ES2349470T3

ES2349470T3 - Nuevos beta-2-agonistas de acción de larga duración y su utilización como medicamentos.

Info

Publication number: ES2349470T3
Application number: ES05707250T
Authority: ES
Inventors: Thierry Bouyssou; Christoph Hoenke; Jurgen Mack; Andreas Schnapp; Ingo Konetzki
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-02-14
Filing date: 2005-02-08
Publication date: 2011-01-03
Anticipated expiration: 2025-02-08
Also published as: EP1720546A1; ATE479433T1; WO2005077361A1; DE502005010170D1; CA2552871A1; EP1720546B1; JP4916317B2; JP2007522162A

Abstract

- Uso de compuestos de la fórmula 1 **Fórmula** en donde, R 1 , significa hidrógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, halógeno ó un residuo seleccionado de entre el grupo arilo o heterociclo, en donde, arilo ó heterociclo, en caso posible, pueden encontrarse, respectivamente, opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R 5 , iguales o distintos; R 2 , significa metilo; R 3 , significa -alquilo C1-6; R 4 , significa -OH; R 5 significa halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -COR 6 , -COOR 6 , -CONR 6 R 7 , -OR 6 , -NR 6 R 7 ; -NR 6 COR 7 , -NR 6 SO2R 7 , -SR 6 , -SOR 6 , -SO2R 6 , ó -SO2NR 6 R 7 , ó dos R 5 , unidos el uno con el otro, significan un grupo seleccionado entre -alquileno C2-6, -alquenileno C2-6, y -O-alquilen C1-6-O-; R 6 y R 7 , significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6; n, significa 0, 1, 2 ó 3; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Description

La presente invención, se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula 1

imagen1

en donde, los grupos R1, R2, R3, R4 y n, pueden tener los significados citados en las reivindicaciones y en la descripción, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, así como a nuevos compuestos de la fórmula 1, como tales.

ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

Los betamiméticos (substancias β-adrenérgicas), son conocidos en el estado actual de la técnica.

Para las terapias medicamentosas de enfermedades, es a menudo deseable el preparar medicamentos con una prolongada duración de la actividad (de acción prologada). Mediante ello, puede garantizarse, por regla general, el hecho de que, para la consecución del efecto terapéutico, se proporcione la concentración necesaria de la materia activa en el organismo, a través de un largo transcurso de tiempo, sin necesidad de realizar un suministro demasiado frecuente y reiterado del medicamento. La aplicación de una substancia activa en prolongados intervalos o transcursos de tiempo, contribuye, en gran medida, al bienestar del paciente.

Es especialmente deseable, el hecho de que, la preparación de un medicamento, de una forma conveniente desde el punto de vista terapéutico, pueda aplicarse mediante una sola aplicación por día (una sola dosis). Una aplicación exitosa correspondiente a una aplicación diaria, tiene la ventaja consistente en que, el paciente, puede acostumbrarse, de una forma relativamente rápida, a la toma regular del medicamento, en una determinada hora del día.

Es por lo tanto una finalidad de la presente invención, la preparación de betamiméticos, los cuales se caracterizan por una prolongada duración de la actividad y que, así, de este modo, puedan encontrar una aplicación para la fabricación de medicamentos con una prolongada duración de la actividad (de acción prolongada). De una forma particular, es una finalidad de la presente invención, la preparación de betamiméticos, los cuales, gracias a su acción prolongada, puedan aplicarse a la fabricación de medicamentos de una sola aplicación diaria. Un objetivo adicional de la presente invención, es la preparación de nuevos betamiméticos, los cuales, debido a su acción prolongada, puedan aplicarse a la fabricación de medicamentos de una sola aplicación diaria, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Además de las anteriormente mencionadas finalidades, es adicionalmente un objetivo de la presente invención, la preparación de tales tipos de betamiméticos, los cuales, no únicamente sean extraordinariamente potentes, sino que, además, éstos se caractericen por un alto grado de selectividad frente al β2adrenoceptor.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

De una forma sorprendente, se encontró el hecho de que, las finalidades anteriormente mencionadas, arriba, podían solucionarse mediante los compuestos de la fórmula 1. Correspondientemente en concordancia, la presente invención, se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula 1

imagen1

en donde,

R1, significa hidrógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, halógeno ó un residuo seleccionado de entre el grupo arilo o heterociclo, en donde, arilo ó heterociclo, en caso posible, pueden encontrarse, respectivamente, opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo;

R3, significa –alquilo C1-6; de una forma preferible, metilo;

R4, significa –OH;

R5 significa halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -COR6, -COOR6, -CONR6R7, -OR6, -NR6R7; -NR6COR7, -NR6SO2R7, -SR6, -SOR6, -SO2R6, ó -SO2NR6R7, ó dos R5, unidos el uno con el otro, significan un grupo seleccionado entre –alquileno C2-6, -alquenileno C2-6, y -O-alquilen C1-6-O-;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 0, 1, 2 ó 3; de una forma preferible, 1; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Es especialmente preferible, la anteriormente citada utilización de los compuestos de la fórmula 1, en donde, R2, R3, R4 y n, tienen el significado proporcionado anteriormente, arriba, y

R1, significa hidrógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -OH, -O-alquilo C1-6, halógeno ó arilo, en caso posible, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

Es especialmente preferible, la utilización de compuestos de la fórmula 1, en donde,

R1, significa hidrógeno, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, arilo, en caso posible, sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa preferiblemente metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 0, 1, 2 ó 3; de una forma preferible, 1; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

R1, significa hidrógeno, arilo, en caso posible, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

R1, significa hidrógeno, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, arilo, en caso posible, sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa preferiblemente metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

R1, significa hidrógeno, fenilo, en caso posible, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 1; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

Es especialmente preferible, la utilización de los compuestos anteriormente mencionados, arriba, de la fórmula 1, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, elegidas de entre el grupo consistente en las enfermedades pulmonares obstructivas de distintas génesis u orígenes, enfisemas pulmonares de distintas génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis pulmonar quística, bronquitis de distintas génesis, bronquiectasias ARDS (síndrome de la fatiga respiratoria del adulto (ARDS, de sus iniciales en inglés), y todas las formas de edemas pulmonares.

Es preferible, la utilización anteriormente mencionada, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, las cuales se encuentran elegidas de entre el grupo consistente de el asma bronquial, el asma pediátrica, el asma difícil, el ataque agudo de asma, la bronquitis crónica y la COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica – COPD, de sus iniciales en alemán), en donde es especialmente preferible, la utilización para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial (a la cual, en el ámbito de la presente invención, se le hará eventualmente únicamente referencia como asma), y de la COPD (enfermedad obstructiva crónica).

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso anteriormente mencionado, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, los cuales tienen su origen en la COPD, ó en la ausencia de inhibidor de α1-proteinasa.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización anteriormente mencionada, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades pulmonares restrictivas, elegidas de entre el grupo consistente la alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas producidas por agentes nocivos o noxas profesionales, como las asbestosis o silicosis, y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización anteriormente mencionada, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales, elegidas de entre el grupo consistente en las pulmonías ocasionadas por infecciones (pulmonías infecciosas), como por ejemplo, a raíz de una infección mediante virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos, u otros agentes o gérmenes irritantes, pneumonitis producida de diversas génesis, como la insuficiencia aspiratoria y del corazón izquierdo, las pulmonías inducidas por radiaciones o fibrosis, colagenosis, como por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcaidosis, granulomatosis, como por ejemplo, Morbus Bock (enfermedad de Boeck), pneumonía intersticial idiofática o fibrosis pulmonar idiofática (IPF).

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso anteriormente mencionado, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis quística o respectivamente, la mucoviscidosis.

Se prefiere, adicionalmente, el uso anteriormente mencionado, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las bronquitis, como por ejemplo, la bronquitis provocada por infecciones bacterianas o víricas, la bronquitis alérgica y la bronquitis tóxica.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso anteriormente mencionado, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las bronquiectasias.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso anteriormente mencionado, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ARDS (síndrome de la fatiga respiratoria del adulto).

Se prefiere, adicionalmente, la utilización anteriormente mencionada, arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, como por ejemplo, edemas pulmonares tóxicos, después de la aspiración o inhalación de substancias tóxicas y extrañas.

