WO2004033412A1 - Neue betamimetika mit verlängerter wirkungsdauer, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2004033412A1
WO2004033412A1 PCT/EP2003/010661 EP0310661W WO2004033412A1 WO 2004033412 A1 WO2004033412 A1 WO 2004033412A1 EP 0310661 W EP0310661 W EP 0310661W WO 2004033412 A1 WO2004033412 A1 WO 2004033412A1
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methyl
compounds
alkyl
acid
phenyl
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PCT/EP2003/010661
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Thierry Bouyssou
Frank Buettner
Ingo Konetzki
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Hermann Schollenberger
Kurt Schromm
Claudia Heine
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known from the prior art. They can be used in a variety of therapeutic areas.
  • An application once a day has the advantage that the patient is relatively quick can get used to the regular use of the drug at certain times of the day.
  • betamimetics which are characterized by a longer duration of action and can therefore be used for the production of medicaments with a longer activity. It is a particular object of the present invention to provide betamimetics which, owing to their long effectiveness, can be used to produce a medicament which can be applied once a day. Another object of the present invention is to provide new beta mimetics which, owing to their long effectiveness, can be used to produce a medicament which can be applied once a day for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases.
  • betamimetics which are not only extremely potent but are also characterized by a high degree of selectivity towards the ⁇ 2 -adreno-receptor.
  • R 1 -C 4 alkyl R 2 QG t alkyl
  • R 3 C 1 -C 4 -alkyl or phenyl, which can optionally be mono- or polysubstituted, or R 2 and R 3 together form a divalent group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 - mean.
  • Compounds of formula 1 are preferred in which R 1 is C 1 -C 4 -alkyl; R 2 CC 4 alkyl;
  • R 3 -C 1 -alkyl or phenyl which may optionally be mono-, di-, tri- or tetrasubstituted by one or more radicals selected from -C 3 -alkyl,
  • CF 3 methoxy, ethoxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, -OCF 3 , -CHF 2 , -NHCOCH 3 and -NHSO 2 CH 3 , or R 2 and R 3 together form a divalent group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 - mean.
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl;
  • R 3 -C 4 alkyl or phenyl which may optionally be mono-, di-, tri- or tetra-substituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl, CF 3 , methoxy, ethoxy and hydroxy, or R 2 and R 3 together represent a double-bonded group selected from -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -.
  • R 1 - alkyl preferably methyl
  • R 2 QQ-alkyl preferably methyl
  • R 3 -C-alkyl preferably methyl, or phenyl, which may optionally be substituted once, twice, three or four times by one or more radicals selected from methyl, CF 3 , methoxy and hydroxy, or R 2 and R. 3 together represent the double-bonded group -CH 2 -CH 2 -.
  • R 1 is methyl or ethyl, preferably methyl; R 2 methyl; R 3 is methyl, ethyl or phenyl, which may optionally be mono-, di-, tri- or tetrasubstituted by one or more radicals selected from methyl, CF 3 , methoxy and hydroxy, or R 2 and R 3 together form the divalent group - CH 2 -CH 2 - mean.
  • R 3 is methyl or phenyl, which may optionally be mono-, di- or trisubstituted by one or more radicals selected from methyl, ethyl and hydroxy, or R 2 and R 3 together denote the -CH -CH 2 - group.
  • R 2 and RR 33 together mean the double-bond group -CH 2 -CH 2 .
  • the invention relates to the respective compounds of formula 1, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention can optionally be present in the form of their individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and can be separated into the pure forms using methods known from the literature. If the compounds are used in enantiomerically pure form, the R enantiomers are preferred.
  • Acid addition salts are understood to mean salts which are formed with pharmacologically acceptable acids selected from the group consisting of hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, maleic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, tartaric acid; Oxalic acid, succinic acid and toluenesulfonic acid, preferably hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid and methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids selected from the group consisting of hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, nitric acid, maleic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid, tartaric acid; Oxalic acid, succinic acid and toluenesulfonic
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the abbreviations Me, Et, Pr or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and iso-propyl
  • butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, etc.
  • Hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are particularly preferred according to the invention.
  • the compounds according to the invention can be prepared analogously to procedures already known in the prior art. Suitable manufacturing processes are known for example from US 3657244, to which reference is made here in full.
