KR830000950B1 - 안식향산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

안식향산 유도체의 제조 방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 안식향산 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것이다.

(상기식중 R₁및 R₂는 H, C_1-3외 알킬, 알콕시기이다)상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 진경제 및 평활근이완제로서 익히 알려진 화합물로, 1961년 크랄트등에 의하여, 레셀핀의 화학구조 일부를 치환시켜 합성된 베타 인돌릴 에틸아민 유도체 및 베타 페닐 에틸아민 유도체중에서, 린드니등은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 아주 우수한 진경 작용을 갖는다는 것을 발견하였으며, 임상면에서 여러종류의 소화기 질환에 주요함이 인정되었으며, 특히 소화기계용 약제로서 주목을 받고 있는 약제이다.

이들의 종래 방법은 영국 특허 제 893,088,914,783,1009,082호 등에 의해 여러가지 제조방법이 알려지고 있으며 이들 방법을 소개하면 다음과 같다.

첫째방법 : 하기 화합물 간의 에스텔화에 의한 제조방법

둘째방법 : 하기 화합물 간의 축합에 의한 제조방법

셋째방법 : 하기 화합물 간의 축합에 의한 제조방법

넷째방법 : 하기 화합물 간의 축합에 의한 방법

다섯째방법 : 하기 화합물의 환원에 의한 제조방법

(상기식 중 R은 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 알콜시기이며, M은 금속중 K, Na, Ca, Mg, 등이며, X는 할로겐, Y는 치환 또는 비치환된 피레리민 핵중 질소를 갖는 화합물이다,)

이와같은 종래 방법은 한결같이 중간 원료의 고가로서, 목적화합물 일반식(I)화합물은 약효의 우수성은 인정되나, 대량 생산시 생산코스트의 고가로 공급상의 문제점이 많았으며, 까다로운 정제법으로 수율의 저하를 가져왔다.

대량적인 종래 방법의 수율은 30-60%로서 낮은 수율이다.

본 발명자들은 이와 같은 결점을 조금이나마 해결하고자 연구를 거듭한 결과 , 종래의 방법과는 달리 개량된 방법으로 염가의 중간체를 합성하여 고순도, 고수율로 목적화합물(Ⅰ)을 얻을수 있어 본 발명을 공표하고자 하는 것이다.

본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

하기 일반식(Ⅱ)화합물에 하기 구조식(Ⅲ)화합물을 칼륨 알콜레이트 존재하 반응시켜 목적화합물인 일반식(Ⅰ)을 합성하는 방법이다.

(R₁,R₂는 상기에 언급된 바와 같다)

일반식(Ⅱ)및 구조식(Ⅲ)의 화합물은, 상기된 공지 특허에 기재되어 있는 공지의 화합물이며, 이들의 원료가는 극히 고가이다.

본 발명에서는 이들중 구조식(Ⅲ)화합물을 , 훨씬 염가인 아네롤토부터 제조하므로서, 염가의 구조식(Ⅲ)화합물을 제조하는 것이 특징점이다.

(참조 : 아네톨)

The Merk Index

Monograph No. 678 1976

종래의 구조식(Ⅲ)화합물은, 아니스알데히드로부터, 해당 알콜로 환원한 후, 할로겐화 시키고, 에틸렌브로마이드를 첨가하여, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 것이 통상의 방법이었으나, 수율의 저조, 환원촉매의 종류에 따라, 생산 크스트면에서, 바람직하지 못하며, 정제하는 방법도 까다로웠다.

본 발명에 의한 구조식(Ⅲ)화합물은, 다음과 같이 제조된다.

구조식(Ⅳ)화합물에, 취화수소(HBr)를 염가의 퍼옥사이드류 촉매 존재하 부가반응시켜, 고수율로 구조식(Ⅲ)화합물을 제조하는 것이다.

(근거문헌 : 1.Organic reactions Vol 13 chapter 4

2. J.A.C.S 58 1806 (1936)

3. ibib 61 2693 (1939)

4. ibib 70 2872 (1948)

5. J.Org. Chem 2 195 (1937)

6.Compt. Rend 244 1218 (1957)

7.ibib 244 2402 (1957) 등)

본 발명은 위에서 기술한바와 같이 일반식(Ⅰ)을 제조하기 위한 중간체로, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 종래의 방법보다 더욱 간편하고 경제적인 합성방법에 의해서 제조함을 특징으로 하고 하기 구조식(Ⅲ)화합물과 하기 일반식(Ⅱ)화합물을 3급 칼륨부톡사이드 존재하에서 반응시켜 용이하게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 방법이다.

위 반응들을 화학 반응식으로 나타내면 하기와 같다.

제 1 공정

제 2 공정

다음 실시예에 의하면 본 발명을 더욱 상세히 알 수 있으며 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-메톡시-4-(2-브로모푸로필)벤젠의 제조방법

148.2그람(1몰)의 아네톨과 193.8그람(0.8몰)의 벤조일 퍼옥사이드를 1.5리터용 환류장치 플라스크에 넣고 저어준다.

다음 플라스크를 얼음 상자속에서 냉각시키고 1.5몰량의 건조된 취하수소를 재빨리 가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 수용성 탄산 나트륨 용액으로 세척하고 무수망초를 이용하여 건조시킨다.

이렇게 하면 목적 화합물 224,3그람(수율 92%)을 얻는다.

C₁₀H₁₃OBr MW228.90

원소분석 C% H% O% Br%

이론치 52.42 5.67 6.98 34.90

실측치 52.37 5.69 6.95 34.94

[실시예 2]

3,4-디메톡시 안식향산 4-(에틸 (2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸)아미노)부틸 에스텔의 제조방법

실시예 1에서 얻은 건조품 5.7그람(0025몰을 3급 부탄올에 용해시키고 여기에 5.6그람(0.05몰)의 3급 칼륨부톡사이드와 7.0그람(0.025몰)의 3,4-디메톡시 안식향산 4-(에틸 아미노)부틸 에스텔을 가하고 7시간동안 상온에서 반응시킨 후 3.5시간 환류 반응시켜 냉각한다. 생성된고체는 여과 제거하고 여액을 농축한 후 농축잔사에 30미리리터의 아세트 니트릴을 가하고 교반하면 고체가 생성된다. 고체를 여과하고 물로 2-3회 세척한 후, 다시 에텔로 2-3회 세척한다.

다음 건조 증발시켜 잔사를 취합하면 목적물 9.12그람(수율 85%)을 얻는다.

C₂₅H₃₅NO₅MW 429.54

원소분석 C H N O

이론치 69.84 8.24 3.26 18.62

실측치 69.85 8.20 3.22 18.69

[실시예 3]

일반식(Ⅰ)화합물의 염산염의 제조방법

실시예 2에서 얻은 잔사 4.5그람에 에텔 및 염산으로 처리한 용액을 건조증발하여 잔사를 얻고, 여기에 에텔을 가한 후 영하 10°씨로 냉각하여 석출하는 결정체를 확인하고 증발 건조한 후 에텔로 2-3회 세척하면 목적화합물(I)의 염산염 5.22그람(수율 91%)을 얻는다.

Claims (1)

1. 구조식(Ⅳ)의 아네톨을 퍼옥사이드류 촉매 존해하 취화수소와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고, 구조식(Ⅲ)화합물과 일반식(Ⅱ)의 화합물을 공지된 방법으로 축합반응시켜 일반식(Ⅰ)의 안식향산 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.

   

   (상기식중 R₁및 R₂는 H, C_1-3의 알킬, 알콕시기이다.)