De una forma especialmente preferible, la utilización anteriormente mencionada, arriba, se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma o COPD (enfermedad obstructiva crónica). Es de una importancia particular, adicionalmente, además, la utilización anteriormente mencionada, arriba, de las combinaciones de medicamentos en concordancia con la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento mediante una sola aplicación diaria, de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, de una forma especialmente preferible, para un sólo tratamiento diario del asma o de la COPD (enfermedad obstructiva crónica).

La invención, se refiere, adicionalmente, a nuevos compuestos de la fórmula 1, como tales. De una forma particular, la presente invención, se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 1, en donde, R1 y n, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, R2, significa metilo ó etilo, y en donde, R3, significa metilo y R4, significa OH, eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o en forma de las correspondientes sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inofensivos.

Se prefieren adicionalmente, además, los compuestos de la fórmula 1, en donde, R1, tiene los significados proporcionados anteriormente, arriba, y en donde,

R2, significa metilo ó etilo; R3, significa metilo; R4, significa OH, y n, significa 1

eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o en forma de las correspondientes

sales: de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente

inofensivos.

Se: prefieren, especialmente, los compuestos de la

fórmula 1, en donde,

R1, significa hidrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo ó etilo, de una forma preferible, metilo;

R3, significa –alquilo C1-6; de una forma preferible, metilo;

R4, significa –OH;

R5 significa halógeno, -alquilo C1-6,-cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -COOR6, -CONR6R7, -OR6, -NR6R7; -NR6COR7, -NR6SO2R7, ó dos R5, unidos el uno con el otro, significan un grupo seleccionado entre –alquileno C2-6, -alquenileno C2-6, y -O-alquilen C1-6-O-;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 1;

eventualmente, en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

Se prefieren adicionalmente, además, los compuestos de la fórmula 1, en donde,

R1, significa hidrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo ó etilo, de una forma preferible, metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R5 significa halógeno, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -COOR6, -CONR6R7, -OR6, -NR6R7, ó dos R5, unidos el uno con el otro, significan -O-alquilen C1-6-O-;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6;

n, significa 1;

Se prefieren de una forma particular, los compuestos de la fórmula 1, en donde,

R1, significa fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 residuos R5, iguales o distintos;

R2, significa metilo ó etilo, de una forma preferible,

metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R5: cloro, bromo, flúor, meti lo, e tilo, -CF3, -COOH-,

-COOMe, -OH, -OMe;

n, significa 1;

eventualmente,: en forma de isómeros ópticos

individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula 1, se eligen de entre el grupo consistente en:

•: N-[5-(2-{3-[5-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida,

•: N-[5-(2-{1,1-Dimetil-3-[5-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida,

•: N-(5-{2-[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)metanosulfonamida,

•: N-[5-(2-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino)-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida,

•: Éster metílico del ácido 3-(1-{3-[2-Hidroxi-2-(4hidroxi-3-metanosulfonilamino-fenil)-etilamino]-3-metilbutil}-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico,

•: N-[5-(2-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2hidroxi-fenil]-metanosulfonamida,

•: N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(2-metoxi-fenil)-5metil-[1,2,4]triazol-1-il] -1,1-dimetil-propilamino}-etil)fenil]-metanosulfonamida,

•: N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(4-metoxi-fenil)-5metil-[1,2,4]triazol-1-il] -1,1-dimetil-propilamino}-etil)fenil]-metanosulfonamida,

•: N-(5-{2-[3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1,1-dimetil-propil amino]-1-hidroxi-etil}-2hidroxi-fenil)-metanosulfonamida,

•: N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(4-metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-etil)-fenil]-Metanosulfonamida, y

•: N-{5-[2-[1,1-Dimetil-3-[1,2,4]triazol-1-il-propilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida, eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos. Los compuestos de la fórmula 1, pueden encontrarse a disposición, para la aplicación, eventualmente y dado el caso, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos. De una forma especialmente preferida, éstos se encuentran a disposición, para su aplicación, en forma de los compuestos enantioméricos puros, a cuyo efecto, los compuestos de la fórmula 1, en los cuales, el centro de carbono, bencílico, asimétrico, con respecto al anillo de fenilo, “-CHC(OH)-“ se encuentra configurado como R (R-configurado). Los enantiómeros

configurados como R, de los compuestos de la fórmula general 1, se representan mediante la fórmula general R-1,

imagen1

en donde, los grupos R1, R2, R3, R4, y n, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba.

Bajo la denominación de sales de adición de ácidos, con ácidos farmacológicamente inofensivos, se entenderán las sales elegidas de entre el grupo consistente en hidrocloruro (clorhidrato), hidrobromuro (bromhidrato), hidroyoduro (yodhidrato), hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-ptoluenosulfonato, de una forma preferible, hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.

Halógeno, en el ámbito de la presente invención, significa flúor, cloro, bromo ó yodo. Siempre y cuando no se indique de forma contraria, el flúor y el halógeno, son los halógenos preferidos, a cuyo efecto, como regla general, el que se prefiere es flúor.

Como grupos alquilo (alquilo), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos alquilo, cítense los siguientes: metilo, etilo, propilo ó butilo. Para indicar los grupos metilo, etilo, propil ó butil, se utilizan también, eventualmente, las abreviaturas Me, Et, Prop ó Bu. Siempre y cuando no se describa de una forma distinta, las definiciones propilo y butilo, abarcan a todas las formas imaginables de los respectivos restos o residuos. Así, de este modo, y a título de ejemplo, propilo, abarca a los n-propilo e isopropilo, butilo, abarca a los isobutilo y tert.-butilo, etc.

Como grupos alquileno (alquileno), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos alquileno, cítense los siguientes: metileno, etileno, propileno ó butileno. Siempre y cuando no se describa de una forma distinta, las definiciones propileno y butileno, abarcan a todas las formas imaginables de los respectivos restos o residuos.

Como grupos alquenileno (alquenileno), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquenileno ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos alquenileno, cítense los siguientes: etenileno, propenileno ó butenileno.

Como grupos cicloalquilo (cicloalquilo), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos cicloalquilo, cítense los siguientes: ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo ó ciclohexilo.

Como grupos alcoxi (O-alquilo), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, de una forma preferible, con 1 a 4 átomos de carbono, los cuales se encuentran enlazados con átomo de oxígeno. A título de ejemplo de grupos alquiloxi, cítense los siguientes: metiloxi, etiloxi, propiloxi ó butiloxi. Para la denominación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi ó también butiloxi, se utilizan, eventualmente, las abreviaturas –OMe, -OEt, -OProp u O-But. Siempre y cuando no se describa de una forma distinta, las definiciones propiloxi y butiloxi, abarcan a todas las formas imaginables de los respectivos restos o residuos. Así, de este modo, a título de ejemplo, propiloxi, abarca a los n-propiloxi e iso-propiloxy, butiloxy, abarca a los iso-butiloxi, sec.-butiloxi y tert.butiloxy etc. Eventualmente, en el ámbito de la presente invención, en lugar de la denominación alquiloxi, puede también utilizarse la denominación alcoxi. Para la denominación de los grupos metiloxi, Etiloxi, Propiloxi ó también butiloxi, es también válida la utilización de las denominaciones de metoxi, etoxi, propoxi ó butoxi.

Como grupos halógenoalquilo (haloalquilo), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, en los cuales, uno o más átomos de hidrógeno, pueden encontrarse sustituidos por átomos de halógeno, de una forma preferible, por flúor. A título de ejemplo de grupos haloalquilo, cítense los siguientes: CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CF3.

Como grupos arilo, siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar sistemas de anillos con 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos, son fenilo y naftilo, a cuyo efecto, en concordancia con la presente invención, se prefiere fenilo.

Como grupos heterocíclicos (heterociclo), siempre y cuando no se indique de una forma distinta, se pretende indicar grupos de anillo, aromáticos, con 2 a 5 átomos de carbono, y 1, 2 ó 3 átomos de carbono, seleccionados de entre el grupo consistente en O, S, ó N, de una forma preferible, N. Los heterociclos particularmente preferidos, son piperidina, piperazina, morfolina, pirolidina, pirrol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina, tiofeno, tetrahidrofurano ó furano.