  • 6.5 g of l- (3,4-dihydroxy-2-methoxy-phenyl) -2- (l, l-dimethyl-propylamino) -ethanone are hydrogenated with 0.1 g of platinum oxide as a catalyst in 125 ml of methanol.
  • the catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate, the crystals which precipitate are filtered off with suction and washed with ethyl acetate and diethyl ether.
  • 35 g of bromine-2-methoxy-3,4-diphenylmethylene dioxyacetophenone are refluxed with 45 g of 1-methyl-cyclopentylamine in 150 ml of ethanol for 1 hour.
  • the inorganic salts are then filtered off and the solvent is distilled off.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate, acidified with ethereal hydrochloric acid and mixed with diethyl ether.
  • the solid which precipitates out is filtered off, washed with diethyl ether and then boiled in water. The product is obtained after filtration and drying.
  • the compounds of general formula 1 are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. To be emphasized are those possible uses for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as beta-mimetics due to their pharmaceutical activity.
  • the compounds of general formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of formula 1 according to the invention. If appropriate, the compounds of the general formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active compounds. These are in particular anticholinergics, antiallergics, PAF antagonists, PDE IV inhibitors, leukotriene antagonists, p38 kinase inhibitors, EGFR kinase inhibitors and corticosteroids, and combinations of active substances thereof.
  • Examples of preferred anticholinergics that can be used in combination with the compounds of formula 1 include compounds selected from the group consisting of tiotropium salts, ipratropium salts, oxitropium salts, salts of the compounds N-methyl-2 known from WO 02/32899 , 2-Diphenylpropionklaretropenolester, N-methyl-2,2-Diphenylpropionsäurescopinester, N-Methyl-2-Fluor-2,2-Diphenylessigklascopinester and N-Methyl-2-fluoro-2,2-Diphenylacetic Acid Tropenolester as well as salts of the from WO 02 / 32899 known compounds N-methyl-3,3 ', 4,4'-tetraf uorbenzilklaretropenolester, N-methyl-3, 3', 4,4'-tetrafluorobenzilklarescopinester;N-methyl-4,4'-dichlorobenzic acid copinate ester,
  • N-ethyl-4,4'-difluorobenzilic acid tropenol esters optionally in the form of their hydrates and solvates.
  • Salts are understood to mean those compounds which, in addition to the cations mentioned above, contain a single negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate as counterion.
  • the bromides or methanesulfonates of the abovementioned structures are particularly preferred as active ingredients in the context of the present invention.
  • compositions which, in addition to the compounds of formula 1 according to the invention, contain tiotropium bromide as a further active ingredient are particularly preferred according to the invention. This combination is of particular importance in the treatment of asthma or COPD, especially COPD. Of particular importance here are those combinations which contain the tiotropium bromide in the form of its crystalline monohydrate known from WO 02/30928 or in the form of its crystalline anhydride known from WO 03/000265:
  • corticosteroids which can optionally be used in combination with the compounds of formula 1,
  • the corticosteroids are preferably selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, with here the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular the budesonasone and one Importance.
  • steroids is used in the context of the present patent application instead of the term corticosteroids.
  • a reference to steroids concludes in the context of the present
  • Invention a reference to salts or derivatives that can be formed by the steroids.
  • Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. If necessary, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.
  • PDE-IV inhibitors which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1
  • compounds which are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A, Z-15370 and AWD-12-281.
  • Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Z15370 and AWD-12- 281, with AWD-12-281 being particularly preferred as a combination partner with the compound of the formula I_ according to the invention.
  • a reference to the aforementioned PDE-IV inhibitors includes a reference to the present invention optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE-IV inhibitors are understood as pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, JM-lactic acid , Citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred in this context.
  • dopamine agonists which can optionally be used in combination with the compounds of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan.
  • dopamine agonists preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compounds of the formula 1 which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance.
  • a reference to the above-mentioned dopamine agonists includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and, if appropriate, their hydrates.
  • the physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and are maleic acid.
  • antiallergics which can be used according to the invention as a combination with the compounds of formula 1 are epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin.
  • Preferred antiallergics which are used in the context of the present invention in combination with the compounds of the formula 1 according to the invention are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, ebastine, desloratidine and mizolastine, with epinastine and desloratidine being particularly preferred.
