DE1620249B - Verfahren zur Herstellung von Pyrrmi dopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazin verbindungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen.

Das Verfahren der Erfindung besteht in der Umsetzung einer 3-(2-Alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) -A- methyl - 5 - (2 - hydroxyäthyl) -A- thiazoliumverbindung (im folgenden als »Thiazoliumverbindung« bezeichnet) der allgemeinen Formel

N	==C	-NH2	Il	— Na
I				+ \ 4
R-C		-CH2		xc=c
Il	C
Il N	Il

H₃C CH₂CH₂O-R'

in der R einen niedrigen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, mit einem Benzoylphosphonsäurediester (im folgenden als »Phosphonsäureester« bezeichnet) der allgemeinen Formel

X-O_xT

J)P-CO-R"

(II)

in der R" einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- -rest und X einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit niedriger Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel zu einem l-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4 - methyl - 9 - alkyl - 1,6 - dihydropyrimido[4',5' - #]-pyrimido[2,l-c][l,4]thiazinderivat (im folgenden als »Pyrimidopyrimidothiazinverbindung« bezeichnet) der allgemeinen Formel

= C N

I β

N⁸—⁷CH

CH-R"

ι I

2S

(in)

C =

CH₇CH₉O-R'"

und/oder zu einem 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxy- äthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (im folgenden als »Thiazinverbindung« bezeichnet) der allgemeinen Formel

= C-NH,

-CH-R"

R-C C —

N CH

N4 iS

(IV)

CH₇CH₂O-R"'

in welchen Formeln R und R" die angegebene Bedeutung haben und R'" ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, und gegebenenfalls überführung, wenn notwendig, der Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Hydrolyse. In diesem Zusammenhang soll der Acylrest, der durch R' und R'" dargestellt wird, von Carbonsäuren abgeleitet sein, z. B. von niedrigen Alkylcarbonsäuren oder von gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl-, Phenylalkyl-, Carbonyl- oder Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituierter Benzoesäure. Weiterhin kann der Substituent, der am Phenylrest gemäß der Definition von R" vorhanden sein kann, eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sein.
Die als Ausgangsmaterial benutzte Thiazoliumverbindung (I) kann z. B. durch die Behandlung des entsprechenden Salzes mit einer alkalischen Verbindung, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kalium- oder Natriumcarbonat, Triäthylamin, Dimethyl- oder Diäthylanilin, Pyridin, Picohn oder Chinolin, hergestellt werden, wenn notwendig, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther. Beispiele für den Phosphonsäureester (II) sind z. B. Benzoylphosphonsäuredimethyl-, -diäthyl-, -diphenyl-, -dibenzylester, Toluoylphosphonsäurediäthyl-, -diphenylester, Äthylbenzoylphosphonsäuredimethylester, Propylbenzoylphosphonsäurediäthylester, Chlorbenzoylphosphonsäurediäthyl-, -diphenylester, Brombenzoylphosphonsäuredibenzylester, Methoxybenzoylphosphonsäuredimethyl-, -diäthylester, Äthoxybenzoylphosphonsäurediäthylester.

Verfahrensgemäß wird die Thiazoliumverbindung (I) mit dem Phosphonsäureester (II) in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von Zimmertemperatur bis zu Rückflußtemperatur reicht, be_T handelt. Als inerte Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äther od. ä. verwendet werden. Gewöhnlich wird eine Mischung der Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) und der Thiazinverbindung (IV) hergestellt. Das Verhältnis der Ausbeute dieser Produkte hängt mit dem Wassergehalt des Reaktionsgemisches zusammen. Im allgemeinen entsteht in Gegenwart von weniger als etwa 0,5 Mol Wasser je Mol Thiazolium-Verbindung (I) die Pyrimidopyrimido thiazin verbindung (III) als Hauptprodukt. Wenn etwa 1 bis etwa 2 Mol Wasser vorhanden ist, kann die Thiazinverbindung (I V) als Hauptprodukt entstehen. Eine größere Menge Wasser ist nicht günstig, weil sie eine Zersetzung des Phosphonsäureesters (II) verursachen kann und deshalb geringere Produktausbeuten entstehen.

Wenn die Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) als Hauptprodukt erhalten wird, kann sie, wenn notwendig, zu der Thiazinverbindung (IV) hydrolysiert werden. Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, oder einer Base, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem wäßrigen Medium durchgeführt werden.

Im Lauf der oben geschilderten Reaktionen kann der Hydroxylrest und der Acyloxyrest in der Endstellung der Seitenkette acyliert bzw. hydrolysiert werden. Diese Nebenreaktionen beeinträchtigen jedoch nicht den Verlauf der Hauptreaktionen.

