WO2003024440A1 - Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2003024440A1
WO2003024440A1 PCT/EP2002/009975 EP0209975W WO03024440A1 WO 2003024440 A1 WO2003024440 A1 WO 2003024440A1 EP 0209975 W EP0209975 W EP 0209975W WO 03024440 A1 WO03024440 A1 WO 03024440A1
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hydrogen
methyl
enantiomers
formula
radicals
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PCT/EP2002/009975
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Günter Linz
Rainer Soyka
Andre Steiner
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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Definitions

  • Salicylic acid salts process for their preparation and their use as medicaments
  • the present invention relates to novel, substituted salicylic salts of salmeterol, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • R 1 and R 2 identical or different, denote hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, halogen, COOH, OH, -COOC ⁇ -C 4-alkyl, -CO-C 1 -C 4 -alkyl, -NH 2, -NH (C -C -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, -SO 2 -OH, -CF 3 or phenyl;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, halogen, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring may optionally be mono-, di- or trisubstituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, halogen or
  • R 1 and R 2 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2 , -NH ( Methyl), -N (methyl) 2 , -NH (ethyl), -N (ethyl) 2, -SO 2 -OH, -CF 3 or phenyl;
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine,
  • R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2, -SO 2 -OH or -CF 3 ;
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, fluorine, chlorine, -CF 3 or phenyl, where the phenyl ring may optionally be monosubstituted or disubstituted by one or two radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3, with the proviso that not all of the radicals R " 1, R 2 and R 3 can simultaneously be hydrogen, mean, if appropriate in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.
  • R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2, or -SO 2 -OH;
  • R 3 is hydrogen or phenyl, where the phenyl ring may optionally be monosubstituted or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of
  • R 1 and R 2 identical or different, denote hydrogen, methyl, propyl, methoxy, chlorine, iodine, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-methyl, -NH 2, or S ⁇ 2-OH;
  • R 3 is hydrogen with the proviso that not all of the radicals R 1 , R 2 and R 3 can be hydrogen at the same time, optionally in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates.
  • R 3 is phenyl, where the phenyl ring may optionally be monosubstituted or disubstituted by one or two radicals, preferably a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or -CF 3, preferably fluorine, optionally in the form of their enantiomers, Mixtures of the enantiomers or racemates.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Prop or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • alkyloxy groups unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom.
  • alkyloxy groups unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom.
  • methylox, ethyloxy, propyloxy or butyloxy are mentioned.
  • methyloxy, ethyloxy branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom.
  • Propyloxy or butyloxy are optionally also the abbreviations MeO, EtO, PropO or BuO- used. Unless otherwise stated, the definitions propoxy and butoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy, butyloxy includes iso-butyloxy, sec. Butyloxy and tert-butyloxy, etc.
  • alkoxy is also used in the present invention instead of the name alkyloxy. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the group CO denotes a carbonyl group.
  • the salts of formula 1 represent novel acid addition salts of the salmeterol known in the art.
  • Salmeterol has a center of chirality.
  • the present invention relates to the salts of formula 1 in racemic or enantiomerically pure form.
  • both the (R) - and the (S) - enantiomer is of particular importance.
  • the present invention relates to the salts of formula 1 in the form of non-racemic mixtures of the two enantiomers.
  • the radicals RR 2 and R r can, if not hydrogen, ortho, of the link may be arranged for each carboxyl group is meta or para with respect to them. If none of the radicals R ' ', R 2 and R 3 is hydrogen, the radical R 3 is preferably in the meta position and the radicals R 1 and R 2 are linked in the ortho and / or para position. If one of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, at least one of the other radicals is preferably linked in the meta or para position, particularly preferably in the para position. Compounds in which the radical R 3 does not denote hydrogen are of particular importance in accordance with the invention. In these compounds, the radical R 3 is preferably located in the meta position relative to the carboxyl group.
  • the preparation of the salts 1 according to the invention starting from the free base of salmeterol can be carried out analogously to processes known in the prior art for the formation of acid addition salts starting from secondary amines. It involves the reaction of the free base salmeterol with carboxylic acids of the formula 2
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the abovementioned meanings, in suitable solvents, preferably organic solvents.