La fabricación de los compuestos en concordancia con la presente invención, puede realizarse de una forma análoga a las formas de proceder ya conocidas, correspondientes al estado actual de la técnica. Los procedimientos apropiados se conocen, por ejemplo, a raíz de la patente europea EP 43 940 ó la patente internacional WO 01 / 83 462, a las cuales se le hace aquí referencia, en su totalidad.

Los ejemplos de síntesis que se facilitan a continuación, sirven para la ilustración extendida de nuevos compuestos en concordancia con la presente invención. Éstos se entenderán, no obstante, únicamente como formas de proceder a título de ejemplo, para la ilustración extendida de la invención, sin limitarse a los objetos que se describen, a continuación, a título de ejemplo.

Producto intermedio 1: 1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-ptolil-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamina

imagen1

a) (1-Imino-etil)-bidrazida el ácido 4-metil-benzoico

Se procede a disolver 1,65 g (72 mmol) de sodio, en 80 ml de etanol. Se añaden 8,89 g (72 mmol) de acetamidato de etilo clorhidrato en 160 ml de etanol, a la temperatura ambiente y, el cloruro sódico precipitado, se separa mediante filtrado. El filtrado, se mezcla con 6,00 g (40 mmol) de hidrazida del ácido y se agita durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se concentra por evaporación, y se enfría. El sólido precipitado, se filtra y se lava con etanol y éter dietílico (5,7 g de sólido de color blanco). A partir del filtrado, se obtienen, después de la separación del disolvente mediante destilación, y recristalización en etanol, 1,2 g adicionales de sólido. Rendimiento productivo: 6,93 g (91%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 192.

b) 5-Metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol

Se procede a calentar 7,58 g (40 mmol) de (1-iminoetil-hidrazida del ácido 4-metil-benzoico, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 180°C. Después del enfriamiento, se succiona el sedimento precipitado y se recristaliza en cloroformo. Rendimiento productivo: 4,82 g (70%); Espectroscopia de masas [M+H]+ =

174. c) Éster tert.-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(5metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propil]-carbámico

A una solución de 4,87 g (28 mmol) de 5-metil-3-ptolil-[1,2,4]triazol en 40 ml de DMPU, se le añaden, a una temperatura de 0°C, 1,35 g (34 mmol, al 60%) de hidruro sódico. La mezcla de reacción, se calienta a la temperatura ambiente y, a continuación, se agita durante un transcurso de tiempo de una hora. Se procede a añadir 9,35 g (42 mmol) de – éster tert.-butílico del ácido (3-cloro-1,1-dimetil-propil)carbámico y 1,87 g (5 mmol) de yoduro de tetrametilamonio, y a continuación, se agita durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y, después, todavía 2 horas más, a una temperatura de 80°C. Se mezcla con agua y acetato de etilo, se separa la fase acuosa, y ésta se extrae con acetato de etilo. La fases orgánicas combinadas, se lavan con agua y solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, y se concentran por evaporación. Se procede a purificar el residuo, mediante cromatografía de columna (gel de sílice; éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1). Aceite. Rendimiento productivo: 2,97 g (30%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 359.

d) 1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1il]-propilamina

A una solución de 2,97 g (8,3 mmol) de éster tert.butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil[1,2,4]triazol-1-il)-propil]-carbámico en 80 ml de diclorometano, se le añade, por procedimiento de goteo, un total de 11 ml de de ácido trifluoroácetico, y se agita, durante el transcurso de tiempo de toda la noche, a ka temperatura ambiente. Se procede a destilar el disolvente y, el residuo, se mezcla con éter dietílico y se agita. El sólido precipitado, se separa por filtrado y se lava. Rendimiento productivo: 2,11 g (68%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 259.

Producto intermedio 2: 3-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamina

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a) hidrazida del ácido 4-fluorobenzóico

Fabricada a base de 7,2 g (58 mmol) de clorhidrato de acetimidato de etilo y 5,00 g (32 mmol) de hidrazida del ácido 4-fluoro-benzoico, de una forma análoga a la del procedimiento para el producto intermedio 1, etapa a). Rendimiento productivo: 5,78 g (91%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 196

b) 3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol

La preparación, se realiza de una forma análoga a la descripción facilitada para el producto intermedio 1, a partir de 5,77 g (30 mmol de (1-imino-etil)-hidrazida del ácido 4-fluorobenzóico. Rendimiento productivo: 4,11 g (78%); Espectroscopia de masas [M+H] = 178.

c) Éster tert.-butílico del ácido {3-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propil}-carbámico

Se procede a disolver 5,88 g (33 mmol) de 3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol en 40 ml de DMPU y, de la forma descrita para el producto 1 c), se hacen reaccionar con 11,04 g (50 mmol) de éster tert.-butílico del ácido (3-cloro-1,1dimetil-propil)-carbámico, 1,59 g (40 mmol, al 60%) de

hidruro: sódico, y 2,21 g (6 mmol) de yoduro de

tetrabutilamonio.: Rendimiento productivo: 4,22 g (35%);

Espectroscopia de masas [M+H]+ = 363.

d) 3-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]1,1-dimetil-propilamina

Este compuesto, se obtiene a partir de la reacción de 4,22 g (11,6 mmol) de éster tert.-butílico del ácido {3-[3(4-fluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropil}-carbámico en 100 ml de diclorometano, y 15 ml de ácido trifluoroacético. Sólido ce color blanco. Rendimiento productivo: 4,43 g (trifluoroacetato); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 263.

Producto intermedio 3: 3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-5metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamina

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a) (1-imino-etil)-hidrazida del ácido 3,5-difluorobenzoico

A partir de 4,91 g (40 mmol) de clorhidrato de acetimidato de clorhidrato de etilo y 3,5 hidrazida del ácido difluorobenzoico, se obtuvo el compuesto, de una forma análoga a la descrita para el producto intermedio 1a). Rendimiento productivo: 4,49 g (95%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 214.

b) 3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol

Fabricado a base de 4,61 g (22 mmol) (1-imino-etil)hidrazida del ácido 3,5-difluoro-benzoico. Rendimiento productivo: 3,81 g (91%); Espectroscopia de masas [M+H]+ =

196.

c) Éster tert.-butílico del ácido {3-[3-(3,5-difluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propil}carbámico

Se procede a hacer reaccionar 3,74 g (19 mmol) de 3(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol en 25 ml de DMPU, con 0,92 g (23 mmol, al 60%) de hidruro sódico, 6,37 g (29 mmol) de éster tert.-butílico del ácido (3-Cloro-1,1dimetilpropil)-carbámico y 1,27 g (3,5 mmol) de yoduro tetrabutilamónico, de una forma análoga a la descrita para el ejemplo 1c). Aceite. Rendimiento productivo: 2,62 g (36%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 381.

d) 3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1il]-1,1-dimetil-propilamina

Se procede a hacer reaccionar 2,62 g (6,9 mmol) de éster tert.-butílico del ácido {3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-5metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropil}-carbámico en 60 ml de diclorometano, con 9 ml de ácido trifluoroacético, de la forma descrita para el producto intermedio 1d). Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 2,11 g (trifluoroacetato); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 281.

