EP1305300A1 - Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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EP1305300A1
EP1305300A1 EP01929560A EP01929560A EP1305300A1 EP 1305300 A1 EP1305300 A1 EP 1305300A1 EP 01929560 A EP01929560 A EP 01929560A EP 01929560 A EP01929560 A EP 01929560A EP 1305300 A1 EP1305300 A1 EP 1305300A1
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EP
European Patent Office
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compounds
nitrogen
general formula
group
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01929560A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kurt Schromm
Alexander Walland
Karl-Heinz Bozung
Hermann Schollenberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE2000151318 external-priority patent/DE10051318A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03F—AMPLIFIERS
    • H03F2200/00—Indexing scheme relating to amplifiers
    • H03F2200/331—Sigma delta modulation being used in an amplifying circuit

Definitions

  • the present invention relates to new betamimetics of the general formula
  • radicals R ⁇ and R2 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known from the prior art. They can be used in a variety of therapeutic areas.
  • betamimetics which are characterized by a longer duration of action and can therefore be used for the production of medicaments with a longer activity.
  • the present invention relates to compounds of the general
  • R3 benzyl which may optionally be substituted by methoxy;
  • R 4 is hydrogen or
  • R3 and R 4 together form a -CO-CH2-O- bridge, the carbonyl group of this bridge being bound to the nitrogen,
  • Preferred compounds of general formula 1 are those in which
  • R1 a remainder selected from
  • R5 dimethylamino, methoxy or butoxy
  • X is a nitrogen or a carbon
  • R 6 if X is nitrogen methoxyphenyl or if X is carbon is a fused phenyl ring which is also linked to X.
  • R3 BBeennzzyyll that c can optionally be substituted by methoxy
  • R4 is hydrogen
  • X is nitrogen or carbon
  • R 6 if X is nitrogen methoxyphenyl or if X is carbon is a fused phenyl ring which is also linked to X.
  • the invention relates to the respective compounds of the formula optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids such as, for example, acid addition salts with hydrohalic acids - for example hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as Acetic, oxalic, fumaric, diglycolic acid or methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids such as, for example, acid addition salts with hydrohalic acids - for example hydrochloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as Acetic, oxalic, fumaric, diglycolic acid or methanesulfonic acid.
  • the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid and acetic acid are particularly preferred according to the invention.
  • Example 3 1 -r3- (4-methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl-2- [4- (1 -benzimidazoIvD- 2-methyl-2-butylamino1ethanol:
  • the compounds of general formula 1 are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be given to those uses for which the compounds of the formula according to the invention can preferably be used as beta-mimetics due to their pharmaceutical activity. These include, for example, the therapy of bronchial asthma (sagging of the bronchial muscle), the treatment of the inflammatory component in COPD, the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis), the restoration of the sinus rhythm in the heart in the case of atrio-ventricular block and the elimination of bradycal cardiac arrhythmias (Antiarrhythmic), therapy of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) as well as the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • bronchial asthma sagging of the bronchial muscle
  • the treatment of the inflammatory component in COPD the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis)
  • the restoration of the sinus rhythm in the heart in the case of atrio-ventricular block and the elimination of
  • the compounds of the general formula _ can be used alone or in combination with other active compounds of the formula according to the invention. If appropriate, the compounds of the general formula ⁇ can also be used in combination with other pharmacologically active compounds. These are in particular anticholinergics, possibly other betamimetics, antiallergics, PAF antagonists, leukotriene antagonists and steroids, and combinations of active substances thereof.
  • anticholinergics examples include ipratropium bromide, oxitropium bromide and, in particular, tiotropium bromide.
  • Pharmaceutical combinations which contain the tiotropium bromide as a further active ingredient in addition to the compounds of the formula 1 according to the invention are particularly preferred according to the invention. This combination is particularly important in the treatment of asthma or COPD, especially COPD.
