Erläuterung gegeben.
- BEISPIEL 1 a) Zu einer Suspension von Vitamin B1-hydrochlorid (33,7 g) in Wasser (17 ml), die mit Eis gekühlt ist, wird-tropfenweise eine Lösung von Natriumhydroxyd (12,0 g) in Wasser (17 ml), bei ungefähr 100 C gegeben. Nach-Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Mischung weitere 30 Minuten gerührt, dann wird Aceton (1000 ml) hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt.
- Das sich abtrennende kristalline Material wird durch Absaugen gesammelt, mit Aceton gewaschen und über Calciumchlorid und dann Phosphyropentoxyd getrocknet und ergibt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-4-thiazolium-Verbindung (Natriumhydroxydaddukt) (33,5 g) als gelbe pulverförmige Kristalle. b) Die nach a) erhaltenen als Ausgangsprodukt dienenden Kristalle (12,6 g) werden in wasserfreiem Toluol {60 ml) suspendiert, und es wird bei Zimmertemperatur unter Rähren Benzoylphosphonsäurediäthylester (14,5 g) hinzugegeben, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Nach 15 Minuten hat sich die Temperatur auf 550 C erhöht. Es wird weitere 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei 1000C gerührt. n-Salzsäure (60 ml) wird unter Eiskühlung und Schütteln zu der Reaktionsmischung gegeben. Die wässrige Schicht wird mit ether gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert und ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl) -2, 3-dihydro-4H-l 4-thiazinhydrochlorid (7,8 g) - in Form von Kristallen die unter Zersetzung bei 146 bis 1480C schmelzen.
- BEISPIEL 2 Vitamin Bl-hydrochlorid (16,8 g) wird in Triäthylamin (45,5 g) suspendiert, und es wird Dimethylformamid (80 ml) hinzugegeben.
- Zu der erhaltenen Mischung wird bei ungefähr 100 C portionsweise Benzoylphosphonsäurediäthylester (24,2 g)- zugegeben und die erhaltene Mischung wird 7,5 Stunden auf 1100 C erwärmt.
- Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck eingedampft und mit einer Mischung von Aether (60 ml) und 2n-Salzsäure (80 ml) vereinigt. Die wässrige Schicht wird mit Aether gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und filtriert, um das in Chloroform unlösliche Material abzutrennen.
- Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisiert aus Wasser und ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyathyl) °2, 3-dihydro-4H-1, 4-thiazinhydrochlorid (8,9 g) in Form von Kristallen, die unter Zersetzung bei 146 bis 1480 C schmelzen. Die in Chloroform unlösliche Substanz wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Riickstand kristallisiert aus Aethanol. Er ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-deihydreo-4H-1,4-thiazin (5,6 g) als Kristalle, die bei 106 bis 107° C schmelzen.
- BEISPIEL 3 Zu einer Suspension des S-Natriumsalzes von Vitamin B1 vom Thioltyp (210 g) in wasserfreiem Toluol (1000 wird unter Rühren %Benzoylphosphonsäurediäthylester (242 g) gegeben und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann.5 Stunden unter Rühren auf 1000 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 2n-Salzsäure (1000 ml) geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit Aether gewaschen, wobei sich Kristalle ausscheidenr Die organische Schicht wird mit Salzsäure gewaschen und bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden. Die abgetrennten Kkristalle werden zusammengegeben und aus Wasser umkristal1isiert.
- Man erhält 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-kmethyl-4-aminopyrimidin-5-yl methyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinhydrochlorid (56 g-) in Form von Kristallen, die bei 163 bis 1640 a schmelzen.
- BESPIEL 4 Zu einer Suspension von Vitamin B1-hydrochlorid (16,8 g) in Triäthylamin (45,5 g) wird Toluol (80 ml) gegeben und tropfenweise wird bei ungefähr 50 C Benzoylphosphonsäurediäthylester (24,2 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wird gerührt bis di'- @@@meentwicklung aufhört und dann 8 Stunden auf 110O a erwärmt. lJach dem abkühlen wird 2n-Salzsäure (80 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wird geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird im Kühlschrank stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert und ergeben 1-Phenyl-3-(2-benzoyloxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,6-dihydropyrimido[4',5'-#] pyrimido [2,1-c] [1,4]-thiazin (5,5 g) in Form von Kristallen, die bei 196 bis 19800 schmelzen.