  • the acid 2 is taken up in a suitable solvent, preferably an organic solvent, more preferably a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol and diethyl ether or mixtures thereof.
  • the abovementioned solvents can also be used in mixtures with tert-butyl methyl ether or cyclohexane.
  • the acids 2 taken up in one of the abovementioned solvents are dissolved by heating, preferably with heating to the boiling point of the solvent. Salmeterol, optionally dissolved in one of the abovementioned solvents, is added to this solution. From the resulting solution, the salts 1 are optionally crystallized with cooling and isolated.
  • the compounds of formula 1 are characterized by a variety of possible applications in the therapeutic field. Worthy of mention are those applications for which the salts of the formula 1 according to the invention can be used as betamimetics due to their pharmaceutical activity.
  • bronchial asthma usually irritation-induced, paroxysmal bronchospasm with mucosal swelling and increased mucus production
  • COPD chronic obstructive bronchitis
  • the inhibition of premature onset labor and imminent abortion in obstetrics tocolytic
  • Cardiac arrhythmia arrhythmic
  • the therapy of circulatory shock vasodilation and cardiac output increase
  • the treatment of itching and inflammation of the skin preferably used in the treatment of asthma or COPD.
  • the salts of the formula can be used alone or in combination with other active ingredients. These are, in particular, anticholinergics, antiallergics, leukotriene antagonists, dopamine agonists, PDEIV inhibitors and corticosteroids, and combinations of active substances thereof.
  • anticholinergics examples include ipratropium bromide, oxitropium bromide and, in particular, tiotropium bromide.
  • Medicament combinations in addition to the compound of the invention of the formula Tiotropiumbromid are included as another active ingredient particularly preferred according to the invention. Of particular importance are those drug combinations which, in addition to the compound of formula 1, contain crystalline tiotropium bromide monohydrate, which can be obtained by the experimental procedure given in the experimental section.
  • This combination is of particular importance in the treatment of asthma or COPD, especially COPD.
  • corticosteroids which may optionally be used in combination with the compound of the formula 1 are compounds which are selected from the group consisting of flunisolides, beclomethasones, triamcinolones, budesonide, fluticasones, mometasones, ciclesonides, Rofleponide and Dexametasone.
  • Preferred in the context of the present invention are the corticosteroids selected from the group consisting of flunisolides, beclomethasones, triamcinolones, budesonide, fluticasones, mometasones, ciclesonides and dexametasone, in which case the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular budesonide and fluticasone, have a special Meaning.
  • corticosteroids instead of the term corticosteroids only the term steroids is used.
  • Reference to steroids in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives that may be formed by the steroids.
  • Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • the corticosteroids may also be in the form of their hydrates.
  • dopamine agonists which may optionally be used in combination with the compound of formula 1, are compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirole, Talipexole, Terguride and Viozan.
  • dopamine agonists are preferably used as combination partners with the compound of the formula selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, with pramipexole being of particular importance.
  • a reference to the aforementioned dopamine agonists in the context of the present invention includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally their hydrates.
  • physiological Compatible acid addition salts which can be formed from the aforementioned dopamine agonists are, for example, pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric and maleic acids ,
  • antiallergics which can be used according to the invention with the compound of formula 1 as a combination, called epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin.
  • Preferred antiallergic agents which can be used in combination with the compound of the formula I in the context of the present invention are selected from the group consisting of epinastin,
  • Reference to the aforementioned antiallergic agents in the context of the present invention includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • PDE-IV inhibitors which can be used in combination with the compound of formula 1 according to the invention are compounds which are selected from the group consisting of enprofylline, roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A and AWD-12-281.
  • Preferred PDE IV inhibitors are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo and AWD-12-281.
  • Reference to the aforementioned PDE-IV inhibitors in the context of the present invention includes reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • physiologically acceptable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE-IV inhibitors
  • pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic and lactic acids , Citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred in this context.
  • Suitable application forms for the application of the salts of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories and powders, etc.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquor liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc,
  • the application is carried out in the usual way, in the treatment of asthma or COPD, preferably by inhalation.