Producto intermedio 4: 3-[5-Etil-3-(4-metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamina

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a) (1-imino-propil)hidrazida del ácido 4-metoxibenzoico

Este compuesto, se fabrica a base de 4,90 g (45 mmol) de clorhidrato de propioamidina y 5,00 g (30 mmol) de hidrazida del ácido 4-metoxi-benzoico, de una forma análoga a la descrita para el producto intermedio 1a). Después de la separación del etanol mediante destilación, se obtienen 10,0 g de producto crudo, el cual se hace reaccionar sin ninguna purificación adicional.

b) 5-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol

Se procede a calentar 9,99 g (al 60%, aproximadamente 28 mmol) de (1-imino-propil)hidrazida del ácido 4-metoxibenzoico, durante un transcurso de tiempo de dos horas, a una temperatura de 150°C. Después del enfriado, el fundente, se purifica mediante cromatografía, en una columna de gel de sílice (éter de petróleo /acetato de etilo = 3/7. Sólido de color amarillo claro. Rendimiento productivo: 4,56 g (75%, durante 2 horas); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 204.

c) Éster tert.-butílico del ácido {3-[5-etil-3-(4metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilcarbámico

Se procede a disolver 4,30 g (21,2 mmol) de 5-etil-3(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol en 30 ml de DMPU, y se enfrían a una temperatura de 0°C. A continuación, bajo una atmósfera de gas protector, se añaden, en porciones, 1,02 g de (24 mmol, al 60%) de hidruro sódico y, la mezcla de reacción, se calienta, lentamente, a la temperatura ambiente y, a continuación, se agita durante un transcurso de tiempo de una hora. Se procede, a continuación, a añadir 6,10 g (27,5 mmol) de éster tert.-butílico del ácido (3-cloro-1,1dimetil-propil)-carbámico y 1,41 g (3,8 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio. La mezcla, se deja en régimen de agitación durante el transcurso de toda la noche y, la reacción, se interrumpe mediante la adición de agua y acetato de etilo. La fase acuosa, se separa, y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavan con una solución de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, y concentran. El aceite remanente, se purifica, mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 3:7). Rendimiento productivo: 6,82 g (83%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 389.

d) 3-[5-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]1,1-dimetil-propilamina

A una mezcla de 6,81 g (17,5 mmol) de éster tert.butílico del ácido {3-[5-etil-3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propil-carbámico en 150 ml de ciclorometano, se le añaden, mediante procedimiento de goteo, un total de 20 ml de ácido trifluoroacético. Después de un régimen de agitación durante un transcurso de tiempo de tres horas, a la temperatura ambiente, la solución, se concentra y, el aceite remanente, se mezcla con éter dietílico. El sólido precipitado, se separa mediante filtrado, se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento productivo: 7,86 g (trifluoroacetato); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 289.

Producto intermedio 5: Éster metílico del ácido 3-[1(3-amino-3-metil-butil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol-3-il]

benzoico

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a) Éster metílico del ácido 3-[N’-benciloxicarbonilhidrazinocarbonil)-benzoico

A una solución de 9,04 g (54,4 mmol) de éster bencílico del ácido hidrazincarboxílico en 100 ml de éter dietílico, 100 ml de diclorometano y 4,83 ml de piridina, se le añadieron, mediante procedimiento de goteo y mediante un enfriado con un baño de hielo, 10,80 g (54,5 mmol) de éster metílico del ácido 3-clorocarbonil-benzoico en 100 ml de éter dietílico. La mezcla de reacción, se agita, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente y, a continuación, se mezcla con agua. El sólido precipitado, se filtra y se lava con éter dietílico. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 14,1 g (79%); Espectroscopia de masas

[M+H]+ = 327. b) Éster benzoico: metílico del ácido 3-hidrazinocarbonil-

Se metílico: procede del a disolácido ver 14,6 g (44,5 mmol) de éster 3-[N’-benciloxicarbonil-hidrazino

carbonil)-benzoico en 75 ml de metanol, y se hidrogena, en presencia de paladio sobre carbón (al 10%), a la temperatura ambiente, y a 3 bar de presión de hidrógeno. el catalizador, se separa mediante filtración y, el filtrado, se libera del disolvente. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 7,98 g (92%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 195.

c) Éster metílico del ácido 3-[N’-(1-imino-etil)hidrazinocarbonil]-benzoico

Este compuesto, se fabrica de una forma análoga a la del procedimiento descrito para producto intermedio 1a), a partir del éster metílico del ácido 3-hidrazinocarbonilbenzoico y clorhidrato de acetimidato de etilo. Sólido de

color: blanco. Rendimiento productivo: 8,60 g (90%);

Espectroscopia de masas [M+H]+: = 236.

d): Éster metílico del ácido 3-(5-met il-1H

[1,24]triazol-3-il)-benzoico

Se: procede a calentar 8,10 g (34,4 mmol) de éster

metílico del ácido 3-[N’-(1-imino-etil)-hidrazinocarbonil]benzoico, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 180°C. Al producto que se encuentra a disposición, después del enfriado, se le añaden 80 ml de cloroformo. La suspensión, se filtra y, el producto, se seca. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 4,03 g (55%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 218.

e) Éster metílico del ácido 3-[1-(3-tertButoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol3-il-benzoico

Se procede a hacer reaccionar 6,00 g (27,6 mmol) de éster metílico del ácido 3-(5-metil-1H-[1,24]triazol-3-il)benzoico y 9,19 g (41,4 mmol) de éster tert.-butílico del ácido (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-carbámico, procediendo de la misma forma se ha descrito para el producto intermedio 1c). Aceite de color amarillo. Rendimiento productivo: 5,96 g (54%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 403.

f) Éster metílico del ácido 3-[1-(-3-amino-3-metilbutil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzoico

Este compuesto, se obtiene a partir del éster metílico del ácido 3-[1-(3-tert.-Butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il-benzoico, de una forma análoga a la del procedimiento descrito para el producto intermedio 1d). Rendimiento productivo: 5,36 g (68%); Espectroscopia de masas [M+H]+ = 303.

Mediante la utilización procedimientos de síntesis análogos a los descritos anteriormente, arriba, se obtienen los productos intermedios que se citan a continuación.

Producto intermedio 6: 3-[5-metil-3-(2-metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamina

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Producto intermedio 7: 3-(5-metil-3-(4-metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamina

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Producto intermedio 8: 3-[5-Metil-3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamina

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Producto intermedio 9: 2-[3-(4-Metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-etilamina

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Producto intermedio 10: 1,1,-Dimetil-3-([1,2,4[triazol1-il)-propilamina

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Instrucciones generales de trabajo 1 (AAV1):

Se procede a agitar 1 mmol de N-[2-benciloxi-5-[2etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 1 mmol de amina (respectivamente, producto intermedio), durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, en 5 ml tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente. Se procede a enfriar a una temperatura de 0°C, y se añade, bajo atmósfera de argón y mediante procedimiento de goteo, una solución 2 molar de borhidruro de litio en tetrahidrofurano. Se agita, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una temperatura de 0°C, se añaden y mezclan 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua, procediendo a agitar durante un transcurso de tiempo adicional de una hora, a la temperatura ambiente y, a continuación, se eluye con diclorometano. El eluído, se libera de disolvente y, el residuo, en caso necesario, se purifica mediante cromatografía. El éter bencílico de esta forma obtenido, se disuelve en metanol, y se hidrogena, utilizando paladio sobre carbón (10%) como catalizador, a una presión de 2,5 bar y a la temperatura ambiente. A continuación, se procede a la separación del catalizador, y a la purificación del producto crudo, mediante cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo / agua, con ácido trifluoroacético al 1%).

Ejemplo 1: N-[5-(2-{3-[5-etil-3-(4-metoxi-fenil)[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamino}-1-hidroxi-etil)2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida

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Fabricado según las AAV1 (instrucciones generales de trabajo 1), a partir de N-[2-Benciloxi-5-[2-etoxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-metanosulfonamida y 3-[5-etil-3-(4-metoxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamin. Rendimiento pro-ductivo: 255 mg (40%, en un transcurso de tiempo de 2 horas, trifluoroacetato). Espectrometría de masas: [M+H]+ = 518.

Ejemplo 2: N-[5-(2-{1,1-Dimetil-3-[5-metil-3-(4trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-propilamino}-1hidroxietil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida

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Fabricado según las instrucciones generales de trabajo AAV1, a partir de la reacción de la N-[2-Benciloxi-5-[2etoxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-metanosulfonamida y 1,1dimetil-3-[5-metil-3-(4-trifluormetilfenil)-[1,2,4]triazol-1il]-propilamina. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 78 mg (12% en un transcurso de tiempo de 2 horas, trifluoroacetato); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 541.

Ejemplo 3: N-(5-{2-1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-p-tolil[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2hidroxifenil)-metanosulfonamida

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Obtenido a partir de las instrucciones generales de trabajo AVV1, a partir de N-[2-benciloxi-5-[2-etoxi-2hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 1,1-dimetil-3-(5metil-3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamina. Sólido de

color: blanco. Rendimiento productivo: 7 mg (1% en un

transcurso: de tiempo de 2 horas, triflu oroac etat o);

Espectroscopia de masas: [M+H]+: = 488.

