CZ292579B6

CZ292579B6 - Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové

Info

Publication number: CZ292579B6
Application number: CZ19973405A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Banholzer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CN1050357C; EP0822935B1; SK144497A3; EE03398B1; PL183118B1; PT822935E; ATE208389T1; AU702141B2; TW413680B; WO1996033996A1; BG62209B1; BG101948A; PL323038A1; EP0822935A1; SK283793B6; JPH11504027A; DE19515625A1; DE19515625C2; CZ340597A3; TR199701266T1

Abstract

Prekurzory anticholinergně aktivních kvartérních sloučenin mohou být syntetizovány z opticky aktivní kyseliny tropové pomocí acetylace, převedení na chlorid kyseliny, reakce s methansulfonátem aminoalkoholu vzorce I, kde Q znamená CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n., CH=CN, a R znamená C.sub.1-4.n. alkyl s přímým, nebo rozvětveným řetězcem, deacetylace a izolace reakčního produktu.ŕ

Description

Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové

Oblast techniky

Vynález se týká postupu, jímž mohou být připraveny estery (+)- a (-)-tropové kyseliny o vysokém stupni čistoty a s dobrými výtěžky.

Dosavadní stav techniky

Problém synteticky vyráběných, enantiomerně čistých esterů kyseliny (+)- a (-)-tropové dosud I nebyl jakkoli uspokojivě vyřešen. Separace enantiomerů racemických esterů kyseliny tropové se také často střetává s překvapivými experimentálními obtížemi a obecně nemůže být prováděna.

Platí to zejména pro výše substituované homology a analogy atropinu, jako je N-izopropylnoratropin, prekurzor komerčního výrobku bromidu ipratropia.

Obvyklá syntéza esterů kyseliny tropové podle I. Mamlocka a R. Wolffensteina (Ber. dtsch. Chem. Ges. 41, 731, 1908), při níž chlorid kyseliny O-acetyltropové reaguje s hydrochloridem tropinu, neposkytuje uspokojivé výsledky, pravděpodobně vzhledem ke špatné rozpustnosti hydrochloridu tropinu. Postup nebyl používán pro opticky aktivní kyselinu tropovou.

Postup je problematický, neboť může snadno docházet k vedlejším reakcím. Platí to pro základní podmínky reakce, při nichž hrozí nebezpečí, že dojde k odstranění vody, zatímco na druhé straně použití solí aminoalkoholů, které jsou obvykle málo rozpustné, vyžaduje zvýšené teploty, které mohou vést k vytváření vysoce ničivých (trhavých) vedlejších produktů. Zmíněny by měly být zejména dehydratované sloučeniny (aposloučeniny) a produkty dimerizace.

Strategie syntézy podle A. Vecchiho (FR 1289429) popisuje způsob syntézy nových esterů tropinu, s deriváty chloridu kyseliny a-fenyl-p-acetoxypropionové v přítomnosti tropinu. Pro reakci jsou nezbytné teploty od 100 °C do 150 °C a analýza prvků prováděna u produktů prokazuje významné znečištění produktů. Literatura také neudává optickou čistotu tropinových esterů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že v zásadě enantiomerně čisté estery (+)- a (-)-tropové kyseliny, odvozené od aminoalkoholů o vzorci

kde

Q označuje skupiny CH₂-CH₂, CH2-CH2-CH2, CH=CH či CH - CH, a \/

O ,ι

R označuje Cj_4 alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mohou být překvapivě připraveny (a) acetylací odpovídající formy opticky aktivní kyseliny tropové, (b) přeměnou výsledné kyseliny O-acetyltropové na chlorid kyseliny pomocí thionylchloridu, (c) reakcí chloridu kyseliny při laboratorní teplotě v inertním rozpouštědle, podle volby za přidání nadbytku oxidu hlinitého, s methansulfonátem aminoalkoholu o vzorci I, (d) deacetylací výsledné sloučeniny účinkem silné kyseliny a (e) izolováním získaného opticky aktivního esteru kyseliny tropové.

(+)- a (-) Kyselina tropová, vyžadovaná jako výchozí materiál, může být získána z kyseliny D,L-tropové přípravou nejprve opticky aktivní báze způsobem známým per se a několikanásobnou rekrystalizaci této soli. Vhodnou bází může být například (-j-kinin, zatímco rozpouštědlem, použitým k rekrystalizaci, může být ethanol. Takto připravená kyselina 20 (+)-tropová má 99,8-procentní čistotu ([a]²⁰ _D - +73,1; c = 1 v ethanolu).