  • Suitable forms of application for applying the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50 % By weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, and disintegrants
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliary substances include water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g. peanut or sesame oil), monofunctional or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin), carriers such as e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk) synthetic stone flours (e.g. highly disperse silicic acid and silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose) emulsifiers (e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate) mentioned.
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g. peanut or sesame oil
  • monofunctional or polyfunctional alcohols e.
  • the application is carried out in the usual way, preferably by inhalation in the treatment of asthma or COPD.
  • the tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course highly dependent on the type of application and the disease to be treated.
  • the compounds of formula 1 When administered by inhalation, the compounds of formula 1 are highly effective even at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of formula 1 can be used expediently. The dosage can then be in the gram range, for example.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and compressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • Sorbitan trioleate 0.1 monofluorotrichloromethane
  • Difluorodichloromethane 2 3 ad 100
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed in higher amounts (for example 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the inhalable powder is prepared in the usual way by mixing the individual components.

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Abstract

Betamimetika der allgemeinen Formel (1) worin R<1> eine Gruppe wobei R<3> Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann; R<4> Wasserstoff oder R<3> und R<4> gemeinsam eine-CO-CH2-O-Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist, R<2> ein Rest ausgewählt aus, wobei R<5> Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy; X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff, R<6> falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten. Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue, langwirksame Betamimetika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Betamimetika der allgemeinen Formel
worin die Reste R^ und R2 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen
Formel Λ
worin
R1 eine Gruppe
wobei
R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann; R4 Wasserstoff oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei Rδ Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy; X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff, R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1_, worin R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel Λ , worin O eine Gruppe
wobei R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1_, worin R1
R2 ein Rest ausgewählt a
bedeuten.
Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind Verbindungen der Formel 1, worin R1 eine Gruppe
wobei
R3 BBeennzzyyll,, ddaass c gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff;
R2 die Gruppe
wobei
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff, R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die folgenden Verbindungen der Formel 1
1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol,
1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel kann R^ für die Gruppe
und bevorzugt für eine der Gruppen
stehen. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1_ sind insbesondere die bevorzugt, in den die Hydroxylgruppe in den vorstehend genannten Resten R^ in ortho- oder meta-Position zum Aminosubstituenten steht. Besonders bevorzugt steht die Hydroxygruppe in ortho-Position zum Amino-Rest.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie z.B. Essig-, Oxal-, Fumar-, Diglycolsäure oder Methansulfonsäure.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1 ).
Schema 1 :
Ausgehend von geeignet substituierten Aldehyden 2, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Hydrate vorliegend können, gelingt die Umsetzung mit den Aminen 3 zu den Schiffschen Basen der Formel 4. Verfahren zur Bildung von Schiffschen Basen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diese Schiffschen Basen werden schließend zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel reduziert. Diese Reduktion kann beispielsweise mit Methallsalzhydriden vom Typ des Natriumborhydrids in analogie zu bekannten Standardverfahren erfolgen. Gegebenenfalls kann der Einsatz von Schutzgruppen (z.B. Benzylschutzgruppe) erforderlich sein. Deren Einfügung und Abspaltung sind dem Fachmann im Stand der Technik bekannt.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1 : 1-r2H-5-Hvdroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yll-2-r3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino1ethanol:
Darstellung der Schiffschen Base (Verbindung der Formel 4)
Zu einer auf 70°C erwärmten Löusng von 250ml Ethanol und 9,6g (0,05Mol) 3-(4- N,N-Dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamin gibt man 19,1 g (0,058 Mol) [2H- 5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-glyoxaIhydrat und rührt 15 Minuten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 24g = 99% d. Th.; Fp = 201 - 204°C.