Ejemplo 4: N-[5-(2-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil[1,2,4]triazol-1-il)-1,1-dimetilpropilamino)-1-hidroxi-etil)2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida

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Fabricado a partir de N-[2-benciloxi-5-[2-etoxi-2hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 3-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropil-amina, según las instrucciones generales de trabajo AAV1. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 155 mg (26% en un

transcurso: de tiempo de 2 horas, trifluoroacetato);

Espectroscopia de masas: [M+H]+: = 492.

Ejemplo: 5: Éster metílico del ácido 3-(1-{3-[2

Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metanosulfonilamino-fenil)-etilamino]3-metil-butil}-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico

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Fabricado según las instrucciones de trabajo AAV1, a partir de N-[2-benciloxi-5-[2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]metanosulfonamida y 3-[1-(3-amino-3-metil-butil)-5-metil-1H[1,2,4]triazol-3-il]-benzoico. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 36 mg (7% en un transcurso de tiempo de 2 horas, trifluoroacetato); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 532.

Ejemplo 6: N-[5-(2-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamino}-1-hidroxi-etil)2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida

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Fabricado según las instrucciones generales de trabajo AAV1, a partir de N-[2-benciloxi-5-[2-etoxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-metanosulfonamida y 3-[3-(3,5-difluoro-fenil)5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamina. Sólido de color blanco. Rendimiento productivo: 20 mg (3% en un transcurso de tiempo de 2 horas, trifluoroacetato); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 510.

Ejemplo 7: N-(2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(2-metoxifenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}etil)-fenil]-metanosulfonamida

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Se procede a mezclar 347 mg (1 mmol) clorhidrato de 3[3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetilpropilamina con una solución de hidróxido sódico, y se agita, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. La solución, se vierte sobre tierra de infusorios y se eluye con diclorometano. El eluído, se concentra por evaporación y, el residuo, se extrae con 5 ml de THF. Se añaden 379 mg (1 mmol) de N-[2-benciloxi-5-[2etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida, y se agita durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Después del enfriado a una temperatura de 0°C, se procede a añadir, mediante procedimiento de goteo, 1,5 ml de una solución 2 molar de borhidruro de litio, en THF, y se agita durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añaden y mezclan 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua, se agita durante un transcurso de tiempo de una hora, y a continuación, se filtra sobre tierra de infusorios, utilizando diclorometano como eluyente. Se procede a separar el disolvente mediante destilación y, el residuo, se extrae con 5 ml de metanol. A continuación, se procede a hidrogenar a una presión de 2,5 bar, con 100 mg de paladio sobre carbón. Para una purificación adicional, se procede a cromatografiar el residuo (RP, gradiente de acetonitrilo : agua, con trifluoroacetato al 0,1%). Rendimiento productivo: 323 mg (52%, trifluoroacetato); Espectroscopia de masas: [M+H]+ =

504.

Ejemplo 8: N-(2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(4-metoxifenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}etil)-fenil]-metanosulfonamida

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Se procede a suspender 379 mg (1 mmol) de N-[2benciloxi-5-[2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 274 mg (1 mmol) de 3-[3-(4-metoxi-fenil)-5-metil[1,2,4]triazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamina, en 5 ml de etanol, y la suspensión, se calienta a una temperatura de 70°C. La solución resultante, se agita, durante un transcurso de tiempo de una hora, a una temperatura de 70°C y, a continuación, se enfría a la temperatura ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de hidruro sódico, se procede a agitar, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente, se añaden y mezclan 0,7 ml de una solución saturada de carbonato potásico, y se agita durante un transcurso de tiempo adicional de 30 minutos. Se procede a filtrar a través de óxido de aluminio (de forma básica), se vuelve a lavar con cloruro de metileno / metanol 15 : 1, se concentra, y se cromatografía (gel de sílice; diclorometano, con 0-10% metanol : amoníaco = 9:1). El compuesto vinílico de esta forma obtenido, se disuelve en 10 ml de metanol, y se hidrogena con paladio sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 2,5 bar. A continuación, se procede a filtrar y, el filtrado, se concentra. Rendimiento productivo: 339 mg (67%); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 504.

Ejemplo 9: N-(5-{2-[3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil[1,2,4]triazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxietil}2-hidroxifenil)-metanosulfonamida

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De una forma análoga a las instrucciones proporcionadas para el ejemplo 7, se procede a hacer reaccionar, entre ellos, 379 mg (1 mmol) de N-[2-benciloxi-5-[2-etoxi-2hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 288 mg (1 mmol) 3(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1,1

dimetil-propilamina.: La desbencilación subsiguiente,

proporciona: el compuesto pretendido como objetivo.

Rendimiento: productivo: 371 mg (72%); Espectroscopia de

masas: [M+H]+: = 518.

Ejemplo 10: N-[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{3-[3-(4metoxi-fenil)-[1,2,4]triazo1-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}etil)-fenil]-metanosulfonamida

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El compuesto pretendido como objetivo, se obtiene a partir de la reacción de 379 mg (1 mmol) de N-[2-benciloxi-5[2-etoxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-metanosulfonamida y 246 mg (1 mmol) de 2-[3-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1,1dimetil-etilamina, de la misma forma que se ha descrito para el ejemplo 7. La desbencilación, proporciona el compuesto pretendido como diana. Rendimiento productivo: 305 mg (64%); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 476.

Ejemplo 11: N-{5-[2-[1,1-dimetil-3-[1,2,4]triazol-1il-propilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosul

imagen2

El compuesto pretendido como objetivo, se fabrica de una forma análoga a las de las instrucciones proporcionadas para el ejemplo 7, a partir de 379 mg (1 mmol) de N-[2benciloxi-5-[2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 154 mg (1 mmol) 1,1-dimetil-3-[1,2,4]triazol-1-ilpropilamina. Sólido incoloro. Rendimiento productivo: 225 mg (59%); Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 384.

Tal y como se ha encontrado, los compuestos de la fórmula 1, se caracterizan por una gran variedad de posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Son de resaltar, aquéllas posibilidades de aplicación, para las cuales, los compuestos de la fórmula 1 en concordancia con la presente invención, pueden lograr una aplicación, de una forma preferible, gracias a su actividad farmacéutica como betamiméticos.

Éstas son, de una forma preferible, el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, las cuales se eligen de entre el grupo consistente en las enfermedades pulmonares obstructivas de distintas génesis u orígenes, enfisemas pulmonares de distintas génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis pulmonar quística, bronquitis de distintas génesis, bronquiectasias ARDS (síndrome de la fatiga respiratoria del adulto -ARDS, de sus iniciales en inglés -), y todas las formas de edemas pulmonares.

De una forma preferible, los compuestos de la fórmula 1, se utilizan para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, las cuales se encuentran elegidas de entre el grupo consistente de el asma bronquial, el asma pediátrica, el asma difícil, el ataque agudo de asma, la bronquitis crónica y la COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica – COPD, de sus iniciales en alemán), en donde es especialmente preferible, la utilización para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial y de la COPD (enfermedad obstructiva crónica).

De una forma preferible, los compuestos de la fórmula 1, se utilizan adicionalmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares, los cuales tienen su origen en la COPD, ó en la ausencia de inhibidor de α1-proteinasa.

De una forma preferible, los compuestos de la fórmula

1,: se utilizan adicionalmente para la fabricación de un

medicamento: para el tratamiento de las enfermedades

pulmonares: restrictivas, elegidas de entre el grupo

consistente: la alveolitis alérgica, las enfermedades

pulmonares: restrictivas producidas por agentes nocivos o

noxas profesionales, como las asbestosis o silicosis, y restricción a causa de tumores pulmonares, como por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

De una forma preferible, los compuestos de la fórmula 1, se utilizan adicionalmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales, elegidas de entre el grupo consistente en las pulmonías ocasionadas por infecciones (pulmonías infecciosas), como por ejemplo, a raíz de una infección mediante virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos, u otros agentes o gérmenes irritantes, pneumonitis producida por diversas génesis, como la insuficiencia aspiratoria y del corazón izquierdo, las pulmonías inducidas por radiaciones o fibrosis, colagenosis, como por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcaidosis, granulomatosis, como por ejemplo, Morbus Bock (enfermedad de Boeck), pneumonía intersticial idioafática o fibrosis pulmonar idiofática (IPF).