  • a reference to the abovementioned antiallergics includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4 may be mentioned as a particularly preferred example of EGFR kinase inhibitors which can be used in combination with the compounds of the formula 1 according to the invention - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) - butyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline; 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [4- ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) butyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl ) amino] -quinazoline, 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -7- (2- ⁇ 4 - [(S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) carbonyl] - piperazin
  • the EGFR kinase inhibitors are understood according to the invention to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or Are maleic acid.
  • the salts of the EGFR kinase inhibitors are preferably selected from the salts of acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid.
  • p38 kinase inhibitors which can be used in combination with the compounds of formula 1 according to the invention, l- [5-tert-butyl-2-> -tolyl-2H-pyrazole-3- yl] -3- [4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl] urea; 1 - [5-tert-Butyl-2 - /?
  • a reference to the above-mentioned p38 kinase inhibitors in the context of the present invention includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically or pharmacologically acceptable acid addition salts which can be formed by the p38 kinase inhibitors are understood to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, J are lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the combination of steroids, PDE IV inhibitors or anticholinergics is particularly preferred from the compound classes mentioned above.
  • the combination with anticholinergics is of particular importance.
  • Suitable forms of application for the application of the compounds of formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions etc. According to the invention is of particular importance (in particular in the treatment of
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should each be in the range of
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as Calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as Calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are usually, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates
  • stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid
  • emulsifiers and / or dispersants where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), monofunctional or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, clays, Talc, chalk) synthetic rock flour (e.g.
  • silica and silicates highly disperse silica and silicates
  • sugar e.g. cane, milk and dextrose
  • emulsifiers e.g. lignin, sufite liquor, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl
  • the tablets can of course also contain additives, such as e.g. Contain sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • Inhalable dosage forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant gas, or propellant-free inhalation solutions.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries
  • the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides ( e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, Xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides e.g. dextrans
  • polyalcohols e.g. sorbitol, mannitol, Xylitol
  • salts eg sodium chlor
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 / xm. If appropriate, it may seem sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredient 1 preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m, is admixed with the excipient mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention may contain 1 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 can either be both dissolved, both dispersed or in each case only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the inhalation aerosols containing blowing gases can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, Contains lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the active compounds 1 according to the invention can be applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing 1 are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent may optionally be dispensed with.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content, based on sodium edetate is particularly below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml preferably below 20 mg / 100ml. Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • additives and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance, but which can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • the JJffilfs and additives include e.g. surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which ensure or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary substances include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course strongly dependent on the type of application and the disease to be treated.
  • the compounds of formula 1 are highly effective even at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of formula 1 can be used expediently.
  • the dosage can then be in the gram range, for example.
  • the compounds according to the invention can be administered with a higher dosage (for example, but not in a limiting manner in the range from 1 to 1000 mg).
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, the mixture is mixed and compressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and melted.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed at a higher level (e.g. 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the inhalable powder is produced in the usual way by mixing the individual components.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.

Description

NEUE BETAMIMETIKA MIT VERLÄNGERTER WIRKUNGSDAUER. VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS
ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000002_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert,
Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im
Übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Ein weiterer großer Vorteil von Arzneimitteln mit einer längeren Wirkungsdauer zeigt sich bei Krankheiten, deren Symptome sich erst in der 2. Nachthälfte zeigen. Hier würde eine einmalige Anwendung eines Arzneimittels mit einer längeren Wirkungsdauer vor dem Schlafen gehen eine deutliche Erleichterung des Patienten und eine Erhöhung der Lebensqualität bedeuten.
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.
Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adreno-Rezeptor gekennzeichnet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Cι-C4-Alkyl; R2 Q-Gt-Alkyl;
R3 Cι-C -Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2- bedeuten. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R1 Cj- -Alkyl; R2 C C4-Alkyl;
R3 Cι-C -Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Cι-C3-Alkyl,
CF3, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, -OCF3, -CHF2, -NHCOCH3 und -NHSO2CH3, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Cι-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl; R2 C C4-Alkyl;
R3 Cι-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.
