JP4785751B2 - 呼吸器疾患の治療のための３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル誘導体 - Google Patents
呼吸器疾患の治療のための３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニル誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、下記の一般式1の化合物、その調製方法、および、特に炎症性および閉塞性の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物としてのその使用に関する。
1
（式中、R1、XおよびYの基は特許請求の範囲および明細書中で与えられる意味を有し得る。）
（式中、R1、XおよびYの基は特許請求の範囲および明細書中で与えられる意味を有し得る。）
発明の背景
ベータミメティック(betamimetics)（ベータ-アドレナリン作用物質）は従来技術より知られる。この点に関して、例えば、広範囲の疾患を治療するためのベータミメティックを提案するUS 4647563の開示に言及する。
疾患の薬剤治療のためには、多くの場合、活性の持続時間が長い薬剤を調製することが好ましい。これは一般に、頻繁な頻度で薬剤を再投与しなくても、治療効果を達成するために必要な体内における活性物質の濃度が保証されることを確実にする。さらには、より長い時間間隔で活性物質を与えることは、患者の満足度に大きく貢献する。日に一度の投与（単回投与）により治療的に使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。日に一度の薬剤の使用は、日の特定の時間に薬剤を服用することに患者が比較的早く慣れることができるという利点がある。
従って、本発明の目的は、活性の持続がより長く、それ故活性の持続がより長い医薬組成物の調製に使用し得ることを特徴とするベータミメティックを提供することにある。本発明の特別な目的は、その長期持続効果によって、日に一度投与する薬剤の調製に使用し得るベータミメティックを調製することである。本発明のさらなる目的は、その長期持続効果によって、日に一度投与する、炎症性または閉塞性の呼吸器疾患を治療するための薬剤の調製に使用し得る新規のベータミメティックを調製することである。
上記の目的に加え、本発明はさらに、格別に有効であるだけでなく、さらにβ2-アドレノ-レセプターに関して高度の選択性を有することを特徴とするベータミメティックの提供も提示する。
ベータミメティック(betamimetics)（ベータ-アドレナリン作用物質）は従来技術より知られる。この点に関して、例えば、広範囲の疾患を治療するためのベータミメティックを提案するUS 4647563の開示に言及する。
疾患の薬剤治療のためには、多くの場合、活性の持続時間が長い薬剤を調製することが好ましい。これは一般に、頻繁な頻度で薬剤を再投与しなくても、治療効果を達成するために必要な体内における活性物質の濃度が保証されることを確実にする。さらには、より長い時間間隔で活性物質を与えることは、患者の満足度に大きく貢献する。日に一度の投与（単回投与）により治療的に使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。日に一度の薬剤の使用は、日の特定の時間に薬剤を服用することに患者が比較的早く慣れることができるという利点がある。
従って、本発明の目的は、活性の持続がより長く、それ故活性の持続がより長い医薬組成物の調製に使用し得ることを特徴とするベータミメティックを提供することにある。本発明の特別な目的は、その長期持続効果によって、日に一度投与する薬剤の調製に使用し得るベータミメティックを調製することである。本発明のさらなる目的は、その長期持続効果によって、日に一度投与する、炎症性または閉塞性の呼吸器疾患を治療するための薬剤の調製に使用し得る新規のベータミメティックを調製することである。
上記の目的に加え、本発明はさらに、格別に有効であるだけでなく、さらにβ2-アドレノ-レセプターに関して高度の選択性を有することを特徴とするベータミメティックの提供も提示する。
発明の詳細な説明
驚いたことに、上述の目的が一般式1の化合物により達成されることが発見された。
従って、本発明は、一般式1の化合物
1
（式中、
Xは、窒素、酸素またはCR2を表し；
Yは、窒素、酸素またはCR3を表し；
R1は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルを表し；
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキル、
あるいは、
C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルから選択される１または２以上の基により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルを表し；
R3は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルを表し；
あるいは、
R2 と R3 は、一緒になって、1、2または3個の水素原子がC1-C4-アルキル、OH、ハロゲンおよび-O-C1-C4-アルキルから選択される基により置換されている架橋基-CH=CH-CH=CHを表し、
ここで、基 R2 と R3 が水素を表す場合、R1 は水素ではあり得ないことを条件とする）
に関し、ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
驚いたことに、上述の目的が一般式1の化合物により達成されることが発見された。
従って、本発明は、一般式1の化合物
（式中、
Xは、窒素、酸素またはCR2を表し；
Yは、窒素、酸素またはCR3を表し；
R1は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルを表し；
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキル、
あるいは、
C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルから選択される１または２以上の基により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルを表し；
R3は、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン、OHまたは-O-C1-C4-アルキルを表し；
あるいは、
R2 と R3 は、一緒になって、1、2または3個の水素原子がC1-C4-アルキル、OH、ハロゲンおよび-O-C1-C4-アルキルから選択される基により置換されている架橋基-CH=CH-CH=CHを表し、
ここで、基 R2 と R3 が水素を表す場合、R1 は水素ではあり得ないことを条件とする）
に関し、ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
好ましい一般式1の化合物は、式中、
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3を表し；
R1は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシ、好ましくは水素またはメチルを表し；
R2は、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシ、
あるいは、
メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシから選択される１または２以上の基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表し；
R3は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシを表す、化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3を表し；
R1は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシ、好ましくは水素またはメチルを表し；
R2は、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシ、
あるいは、
メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシから選択される１または２以上の基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表し；
R3は、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシを表す、化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
同じく好ましいのは、式中、
Xは、CR2を表し；
Yは、窒素を表し；
R1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R2 は、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシから選択される１または２以上の基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す、上記一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
Xは、CR2を表し；
Yは、窒素を表し；
R1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R2 は、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシから選択される１または２以上の基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す、上記一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
同じく好ましいのは、式中、
Xは、CR2を表し；
Yは、窒素を表し；
R1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R2 は、メチル、フッ素またはメトキシにより一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
Xは、CR2を表し；
Yは、窒素を表し；
R1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R2 は、メチル、フッ素またはメトキシにより一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
同じく好ましいのは、式中、
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3を表し；
R1 は、水素またはメチル、好ましくは水素を表し；
R2 は、メチル、OHまたはメトキシ、
あるいは、
メチル、OHまたはメトキシから選択される基、好ましくはメトキシにより一置換されていてもよいフェニルを表し；
R3 は、水素、メチル、OHまたはメトキシを表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3を表し；
R1 は、水素またはメチル、好ましくは水素を表し；
R2 は、メチル、OHまたはメトキシ、
あるいは、
メチル、OHまたはメトキシから選択される基、好ましくはメトキシにより一置換されていてもよいフェニルを表し；
R3 は、水素、メチル、OHまたはメトキシを表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
同じく特に好ましいのは、式中、
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3、好ましくはCR3を表し；
R1 は、水素を表し；
R2 は、OHまたはメトキシ、好ましくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し；
R3 は、水素を表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
Xは、窒素またはCR2を表し；
Yは、窒素またはCR3、好ましくはCR3を表し；
R1 は、水素を表し；
R2 は、OHまたはメトキシ、好ましくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し；
R3 は、水素を表す、一般式1の化合物であり、
ここで、前記化合物は場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい。
薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアートおよびヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルファート、ヒドロフマラートおよびヒドロメタンスルホナートから選択される塩を意味する。
一般式1の化合物は、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体で使用し得る。化合物が鏡像異性体的に純粋な形体で使用される場合、R-鏡像異性体が好ましく使用される。
一般式1の化合物は、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体で使用し得る。化合物が鏡像異性体的に純粋な形体で使用される場合、R-鏡像異性体が好ましく使用される。
別途記載しない限り、アルキル基とは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。以下は例示である：メチル、エチル、プロピルまたはブチル。いくつかのケースでは、Me、Et、PropまたはBuの略語は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルの基を表すために使用される。別途記載しない限り、プロピルおよびブチルの定義は、当該の基の可能なすべての異性体を含む。従って、例えばプロピルは、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、secブチルおよびtert-ブチルを含む等である。
別途記載しない限り、アルキルオキシ基（または-O-アルキル基）の用語は、酸素原子を介して結合した、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。以下の例が挙げられる：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ。いくつかのケースでは、MeO-、EtO-、PropO-またはBuO-の略語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシの基を表すために使用される。別途記載しない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシの定義は、当該の基の可能なすべての異性体を含む。従って、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ-ブチルオキシ、secブチルオキシおよびtert-ブチルオキシを含む等である。いくつかのケースでは、本発明の範囲内において、アルキルオキシの用語の代わりにアルコキシの用語が使用される。従って、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシの基を表すために、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシの用語も使用し得る。
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。別途記載しない限り、フッ素、塩素および臭素が、好ましいハロゲンである。
本発明の化合物は、従来技術から既に知られる方法と同様に調製し得る。適切な調製方法は例えばUS 4647563より知られ、ここでその内容全体を参照する。
以下に説明する合成の実施例は、本発明の新規の化合物をより詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらは本発明を説明するために、単に方法を例示することを意図するものであり、以後に例示する範囲の対象事項に限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、従来技術から既に知られる方法と同様に調製し得る。適切な調製方法は例えばUS 4647563より知られ、ここでその内容全体を参照する。
以下に説明する合成の実施例は、本発明の新規の化合物をより詳細に説明するのに役立つ。しかしながら、これらは本発明を説明するために、単に方法を例示することを意図するものであり、以後に例示する範囲の対象事項に限定することを意図するものではない。
実施例1: 4-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-フェノール
a) 2-ベンジルオキシ-5-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルイミノ)-アセチル]-安息香酸メチル
16gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと6gの1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミンを、100mLエタノール中で70℃に1時間加熱した。次いで、溶媒の半分を留出し、残った混合物を冷ました。晶出する生成物を吸引濾過し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄した。収量: 15.3g (91%); 融点 = 170-172℃
16gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと6gの1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミンを、100mLエタノール中で70℃に1時間加熱した。次いで、溶媒の半分を留出し、残った混合物を冷ました。晶出する生成物を吸引濾過し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄した。収量: 15.3g (91%); 融点 = 170-172℃
b) 2-ベンジルオキシ-5-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-アセチル]-安息香酸メチル
15.3gのシッフ塩基を150mLのエタノールに入れ、10℃に冷却し、そして1.1gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、10mLのアセトンと混合した。さらに30分間撹拌した後、さらに50mLの水を加え、混合物を氷酢酸で酸性化し、エタノールを留出した。残渣を100mLの水と混合し、酢酸エチルで2回洗浄し、アンモニアでアルカリ性にし、そして150mLの酢酸エチルで1回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固(evaporated down)させた。収量: 14gの黄色い油 (91%)
15.3gのシッフ塩基を150mLのエタノールに入れ、10℃に冷却し、そして1.1gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、10mLのアセトンと混合した。さらに30分間撹拌した後、さらに50mLの水を加え、混合物を氷酢酸で酸性化し、エタノールを留出した。残渣を100mLの水と混合し、酢酸エチルで2回洗浄し、アンモニアでアルカリ性にし、そして150mLの酢酸エチルで1回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固(evaporated down)させた。収量: 14gの黄色い油 (91%)
c) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-エタノール
5gの塩化カルシウムを50mLのエタノールに溶解した。次いで、100mLのテトラヒドロフラン中の10gの2-ベンジルオキシ-5-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-アセチル]-安息香酸メチルを加え、そして混合物を5℃に冷却した。それを3.5gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合し、周囲温度に加熱しつつオーバーナイトで撹拌した。反応混合物に15mLのアセトンを加え、それを30分間撹拌した。氷酢酸を加え、溶媒を留出し、残渣に100mLの水を加え、そして濃塩酸でpH 2に調整した。それを酢酸エチルで1回洗浄し、次いでアンモニアで塩基性にし、100mLの水で希釈し、各200mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥させた後、それを蒸発乾固し、そして残渣をアセトニトリルに溶解した。その混合物を氷酢酸で酸性化し、そして種結晶を加えた。沈殿した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶化した。収量: 6.5 g (43%, 酢酸塩); 融点 = 139-141℃
5gの塩化カルシウムを50mLのエタノールに溶解した。次いで、100mLのテトラヒドロフラン中の10gの2-ベンジルオキシ-5-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-アセチル]-安息香酸メチルを加え、そして混合物を5℃に冷却した。それを3.5gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合し、周囲温度に加熱しつつオーバーナイトで撹拌した。反応混合物に15mLのアセトンを加え、それを30分間撹拌した。氷酢酸を加え、溶媒を留出し、残渣に100mLの水を加え、そして濃塩酸でpH 2に調整した。それを酢酸エチルで1回洗浄し、次いでアンモニアで塩基性にし、100mLの水で希釈し、各200mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥させた後、それを蒸発乾固し、そして残渣をアセトニトリルに溶解した。その混合物を氷酢酸で酸性化し、そして種結晶を加えた。沈殿した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルから再結晶化した。収量: 6.5 g (43%, 酢酸塩); 融点 = 139-141℃
d) 4-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-フェノール
5gの酢酸1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-エタノールを、100mLのメタノール中の木炭上の0.5 gのパラジウム(5 %)で水素添加した。理論的に計算された量の水素が取り込まれた後、触媒を濾過除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣を10mLのエタノールに溶解し、そして種結晶を加えた。晶出する生成物を吸引濾過し、洗浄した。収量: 3.2 g (74%, 酢酸塩); 融点 = 125-127℃
5gの酢酸1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-プロピルアミノ)-エタノールを、100mLのメタノール中の木炭上の0.5 gのパラジウム(5 %)で水素添加した。理論的に計算された量の水素が取り込まれた後、触媒を濾過除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣を10mLのエタノールに溶解し、そして種結晶を加えた。晶出する生成物を吸引濾過し、洗浄した。収量: 3.2 g (74%, 酢酸塩); 融点 = 125-127℃
実施例2: 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
a) 2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチル
100mLエタノール中の8.5gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルおよび4.9gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを60℃で3時間撹拌し、10℃に冷却し、0.8gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合し、そして周囲温度でさらに3時間撹拌した。次いで、10mLのアセトンを加え、その混合物を1時間撹拌した。次いで、それを氷上に注ぎ、氷酢酸で酸性化した。エタノールを留出し、残った水相を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残渣を80mLのエタノールと混合し、3.2gのシュウ酸で酸性化し、エタノールに溶解し、そして種結晶を加えた。晶出する生成物を吸引濾過し、洗浄した。収量: 8 g (69%, シュウ酸塩); 融点 = 210-213℃