De una forma preferible, los compuestos de la fórmula 1, se utilizan adicionalmente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis quística o respectivamente, la mucoviscidosis.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización anteriormente mencionada, arriba, de los compuestos de la fórmula 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las bronquitis, como por ejemplo, la bronquitis provocada por infecciones bacterianas o víricas, la bronquitis alérgica y la bronquitis tóxica.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso de los compuestos de la fórmula 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las bronquiectasias.

Se prefiere, adicionalmente, la utilización o uso de un

compuesto: de la fórmula 1, para la fabricación de un

medicamento: para el tratamiento del ARDS (síndrome de la

fatiga respiratoria del adulto).

Se prefiere, adicionalmente, la utilización de los compuestos de la fórmula 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, como por ejemplo, edemas pulmonares tóxicos, después de la aspiración o inhalación de substancias tóxicas y extrañas.

Es especialmente preferible, adicionalmente, la utilización de los compuestos de la fórmula 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma o COPD (enfermedad obstructiva crónica). Es de una importancia particular, adicionalmente, además, la utilización anteriormente mencionada, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento mediante una sola aplicación diaria, de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, de una forma especialmente preferible, para un sólo tratamiento diario del asma o de la COPD (enfermedad obstructiva crónica).

Las formas apropiadas de utilización, para aplicación de los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo, tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, materias en polvo, etc. La porción del compuesto o compuestos farmacológicamente activos, debería ser respectivamente el correspondiente a unos valores comprendidos dentro de unos márgenes que van de un 0,05 a un 90%, en peso, de una forma preferible, de un 0,1 a un 50%, en peso, de la composición final. Las correspondientes tabletas, obtenerse, por ejemplo, mediante el mezclado de la materia o materias activa(s), con materias auxiliares conocidas en arte especializado de la técnica, como por ejemplo, diluyentes inertes, como el carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, agentes dispersantes, como almidón de maíz, o ácido algínico, ligantes, como almidones o gelatinas, lubricantes, como estearato magnésico

o talco, y / o agentes para la obtención del efecto Depot, como la carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, ó poli(acetato de vinilo). Las tabletas, pueden también consistir en varias capas.

Correspondientemente en concordancia, pueden fabricarse grageas, mediante el recubrimiento de núcleos fabricados de una forma análoga a la de las tabletas, mediante agentes de recubrimiento del tipo de los que se utilizan usualmente en el recubrimiento de grageas, como por ejemplo, Kollidon o goma de laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para la obtención de un efecto Depot, o para evitar las incompatibilidades, el núcleo, puede también consistir en varias capas. De la misma forma, con objeto de conseguir un efecto Depot, las envolturas de las grageas, pueden consistir en varias capas, a cuyo efecto, pueden utilizarse las materias auxiliares mencionadas anteriormente, arriba, para las tabletas. Los jarabes de las materias activas o respectivamente, de combinaciones de materias activas, en concordancia con la presente invención, pueden contener, adicionalmente, también un agente edulcorante, como la sacarina, ciclamato glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, como por ejemplo, agentes aromáticos, como la vainilla, o extracto de naranja. Adicionalmente, además, éstos pueden contener agentes auxiliares de suspensión o espesantes, como la carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, como por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o agentes protectores, como el p-hidroxibenzoato.

Las soluciones, pueden fabricarse mediante la adición de isotonificantes, agentes conservantes, como los phidroxibenzoatos, o estabilizadores, como las sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente, mediante la utilización de agentes emulsionantes y / o agentes dispersantes, a cuyo efecto, junto a la utilización de agua como agente diluyente, eventualmente y dado el caso, pueden utilizarse disolventes orgánicos, como promotores de disolución o, respectivamente como agentes auxiliares de disolución, y éstas pueden en frascos de inyección o ampollas, o frascos de infusión.

Las cápsulas que contienen una o más materias activas o, respectivamente, combinaciones de materias activas, pueden fabricarse, por ejemplo, procediendo mezclar la materia activa con portadores o soportes inertes, como la lactosa o sorbitol, y a encapsularla en cápsulas de gelatina.

Los supositorios apropiados, pueden fabricarse, por ejemplo, procediendo a mezclarlos con portadores o soportes apropiados para ello, como las grasas naturales o polietilenglicol o, respectivamente, sus derivados.

Como agentes auxiliares, cabe destacar, por ejemplo, el agua, disolventes orgánicos farmacológicamente inofensivos, como la parafina (como por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (como por ejemplo, el aceite de cacahuete o el aceite de sésamo), alcoholes mono-ó polifuncionales (como por ejemplo, etanol ó glicerina), substancias portadoras o de soporte, como por ejemplo, piedra molida natural (como por ejemplo, caolín, arcilla, talco, creta), piedra molida sintética (como ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcar (como por ejemplo, azúcar moreno, lactosa y glucosa), agentes emulsionantes (como por ejemplo, lignina, lejías residuales de sulfitos, metilcelulosa, almidones y polivinilpirrolidona) y lubrificantes (como por ejemplo, estearato magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).

En el caso de la aplicación oral, las tabletas, pueden contener, por supuesto, además de los portadores y soportes citados, también aditivos, como por ejemplo, citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, conjuntamente con varios suplementos, conjuntamente con varios suplementos, como por ejemplo, almidones, de una forma preferible, almidón de patata, gelatina o por el estilo. Adicionalmente, además, pueden utilizarse conjuntamente, para la fabricación de las tabletas, agentes lubricantes, como el estearato magnésico, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones orales, a las materias activas, además de los agentes auxiliares mencionados, se les pueden añadir y mezclar substancias saborizantes o gustativas (condimentos), o también colorantes.

En el caso de la aplicación preferida, en concordancia con la presente invención, de los compuestos de la fórmula 1, para el asma o el COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), se utilizan, de una forma particularmente preferible, formas de presentación o, respectivamente, formulaciones farmacéuticas, de aplicación inhaladora. Como formas de presentación inhalables, entran en consideración las materias de inhalación en polvo, aerosoles de dosificación que portan un gas propulsor, o soluciones inhaladoras exentas de gas de propulsión. En el ámbito de la presente invención, el término “soluciones de inhalación exentas de gas propulsor”, abarca, también, a concentrados o soluciones de inhalación, estériles y listos para su empleo. Las formas de presentación susceptibles de poderse emplear, en concordancia con la presente invención, se detallan, en la parte que sigue a continuación de la descripción.

Las materias en polvo de inhalación, susceptibles de poderse emplear, en concordancia con la presente invención, pueden contener 1 (es decir la(s) materia(s) activa(s) correspondiente(a) a la presente invención, según la formulación 1, en sus distintas formas), bien ya se sola(s),

o bien ya sea en mezcla con agentes auxiliares apropiados, fisiológicamente inofensivos.