Ferner bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 - -Alkyl, bevorzugt Methyl; R2 Q-Q-Alkyl, bevorzugt Methyl;
R3 Cι-C -Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2- bedeuten.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R1 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R2 Methyl; R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2- bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R1 Methyl; R2 Methyl;
R3 Methyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH -CH2- bedeuten.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 Methyl; R2 Methyl; R3 Methyl oder Phenyl, oder
R2 und RR33 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2 bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel 1:
• 4-[2-(l , l-Dimethyl-propylamino)-l -hydroxy-ethyl] -3 -methoxy-benzol-1 ,2-diol ;
• 4- [ 1 -Hydroxy-2-( 1 -methyl-cyclopentylamino)-ethyl] -3 -methoxy-benzol- 1 ,2-diol ;
• 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol- 1,2-diol ;
• 4- { 2- [ 1 , 1 -Dimethyl-2-ρhenyl)-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -3-methoxy-benzol- 1,2- diol ;
• 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-ρhenyl)-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol- 1 ,2-diol; • 4-[2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-l-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2- diol;
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gegebenenfalls in Form ihrer einzelnen optischen Isomeren, JMischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate vorliegen und mit Literatur bekannten Methoden in die reinen Formen aufgetrennt werden. Werden die Verbindungen in enantiomerenreiner Form eingesetzt, sind hierbei die R-Enantiomere bevorzugt.
Unter Säureadditionssalzen versteht man Salze die gebildet werden mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure; Oxalsäure, Succinsäure und -Toluolsulfonsäure, bevorzugt Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec. Butyl und tert-Butyl etc.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der
Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 3657244 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehens weisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
BEISPIEL 1 4-[2-(l,l-DimethyI-propylammo)-l-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2-diol
Figure imgf000007_0001
a) 2-(l,l-Dimethyl-propylamino)-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)- ethanon:
42,5 g Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon (erhältlich gemäß US 3657244) werden mit 30 g 1,1-Dimethylproρylamin in 150 mL Ethanol 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether versetzt und zweimal mit Wasser extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 26 g (56 %, Hydrochlorid); Schmp. = 174-176 °C.
b) 1 -(3 ,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l , 1 -dimethyl-propylamino)-ethanon :
25 g 2-(l,l-Dimethyl-propylamino)-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5- yl)-ethanon werden mit 50 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Ethylacetat versetzt. Die ausfallenden
J Jristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 15 g (92%) der Verbindung als Hydrochlorid. Zur weiteren Reinigung kann aus dem Hydrochlorid nach üblichen Bedingungen die freie Base freigesetzt werden, die in Methanol aufgeschlämmt, mit der äquimolaren Menge Benzoesäure versetzt und erwärmt wird. Die so erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Schmp. = 151-154 °C (Benzoat).
c) 4- [2-( 1 , 1 -Dimethyl-propylamino)- 1 -hydroxy-ethyl] -3 -methoxy-benzol- 1 ,2-diol:
6,5 g l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-propylamino)-ethanon werden mit 0,1 g Platinoxid als Katalysator in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 5,5 g (85 %; Benzoat); Schmp. = 172-174 °C.
BEISPIEL 2 4-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-cycIopentyIamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2-dioI
Figure imgf000008_0001
a) 1-Methyl-cyclopentylamin:
66.5 g Natriumcyanid werden in 150 mL Eisessig gelöst. Eine Lösung aus 300 mL Schwefelsäure und 150 mL Eisessig wird bei 5-10 °C tropfenweise zu der Natriumcyanidlösung gegeben. 126 g 1-Methyl-cyclopentanol werden zu dieser
Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wird über Nacht stehengelassen. Anschließend werden 210 mL Wasser und unter Eiskühlung 770 g Natronlauge in 1.5 L Wasser zugesetzt. Es wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und das Amin mit Wasserdampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Diethylether extrahiert und anschließend mit 50% iger Natronlauge alkalisch gestellt. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert (Kp 760 mm= 114-115 °C). Ausbeute: 45 g (36 %).
b) l-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-2-(l-methyl-cyclopentylamino)- ethanon:
35 g -Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 45 g 1- Methyl-cyclopentylamin in 150 mL Ethanol 1 Stunde refluxiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diethylether gelöst, mit Wasser extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit Salzsäure angesäuert und die erhaltenen Kristalle isoliert. Ausbeute: 19 g (48%; Hydrochlorid); Schmp. = 173 °C (Zersetzung).