  • the compounds may be used in the form of inhalable powders, propellant-containing inhalable solutions or suspensions or propellant-free inhalable solutions or suspensions.
  • the salts may contain 1 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients.
  • suitable physiologically acceptable excipients eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligosaccharides and polysaccharides eg dextranes
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • lactose Preferably, mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the propellant-containing inhalation-type inhalable aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can dissolve the salts 1 in propellant gas or contain them in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG 134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH-adjusting agents. All of these ingredients are known in the art.
  • suitable solvents are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing auf are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are:
  • Ascorbic acid citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated.
  • the salts of the formula are already characterized by high efficacy at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully.
  • the dosage can then also be in the gram range, for example.
  • the salts of the formula according to the invention can optionally be used in combination with, for example, crystalline tiotropium bromide monohydrate.
  • Tiotropium bromide can be obtained as described in European patent application EP 418 716 A1. From this, crystalline tiotropium bromide monohydrate is obtainable according to the procedure described below. 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed.
  • Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the tiotropium bromide-containing solution and rinsed with 4.3 kg of water. The resulting mixture is stirred for at least 15 minutes at 80-90 ° C and then filtered through a heated filter in a pre-heated to 70 ° C jacket temperature apparatus. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. The contents of the apparatus are cooled at 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is further cooled to 10-15 ° C and the crystallization is completed by at least one hour stirring.
  • the crystals are isolated on a Nutschentrockner, the isolated crystal pulp with 9 L cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The resulting crystals are dried at 25 ° C for 2 hours in a stream of nitrogen. Yield: 13.4 kg of crystalline tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • Sorbitan trioleate 0.1 monofluorotrichloromethane
  • the above-mentioned numerical values are given in% by weight.
  • the suspension is filled in a conventional aerosol container with metering valve. Per actuation preferably 50 ul suspension are delivered. If desired, the active ingredient can also be metered in higher (for example 0.02% by weight).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Salicylsäuresalze des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Salicytsäuresalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Salicylsäuresalze des Salmeterols, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Salze des Salmeterols bereitzustellen, die durch ein hohes Maß an lokaler Verträglichkeit, insbesondere bei der inhalativen Anwendung gekennzeichnet sind.
Diese Aufgabe wird durch die nachstehenden substituierten Salicylsäuresalze der Formel gelöst. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Salze der allgemeinen Formel 1
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1 worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, C-i-C^Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Halogen, COOH, OH, -COOCι-C-4-Alkyl, -CO-Ci-C^Alkyl, -NH2, -NH(C -C -Alkyl), -N(Cι-C4-Alkyl)2, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl; R3 Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl, C-)-C4-Alkoxy, Halogen, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cι-C-4-Alkyl, C-]-C4-Alkoxy, Halogen oder -
mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate. Bevorzugt sind Salze der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -NH(Methyl), -N(Methyl)2, -NH(Ethyl), -N(Ethyl)2, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor,
Brom, lod -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
Besonders bevorzugt sind Salze der Formel 1, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -SO2-OH oder -CF3; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R"1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
Von erfindungsgemäß besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel 1 , worin
Rl und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -Sθ2-OH; R3 Wasserstoff oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder -Sθ2-OH; R3 Wasserstoff mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
Von erfindungsgemäß besonderer Bedeutung sind ferner Verbindungen der Formel 1, worin R1 und R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, bevorzugt Fluor, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy,
Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Die Salze der Formel 1 stellen neue Säureadditionssalze des aus dem Stand der Technik bekannten Salmeterols dar. Salmeterol weist ein Chiralitätszentrum auf. Die vorliegende Erfindung betrifft die Salze der Formel 1 in racemischer oder enantiomerenreiner Form. Hierbei kommt sowohl dem (R)- als auch dem (S)- Enantiomer eine besondere Bedeutung zu. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Salze der Formel 1 in Form der nicht racemischen Gemische der beiden Enantiomere.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Reste R R2 und R r sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur Carboxylgruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R'' , R2 und R3 Wasserstoff bedeutet, ist der Rest R3 bevorzugt in meta-Position und die Reste R1 und R2 in ortho- und/oder para-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R1 , R2 und R3 Wasserstoff bedeutet, ist bevorzugt wenigstens einer der anderen Reste in meta- oder para-Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Verbindungen, in denen der Rest R3 nicht Wasserstoff bedeutet, sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung. In diesen Verbindungen ist der Rest R3 bezogen auf die Carboxylgruppe bevorzugt in meta-Position angeordnet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze 1. ausgehend von der freien Base des Salmeterols kann in Analogie zu Verfahren erfolgen, die im Stand der Technik für die Bildung von Säureadditionssalzen ausgehend von sekundären Aminen bekannt sind. Sie beinhaltet die Umsetzung der freien Base Salmeterol mit Carbonsäuren der Formel 2
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worin die Reste R1 , R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in geeigneten Lösemitteln, vorzugsweise organischen Lösemitteln. Hierzu wird die Säure 2 in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise einem organischen Lösemittel, besonders bevorzugt einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Methanol, Ethanol, iso-Propanol und Diethylether oder Mischungen davon aufgenommen. Gegebenenfalls können die vorstehend genannten Lösemittel auch in Mischungen mit tert.-Butylmethylether oder Cyclohexan zum Einsatz gelangen. Gegebenenfalls werden die in einem der vorstehend genannten Lösemittel aufgeneommenen Säuren 2 unter Erwärmen, vorzugsweise unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des Lösemittels gelöst. Zu dieser Lösung wird Salmeterol, gegebenenfalls gelöst in einem der vorstehend genannten Lösemittel zugegeben. Aus der erhaltenen Lösung werden die Salze 1 gegebenenfalls unter Abkühlen kristallisiert und isoliert.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Salze der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum zur Anwendung gelangen kann.
Dies sind beispielsweise die Therapie des Bronchialasthmas (üblicherweise reizinduzierter, anfallsweiser Bronchialspasmus mit Schleimhautschwellung und vermehrter Schleimproduktion), die Behandlung der COPD (chronisch obstruktive Bronchitis), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen und eines drohenden Aborts in der Geburtshilfe (Tokolytikum), die Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block sowie die Behebung bradykarder
Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Bevorzugt finden die Salze der Formel 1 Anwendung bei der Behandlung von Asthma oder COPD.
Die Salze der Formel können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, Antiallergika, Leukotrien-Antagonisten, Dopamin-Agonisten, PDEIV-Inhibitoren und Corticosteroiden sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Von herausragender Bedeutung sind solche Wirkstoffkombinationen, die neben der Verbindung der Formel 1 kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten, welches nach der im experimentellen Teil angegebenen experimentellen Vorgehensweise erhalten werden kann.
Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1. zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der Formel eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin- Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel i zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin,
Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als Beispiel für PDE-lV-lnhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), V- 11294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-lnhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-lnhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV- Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat. Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Salze der Formel 1. sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen und Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ.
Im Falle der inhalativen Anwendung können die Verbindungen in Form von Inhalationspulvern, treibgashaltigen Inhalationslösungen oder -Suspensionen oder treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen zur Anwendung gelangen.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbare, bevorzugt zur Anwendung gelangende Inhaltionspulver können die Salze 1. entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Salze 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die im Rahmen der erfind ungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können die Salze 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG 134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3- Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Erfolgt die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Salze 1 in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungsmittel wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis zu 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die Λ enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden gegebenenfalls mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind:
Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Salze der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.