En el caso en que, las materias activas 1, se encuentren contenidas en mezcla con agentes auxiliares fisiológicamente inofensivos, entonces, para la preparación de estas materias en polvo inhalables, en concordancia con la presente invención, pueden ponerse en aplicación, para su empleo, los siguientes auxiliares fisiológicamente inofensivos: monosacáridos (como por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (como por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligo-y polisacáridos (como por ejemplo, dextrano), polialcoholes (como por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sales (como por ejemplo, cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos agentes auxiliares, conjuntamente. De una forma preferible, son apropiados para la aplicación, los mono-ó disacáridos, a cuyo efecto, el empleo de la lactosa o de la glucosa, de una forma particular, pero no de una forma exclusiva, se prefiere que sea en forma de sus hidratos. Como particularmente preferible en el sentido de la presente invención, como materia o agentes auxiliar, cabe destacar, como exitosa en su aplicación la lactosa y, de una forma altamente preferible, en forma de sus hidratos. Los agentes o materias auxiliares, presentan, en las materias en polvo inhaladoras correspondientes al ámbito de la presente invención, un tamaño medio de partícula, máximo, de hasta 250 µm, presentando éstas, de una forma preferible, un tamaño medio de particular correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 10 y 150 µm, y de una forma especialmente preferible, entre 15 y 80 situados entre 10 y 150 µm, y de una forma especialmente preferible, entre 15 y 80 µm. Eventualmente puede ser conveniente, el proceder a mezclar los agentes auxiliares anteriormente mencionados, arriba, con fracciones de agentes auxiliares provistas de una tamaño de partícula correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 1 y 9 µm. Los agentes auxiliares citados en último lugar, se eligen, asimismo, de entre el grupo anteriormente mencionado, arriba, correspondiente a los agentes auxiliares susceptibles de poder ser aplicados. Finalmente, para materias en polvo inhalables, en concordancia con la presente invención, la materia activa micronizada, se añade y mezcla a la mezcla de materias auxiliares, de una forma preferible, con un tamaño de partícula correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0,5 a 10 µm, de una forma preferible, de 1 a 5 µm. Los procedimientos para la fabricación de las materias en polvo inhalables, en concordancia con la presente invención, mediante molido y micronizado, así como la subsiguiente adición y mezcla de los componentes, son conocidos, en el estado actual de la técnica. Las materias en polvo inhalables en concordancia con la presente invención, pueden aplicarse mediante inhaladores que son conocidos, a raíz del estado actual de la técnica.

Los aerosoles de inhalación con contenido en gas proyectable (propulsable), en concordancia con la presente invención, pueden contener (las materias activas) 1, disuelto en el gas de propulsión, o en forma dispersada. A dicho efecto, (la(s) materia(s) activa(s)) 1, pueden estar contenidas en formas de administración separadas, o en una forma de administración unificada o común, a cuyo efecto, (la(s) materia(s) activa(s)) 1, pueden estar contenidas ambas disueltas, ambas dispersadas, o bien, respectivamente, puede estar disuelto únicamente un componente, y el otro, puede encontrarse dispersado.

Los gases de propulsión o propelentes que son susceptibles de poderse aplicar, para la fabricación de los aerosoles inhalables, son conocidos, en el estado actual de la técnica. los gases propulsores apropiados, se eligen de entre el grupo consistente en los hidrocarburos, como el n-propano, n-butano ó isobutano, e hidrocarburos halogenados, como los derivados fluorados del metano, etano, propano butano, ciclopropano ó ciclobutano. Los gases propulsores

anteriormente mencionados, arriba, pueden, además, utilizarse solos, o en mezclas de los mismos. Los gases particularmente

preferidos,: son los derivados halogenados de alcanos,

elegidos: de entre los TG134a y TG227, y mezclas de los

mismos.

Los aerosoles inhalables con contenido en gases de propulsión, pueden también contener, adicionalmente, además, otros ingredientes adicionales, como los co-disolventes, estabilizantes, agentes activos de superficie (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para la regulación del valor pH. Todos estos ingredientes o componentes, son conocidos, en el estado actual de la técnica.

Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propulsores, anteriormente mencionados, arriba, pueden aplicarse, mediante los inhaladores conocidos en el arte especializado de la técnica (MDIs = metered dose inhalers – inhaladores con dosis dosificadas - ).

Adicionalmente, además, la aplicación de las materias activas 1 en concordancia con la presente invención, puede acontecer en forma de soluciones inhalables y de suspensiones inhalables, exentas de gases propulsores. Como disolventes, entran aquí en consideración soluciones acuosas o alcohólicas, de una forma preferible, soluciones etanólicas. El disolvente, puede ser exclusivamente agua, o éste es una mezcla de agua y de etanol. La proporción relativa de etanol, con respecto al agua, no se encuentra limitada, aunque, de una forma preferible, el límite máximo, asciende a un porcentaje de hasta un 70 por ciento en volumen, de una forma particular, a un porcentaje de hasta un 60 por ciento en volumen y, de una forma particularmente preferida, a un porcentaje de hasta un 30 por ciento en volumen. El porcentaje restante, en volumen, se completa con agua. las soluciones o dispersiones que contienen (la(s) materia(s) activa(s)) 1, se ajustan, en cuanto a lo referente a su valor pH, a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 2 a 7, ajustándose, de una forma preferible, a un valor que va de 2 a 5. Para el ajuste de este valor pH, pueden encontrar aplicación, los ácidos elegidos de entre los ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos para ácidos inorgánicos particularmente apropiados, son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico y /

o el ácido fosfórico. Los ejemplos para los ácidos orgánicos particularmente apropiados, son: el ácido ascórbico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido maleico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido acético, el ácido fórmico y / o el ácido propiónico, y otros más. Los ácidos inorgánicos preferidos, son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. Pueden también utilizarse ácidos, los cuales, los cuales forman, con una de las materias activas, una sal de adición de ácido. De entre los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico. Eventualmente y dado el caso, pueden también aplicarse mezclas de los ácidos anteriormente mencionados, arriba, de una forma particular, en los casos de ácidos, los cuales, además de sus propiedades ácidas, posean también otras propiedades adicionales, como por ejemplo, como substancias saborizantes (condimentantes), antioxidantes o como formadores de complejos, como por ejemplo, el ácido cítrico o el ácido ascórbico. En concordancia con la presente invención, para el ajuste del valor pH, se prefiere, particularmente, el ácido clorhídrico.

En estas formulaciones, puede prescindirse, eventualmente y dado el caso, de la adición de ácido edético (ácido etilendiaminotetraacético) (EDTA) o de las conocidas sales de éste, edetato sódico (etilendiaminotetraacetato disódico), como estabilizante o formador de complejos. También otras formas de presentación, contienen este compuesto o compuestos. En uno de tales tipos de formas de presentación, el contenido, referido al adetato sódico, asciendo a un valor que se encuentra por debajo de 100 mg / 100 ml, de una forma preferible, por debajo de 50 mg / 100 ml y, de una forma especialmente preferible, por debajo de 30 mg / 100 ml. De una forma general, se prefieren aquéllas soluciones de inhalación, en las cuales, el contenido en adetato sódico, es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 0 a 10 mg / 100 ml. de sodio.

A las soluciones de inhalación exentas de gases propulsores, se les puede añadir co-disolventes y / u otros agentes auxiliares. Los co-disolventes preferibles, son aquéllos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, como por ejemplo, alcoholes - de una forma especial, alcohol isopropílico -, glicoles – de una forma especial, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina, polioxietielenalcoholes y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Bajo la denominación de agentes auxiliares y aditivos, se entenderá, en este contexto, cada una de las materias farmacológicamente aceptables, las cuales no son ninguna materia activa, pero que, conjuntamente con la substancia o las substancias activa(s), pueden formularse en los disolventes farmacológicamente apropiados, con objeto de mejorar las propiedades cualitativas de las formulaciones de las materias activas. De una forma preferible, estas materias o agentes, no desarrollan ningún efecto, o por lo menos, ningún efecto digno de mención, con la terapia pretendida como objetivo, o por lo menos, ningún efecto farmacológico no deseable. Como agentes o materias auxiliares o aditivos, cuentan, por ejemplo, los agentes activos de superficie (tensioactivos), como por ejemplo, la lecitina de soja, el ácido oleico, los ésteres de sorbitán, como los polisorbatos, la polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y / o agentes conservantes, los cuales garanticen o prologuen el tiempo de vida de conservación, para su empleo, de las formulaciones acabadas de los medicamentos, agentes saborizantes (condimentos), vitaminas y / u otros aditivos que son conocidos según el estado actual de la técnica. Como aditivos, cuentan, también, las sales farmacológicamente inofensivas, como por ejemplo, el cloruro sódico, como isotonificante.

Como agentes auxiliares preferibles, cuentan los antioxidantes, como por ejemplo, el ácido ascórbico, siempre y cuando no se utilice ya para el ajuste del valor pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y, otras vitaminas o provitaminas semejantes existentes en el organismo.