c) 1 -(3 ,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-( 1 -mefhyl-cyclopentyl-amino)-ethanon : 19 g l-(4-Methoxy-2,2-diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-2-(l-methyl-cyclopentyl- amino)-ethanon werden in 190 mL 15% methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Acetonitril gelöst. Die ausfallenden Kristalle werden mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 11 g (88%; Hydrochlorid); Schmp. = 187-189 °C (Zersetzung).
d) 4-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-cyclopentylamino)-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2-diol: 5 g l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l-methyl-cyclopentyl-amino)-ethanon- hydrochlorid werden mit 0.2 g PtO2 in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und mit 5 g Natriumbenzoat versetzt. Die Titelverbindung wird in Form ihres Benzoat isoliert. Ausbeute: 4,5 g (70.5%; Benzoat); Schmp. = 179-180 °C.
BEISPIEL 3
4-{2-[l,l-DimethyI-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethyIamino]-l-hydroxy-ethyI}-3- methoxy-benzol-l,2-diol
Figure imgf000009_0001
a) 2-Chloromethyl-l ,3,5-trimethyl-benzol:
400 g Mesitylen werden mit 130 g Paraformaldehyd zusammengegeben und bei 60-70 °C werden innerhalb von 7 Stunden 2 L Salzsäure eingeleitet. Dann wird mit Benzol extrahiert und die org. Phase anschließend mit 2N Natronlauge gewaschen. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 204 g (36 %); Kp 15 = 130-140 °C. b) (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril :
66 g Natriumcyanid werden in 100 mL Wasser und 140 mL Ethanol unter Rückfluss gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Zu dieser Lösung werden langsam 136 g 2- Chloromethyl-l,3,5-trimethyl-benzol zugetropft und man lässt 3 Stunden unter RücJkfluss rühren. Es wird mit 1 L Wasser verdünnt und dreimal mit je 200 mL Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 92 g (72%); Kp 15 = 145-153 °C.
c) (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure:
Zu einer auf 50 °C erwärmten Lösung von 1,1 L Wasser und 915 mL konz. Schwefelsäure werden 155 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-acetonitril gegeben. Es wird 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die ReaJktionsmischung auf 3 kg Eis gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 131 g (86%); Schmp. = 163-166 °C.
d) (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester:
173 g (2,4,6-Trimethyl-phenyl)-essigsäure werden in 131 mL konz. Salzsäure und 1,1 L Methanol 3 Stunden unter RücJkfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.
Ausbeute: 116 g (57 %); Kp 15 = 140 °C.
e) 2-Methyl-l-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol:
Aus 38 g Magnesium und 222 g Methyliodid in 1,2 L Diethylether und 116 g (2,4,6- Trimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester werden unter Standardbedingungen in einer
Grignard Reaktion 97 g (79 %) der Titelverbindung hergestellt. Kp 15 = 140 °C.
f) N-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid:
90 mL Eisessig und 33 g Kaliumcyanid werden unter Eiskühlung zusammengegeben. 90 mL Schwefelsäure und 90 mL Eisessig werden anschließend bei 20°C zugetropft. 65 g 2-Methyl-l-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-2-ol werden langsam, bei konstanter Temperatur zu der Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert.
Ausbeute: 55 g (74 %); Kp 0,ι = 155 °C.
g) l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamin:
61 g N-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethyl]-formamid werden mit 35 g Kaliumhydroxid in 155 mL Ethylenglycol 9 Stunden unter Rückfluss gerührt und nach beendeter Reaktion auf 1 kg Eis gegeben. Die wässrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Ausbeute: 48 g (89 %); Kp 15 = 135-140 °C.
h) 2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl- benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon:
42,5 g -Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 22 g l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamin und 17 g Kaliumcarbonat in 150 mL Ethanol und 50 mL Acetonitril 3 Stunden unter RücJkfluss gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril und Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 25 g (44 %; Hydrochlorid); Schmp. = 240-250°C.
i) 1 -(3 ,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-[ 1 , 1 -dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- ethylamino] -ethanon :
17 g 2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-l-(4-methoxy-2,2- diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid werden mit 170 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 90 min unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck größtenteils abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 10 g (80%; Hydrochlorid) Schmp. = 199-201 °C. j) 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-ρhenyl)-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-1 ,2-diol:
9 g l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-ρhenyl)-2-[l,l-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- ethylamino]-ethanon-hydrochlorid werden mit 0,4 g Platin(IN)oxid in 125 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 mL Ethylacetat gelöst und die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen. Ausbeute: 6 g (67 %, Hydrochlorid); Schmp. = 98-105 °C.