Das nachstehend beschriebene Synthesebeispiel dient der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Es ist allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung eines beispielhaft möglichen Zugangs zur erfindungsgemäßen Verbindung zu verstehen, ohne die Erfindung auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Svnthesebeispiele:
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-5- (2,4-difluorphenyl)salicyiat-Salz 1a:
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30 g Salmeterol wird unter Erwärmen zum Rückfluß in 300 mL Essigsäureethylester gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 18.3 g 5-(2,4-difluorphenyl)salicylsäure (Diflunisal). Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Suspension wird abfiltriert, der Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet. Man erhält 46 g des Titelsalzes als farblosen Feststoff Schmelzpunkt: 104°C
In analagoer Art und Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-3,5- diisopropyl-salicylat-Salz 1b; Schmelzpunkt: 115°C;
4-Hydroxy- 1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-4- chlor-salicylat-Salz 1c; Schmelzpunkt: 123°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-3,5- dichlor-salicylat-Salz 1d; Schmelzpunkt: 108°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-2,5- dihydroxyterephthalat-Salz 1e; (Base : Säure = 1 :2). Schmelzpunkt: 102°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-3- methoxysalicylat-Salz 1f; Schmelzpunkt: 118°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-4- methoxysalicylat-Salz g; Schmelzpunkt: 113°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-5- methoxysalicylat-Salz 1h; Schmelzpunkt: 114°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-4- methylsalicylat-Salz 1]; Schmelzpunkt: 116°C;
4-Hydroxy-α -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-5- aminosalicylat-Salz 1j; Schmelzpunkt: 146°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-3- chlorsalicylat-Salz 1k; Schmelzpunkt: 108°C; 4-Hydroxy- 1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-5- sulfo-salicylat-Salz 1]; Schmelzpunkt: 129°C;
4-Hydroxy-α -[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-5- acetylsalicylat-Salz Im; Schmelzpunkt: 80°C;
4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-1 ,3-benzoldimethanol-3,5- diiodsalicylat-Salz In; Schmelzpunkt: 133°C;
In den vorstehend genannten erfindungsgemäßen Salzen 1_ liegen die Base Salmeterol und die Säure der Formel 2 sofern nicht gegenteilig angegeben im molaren Verhältnis SalmeterokSäure 1 :1 vor.
Die Identität der vorstehend genannten Verbindungen wurde mittels 1 H-NMR- Spektroskopie und ESI-Massenspektrometrie bestätigt.
Die erfindungsgemäßen Salze der Formel können gegebenenfalls in Kombination mit beispielsweise kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat zum Einsatz gelangen. Insofern letzteres im Stand der Technik noch nicht bekannt ist, wird dessen Darstellung nachfolgend beschrieben. Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 beschrieben, erhalten werden. Hieraus ist kristallines Tiotropiumbromid-monohydrat gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat (86 % d. Th.)
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 5 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 10 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natriu m-ca rboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
330 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dosieraerosol
Wirkstoff 0,005
Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100
Bei vorstehend aufgeführten Zahlenwerten handelt es sich um Angaben in Gew.-%. Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
D) Inhalationpulver
Wirkstoff 110 μg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile. D) Inhalationpulver
Wirkstoff 50 μg
Tiotropiumbromidmonohydrat 22,5 μg Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch
Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000018_0001
1 worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Halogen, COOH, OH, -COOC-|-C -Alkyl, -CO-C-|-C4-Alkyl, -NH2, -NH(Cι-C4-Alkyl), -N(C<|-C4-Alkyl)2, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl;
R3 Wasserstoff, C<|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Halogen, -CF3 oder
Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C«]-C4-Alkyi, C<|-C4- Alkoxy, Halogen oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
2) Verbindungen der Formel 1_nach Anspruch 1 , worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -NH(Methyl), -N(Methyl)2,
-NH(Ethyl), -N(Ethyl)2, -SO2-OH, -CF3 oder Phenyl; R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor,
Chlor, Brom, lod -CF3 oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
3) Verbindungen der Formel 1_nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, -SO2-OH oder -CF3;
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, -CF3 oder
Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
4) Verbindungen der Formel 1_nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, - H2, oder -SO2-OH; R3 Wasserstoff oder Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei
Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom oder -CF3, mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste Rl , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der
Enantiomeren oder Racemate. 5) Verbindungen der Formel 1_nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Propyl, Methoxy, Chlor, lod, -COOH, OH, -COOMethyl, -CO-Methyl, -NH2, oder
Figure imgf000020_0001
R3 Wasserstoff mit der Maßgabe, das nicht alle der Reste R1 , R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
6) Verbindungen der Formel I iach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 und R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste, bevorzugt einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor,
Chlor, Brom oder -CF3, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomeren oder Racemate.
7) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
8) Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit betamimetischer Wirksamkeit.
9) Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD.
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