Pueden emplearse agentes conservantes, con objeto de proteger a las formulaciones contra las contaminaciones por gérmenes. Como agentes conservantes, son apropiados los conservantes conocidos según el estado actual de la técnica, de una forma especial, el cloruro de cetilpiridinio, el cloruro de benzalconio, o el ácido benzóico o, respectivamente, los benzoatos, como el benzoato sódico, en las concentraciones que se conocen, según el estado actual de la técnica. Los agentes conservantes anteriormente mencionados, arriba, se encuentran contenidos, de una forma preferible, en unas concentraciones correspondientes a un valor de hasta 50 mg / 100 ml, de una forma preferible, en unas concentraciones comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 5 y 20 mg / ml.

Las formulaciones preferidas, contienen, además de disolvente, agua y la materia activa 1, solamente, todavía, cloruro de benzalconio y edetato sódico.

En otra forma preferida de presentación, se prescinde, también, del edetato sódico.

La dosificación de los compuestos en concordancia con la presente invención es, en cuanto a lo referente a su naturaleza, fuertemente dependiente de la forma de aplicación y de la enfermedad a ser tratada con la terapia. En el caso de la aplicación mediante inhalación, las composiciones de la fórmula 1, se caracterizan ya por una alta actividad, mediante dosis correspondientes a la gama de los µg. Los compuestos de la fórmula 1, pueden también aplicarse, de una forma conveniente, por encima de la gama de los µg. La dosificación, puede entonces alcanzar la gama de los miligramos.

Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, arriba, como tales, las cuales se caracterizan por un contenido en un compuesto de la fórmula 1, de una forma preferible, las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, arriba, de aplicación mediante inhalación.

Los ejemplos de formulaciones que se facilitan a continuación, ilustran la presente invención, sin no obstante limitarla en su alcance o extensión: A) Tabletas por tableta

Substancia activa de la formulación 1...... 100 mg

Lactosa.................................... 140 mg

Almidón de maíz............................ 240 mg

Polivinilpirrolidona....................... 15 mg

Estearato magnésico........................ 5 mg

500 mg

Se procede a mezclar, conjuntamente, la materia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz. La mezcla, se tamiza, después de lo cual, ésta se humidifica con agua, se amasa, se granula en húmedo, y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico, se tamizan y se mezclan conjuntamente. La mezcla, se prensa para su conformación en tabletas de un forma y tamaño apropiados. B) Tabletas por tableta

Substancia activa de la formulación 1...... 80 mg

Lactosa.................................... 55 mg

Almidón de maíz............................ 190 mg

Celulosa microcristalina................... 35 mg Polivinilpirrolidona....................... 15 mg Carboximetilalmidón sódico................. 23 mg Estearato magnésico........................ 2 mg

400 mg Se procede a mezclar, conjuntamente, la materia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla, y ésta se procesa con el resto de almidón de maíz y agua, para la consecución de un granulado, el cual se seca y se tamiza. Después, se procede a añadir el carboximetilalmidón sódico y el estearato magnésico y, la mezcla, se prensa y se seca, para la obtención de tabletas de un tamaño apropiado.

C): Solución para ampollas

Substancia activa de la formulación 1......: 50 ml

Cloruro sódico.............................: 50 ml

Agua por inyección..........................: 5 ml

Se procede a disolver la materia activa en agua, con su valor pH propio, o eventualmente, ajustando el pH a un valor 5,5 a 6,5, y se mezcla cloruro sódico como isotonificante. La solución obtenida, se filtra de una forma exenta de pirógenos, y el filtrado, se carga en ampollas, bajo condiciones asépticas, las cuales, a continuación, se esterilizan y se cierran mediante fundido. Las ampollas, contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de materia activa. D) Aerosol de dosificación

Substancia activa de la formulación 1...... 0,005 Trioleato se sorbitán ..................... 0,1 Monofluortriclorometano y TG13a : TG227 2 : 1................... ad 100

Se procede a cargar la suspensión en un recipiente, a

modo de depósito, provisto de válvula de dosificación.

Mediante cada accionamiento, se suministran, de una forma preferible, 50 µl de suspensión. En caso deseado, la materia activa, puede también dosificarse en una mayor cantidad (como por ejemplo, en una cantidad correspondiente a un 0,02 %, en

5 peso).

F) Materia en polvo para inhalación Substancia activa de la formulación 1...... 12 µg Lactosa monohidratada ................. ad 100 mg

10 La fabricación de las materias en polvo para inhalación, acontece de una forma que se corresponde con la técnica usual perteneciente al arte especializado de la técnica, procediendo a mezclar los componentes individuales. _________________ . _________________

Claims

15 REIVINDICACIONES 1.- Uso de compuestos de la fórmula 1

imagen1

en donde,

R2, significa metilo;

R3, significa –alquilo C1-6;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 0, 1, 2 ó 3; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

2.- Uso de los compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, R2, R3, R4 y n, tienen el significado proporcionado anteriormente, arriba, y

3.- Uso de los compuestos de la fórmula la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde,

R2, significa metilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 0, 1, 2 ó 3; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de

5 adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos. 4.- Uso de los compuestos de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 -3, en donde, R1, significa hidrógeno, arilo, en caso posible, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R5,

10 iguales o distintos; R2, significa metilo; R3, significa metilo; R4, significa –OH; R5 significa halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-6,

15 -cicloalquilo C3-6, -haloalquilo C1-6, -COR6, -COOR6, -CONR6R7, -OR6, -NR6R7; -NR6COR7, -NR6SO2R7, -SR6, -SOR6, -SO2R6, ó -SO2NR6R7, ó dos R5, unidos el uno con el otro, significan un grupo seleccionado entre –alquileno C2-6, -alquenileno C2-6, y -O-alquilen C1-6-O-;

20 R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6;

n, significa 0, 1, 2 ó 3; de una forma preferible, 1; eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en

25 forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

5.- Uso de los compuestos de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 – 4, caracterizado por el hecho de que, los compuestos de la fórmula 1, se aplican en forma de

30 sus R-enantiómeros. 6.- Compuestos de la fórmula 1

imagen1

en donde, R1, tiene los significados proporcionados en las reivindicaciones 1 – 4 y en donde,

R2, significa metilo ó etilo;

R3, significa metilo;

R4, significa OH,

eventualmente, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o en forma de las correspondientes sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inofensivos.

7.- Compuestos de la fórmula 1, según la reivindicación 1, en donde, n, significa 1, eventualmente, en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de las bases libres o de las respectivas sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente inofensivos.

8.-Compuestos de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 6 ó 7, en donde,

R2, significa metilo ó etilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R5 significa halógeno, -alquilo C1-6, -cilolaquilo C3-6, haloalquilo C1-6, -COOR6, -CONR6R7, -OR6, -NR6R7,-NR6COR7, -NR6SO2R7, ó dos R5, unidos el uno con el otro, significan un grupo seleccionado entre alquileno C2-6, -alquenileno C2-6, y -O-alquilen C1-6-O-;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6;

n, significa 1;

9.- Compuestos de la fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 6 – 8, en donde,

R2, significa metilo ó etilo;

R3, significa metilo;

R4, significa –OH;

R6 y R7, significan hidrógeno, -alquilo C1-6; -cicloalquilo C3-6;

n, significa 1;

10.-Compuestos de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 6-9, en donde, los grupos R1, R2, R3 y n, tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 6-9, caracterizados por el hecho de que, éstos se encuentran a disposición en forma de los R-enantiómeros de la fórmula R-1.

imagen2

cualquiera de las reivindicaciones 6 – 10, como medicamento.

12.- Uso de los compuestos de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 6 – 10, para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de enfermedades, en las

cuales, dosis terapéuticamente eficaces de un betamimético, pueden presentar una utilidad o beneficio terapéutico. 13.- Formulaciones farmacéuticas caracterizadas por un contenido de uno o más compuestos de la fórmula 1, según una 5 de las reivindicaciones 6 – 10.

14.- Formulaciones farmacéuticas de aplicación mediante inhalación, caracterizadas por un contenido de un compuesto de la fórmula 1, según una de las reivindicaciones 1 – 10.

15.- Formulaciones farmacéuticas de aplicación mediante

10 inhalación, según la reivindicación 14, caracterizadas por el hecho de que, éstas, se eligen de entre el grupo consistente en materias en polvo inhalables, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor, y aerosoles de dosificación exentos de gases propulsores.

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