100mLエタノール中の8.5gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルおよび4.9gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを60℃で3時間撹拌し、10℃に冷却し、0.8gの水素化ホウ素ナトリウムとバッチ式で混合し、そして周囲温度でさらに3時間撹拌した。次いで、10mLのアセトンを加え、その混合物を1時間撹拌した。次いで、それを氷上に注ぎ、氷酢酸で酸性化した。エタノールを留出し、残った水相を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残渣を80mLのエタノールと混合し、3.2gのシュウ酸で酸性化し、エタノールに溶解し、そして種結晶を加えた。晶出する生成物を吸引濾過し、洗浄した。収量: 8 g (69%, シュウ酸塩); 融点 = 210-213℃
b) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノール
実施例 1cに使用した方法と同様に、100mLテトラヒドロフラン中の10gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを、50 mLエタノール中の4.6 gの塩化カルシウムの溶液および3.1 gの水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。1.5日間の反応期間の後、さらに50mLエタノールに溶解した4.6 gの塩化カルシウム、および3.1gの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いで、この反応混合物を前述の通りに処理した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製により、無色の油の形体の生成物が得られた。
収量: 5 g (51%); 融点 (エチル酢酸塩) = 139-141℃
実施例 1cに使用した方法と同様に、100mLテトラヒドロフラン中の10gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを、50 mLエタノール中の4.6 gの塩化カルシウムの溶液および3.1 gの水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。1.5日間の反応期間の後、さらに50mLエタノールに溶解した4.6 gの塩化カルシウム、および3.1gの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いで、この反応混合物を前述の通りに処理した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製により、無色の油の形体の生成物が得られた。
収量: 5 g (51%); 融点 (エチル酢酸塩) = 139-141℃
c) 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
100mLメタノールに溶解した5gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを、木炭上の1 gのパラジウム(5 %)を触媒として、通常圧力下で水素添加した。次いで、触媒を分離し、濾液を蒸発乾固した。残渣を15mLアセトニトリルに溶解し、0.5mL氷酢酸で酸性化し、そして種結晶を加えた。沈殿した個体を濾過除去し、そしてアセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄した。収量: 3.8 g (78%, 酢酸塩); 融点 = 110-116℃
100mLメタノールに溶解した5gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを、木炭上の1 gのパラジウム(5 %)を触媒として、通常圧力下で水素添加した。次いで、触媒を分離し、濾液を蒸発乾固した。残渣を15mLアセトニトリルに溶解し、0.5mL氷酢酸で酸性化し、そして種結晶を加えた。沈殿した個体を濾過除去し、そしてアセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄した。収量: 3.8 g (78%, 酢酸塩); 融点 = 110-116℃
実施例3: 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
a) 2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチル
実施例 2a において使用した方法と同様に、14gのベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと7.7gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを、1.1gの水素化ホウ素ナトリウムを反応させ、その後の処理を行った。反応混合物を氷上に注ぎ、そして氷酢酸と混合した後、その混合物を濃塩酸で酸性化した。沈殿した二塩酸塩を濾過除去し、アセトンとジエチルエーテルで洗浄し、そして75％エタノールから再結晶化させた。
収量: 15 g (82%, 二塩酸塩); 230-232℃
実施例 2a において使用した方法と同様に、14gのベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと7.7gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを、1.1gの水素化ホウ素ナトリウムを反応させ、その後の処理を行った。反応混合物を氷上に注ぎ、そして氷酢酸と混合した後、その混合物を濃塩酸で酸性化した。沈殿した二塩酸塩を濾過除去し、アセトンとジエチルエーテルで洗浄し、そして75％エタノールから再結晶化させた。
収量: 15 g (82%, 二塩酸塩); 230-232℃
b) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノール
実施例 1cにおいて使用した方法と同様に、100 mL テトラヒドロフラン中の13 gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを、65 mL エタノール中の6.5 gの塩化カルシウムの溶液および4.5 gの水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。12時間の反応時間の後、30 mLエタノール中に溶解した3 gの塩化カルシウムおよび2 gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、さらに12時間撹拌を続けた。その後、酢酸エチルの代わりにクロロホルムを用いて抽出を行ったことを除いて、前述の通りに混合物を処理した。この有機相の蒸発の際に、個体が析出した。この個体を吸引濾過し、酢酸エチルで撹拌し、そしてアセトニトリルから再結晶化させた。収量: 79.5 g (77%); 融点 = 108-111℃
実施例 1cにおいて使用した方法と同様に、100 mL テトラヒドロフラン中の13 gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを、65 mL エタノール中の6.5 gの塩化カルシウムの溶液および4.5 gの水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。12時間の反応時間の後、30 mLエタノール中に溶解した3 gの塩化カルシウムおよび2 gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、さらに12時間撹拌を続けた。その後、酢酸エチルの代わりにクロロホルムを用いて抽出を行ったことを除いて、前述の通りに混合物を処理した。この有機相の蒸発の際に、個体が析出した。この個体を吸引濾過し、酢酸エチルで撹拌し、そしてアセトニトリルから再結晶化させた。収量: 79.5 g (77%); 融点 = 108-111℃
c) 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
9.4 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを50mLテトラヒドロフランおよび80mLメタノールに溶解し、木炭上の1 gのパラジウム(5%)の存在下で水素添加した。理論的に計算された量の水素が取り込まれた後、触媒を吸引濾過し、そして濾液を溶媒から分離した。残渣を20 mLテトラヒドロフラン中に溶解し、1.1 mL 氷酢酸で酸性化し、そして1 mLの水と混合した。種結晶を加えた後、沈殿した生成物を濾過除去し、洗浄した。収量: 7.4 g (84%, 酢酸塩), 融点 = 136-140℃
9.4 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを50mLテトラヒドロフランおよび80mLメタノールに溶解し、木炭上の1 gのパラジウム(5%)の存在下で水素添加した。理論的に計算された量の水素が取り込まれた後、触媒を吸引濾過し、そして濾液を溶媒から分離した。残渣を20 mLテトラヒドロフラン中に溶解し、1.1 mL 氷酢酸で酸性化し、そして1 mLの水と混合した。種結晶を加えた後、沈殿した生成物を濾過除去し、洗浄した。収量: 7.4 g (84%, 酢酸塩), 融点 = 136-140℃
実施例 4: 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
a) 2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチル
7.65 gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと4.7 gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンの反応および処理は、実施例 2aにおいて説明した方法と同様に実施した。その後、クルードな生成物を通常の方法でシュウ酸塩に変換した。
収量: 8.5 g (85%, シュウ酸塩)
7.65 gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと4.7 gの3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンの反応および処理は、実施例 2aにおいて説明した方法と同様に実施した。その後、クルードな生成物を通常の方法でシュウ酸塩に変換した。
収量: 8.5 g (85%, シュウ酸塩)
b) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノール
実施例 1cにおいて説明したように、7.3 gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを100 mL テトラヒドロフラン中に入れ、そしてエタノールに溶解した6.8 gの塩化カルシウムおよび4.6 gの水素化ホウ素ナトリウムで還元した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製、そしてそれに続くアセトニトリルからの再結晶化の後に、生成物を得た。
収量: 4 g (58%); 融点 = 120-123℃
実施例 1cにおいて説明したように、7.3 gの2-ベンジルオキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-安息香酸メチルを100 mL テトラヒドロフラン中に入れ、そしてエタノールに溶解した6.8 gの塩化カルシウムおよび4.6 gの水素化ホウ素ナトリウムで還元した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製、そしてそれに続くアセトニトリルからの再結晶化の後に、生成物を得た。
収量: 4 g (58%); 融点 = 120-123℃
c) 4-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
3.8 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを、75 mL メタノール および 75 mL テトラヒドロフラン中の木炭上の0.6 gのパラジウム(5%)を触媒として水素添加した。その後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を15 mL 15%m アセトニトリル中に溶解し、ギ酸で酸性化し、そして結晶化助剤と混合した。沈殿した生成物を分離し、洗浄した。収量: 2.8 g (81%, ギ酸塩); 融点 = 142-145℃
3.8 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エタノールを、75 mL メタノール および 75 mL テトラヒドロフラン中の木炭上の0.6 gのパラジウム(5%)を触媒として水素添加した。その後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を15 mL 15%m アセトニトリル中に溶解し、ギ酸で酸性化し、そして結晶化助剤と混合した。沈殿した生成物を分離し、洗浄した。収量: 2.8 g (81%, ギ酸塩); 融点 = 142-145℃