BEISPIEL 4 4-[2-(l,l-Dimethyl-2-phenyl-ethylamino)-l-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2-diol
Figure imgf000012_0001
a) 2-(l,l-Dimethyl-phenylethylamino)-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5- yl)-ethanon:
45 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon werden mit 39 g l,l-Dimethyl-2-phenylethylamin in 200 mL Ethanol 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Wasser versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Toluol und Essigester gewaschen. Ausbeute: 34 g (61%, Hydrochlorid); Schmp. = 167-170°C.
b) l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-2-phenylethylamino)-ethanon: 34 g des HCl-Salzes von 2-(l,l-Dimethyl-2-phenylethylamino)-l-(4-methoxy-2,2- diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon werden in 340 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 2 Stunden refluxiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 18 g (77%, Hydrochlorid); Schmp. 192-196°C.
c) 4- { 2- [ 1 , 1 -Dimethyl-2-phenyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -3-methoxy-benzol- 1 ,2- diol: 10 g l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-2-phenylethylamino)- ethanon hydrochlorid werden mit 0.5 g PtO2 in 200 mL Methanol hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 200 mL Acetonitril gelöst, mit 5 g Natriumbenzoat versetzt und 15 min refluxiert. Nach dem Abfiltrieren des überschüssigen Natriumbenzoats wird das aus dem Filtrat auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 64.5% (Benzoat); Schmp. 149-150°C.
BEISPIEL 5
4-{2- [1 , 1 -Dimethyl-2- (2,3,5,6- tetra-methyI-phenyl)-ethyIamino] - l-hydroxy-ethyl}-3- methoxy-benzol-l,2-diol
Figure imgf000013_0001
a) 2-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-ρhenyl)-ethylamin]-l-(4-methoxy-2,2- diphenyl-benzo [ 1 ,3] dioxol-5-yl)-ethanon:
28.5 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 11 g 1,1- Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin, und 8 g Natriumcarbonat werden 3 Stunden in einer Lösung aus 100 mL Ethanol und 10 mL Acetonitril refluxiert.
Anschließend werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und mit Diethylether versetzt. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann in Wasser aufgekocht. Das Produkt wird nach Filtration und Trocknung erhalten.
Ausbeute 11 g (Hydrochlorid); Schmp. 194-198°C.
b) Darstellung von l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-ρhenyl)-2-[l,l-dimethyl-2-(2,3,5,6- tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-ethanon: 11 g 2-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-ethylamin]-l-(4-methoxy-2,2- diphenyl-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid lässt man in 110 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden refluxieren. Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann aus Methanol/Diethylether ausgefällt. Ausbeute: 7 g (Hydrochlorid); Schmp. 213-215° (Zersetzung).
c) Darstellung von 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,3,5,6-tetra-methyl-phenyl)-ethylamino]-l- hydroxy-ethyl}-3-methoxy-benzol-l,2-diol:
7 g 1 -(3 ,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2- [1,1 -dimethyl-2-(2,3 ,5 ,6-tetramethyl- phenyl)-ethylamin]-ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 100 mL Methanol hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 mL Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit
Eiswasser gewaschen und nach dem Trocknen in Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 5 g; Schmp. 165-168°C.
BEISPIEL 6 4-[2-(l,l-DimethyI-2-o-tolyl-ethylamino)-l-hydroxy-ethyl]-3-methoxy-benzol-l,2-diol
Figure imgf000014_0001
a) Darstellung von 2-(l,l-Dimethyl-2-σ-tolyl-ethylamin)-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl- benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon:
26 g α-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendioxyacetophenon, 10 g 1,1-Dimethyl- 2-o-tolyl-ethylamin und 9,5 g Natriumcarbonat lässt man 3 Stunden in Acetonitril refluxieren. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert, wobei das Ausgangsamin ausfiel und abgesaugt wird. Nach Zugabe von
Diethylether zum Filtrat kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute 10 g (30%; Hydrochlorid); Schmp. 180-184°C.