- Die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das harzartige IvIaterial wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert, mit Ac-eton eluiert und aus Aceton kristallisiert und ergibt l-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4,9-dimethyl-1, 6-dihydropyrimido[4' 5 '-pyrimido [2,1-c] [1,4] thiazin (10,5 g) als Kristalle, die bei 2010 a schmelzen.
- Das oben hergestellt 1-Phenyl-3-(2-benzoly-oxyäthyl) )-4.9-dimethyl-2, 6 -dihydropyrimid t4'- 5' -# ]pyrimido[2,1-c] [1,4]thiazin (5,0 g ) wird in 2n-Salzsäure (30 ml) gelöst und im KEhlschrank 48Stunden stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert und ergibt 2-Phenyl-3-oto-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinhydrochlorid (3,7 g) als Kristalle, die unter Zersetzung bei 146 bis 1480 a schmelzen.
- Auf die ähnliche Art werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Phenyl-3-oto-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyX 5-methyl-6-(2-acetyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp.
- 90 bis 92° C, kristallisiert aus Aether), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 127 bis 1300 C, kristallisiert aus wässrigem Aethanol), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-[2-(4-toluoyloxy) äthyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 135 bis 1.400 C, kristallisiert aus Aethanol) , 2-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-[2-(4-chlorbenzoyloxy)-hyl]-2, 3-dShydro-4H-1, 4-thiazin [Fp. 103 bis 1060 C (Zersetzung), Kristallisiert aus Aethanol], 2-( 2-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hy droxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 200 bis 2020 C, kristallisiert aus Aethanol).
Claims (7)
- PATENTANSPRUECHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-(2-Alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-4-thiazoliumverbindung der allgemeinen Formel: in der R ein niedriger Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit einem Benzoylphosphonsäurediester der allgemeinen Formel: in der R" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit niedriger Alkylgruppe ist, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird zu einem l-Phenyl-5-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-9-alkyl-1, 6-dihydropyrimido [4',5'-#]-pyrimido [2,1-e] [1,4] thiazinderivat der allgemeinen Formel: und/oder zu einem 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylemthyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinderivat der allgemeinen Formel: in welchen Formeln R und R die angegebene Bedeutung haben und R"' ein Wasserstoffatonm oder ein Acylrest ist und gegebenenfalls, wenn notwendig, die Verbindung der-allgemeinen Formel III durch Hydrolyse in die Verbindung der allgemeinen Formel IV übergeführt Wird.
- 2. 3-[2-(aylierte oder nichtacylierte)-Hydroxyäthyl]-4-mnthyl-9-alkyl-1,6-dihydropyrimido [4',5'-5,5]pyrimido [2,1-c]-[1,4 ]-thiazinverbindung der allgemeinen Formel: in welcher R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R" ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen ist.
- 3. 1-Phenyl-3-(2'-benzoyloxyäthyl)-4,9-dimethyl-1,6-dihydropyrimido-L 4', ,5 '-4,5]pyrimido[2,1-c][1,4]thiazin.
- 4. 1-Phenyl-3-(2'-hydroxyäthyl-4, 9-dimethyl-1, 6-dihydropyrimido-[4',5'-4,5]pyrimido[2,1-c][1,4]thiazin.
- 5. 3-Oxo-4-(2'-alkyl-4'-aminopyrimidin-5'-ylmethyl)-5-methyl-6-[2"-(acyliertes oder nichtacyliertes)-hydroxyäthyl]-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazinverbindung der allgemeinen Formel : in welcher R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder ein Acyirest und R" ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen ist.
- 6. 2-Phenys-3-oXo-4-(2'-methyl-4'-aminopyrimidin-5'-ylmethyl)-5-methyl-6-(2"-benzoylox-yäthyl)-2, 3-dShyuro-4H 4-thiazin.
- 7. 2-Phenyl-3-oxo-4-(2'-methyl-4'-aminopyrimidin-5'-ylmethyl)-5-methyl-6-(2"-hydroxyäthyl)-2, 3-dihydro-4sI-1, 4-thiazin.
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