実施例5: 4-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-フェノール
a) 2-ベンジルオキシ-5-[2-[1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチル
実施例 2aにおいて説明した方法と同様に、9.5 gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと3.1 gの1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミンを反応させ、その後の処理を行った。クルードな生成物を100 mLの95％エタノールに溶解し、そして1.8 gのシュウ酸のエタノール溶液と混合した。結晶化助剤を加えた後、沈殿した生成物を分離し、洗浄した。収量: 8 g (64%, ビスシュウ酸塩), 融点 = 220-222℃
実施例 2aにおいて説明した方法と同様に、9.5 gの2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと3.1 gの1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミンを反応させ、その後の処理を行った。クルードな生成物を100 mLの95％エタノールに溶解し、そして1.8 gのシュウ酸のエタノール溶液と混合した。結晶化助剤を加えた後、沈殿した生成物を分離し、洗浄した。収量: 8 g (64%, ビスシュウ酸塩), 融点 = 220-222℃
b) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ)-エタノール
実施例 1cについて説明したように、7.6 gの2-ベンジルオキシ-5-[2-[1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルを、塩化カルシウムのエタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムで還元した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製の後、無色の油として生成物を得た。収量: 6 g (84%)
実施例 1cについて説明したように、7.6 gの2-ベンジルオキシ-5-[2-[1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル]-安息香酸メチルを、塩化カルシウムのエタノール溶液中で、水素化ホウ素ナトリウムで還元した。カラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5)による精製の後、無色の油として生成物を得た。収量: 6 g (84%)
c) 4-[2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-フェノール
6 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ)-エタノールの脱ベンジル化を、100 mL メタノール中の木炭上の1 gのパラジウム(5 %)で水素化分解的に(hydrogenolytically)実施した。吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固した後、残渣を20 mLの90％エタノールに溶解し、硫酸と混合し、そして種結晶を加えた。沈殿した生成物を濾過除去し、洗浄した。収量: 3 g (55%, ヘミ硫酸塩); 融点 = 177-180℃
6 gの1-(4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(1,1-ジメチル-3-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-プロピルアミノ)-エタノールの脱ベンジル化を、100 mL メタノール中の木炭上の1 gのパラジウム(5 %)で水素化分解的に(hydrogenolytically)実施した。吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固した後、残渣を20 mLの90％エタノールに溶解し、硫酸と混合し、そして種結晶を加えた。沈殿した生成物を濾過除去し、洗浄した。収量: 3 g (55%, ヘミ硫酸塩); 融点 = 177-180℃
以下に説明する合成方法を使用して、実施例 6 - 9 の本発明の化合物も得られた。
実施例6-9のための前駆体の合成:
前駆体 1) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン
P-1-a) 4-メチル-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド
1.65 g (72 mmol)のナトリウムを80 mLのエタノールに溶解した。160 mL エタノール中の8.89 g (72 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩を周囲温度において加え、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した除去した。濾液を6.00 g (40 mmol) 4-メチル-安息香酸ヒドラジドと混合し、オーバーナイトで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、冷却した。沈殿した個体を濾過し、冷エタノールおよび冷ジエチルエーテルで洗浄した(5.7 gの白色個体)。蒸留による溶媒の除去およびエタノールからの再結晶化により、濾液からさらに1.2 gの個体が得られた。収量: 6.93 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 192
P-1-b) 5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール
7.58 g (40 mmol) の4-メチル-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドを、撹拌しながら180℃に30分間加熱した。冷却後、個体をクロロホルムに溶解した。冷却により形成された沈殿物を吸引濾過し、そしてクロロホルムから再結晶化した。収量: 4.82 g (70%); 質量分析 [M+H]+ = 174
実施例6-9のための前駆体の合成:
前駆体 1) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン
1.65 g (72 mmol)のナトリウムを80 mLのエタノールに溶解した。160 mL エタノール中の8.89 g (72 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩を周囲温度において加え、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した除去した。濾液を6.00 g (40 mmol) 4-メチル-安息香酸ヒドラジドと混合し、オーバーナイトで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、冷却した。沈殿した個体を濾過し、冷エタノールおよび冷ジエチルエーテルで洗浄した(5.7 gの白色個体)。蒸留による溶媒の除去およびエタノールからの再結晶化により、濾液からさらに1.2 gの個体が得られた。収量: 6.93 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 192
P-1-b) 5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール
7.58 g (40 mmol) の4-メチル-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドを、撹拌しながら180℃に30分間加熱した。冷却後、個体をクロロホルムに溶解した。冷却により形成された沈殿物を吸引濾過し、そしてクロロホルムから再結晶化した。収量: 4.82 g (70%); 質量分析 [M+H]+ = 174
P-1-c) tert[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸ブチル
1.35 g (34 mmol, 60%) の水酸化ナトリウムを、40 mL DMPU中の4.87 g (28 mmol)の 5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾールの溶液に、0℃において加えた。反応混合物を周囲温度に加熱し、その後1時間撹拌した。9.35 g (42 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルと1.87 g (5 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、その混合物を周囲温度でオーバーナイト、その後80℃で2時間撹拌した。それを水と酢酸エチルと混合し、水相を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1.1)で精製した。油。
収量: 2.97 g (30%); 質量分析 [M+H]+ = 359
P-1-d) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン
計11 mLのトリフルオロ酢酸を、80 mL ジクロロメタン中の2.97 g (8.3 mmol)のtert[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸ブチルの溶液に滴下し、その混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌した。溶媒を留出し、残渣をジエチルエーテルと混合し、そして撹拌した。沈殿した個体を濾過除去し、洗浄した。収量: 2.11 g (68%, トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 259
1.35 g (34 mmol, 60%) の水酸化ナトリウムを、40 mL DMPU中の4.87 g (28 mmol)の 5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾールの溶液に、0℃において加えた。反応混合物を周囲温度に加熱し、その後1時間撹拌した。9.35 g (42 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルと1.87 g (5 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、その混合物を周囲温度でオーバーナイト、その後80℃で2時間撹拌した。それを水と酢酸エチルと混合し、水相を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル = 1.1)で精製した。油。
収量: 2.97 g (30%); 質量分析 [M+H]+ = 359
P-1-d) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン
計11 mLのトリフルオロ酢酸を、80 mL ジクロロメタン中の2.97 g (8.3 mmol)のtert[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸ブチルの溶液に滴下し、その混合物を周囲温度でオーバーナイトで撹拌した。溶媒を留出し、残渣をジエチルエーテルと混合し、そして撹拌した。沈殿した個体を濾過除去し、洗浄した。収量: 2.11 g (68%, トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 259
前駆体 2) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
P-2-a) 4-フルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド
P-1-a)において説明した方法と同様に、7.2 g (58 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩と5.00 g (32 mmol)の4-フルオロ-安息香酸ヒドラジドから調製した。収量: 5.78 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 196
P-2-b) 3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール
P-1-b)において説明した方法と同様に、5.77 g (30 mmol)の4-フルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドから化合物を調製した。