b) Darstellung von l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-2-o-tolyl- ethylamin)-ethanon:
10 g 2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamin)-l-(4-methoxy-2,2-diphenyl- benzo[l,3]dioxol-5-yl)-ethanon-hydrochlorid werden in 100 mL 15%iger methanolischer Salzsäure 1.5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat umkristallisiert. Der nach Filtration vorliegende Feststoff wird mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 6 g (85%; Hydrochlorid); Schmp. 198-201° (Zersetzung).
c) Darstellung von 4-[2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-l-hydroxy-ethyl]-3- methoxy-benzol- 1 ,2-diol :
4 g l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-2-σ-tolyl-ethylamin)- ethanon-hydrochlorid werden mit 0.2 g Platin(IV)oxid in 50 mL Methanol unter Normalbedingungen hydriert. Anschließend wird der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml
Acetonitril und 3 g Natriumbenzoat versetzt. Man lässt 20 Minuten unter RücJkfluss rühren und filtrierte den anorganischen Bestandteil ab. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und in Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2.4 g (Benzoat); Schmp. 114°C.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Dies sind beispielsweise die Therapie des Asthmas, der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des JKreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, Antiallergika, PAF- Antagonisten, PDE IV-Inhibitoren, Leukotrien-Antagonisten, p38 Kinase-Inhibitoren, EGFR-Kinase-Hemmer und Corticosteroiden, sowie Wirkstoffkombinationen davon. Als Beispiele für bevorzugte Anticholinergika, die in Kombinationen mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind zu nennen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe der Tiotropiumsalze, Ipratropiumsalze, Oxitropiumsalze, Salze der aus der WO 02/32899 bekannten Verbindungen N-Methyl-2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester, N-Methyl-2,2-Diphenylpropionsäurescopinester, N-Methyl-2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester und N-Methyl-2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester sowie Salze der aus der WO 02/32899 bekannten Verbindungen N-Methyl-3,3',4,4'-Tetraf uorbenzilsäuretropenolester, N-Methyl-3 ,3 ',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester; N-Methyl-4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester, N-Methyl- 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester, N-Methyl-3 ,3 '-Difluorbenzilsäuretropenolester, N-Methyl- 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester und
N-Ethyl-4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und Solvate. Unter Salzen sind dabei diejenigen Verbindungen zu verstehen, die neben den vorstehend genannten Kationen als Gegenion ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid und Methansulfonat enthalten. Besonders bevorzugt kommen als Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bromide oder Methansulfonate der vorstehend genannten Strukturen in Betracht. Von herausragendem Interesse sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise die Anticholinergika Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, 2,2- Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäure- scopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetra- fluorbenzilsäurescopinester-methobromid; 4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester- methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-methobromid, 3 ,3 '-Difluorbenzilsäure- tropenolester-methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-methobromid und 4,4'- Difluorbenzilsäuretropenolester-ethylbromid woebi der Tiotropiumbromid, dem Ipratropiumbromid, dem 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, dem 2,2- Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, dem 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäure- scopinester-methobromid sowie dem 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-metho- bromid besondere Bedeutung zukommen. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Diese Kombination ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere von COPD. Von herausragender Bedeutung sind hierbei insbesondere solche Kombinationen, die das Tiotropiumbromid in Form seines aus der WO 02/30928 bekannten kristallinen Monohydrats oder in Form seines aus der WO 03/000265 bekannten kristallinen Anhydrats enthalten:
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können,
Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide, GW 215864, KSR 592, ST-126 und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden
Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay- 198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A, Z-15370 und AWD-12- 281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Z15370 und AWD-12-281, wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel l_besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, JMJilchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulf onat.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit den Verbindungen der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als Beispiel für PAF-Antagonisten, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können seien genannt 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-l-yl]-6H- thieno-[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin,
6-(2-Chlo henyl)-8,9-dihydro-l-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta- [4,5]thieno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin.
Als Beispiel für EGFR-Kinase-Hemmer, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin; 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4- ((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-l-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]~6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2- (ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-l-oxo-2-buten-l-yl)amino]-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)- l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- [3 -(morpholin-4-yl)-propyloxy] -7-methoxy- chinazolin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten EGFR-JKinase-Hemmer schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Unter den physiologischbzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den EGFR-Kinase-Hemmern gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der EGFR-Kinase-Hemmer ausgewählt aus den Salzen der Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Methansulfonsäure.