Reakce podle (a) se s výhodou provádí při laboratorní teplotě a reakce podle (b), která po ní bezprostředně následuje, se s výhodou provádí rovněž při laboratorní teplotě nebo při teplotě slabě zvýšené, bez okamžité izolace acetylované kyseliny.

Krok (c) se provádí v průběhu několika dní, přičemž se methansulfonát sloučeniny o vzorci I ponechá reagovat v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotách od 0 °C do asi 30 °C, s výhodou pak při laboratorní teplotě, a za míchání, zatímco k navázání kyseliny může být použito přebytku oxidu hlinitého. Jakmile je za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo, zbytek 30 (odparek) může být dále přímo zpracován.

V kroku (d) se příznivé výsledky získávají tehdy, pokud se deacetylace provádí zředěným vodným roztokem anorganické kyseliny, jako 2- až 20-procentní kyselinou chlorovodíkovou, s výhodou pak 3- až 10-procentní kyselinou chlorovodíkovou, při laboratorní teplotě. Tak 35 celková reakce za použití například 5-procentní kyseliny chlorovodíkové proběhne během přibližně 2 dnů.

Reakční produkt může být izolován jako báze (krok (e)) vmícháním kyselého reakčního roztoku do přebytku zředěného roztoku (např. 20-procentního) hydroxidu sodného nebo do vodného 40 roztoku uhličitanu alkalického kovu a odfiltrováním vysráženého krystalického produktu.

Pracovat lze při teplotách mezi -15 °C a +50 °C. Přednost se dává použití roztoku uhličitanu sodného při teplotě přibližně 20 °C. Soli např. odpovídající hydrochlorid, mohou být z báze snadno připraveny přídavkem stechiometrického množství etherické kyseliny chlorovodíkové k roztoku báze, např. v methylenchloridu.

Estery, získané touto cestou, jsou z více než 99 % tvořeny čistou opticky aktivní sloučeninou, za předpokladu, že výchozí kyselina má odpovídající čistotu.

Opticky aktivní estery, které lze získat podle tohoto vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro 50 výrobu odpovídajících anticholinergních kvartémích sloučenin, jako jsou odpovídající methobromidy či methomethansulfonáty, které lze použít například jako látky k léčbě astmatických onemocnění nebo obstruktivních onemocnění dýchací soustavy.

Kvartémí sloučeniny mohou být připraveny běžnými postupy bez racemizace.

-2CZ 292579 B6

Reakce podle vynálezu je podrobněji vysvětlena v následujících příkladech, ovšem reakční podmínky podle vynálezu nejsou omezeny na konkrétní uváděné údaje.

Příklady provedení

Příklad 1

Hydrochlorid esteru N-izopropylnortropinu kyseliny (-)-tropové (a) 13,3 g kyseliny (-)-tropové se přidá k 31,4 g acetylchloridu za míchání při laboratorní teplotě a během jedné hodiny se vytvoří čirý roztok. Reakce je opravdu zakončena po další hodině, což je potvrzeno chromatografií na tenké vrstvě (TLC). K roztoku (-)-O-acetyltropové kyseliny se během 30 minut po kapkách přidá 47,5 g thionylchloridu. Roztok se přes noc míchá při laboratorní teplotě a poté ještě jednu hodinu při teplotě 50 °C. Po odpaření za sníženého tlaku při 35 °C zbyde 18,9 g hnědavé kapaliny [a]²⁰ _D = -87,7; (c = 0,5 v chloroformu). Přítomnost požadované sloučeniny může být potvrzena spektroskopicky.

(b) 7,26 g (0,0275 mol) methansulfonátu N-izopropylnortropinu a 6,20 g (0,0275 mol) produktu, získaného v kroku (a), se při laboratorní teplotě míchá ve 45 ml methylenchloridu. Po sedmi dnech se reakční směs odpaří za sníženého tlaku při 30 °C. Odparek (16,89 g) se použije pro další krok bez toho, aby byl dále upravován.

(c) 11,1 g produktu, připraveného podle (b), se rozpustí v 60 ml 5-procentní kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 dnů při laboratorní teplotě. Chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) prokazuje kvantitativní deacetylaci.