収量: 4.11 g (78%); 質量分析 [M+H]+ = 178
P-1-a)において説明した方法と同様に、7.2 g (58 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩と5.00 g (32 mmol)の4-フルオロ-安息香酸ヒドラジドから調製した。収量: 5.78 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 196
P-2-b) 3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール
P-1-b)において説明した方法と同様に、5.77 g (30 mmol)の4-フルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドから化合物を調製した。
収量: 4.11 g (78%); 質量分析 [M+H]+ = 178
P-2-c) tert{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチル
P-1-c)において説明した方法により、5.88 g (33 mmol)の3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールを40 mL DMPUに溶解し、そして11.04 g (50 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチル、1.59 g (40 mmol, 60%)の水酸化ナトリウムおよび2.21 g (6 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させた。
収量: 4.22 g (35%); 質量分析 [M+H]+ = 363
P-2-d) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
100 mL ジクロロメタン中の4.22 g (11.6 mmol)のtert{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチルと15 mL トリフルオロ酢酸を反応させることにより得た。白色個体。
収量: 4.43 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 263
P-1-c)において説明した方法により、5.88 g (33 mmol)の3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールを40 mL DMPUに溶解し、そして11.04 g (50 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチル、1.59 g (40 mmol, 60%)の水酸化ナトリウムおよび2.21 g (6 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させた。
収量: 4.22 g (35%); 質量分析 [M+H]+ = 363
P-2-d) 3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
100 mL ジクロロメタン中の4.22 g (11.6 mmol)のtert{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチルと15 mL トリフルオロ酢酸を反応させることにより得た。白色個体。
収量: 4.43 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 263
前駆体 3) 3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
P-3-a) 3,5-ジフルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド
P-1-a)において説明した方法と同様に、4.91 g (40 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩と3.80 g (22 mmol)の3,5 ジフルオロ-安息香酸ヒドラジドから得た。収量: 4.49 g (95%); 質量分析 [M+H]+ = 214
P-3-b) 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール
4.61 g (22 mmol)の3,5-ジフルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドから調製した。収量: 3.81 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 196
P-1-a)において説明した方法と同様に、4.91 g (40 mmol)のアセトイミド酸エチル塩酸塩と3.80 g (22 mmol)の3,5 ジフルオロ-安息香酸ヒドラジドから得た。収量: 4.49 g (95%); 質量分析 [M+H]+ = 214
P-3-b) 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール
4.61 g (22 mmol)の3,5-ジフルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジドから調製した。収量: 3.81 g (91%); 質量分析 [M+H]+ = 196
P-3-c) tert{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチル
P-1-c)と同様に、25 mL DMPU中の3.74 g (19 mmol)の3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールを、0.92 g (23 mmol, 60%)の水酸化ナトリウム、6.37 g (29 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルおよび1.27 g (3.5 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させた。油。
収量: 2.62 g (36%); 質量分析 [M+H]+ = 381
P-3-d) 3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
P-1-d)において説明した方法により、65 mL ジクロロメタン中の2.62 g (6.9 mmol)のtert{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチルを、9 mL トリフルオロ酢酸と反応させた。白色個体。
収量: 2.11 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 281
P-1-c)と同様に、25 mL DMPU中の3.74 g (19 mmol)の3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールを、0.92 g (23 mmol, 60%)の水酸化ナトリウム、6.37 g (29 mmol)のtert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルおよび1.27 g (3.5 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させた。油。
収量: 2.62 g (36%); 質量分析 [M+H]+ = 381
P-3-d) 3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
P-1-d)において説明した方法により、65 mL ジクロロメタン中の2.62 g (6.9 mmol)のtert{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ブチルを、9 mL トリフルオロ酢酸と反応させた。白色個体。
収量: 2.11 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 281
前駆体 4) 3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
P-4-a) 4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジド
P-1-a)において説明した方法と同様に、4.90 g (45 mmol)のプロピオアミジン塩酸塩と5.00 g (30 mmol)の4-メトキシ-安息香酸ヒドラジドから調製した。エタノールを留出した後、10.0 gのクルードな生成物を得、それをさらに精製することなく反応させた。
P-4-b) 5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール
9.99 g (60% , 約28 mmol)の4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジドを150℃で2時間加熱した。冷却後、溶融物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/7)により精製した。淡黄色個体。収量: 4.56 g (二工程にわたり75%); 質量分析 [M+H]+ = 204
P-1-a)において説明した方法と同様に、4.90 g (45 mmol)のプロピオアミジン塩酸塩と5.00 g (30 mmol)の4-メトキシ-安息香酸ヒドラジドから調製した。エタノールを留出した後、10.0 gのクルードな生成物を得、それをさらに精製することなく反応させた。
P-4-b) 5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール
9.99 g (60% , 約28 mmol)の4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジドを150℃で2時間加熱した。冷却後、溶融物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/7)により精製した。淡黄色個体。収量: 4.56 g (二工程にわたり75%); 質量分析 [M+H]+ = 204
P-4-c) tert{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル-カルバミン酸ブチル
4.30 g (21.2 mmol)の5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾールを30 mL DMPUに溶解し、そして0℃に冷却した。次いで、1.02 g (24 mmol, 60%)の水酸化ナトリウムを、保護ガス雰囲気下でバッチ式で加え、そして反応混合物を徐々に周囲温度に加熱し、その後1時間撹拌した。6.10 g (27.5 mmol)の tert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルと1.41 g (3.8 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混合物をオーバーナイトで撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加えることにより反応を終了させた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残った油をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3:7)により精製した。
収量: 6.82 g (83%); 質量分析 [M+H]+ = 389
4.30 g (21.2 mmol)の5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾールを30 mL DMPUに溶解し、そして0℃に冷却した。次いで、1.02 g (24 mmol, 60%)の水酸化ナトリウムを、保護ガス雰囲気下でバッチ式で加え、そして反応混合物を徐々に周囲温度に加熱し、その後1時間撹拌した。6.10 g (27.5 mmol)の tert(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ブチルと1.41 g (3.8 mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この混合物をオーバーナイトで撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加えることにより反応を終了させた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残った油をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3:7)により精製した。