Reduktion der Schiffschen Base zu 1-r2H-5-Benzyloxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8- yll-2-r3-(4-N,N-dimethylamino-phenyl)-2-methyl-2-propylaminol-ethanol: 24g der Schiffschen Base (0,0495 mol) werden in einer Mischung von 120ml
Ethanol/120ml Dioxan suspendiert und innerhalb von 30 Minuten bei 10-20°C mit 2g NaBH4 versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10ml Aceton wird 30 Minuten nachgerührt, mit 300ml Essigester verdünnt, die Essigesterphase zweimal mit ~ 200ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand wird mit Alkohol/Aceton durch Ansäuern mit konz. Salzsäure das Dihydrochlorid isoliert und abgesaugt. Ausbeute: 17,5g = 62,6% d. Th.; Fp = 180 - 185°C.
Abspaltung der Schutzgrupper zur Titelverbindung: 3,5g der vorstehend erhaltenen Benzylverbindung (0,0066 Mol) werden in 75ml Methanol unter Zusatz von 0,5g Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, abgesiebt und die ausgefallenen Kristalle abgetrennt. Ausbeute: 2,4g = 82,8% d. Th.; Fp = 216 - 218°C (Hydrochlorid). I
Beispiel 2: 1-r2H-5-Hvdroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yll-2-r3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino1ethanol:
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1.Fp = 189-190°C (Methansulfonat). Beispiel 3: 1 -r3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hvdroxyphenyll-2-[4-(1 -benzimidazoIvD- 2-methyl-2-butylamino1ethanol:
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1.Fp = 154-155°C (Acetat).
Beispiel 4: 1-r2H-5-Hvdroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yll-2-r3-(4-methoχyphenv0- 2-methyl-2-propylamino1ethanol:
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter; Beispiel 1.Fp = 202-205°C (Hydrochlorid).
Beispiel 5: 1-r2H-5-Hvdroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yll-2-(4-r3-(4- methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yll-2-methyl-2-butylamino}ethanol:
Die Herstellung der Titrelverbindung erfolgt in Analogie zur Vorgehensweise unter Beispiel 1.Fp = 175-179°C (Hydrochlorid).
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (Erschlaffung des Bronchialmuskels), die Behandlung der endzündlichen Komponente in der COPD, die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel _ können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel Λ auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie
Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt. i
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder poiyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg _
400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D) Dosieraerosol
Wirkstoff 0,005
Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100 Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/100ml)
Wirkstoff 333.3 mg
Tiotropiumbromid 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCI (1n) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationpulver
Wirkstoff 6 μg
Tiotropiumbromid 6 μg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
) Verbindungen der allgemeinen Formel Λ
worin
R1 eine Gruppe
wobei R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann;
R4 Wasserstoff oder
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten. 2) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin R1 ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin R-! ein Rest ausgewählt aus
R2 ein Rest ausgewählt aus
bedeuten. ) Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin R1 eine Gruppe
wobei
R3 und R4 gemeinsam eine -CO-CH2-O- Brücke, wobei die
Carbonylgruppe dieser Brücke an den Stickstoff gebunden ist,
R2 ein Rest ausgewählt aus
wobei
R5 Dimethylamino, Methoxy oder Butoxy;
X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff, R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten.
5) Verbindungen nach der allgemeinen Formel Λ nach Anspruch 1 oder 4, worin R1
R ein Rest ausgewählt
bedeuten.
6) Verbindungen der Formel nach Anspruch 1 , worin Rl eine Gruppe
ϊ wobei R3 Benzyl, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert sein kann; R4 Wasserstoff;
R2 die Gruppe
wobei X ein Stickstoff oder ein Kohlenstoff,
R6 falls X Stickstoff bedeutet Methoxyphenyl oder falls X Kohlenstoff bedeutet einen anellierten Phenylring, der ebenfalls an X verknüpft ist, bedeuten.
7) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppe im Rest R^ zur Aminogruppe ortho- oder metaständig ist.