Reakční roztok se dvakrát extrahuje malým množstvím diethyletheru a poté se všechen zbylý ether odstraní za sníženého tlaku. K roztoku se pak přimíchá přebytek 20-procentního vodného roztoku uhličitanu sodného a vysráží se krystalický produkt. Ten je odfiltrován a promýván studenou vodou, dokud odtékající filtrát nevykazuje pouze slabě alkalickou reakci; poté se rozpustí v methylenchloridu.

Po vysušení přes síran sodný se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu. Získají se tak bílé krystaly o teplotě tání 131 °C, [a]²⁰ _D = -19,l; (c = 1 v ethanolu). Pro přípravu hydrochloridu se roztok báze v methylenchloridu spojí se stechiometrickým množstvím etherové kyseliny chlorovodíkové. Po rekrystalizaci produktu z ethanolu a acetonitrilu se získá hydrochlorid esteru N-izopropylnortropinu kyseliny (-)-tropové ve formě bílých krystalů o teplotě tání 214-218 °C.

[a]²⁰ _D ⁼ -27,8 (c = 1 ve vodě); optická čistota >99,8 %. Přítomnost sloučeniny byla potvrzena analýzou prvků a spektroskopicky.

Kvartemizace získaného methobromidu se provádí např. reakcí s methylbromidem ve směsi methylenchloridu a acetonitrilu při laboratorní teplotě. Získají se bílé krystaly (s výtěžkem 75,2 % teoretického výtěžku, o teplotě tání 238-242 °C s rozkladem).

[<Λ = -24,5 (c = 1 ve vodě); optická čistota >99,5 %. Přítomnost sloučeniny byla potvrzena analýzou prvků a spektroskopicky.

-3CZ 292579 B6

Příklad 2

Hydrochlorid esteru N-izopropylnortropinu kyseliny (+)-tropové

Při výchozím použití kyseliny (+)-tropové, kterou lze získat racemickým odštěpením z kyseliny D,L-tropové pomocí (-)-kininu, [a]²⁰D = +73,l (c= 1 v ethanolu; optická čistota 99,8%), se v nadpisu uvedená sloučenina získá analogicky jako v příkladu 1 ve formě bílých krystalů o teplotě tání 214-217 °C,. s roztokem, [a]²⁰D = +27,8 (c=l ve vodě). Výtěžek činí 55,7% teoretického výtěžku. Přítomnost sloučeniny se opět potvrzuje analýzou prvků a spektroskopicky.

Jak je popsáno v příkladu 1, získaná sloučenina se ponechá reagovat do formy methobromidu; teplota tání 238-241 °C (rozpad.), [a]²⁰ _D = +25,3 (c = 1 ve vodě).

U reakcí chloridů O-acetyltropové kyseliny se sloučeninami o vzorci I jsou výtěžky mezi 60 a 70 procenty získány tehdy, pokud reakce pokračují při laboratorní teplotě po několik dnů a za přípravku methylenchloridu; podobné výsledky budou poskytovat například i dimethylformamid či acetonitril, použité jako reakční prostředí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy enantiomemě čistých esterů kyseliny (+)- a (-)-tropové, odvozených od aminoalkoholů vzorce I kde

Q označuje skupiny CH₂-CH₂, CH
2-CH₂-CH₂, CH=CH či CH-CH, \/

O

R označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, reakcí aminoalkoholů vzorce I s chloridem kyseliny O-acetyltropové, získaným (a) acetylací odpovídající formy opticky aktivní kyseliny tropové k získání kyseliny O-acetyltropové, (b) následným převedením kyseliny O-acetyltropové na chlorid kyseliny pomocí thionylchloridu, vyznačující se tím, že (c) chlorid kyseliny O-acetyltropové se ponechá reagovat při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle s methansulfonátem aminoalkoholů vzorce I,

-4CZ 292579 B6 (d) výsledná sloučenina se deacetyluje účinkem silné kyseliny, a (e) izoluje se výsledný opticky aktivní ester kyseliny tropové.

5 2. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce v kroku (c) provádí v přítomnosti nadbytku oxidu hlinitého.
3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že opticky aktivní ester kyseliny tropové se v kroku (e) vysráží z kyselého roztoku za použití vodného roztoku uhličitanu io sodného.
4. Způsob přípravy podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako sloučenina vzorce I se použije methansulfonát N-izopropylnortropinu