収量: 6.82 g (83%); 質量分析 [M+H]+ = 389
P-4-d) 3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
計20 mL トリフルオロ酢酸を、150 mL ジクロロメタン中の6.81 g (17.5 mmol)のtert{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル-カルバミン酸ブチルの溶液に滴下した。周囲温度で3時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そして残った油をジエチルエーテルと混合した。沈殿した白色個体を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量: 7.86 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 289
計20 mL トリフルオロ酢酸を、150 mL ジクロロメタン中の6.81 g (17.5 mmol)のtert{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル-カルバミン酸ブチルの溶液に滴下した。周囲温度で3時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、そして残った油をジエチルエーテルと混合した。沈殿した白色個体を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量: 7.86 g (トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 289
実施例6 から 9を合成するための共通作業方法A:
1 mmolのグリオキサールアルデヒドまたはアセタールおよび1 mmolのアミンを、60℃において5 mL テトラヒドロフラン中で15分間撹拌した。アルゴン雰囲気下で、混合物を0℃に冷却し、そこに、テトラヒドロフラン中の2モル濃度の水素化ホウ素リチウム溶液2 mLを滴下して加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度に加熱し、そしてさらに2 mL の水素化ホウ素リチウム溶液を加えた。50℃に5時間置いた後、10 mL ジクロロメタンと3 mLの水を加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして、ジクロロメタンとメタノールで溶出して珪藻土を通して濾過した。溶出液を溶媒から分離し、そして必要であれば、クロマトグラフィーで残渣を精製した。このように得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解し、そして通常の圧力および周囲温度において、木炭上のパラジウム(10%)を触媒として水素添加した。次いで、触媒を分離し、そしてクルードな生成物をクロマトグラフィー(逆相, アセトニトリル/水-勾配)で精製するか、アセトニトリルから再結晶させた。
1 mmolのグリオキサールアルデヒドまたはアセタールおよび1 mmolのアミンを、60℃において5 mL テトラヒドロフラン中で15分間撹拌した。アルゴン雰囲気下で、混合物を0℃に冷却し、そこに、テトラヒドロフラン中の2モル濃度の水素化ホウ素リチウム溶液2 mLを滴下して加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度に加熱し、そしてさらに2 mL の水素化ホウ素リチウム溶液を加えた。50℃に5時間置いた後、10 mL ジクロロメタンと3 mLの水を加え、その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、そして、ジクロロメタンとメタノールで溶出して珪藻土を通して濾過した。溶出液を溶媒から分離し、そして必要であれば、クロマトグラフィーで残渣を精製した。このように得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解し、そして通常の圧力および周囲温度において、木炭上のパラジウム(10%)を触媒として水素添加した。次いで、触媒を分離し、そしてクルードな生成物をクロマトグラフィー(逆相, アセトニトリル/水-勾配)で精製するか、アセトニトリルから再結晶させた。
実施例6: 4-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシメチル-フェノール
共通作業方法A と同じように、241 mg (0.7 mmol)の2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと181 mg (0.7 mmol)の1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミンから化合物を調製した。収量: 13 mg (4%); 質量分析 [M+H]+ = 425
実施例 7: 4-(2-{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
共通作業方法 A に従って、121 mg (0.35 mmol)の2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと98 mg (0.35 mmol)の3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから化合物を得た。収量: 9 mg (6%); 質量分析 [M+H]+ = 447
実施例8: 4-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
共通作業方法A に従って、344 mg (1 mmol)の2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと262 mg (1 mmol)の3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。
収量: 8 mg (2%); 質量分析 [M+H]+ = 429
収量: 8 mg (2%); 質量分析 [M+H]+ = 429
実施例9: 4-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
共通作業方法A と同様に、344 mg (1 mmol)の2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-安息香酸メチルと262 mg (1 mmol)の3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから化合物を調製した。脱ベンジル化は、ラネーニッケルを触媒として、エタノール中で、3 bar および周囲温度において行った。クロマトグラフィーによる最終精製の際に、溶出液に0.1 % トリフルオロ酢酸を加えた(アセトニトリル/水-勾配)。
収量: 102 mg (18%, トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 455
収量: 102 mg (18%, トリフルオロ酢酸塩); 質量分析 [M+H]+ = 455
発見されたように、一般式1の化合物は、治療分野における幅広い使用を特徴とする。本発明の式1の化合物が、そのベータミメティックとしての医薬活性に基づいて好ましく使用される用途について特に言及されるべきである。
その例としては、例えば、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療、好ましくは喘息またはCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療、産科学における早期分娩（切迫早産）の抑制、房室ブロックの場合における心臓における洞律動の回復、さらには徐脈性心臓リズム疾患の修正（抗不整脈薬剤）、循環性ショックの治療（血管拡張および心臓の時間容積(heart-time volume)の上昇）、さらには痒みおよび皮膚炎症の治療が挙げられる。
ある態様では、本発明は、一般式1の化合物の医薬組成物としての使用に関する。別の態様では、本発明は、治療効果を有する量のベータミメティックの投与によって治療上の利益をもたらし得る疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、一般式1の化合物の使用に関する。一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療、特に好ましくは喘息またはCOPDの治療のため、産科学における早期分娩（切迫早産）の抑制のため、房室ブロックの場合における心臓における洞律動の回復のため、徐脈性心臓リズム疾患の修正のため、循環性ショックの治療（血管拡張および心臓の時間容積の上昇）のため、および痒みおよび皮膚炎症の治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。本発明においては、一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療のため、特に好ましくは喘息またはCOPDの治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。同じく特に重要なのは、前述の一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の日に一度の治療(once-a-day treatment)のため、特に好ましくは喘息またはCOPDの日に一度の治療のための医薬組成物を調製するために使用することである。
その例としては、例えば、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療、好ましくは喘息またはCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療、産科学における早期分娩（切迫早産）の抑制、房室ブロックの場合における心臓における洞律動の回復、さらには徐脈性心臓リズム疾患の修正（抗不整脈薬剤）、循環性ショックの治療（血管拡張および心臓の時間容積(heart-time volume)の上昇）、さらには痒みおよび皮膚炎症の治療が挙げられる。
ある態様では、本発明は、一般式1の化合物の医薬組成物としての使用に関する。別の態様では、本発明は、治療効果を有する量のベータミメティックの投与によって治療上の利益をもたらし得る疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、一般式1の化合物の使用に関する。一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療、特に好ましくは喘息またはCOPDの治療のため、産科学における早期分娩（切迫早産）の抑制のため、房室ブロックの場合における心臓における洞律動の回復のため、徐脈性心臓リズム疾患の修正のため、循環性ショックの治療（血管拡張および心臓の時間容積の上昇）のため、および痒みおよび皮膚炎症の治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。本発明においては、一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の治療のため、特に好ましくは喘息またはCOPDの治療のための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。同じく特に重要なのは、前述の一般式1の化合物を、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の日に一度の治療(once-a-day treatment)のため、特に好ましくは喘息またはCOPDの日に一度の治療のための医薬組成物を調製するために使用することである。
一般式1の化合物は、それ単独で使用してもよいし、本発明の他の式1の活性物質と組み合わせて使用してもよい。一般式1の化合物は、必要により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。その例としては、特に、抗コリン作用薬、例えば他のベータミメティック、抗アレルギー薬、PDE-IV 阻害薬、PAF 拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬およびステロイド剤、さらにはそれら活性物質の組み合わせが挙げられる。
言及し得る抗コリン作用薬の例は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、そして特に臭化チオトロピウムである。本発明においては、本発明の式1の化合物に加えて、別の活性物質として臭化チオトロピウムを必要によりその溶媒和物または水和物の１つ形で含む混合薬が特に好ましい。臭化チオトロピウムは、特に好ましくはその一水和物の形、特にその結晶性一水和物の形で使用される。この結晶性一水和物は、WO 02/30928において詳しく説明されている。