8) 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2- methyl-2-butylamino]ethanol;
9) 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol,
10) 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol,
11 ) Verbindungen der Formel 1_ gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder
Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
12) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
13) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Betamimetika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
14) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchialasthma (Erschlaffung des Bronchialmuskels), der endzündlichen Komponente in der COPD, verfrüht einsetzenden Wehen in der Geburtshilfe
(Tokolyse), atrio-ventrikulärem Block sowie bradykaler Herzrhythmusstörugen (Antiarrhythmikum), Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) und von Juckreiz und Entzündungen der Haut. 15) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
16) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel Λ ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Anticholinergika, Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide.
17) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner Tiotropiumbromid als Wirkstoff enthalten.
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
DE10246374A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6951888B2 (en) * 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
DE10349850C5 (de) 2003-10-25 2011-12-08 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Kaltfließverbesserer für Brennstofföle pflanzlichen oder tierischen Ursprungs
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
DE102004003428A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
US7405232B2 (en) 2004-02-14 2008-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting beta-2 agonists and their use as medicaments
ES2349470T3 (es) * 2004-02-14 2011-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos beta-2-agonistas de acción de larga duración y su utilización como medicamentos.
EP1577306A1 (de) * 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7244728B2 (en) 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
DE102004019539A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ATE539754T1 (de) 2004-04-22 2012-01-15 Boehringer Ingelheim Int Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen
US7307076B2 (en) * 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
WO2005110990A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024451A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102005007654A1 (de) * 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1924553A1 (de) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylaminderivate und anwendungen davon
ES2530991T3 (es) 2005-08-15 2015-03-09 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la obtención de betamiméticos
US20070088030A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
EP2532677A1 (de) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Menschliche Antikörper gegen IL13 und therapeutische Verwendungen
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
WO2008017638A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
ATE505193T1 (de) * 2006-08-07 2011-04-15 Boehringer Ingelheim Int Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PT2379507E (pt) 2008-12-30 2014-01-21 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
EP2813227A1 (de) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zusammensetzungen für die Behandlung von Mukoviszidose und anderen chronischen Erkrankungen
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (de) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituierte heterocyclische carboxamide
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US133010A (en) * 1872-11-12 Improvement in car-springs
US115681A (en) * 1871-06-06 Improvement in water-wheels
US648621A (en) * 1899-07-24 1900-05-01 James M Hooper Strait-jacket.
DE2540633A1 (de) * 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) * 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) * 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE3815480A1 (de) * 1988-05-06 1989-11-16 Boehringer Ingelheim Kg Synergistische kombinationen und ihre verwendung als therapeutika
FR2648709A1 (fr) * 1989-06-23 1990-12-28 Boehringer Ingelheim France Nouvelle utilisation de derives de 1-phenyl-2-aminoethanol en tant que moyens cicatrisants
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE4014252A1 (de) * 1990-05-04 1991-11-07 Boehringer Ingelheim Vetmed Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19515625C2 (de) * 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
US6506900B1 (en) * 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0183462A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2405745A1 (en) 2001-11-08
NO20025133L (no) 2002-10-25
BR0110331A (pt) 2003-01-07
EE200200602A (et) 2004-04-15
WO2001083462A1 (de) 2001-11-08
CZ20023537A3 (cs) 2003-02-12
JP2003533448A (ja) 2003-11-11
BG107120A (en) 2003-05-30
SK15382002A3 (sk) 2003-03-04
NO20025133D0 (no) 2002-10-25
MXPA02010179A (es) 2003-04-25
HRP20020845A2 (en) 2003-10-31
HUP0300832A2 (hu) 2003-08-28
AR035637A1 (es) 2004-06-23
IL152140A0 (en) 2003-05-29
US20050137242A1 (en) 2005-06-23
US20020022625A1 (en) 2002-02-21
AU5629301A (en) 2001-11-12
PL362868A1 (en) 2004-11-02
KR20020093083A (ko) 2002-12-12
CN1426401A (zh) 2003-06-25
EA200201056A1 (ru) 2003-04-24
YU79502A (sh) 2006-05-25
NZ522677A (en) 2004-10-29

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