Die so hergestellte Pyrimidopyrimidothiazinverbindung (III) und die Thiazinverbindung (IV) sind nützlich als analgetische Mittel; z. B. haben 1-Phenyl-3 - (2 - benzoyloxyäthyl) - 4,9 - dimethyl -1,6 - dihydropyrimido[4',5'-#]pyrimido[2,l-c][l,4]thiazin (III: R = CH₃, R" = C₆H₅, R'" = C₆H₅CO) und 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-

5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin (IV: R = CH₃, R" = C₆H₅, R"' = H) einen an Mäusen gemäß der modifizierten Haffner-Methode ermittelten ED₅₀-Wert von 230 bzw. 185 mg/kg. Sie sind auch brauchbar als Mittel zur Kontrolle oder zur Steuerung des abnormalen Fettstoffwechsels. Zum Beispiel erzeugten bei In-vitro-Versuchen unter Verwendung von epididymalen adiposen Gewebefragmenten von Ratten 1 mg 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyI-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hy- droxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin (IV: R = CH₃, R" = C₆H₅, R'" = H) eine 50%ige Blockierung der lipolytischen Aktivität mit 1 Mikrogramm ACTH. Wie bekannt ist, existiert die Thiazoliumverbindung (I) in einem Gleichgewichtszustand mit der entsprechenden Verbindung vom Thioltyp, die durch die Formel

C-NH,

R-C C-CH₂-N

CHO

C = C

H₃C CH₂CH₂O R'

dargestellt wird. In dieser Formel haben R und R' die gleiche Bedeutung wie oben. Diese Verbindung (Γ) vom Thioltyp kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendet werden, jedoch ist die Verwendung der Verbindung (V) vom Thioltyp der Thiazoliumverbindung (I) bezüglich der Ausbeute an Endprodukten unterlegen. Theoretisch wird angenommen, daß die Verbindung (V) vom Thioltyp vorher in die Thiazoliumverbindung (I) umgewandelt wird und dann mit dem Phosphoniumester (II) umgesetzt wird.

Bevorzugte Durchfuhrungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen als Erläuterung gegeben.

Beispiel 1

a) Zu einer Suspension von Vitamin Bi-hydrochlorid (33,7 g) in Wasser (17 ml), die mit Eis gekühlt ist, wird tropfenweise eine Lösung von Natriumhydroxyd (12,0 g) in Wasser (17 ml) bei ungefähr 10⁰C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene Mischung weitere 30 Minuten gerührt, dann wird Aceton (1000 ml) hinzugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Das sich abtrennende kristalline Material wird durch Absaugen gesammelt, mit Aceton gewaschen und über Calciumchlorid und dann Phosphorpentoxyd getrocknet und ergibt 3-(2-Methyl-4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 4 - methyl - 5 - (2 - hydroxyäthyl) - 4 - thiazolium - Verbindung (Natriumhydroxydaddukt) (33,5 g) als gelbe pulverförmige Kristalle.

b) Die nach a) erhaltenen, als Ausgangsprodukt dienenden Kristalle (12,6 g) werden in wasserfreiem Toluol (60 ml) suspendiert, und es wird bei Zimmertemperatur unter Rühren Benzoylphosphonsäurediäthylester (14,5 g) hinzugegeben, wodurch die Reaktion unter Wärmeentwicklung stattfindet. Nach 15 Minuten hat sich die Temperatur auf 55° C erhöht. Es wird weitere 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 4 Stunden bei 100° C gerührt. n-Salzsäure (60 ml) wird unter Eiskühlung und Schütteln zu der Reaktionsmischung gegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Äther gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert und ergibt 2 - Phenyl - 3 - oxo - 4 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin-5 - ylmethy 1) - 5 - methy 1 - 6 - (2 - benzoy loxyäthyl) - 2,3 - dihydro-4H-l,4-thiazinhydrochlorid (7,8 g) in Form von Kristallen, die unter Zersetzung bei 146 bis 148° C schmelzen.

Beispiel2

Vitamin B_rhydrochlorid (16,8 g) wird in Triäthylamin (45,5 g) suspendiert, und es wird Dimethylformamid (80 ml) hinzugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wird bei ungefähr 10° C portionsweise Benzoylphosphonsäurediäthylester (24,2 g) zugegeben, und die erhaltene Mischung wird 7,5 Stunden auf HO⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck eingedampft und mit einer Mischung von Äther (60 ml) und 2n-Salzsäure (80 ml) vereinigt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther gewaschen und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und filtriert, um das in Chloroform unlösliche Material abzutrennen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisiert aus Wasser und ergibt 2-Phenyl -3-oxo-4-(2- methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 5 - methyl - 6 - (2 - benzoyloxyäthyl) - 2,3 - dihydro-4H-l,4-thiazinhydrochlorid (8,9 g) in Form von Kristallen, die unter Zersetzung bei 146 bis 148° C schmelzen. Die in Chloroform unlösliche Substanz wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisiert aus Äthanol. Er ergibt 2 - Phenyl - 3 - oxo - 4 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin-5-ylmethyi)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin (5,6 g) als Kristalle, die bei 106 bis 107° C schmelzen.