言及し得る抗コリン作用薬の例は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、そして特に臭化チオトロピウムである。本発明においては、本発明の式1の化合物に加えて、別の活性物質として臭化チオトロピウムを必要によりその溶媒和物または水和物の１つ形で含む混合薬が特に好ましい。臭化チオトロピウムは、特に好ましくはその一水和物の形、特にその結晶性一水和物の形で使用される。この結晶性一水和物は、WO 02/30928において詳しく説明されている。
本発明の範囲内において、必要により式1の化合物と組み合わせて使用し得るコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、およびデキサメタゾンより選択される化合物であり得る。好ましくは、本発明の範囲内においては、コルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよびデキサメタゾンから選択され、ここでこの場合はブデソニド、フルチカゾン、モメタゾンおよびシクレソニドが重要であり、そしてブデソニドおよびフルチカゾンが特に重要である。いくつかのケースにおいては、本特許出願の範囲内において、コルチコステロイドの言葉の代わりに、ステロイドの用語がそれ単独で使用される。本発明の範囲内において、ステロイドへのあらゆる言及は、そのステロイドから形成し得る塩または誘導体への言及を含む。可能な塩または誘導体の例としては以下が挙げられる：ナトリウム塩、スルホンベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、ジヒドロゲンホスファート、パルミタート、ピバラートまたはフロアート。いくつかのケースでは、コルチコステロイドは、その水和物の形でも存在し得る。
本発明の範囲内において、必要により式1の化合物として使用し得る、ドーパミン作用薬の用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンより選択される化合物を意味する。本発明の範囲内においては、式1の化合物との組み合わせ相手として、プラミペキソール、タリペキソールおよびビオザンから選択されるドーパミン作用薬を使用することが好ましく、プラミペキソールが特に重要である。本発明の範囲内において、上記ドーパミン作用薬へのあらゆる言及は、存在し得る薬理学的に許容されるその塩および水和物への言及をも含む。上記ドーパミン作用薬により形成され得る、薬理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩より選択される、薬理学的に許容される塩を意味する。
本発明において、式1の化合物との組み合わせとして使用し得る抗アレルギー薬としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、cexクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジンおよびメクリジンが挙げられる。本発明の範囲内において、本発明の式1の化合物と組み合わせて使用し得る好ましい抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジンおよびミゾラスチンより選択され、エピナスチンおよびデスロラタジンが特に好ましい。本発明の範囲内において、上記抗アレルギー薬へのあらゆる言及は、存在し得る薬理学的に許容されるそのあらゆる酸付加塩への言及をも含む。
本発明において、式1の化合物との組み合わせとして使用し得るPDE-IV 阻害薬としては、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、V-11294AおよびAWD-12-281より選択される化合物が挙げられる。好ましいPDE-IV 阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロおよびAWD-12-281より選択され、AWD-12-281が、本発明の式1の化合物の組み合わせ相手として特に好ましい。本発明の範囲内において、上記 PDE-IV 阻害薬へのあらゆる言及は、存在し得る薬理学的に許容されるそのあらゆる酸付加塩への言及をも含む。本発明において、上記 PDE-IV 阻害薬により形成し得る生理学的に許容される酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩より選択される、医薬的に許容される塩を意味する。本発明によれば、この内容において、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびメタンスルホン酸塩より選択される塩が好ましい。
式1の化合物を投与するための好ましい調製物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲にあるべきである。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤、および/または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸ポリビニルなどの徐放化剤と混合することにより得られる。また錠剤はいくつかの層を含んでいてもよい。
コート錠も同様に、錠剤と同じ様に作製された核を、錠剤の被覆に通常使用される物質（例えばコリドンまたはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖）によって被覆することにより調製し得る。徐放を実現するため、または配合忌避を予防するために、核はいくつかの層を含んでもよい。同様に、錠剤コーティングは徐放を実現するために、おそらくは錠剤について前述した賦形剤を使用する、いくつかの層を含んでもよい。
コート錠も同様に、錠剤と同じ様に作製された核を、錠剤の被覆に通常使用される物質（例えばコリドンまたはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖）によって被覆することにより調製し得る。徐放を実現するため、または配合忌避を予防するために、核はいくつかの層を含んでもよい。同様に、錠剤コーティングは徐放を実現するために、おそらくは錠剤について前述した賦形剤を使用する、いくつかの層を含んでもよい。
本発明の活性物質またはその組み合わせを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、付加的に、サッカリン、シクラマート、グリセロールまたは糖などの甘味剤および香味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤を含んでもよい。それはさらに、懸濁助剤またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤またはp-ヒドロキシベンゾアートなどの保存剤を含んでもよい。
液剤は通常の方法、例えば等張化剤、p-ヒドロキシベンゾアートなどの保存剤またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を、必要により乳化剤および/または分散剤を使用して、加えることにより調製され、ここで、例えば希釈剤として水を使用した場合には必要により有機溶剤を可溶化剤または溶解補助剤として使用してもよく、また、液剤は、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトル移してもよい。
１または２以上の活性物質、または活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合し、そしてゼラチンカプセル内に充填することにより調製し得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体など）と混合することにより調製し得る。
液剤は通常の方法、例えば等張化剤、p-ヒドロキシベンゾアートなどの保存剤またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を、必要により乳化剤および/または分散剤を使用して、加えることにより調製され、ここで、例えば希釈剤として水を使用した場合には必要により有機溶剤を可溶化剤または溶解補助剤として使用してもよく、また、液剤は、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトル移してもよい。
１または２以上の活性物質、または活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合し、そしてゼラチンカプセル内に充填することにより調製し得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体など）と混合することにより調製し得る。
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油画分）、植物油(例えばラッカセイ油またはゴマ油）、一官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性の珪酸または珪酸塩）、糖（例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のためには、錠剤は当然、特定した担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な付加的な物質と共に含んでもよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤もまた錠剤の生産に使用し得る。水性懸濁液に場合には、活性物質は、上記賦形剤に加えて様々な香味増強剤または着色剤と混合してもよい。
経口使用のためには、錠剤は当然、特定した担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な付加的な物質と共に含んでもよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤もまた錠剤の生産に使用し得る。水性懸濁液に場合には、活性物質は、上記賦形剤に加えて様々な香味増強剤または着色剤と混合してもよい。
喘息またはCOPDの治療のための本発明の式1の化合物の好ましい使用においては、吸入に適した調製物または医薬調合物を使用することが特に好ましい。吸入用の調製物としては、吸入用散剤、噴射剤含有定量噴霧式エアゾール剤または噴射剤-非含有吸入用液剤が挙げられる。本発明の範囲内において、噴射剤-非含有吸入用液剤という用語は、濃縮液または滅菌化された即使用可能な(ready-to-use)吸入用液剤をも含む。本発明の範囲内において使用し得る調合物は、本明細書の次の部においてより詳細に説明される。
本発明において使用し得る吸入用散剤は、1をそれ単独で、または適切な生理学的に許容される賦形剤と混合されて含む。
本発明において使用し得る吸入用散剤は、1をそれ単独で、または適切な生理学的に許容される賦形剤と混合されて含む。
活性物質1が、生理学的に許容される賦形剤と混合されて存在する場合、これらの本発明の吸入用散剤を調製するために以下の生理学的に許容される賦形剤を使用し得る：単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば乳糖、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれら賦形剤の混合物。好ましくは単糖類または二糖類が使用され、ここで乳糖またはグルコースを、特に（ただし、限定をするものではない）その水和物の形で使用することが好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、ここで、乳糖一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入用散剤の範囲内において、賦形剤は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは 15〜80μmの最大平均粒径を有する。いくつかのケースでは、上記の賦形剤に、平均粒径が1〜9μm のより細かい賦形剤画分を加えることが適切であると考えられ得る。これらのより細かい賦形剤もまた、前述の可能な賦形剤の群より選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するために、好ましくは平均粒径0.5 〜 10 μm、より好ましくは1〜5μmである微紛化した活性物質 1が、賦形剤の混合物に加えられる。粉砕し、微紛化し、最後に原料を混和することによる、吸入用散剤の調製方法は、従来技術より知られる。
本発明の吸入用散剤は、従来技術より知られる吸入器を使用して投与し得る。