Als Beispiel für p38 Kinase-Hemmer, die mit den erfindungs gemäßen Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien als besonders bevorzugt genannt l-[5-tert-Butyl-2- >-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalin- 1 -yl] -harnstoff ; 1 - [5 -tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3 -yl] -3 - [4-(2-( 1 - oxothiomorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalin- 1 -yl] -harnstoff; 1 - [5-tert-butyl-2-(2- methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalin-l-yl]- harnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)naphthalin- 1 -yl] -harnstoff oder 1 - [5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl] -3- [4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-l-yl]-harnstoff. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten p38-Kinase-Hemmer schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch bzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den p38-Kinase-hemmern gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, JMilchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, ist von den vorstehend genannten Verbindungsklassen die Kombination mit Steroiden, PDE IV-inhibitoren oder Anticholinergika besonders bevorzugt. Der Kombination mit Anticholinergika kommt dabei eine besondere Bedeutung zu.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist (insbesondere bei der Behandlung von
Asthma oder COPD) die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von
0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch JMischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder JMilchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungs gemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes JMittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicherweise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie JMilchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnußoder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse JKieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfa ) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mschungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80/xm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 m, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgäshaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH- Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt.
Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Fhlfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den JJffilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/lOOml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Insbesondere bei nicht inhalativer Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit höherer Dosierung appliziert werden (beispielsweise, aber nicht limitierend im Bereich von 1 bis 1000mg).
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGSBEISPIELE
A) TABLETTEN
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der fein gemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die J ischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feucht granuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst. B) TABLETTEN
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymetJhylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der fein gemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mschung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) AMPULLENLÖSUNG
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zu geschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. D) DOSIERAEROSOL
Wirkstoff 0,005
S orbitantrioleat 0 , 1
Monofluortrichlormethan und ad 100
TG134a : TG227 2:l
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) LOSUNGEN
(in mg/lOOml)
Wirkstoff 333.3 mg
Tiotropiumbromid 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HC1 (In) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) F HALATIONPULVER
Wirkstoff 6 μg
Tiotropiumbromid 6 μg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000029_0001
worin
R1 C C4-Alkyl; R2 C C4-Alkyl;
R3 Cι-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH2-CH2- und
-CH -CH2-CH2- bedeuten.
2) Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R1 Cι-C4-Alkyl;
R2 Cι-C4-Alkyl;
R3 CrC4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Ci-
C3-Alkyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, -OCF3, -CHF2, -NHCOCH3 und -NHSO2CH3, oder R2 und R3 gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH -CH2- und -CH2-CH2-CH2- bedeuten.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 Cι-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl; R2 Cι-C4-Alkyl;
R3 Cι-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, oder R und R gemeinsam eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus -CH -CH2- und
-CH2-CH2-CH2- bedeuten.
4) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 Ci- -Alkyl, bevorzugt Methyl; R2 Cι-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl;
R3 C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei- , drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF3, Methoxy und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2- bedeuten.
5) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R2 Methyl;
R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, drei- oder vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, CF , Methoxy und Hydroxy, oder
R und R gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH2- bedeuten.
6) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 Methyl; R2 Methyl; R3 Methyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Methyl, Ethyl und Hydroxy, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH -CH - bedeuten. 7) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 Methyl; R2 Methyl; R3 Methyl oder Phenyl, oder R2 und R3 gemeinsam die zweibindige Gruppe -CH2-CH - bedeuten.
8) Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form der einzelnen optischen Isomeren, JMischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
9) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
10) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Erkrankungen, in denen Betamimetika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
11) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Asthma, COPD, verfrüht einsetzenden Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), atrio- ventrikulärem Block sowie bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), JKreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) und von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
12) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 13) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet dass diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Anticholinergika, Antiallergika, PAF-Antagonisten, PDE IV-Inhibitoren, s Leukotrien-Antagonisten, p38 Kinase-Inhibitoren, EGFR-Kinase-Hemmer und
Corticosteroiden, sowie Wirkstoffkombinationen davon.
14) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet dass diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner 0 Tiotropiumbromid als Wirkstoff enthalten.
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