Beispiel 3

Zu einer Suspension des S-Natriumsalzes von Vitamin B₁ vom Thioltyp (210 g) in wasserfreiem Toluol (1000 ml) wird unter Rühren Benzoylphosphonsäurediäthylester (242 g) gegeben, und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann 5 Stunden unter Rühren auf 100° C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 2n-Salzsäure (1000 ml) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird mit Äther gewaschen, wobei sich Kristalle ausscheiden. Die organische Schicht wird mit Salzsäure gewaschen und bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich Kristalle ausscheiden. Die abgetrennten Kristalle werden zusammengegeben und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin - 5 - ylmethyl) - 5 - methyl - 6 - (2 - benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin (56 g) in Form von Kristallen, die bei 163 bis 164° C schmelzen.

Beispiel 4

Zu einer Suspension von Vitamin Bj-hydrochlorid (16,8 g) in Triäthylamin (45,5 g) wird Toluol (80 ml) gegeben, und tropfenweise wird bei ungefähr 5° C Benzoylphosphonsäurediäthylester (24,2 g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wird gerührt, bis die Wärmeentwicklung aufhört, und dann 8 Stunden auf 110° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird 2n-Salzsäure

(80 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben, und es wird geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird im Kühlschrank stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Methanol 5 und Äther umkristallisiert und ergeben 1-Phenyl-3 - (2 - benzoyloxyäthyl) - 4,9 - dimethyl -1,6 - dihydropyrimido[4',5'-??]pyrimido[2,l-c][l,4]thiazin (5,5 g) in Form von Kristallen, die bei 196 bis 198° C schmelzen.

Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Das harzartige Material wird auf Aluminiumoxyd chromatografiert, mit Aceton eluiert und aus Aceton kristallisiert und ergibt 1-Phenyl-3-(2-hydroxyäthyl)-4,9-dimethyl-l,6-dihydropyrimido-[4',5^/-^]pyrimido[2,l-c][l,4]thiazin (10,5 g) als Kristalle, die bei 201⁰C schmelzen.

Das oben hergestellte l-Phenyl-3-(2-benzoyloxyäthyl) - 4,9 - dimethyl -1,6 - dihydropyrimido[4',5'-#]-pyrimido[2,l-c][l,4]thiazin (5,0 g) wird in 2n-Salzsäure (30 ml) gelöst und im Kühlschrank 48 Stunden stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert und ergibt 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin - 5 - ylmethy 1) - 5 - methyl - 6 - (2 - benzoyloxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazinhydrochlorid (3,7 g) als Kristalle, die unter Zersetzung bei 146 bis 148°C schmelzen.

Auf die ähnliche Art werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-acetyl-. oxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin (Fp. 90 bis 92° C, kristallisiert aus Äther), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6 - (2 - hydroxyäthyl) - 2,3 - dihydro - 4 H -1,4 - thiazin (Fp. 127 bis 130⁰C, kristallisiert aus wäßrigem Äthanol), 2-(4-Tolyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-

5 - ylmethyl) - 5 - methyl - 6 - [2 - (4 - toluoyloxy) - äthyl]-2,3-dihydro-4H-l,4-thiazin (Fp. 135 bis 140°C, kristallisiert aus Äthanol), 2-(4-Chlorphenyl)-3-oxo-4-(2-methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-

6 - [2 - chlorbenzoyloxy) - äthyl] - 2,3 - dihydro-4H-l,4-thiazin [Fp. 103 bis 106⁰C (Zersetzung), kristallisiert aus Äthanol], 2-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo-4-(2- methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hydroxyäthyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-thi- azin (Fp. 200 bis 202⁰C, kristallisiert aus Äthanol).

Claims (1)

1. 50 Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine 3-(2-Alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-hydroxyäthyl)-4-thiazoliumverbindung der allgemeinen Formel

   ,CH-S

   N = C- NH₂
   R-C C-CH₂-N

   Il Il ⁺V___r

   N — CH γ—γ

   H₃C CH₂CH₂O-R'

   in der R ein niedriger Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, mit einem Benzoylphosphonsäurediester der allgemeinen Formel

   χ-ο_χΐ

   \P —CO —R" II

   in der R" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit niedriger Alkylgruppe ist, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird zu einem 1 - Phenyl - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - 4 - methyl - 9 - alkyl-1,6-dihydropyrimido[4',5'-j?]pyrimido[2,l -c][l ,4]-thiazinderivat der allgemeinen Formel

   N= C—-N = C-R-C C-CH₂-N
   N — CH C=

   H₃C

   -CH-R"

   S III

   --C

   CH₂CH₂O-R'"

   IV

   und/oder zu einem 2-Phenyl-3-oxo-4-(2-alkyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-5-methyl-6-(2-hy- droxyäthyI)-2,3-dihydro-4 H-1,4-thiazinderivat der allgemeinen Formel

   N = C-NH₂ C CH-R"

   R-C C-CH₂-N

   N CH C=

   H₃C . „

   in welchen Formeln R und R" die angegebene Bedeutung haben und R'" ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, und gegebenenfalls, wenn notwendig, die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Hydrolyse in die Verbindung der allgemeinen Formel IV übergeführt wird.

   CH