本発明の、噴射剤ガスを含む吸入エアゾール剤は、複数の化合物1を、噴射剤ガスに溶解されて、または分散された形体で含み得る。化合物1は、分離された調合物に含まれていても、共通の調合物に含まれていてもよく、そこでは、化合物1は、共に溶解しているかもしくは共に分散しているかのいずれか、またはそれぞれの場合において１つの成分のみが溶解し、他方は分散してもよい。吸入エアゾール剤を調製するために使用し得る噴射剤ガスは従来技術より知られる。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素より選択される。上記噴射剤ガスは、それ単独で、または一緒に混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a および TG227 およびそれらの混合物より選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、さらに、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤およびpH調整剤などの他の成分を含んでもよい。これらすべての成分は当技術分野に知られる。
上記の本発明の噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、当技術分野に知られる吸入器(MDI = 定量噴霧式吸入器)を使用して投与し得る。
本発明の、噴射剤ガスを含む吸入エアゾール剤は、複数の化合物1を、噴射剤ガスに溶解されて、または分散された形体で含み得る。化合物1は、分離された調合物に含まれていても、共通の調合物に含まれていてもよく、そこでは、化合物1は、共に溶解しているかもしくは共に分散しているかのいずれか、またはそれぞれの場合において１つの成分のみが溶解し、他方は分散してもよい。吸入エアゾール剤を調製するために使用し得る噴射剤ガスは従来技術より知られる。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素より選択される。上記噴射剤ガスは、それ単独で、または一緒に混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a および TG227 およびそれらの混合物より選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、さらに、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤およびpH調整剤などの他の成分を含んでもよい。これらすべての成分は当技術分野に知られる。
上記の本発明の噴射剤を使用する吸入エアゾール剤は、当技術分野に知られる吸入器(MDI = 定量噴霧式吸入器)を使用して投与し得る。
さらには、本発明の活性物質1は、噴射剤非含有の吸入用の液剤および懸濁剤の形体で投与することができる。使用される溶媒は水性またはアルコール性であってもよく、好ましくはエタノール溶液である。溶媒は、水それ単独であってもよいし、または水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較したエタノールの相対的割合に制限はないが、その最大値は好ましくは70容量％までであり、より具体的には60容量％までであり、最も好ましくは30容量％までである。容量の残りは水で構成される。1を含む液剤または懸濁剤は、適切な酸を使用してpHが2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pH は、無機酸または有機酸より選択される酸を使用して調整し得る。特に適切な無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸が挙げられる。特に好ましい有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸 および/またはプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸および硫酸である。活性物質の１つと既に酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸およびクエン酸が好ましい。所望の場合、特に、酸が、その酸性化特性以外に他の（例えば香味剤、抗酸化剤または錯化剤としての）特性を有する場合（例えば、クエン酸またはアスコルビン酸など）には、上記酸の混合物を使用し得る。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を使用することが好ましい。
所望の場合には、これらの調合物において、安定剤または錯化剤としてのエデト酸(EDTA)または既知のその塩の１つであるエデト酸ナトリウムの添加を省略してもよい。他の実施態様は、この化合物またはこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は100 mg/100ml未満、好ましくは 50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。概して、エデト酸ナトリウムの含有量が0〜10mg/100ml である吸入用液剤が好ましい。
共溶媒および/または他の賦形剤を噴射剤非含有吸入用液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を有するもの、例えばアルコール-特にイソプロピルアルコール、グリコール-特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この内容において、賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、生理学的に適切な溶媒に活性物質と一緒に調合することにより活性物質調合物の質的な特性を向上させ得る、あらゆる薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、これらの物質は薬理学的な効果を有しないか、または、所望の治療との関連において、感知し得るまたは少なくとも好ましくない薬理学的な効果を有しない。賦形剤および添加剤としては、例えば、界面活性剤（例えばダイズレシチン）、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えばポリソルベート）、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、（最終医薬製剤の保存期間を保証または延長する）抗酸化剤および/または保存剤、香味剤、ビタミン類および/または技術分野に知られる他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、塩化ナトリウムなどの、等張化剤としての薬理学的に許容される塩も含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばアスコルビン酸（pHの調整のために既に使用されていないことを条件とする）などの抗酸化剤、ビタミン A、ビタミン E、トコフェロールおよびヒトの体内に存在する同様のビタミンおよびプロビタミンが挙げられる。
調合物を病原体との汚染から防ぐために保存剤を使用してもよい。適切な保存剤は当技術分野に知られるものであり、特に、先行技術より知られる濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸もしくは安息香酸塩（安息香酸ナトリウムなど）である。上記の保存剤は、好ましくは 50 mg/100 mlまで、より好ましくは 5〜20 mg/100 mlの濃度で存在する。
好ましい調合物は、溶媒の水および活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
調合物を病原体との汚染から防ぐために保存剤を使用してもよい。適切な保存剤は当技術分野に知られるものであり、特に、先行技術より知られる濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸もしくは安息香酸塩（安息香酸ナトリウムなど）である。上記の保存剤は、好ましくは 50 mg/100 mlまで、より好ましくは 5〜20 mg/100 mlの濃度で存在する。
好ましい調合物は、溶媒の水および活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の化合物の投与量は、当然ながら投与方法および治療している疾患に大きく依存する。吸入により投与された場合、式1の化合物は、μgの領域(range)の投与においてさえも高い効果を有することを特徴とする。式1の化合物は、μgの領域を超えても有効に使用し得る。その場合、投与量は例えばグラムの領域にあってもよい。
別の態様では、本発明は、式1の化合物を含むことを特徴とする上記の医薬調合物そのものに関し、特に好ましくは上記医薬調製物は吸入により投与される。
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明する：
別の態様では、本発明は、式1の化合物を含むことを特徴とする上記の医薬調合物そのものに関し、特に好ましくは上記医薬調製物は吸入により投与される。
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明する：
医薬調合物の実施例
A) 錠剤
微粉砕した活性物質、乳糖およびいくらかのトウモロコシデンプンを混合した。混合物を篩過し、水中のポリビニルピロリドン溶液で湿潤し、混練し、湿式造粒し、乾燥させた。顆粒、残ったトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを篩過して混合した。混合物を圧縮して、適当な形および大きさの錠剤を作製した。
A) 錠剤
B) 錠剤
微粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、乳糖、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、混合物を篩過し、残ったトウモロコシデンプンと水を処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、篩過した。カルボキシメチルスターチナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ込み、そして混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成した。
C) アンプル液剤
活性物質を、そのpHまたは必要によりpH 5.5〜6.5において水に溶解し、そして塩化ナトリウムを加えて等張化した。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでそれを滅菌し、接合により密封した。アンプルは、5 mg、25 mgおよび 50 mgの活性物質を含む。
D) 定量噴霧式エアゾール剤
懸濁剤を、メータリングバルブを有する従来型のエアゾール剤容器に移した。好ましくは、１スプレーあたり50μlの懸濁剤が噴霧される。所望の場合、活性物質より高い投与量で測定し得る（例えば0.02重量％）。
E) 液剤 (mg/100ml)
この液剤は通常の方法により調製し得る。
F) 吸入用の散剤
吸入用の散剤は、各成分を混合することにより、通常の方法で作製される。
Claims (4)
- 一般式1の化合物：
1
（式中、
Xは、CR 2 を表し；
Yは、窒素を表し；
R 1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R 2 は、メチル、フッ素、塩素、臭素、OHまたはメトキシから選択される１または２以上の基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す）
であって、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい上記化合物。 - 式中、
R1 は、水素またはメチルを表し；
R2 は、メチル、OHまたはメトキシから選択される基により一置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項１に記載の一般式1の化合物であって、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい上記化合物。 - 式中、
R1 は、水素を表し；
R2 は、OHまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項１又は２に記載の一般式1の化合物であって、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい上記化合物。 - 式中、
Xは、CR2を表し；
Yは、窒素を表し；
R1 は、水素、メチルまたはエチルを表し；
R2 は、メチル、フッ素またはメトキシにより一置換または二置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項１に記載の一般式1の化合物であって、場合により個別の光学異性体、個別の鏡像異性体またはラセミ化合物の混合物の形体、遊離塩基、または薬理学的に無害な塩との対応する酸付加塩の形体にあってもよい上記化合物。
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