ES2403184T3 - Benzoxazinas para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias - Google Patents

Abstract

Uso de los compuestos de la fórmula general 1 en la que: n es el número 1; R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa alquilo C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH, -O-alquileno-C1-C4-CO-OalquiloC1-C4, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, R3 no puede ser al mismo tiempo OH, para lafabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se eligenentre el grupo formado por el asma bronquial, el asma pediátrico, el asma severo, el ataque agudo de asma, lasenfermedades pulmonares restrictivas, las enfermedades pulmonares intersticiales, la fibrosis quística, las bronquitisde génesis diversas, las broncoectasias, el ARDS (síndrome del distrés respiratorio del adulto) y todas las formas deledema pulmonar.

Description

Benzoxazinas para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1

en la que los restos R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones y en la descripción, para la 10 fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) ya son conocidos por el estado de la técnica. Cabe remitir al respec15 to por ejemplo a la publicación de la patente US 4,460,581, que propone los betamiméticos para la terapia de las enfermedades más diversas.

Por los documentos WO 01/83462 y WO 03/000241 se conocen ß-miméticos, entre ellos también los que tienen estructura de benzoxazina, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. En WO 2004/045618, que 20 se ha publicado en el período de prioridad de la presente solicitud, se describen compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento de la COPD.

Para la terapia medicamentosa de las enfermedades suele ser deseable proporcionar medicamentos que tengan un período de acción prolongado. De este modo puede asegurarse en general que la concentración de principio activo 25 para lograr el efecto terapéutico está presente en el organismo durante un período prolongado de tiempo, sin tener que realizar la administración demasiado frecuente y reiterada del medicamento. Por lo demás la aplicación de un principio activo en períodos temporales prolongados contribuye en gran manera al bienestar del paciente. Es especialmente deseable la administración de un medicamento, que pueda utilizarse de modo terapéuticamente adecuado mediante una aplicación al día (una administración). Una administración que se realice una vez al día tiene la venta

30 ja de que el paciente puede acostumbrarse con relativa facilidad a la toma regular del medicamento en determinadas horas del día.

Es, pues, cometido de la presente invención, proporcionar betamiméticos, que, por un lado aporten un beneficio terapéutico en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias y además se caractericen por un período de 35 acción prolongado, con lo cual podrán utilizarse para la fabricación de medicamentos de acción más prolongada. Es un cometido de la presente invención en especial proporcionar betamiméticos, que, por su acción prolongada, puedan utilizarse para la fabricación de un medicamento aplicable en la terapia del asma mediante una administración al día. Además de los cometidos recién mencionados es también objetivo de la presente invención desarrollar dichos betamiméticos que no solo sean extraordinariamente potentes, sino que además se caractericen por un alto grado

40 de selectividad con respecto al adrenoceptor �2.

Descripción detallada de la invención

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los objetivos recién mencionados pueden alcanzarse con los 45 compuestos de la fórmula general 1.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de uno o varios, con preferencia de un compuesto de la fórmula general 1

en la que: n es el número 1 ó 2, con preferencia el 1;

5 R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa alquilo C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH, -O-alquileno-C1-C4-CO-Oalquilo C1-C4,

10 con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, R3 no puede ser al mismo tiempo OH, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se eligen entre el grupo formado por el asma bronquial, el asma pediátrico, el asma severo, el ataque agudo de asma, las enfermedades pulmonares restrictivas, las enfermedades pulmonares intersticiales, la fibrosis quística, las bronquitis de génesis diversas, las broncoectasias, el ARDS (síndrome del distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del

15 edema pulmonar.

Es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1 ó 2, con preferencia el 1;

20 R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa alquilo C1-C4, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH, -O-alquileno-C1-C4CO-O-alquilo C1-C4, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo

25 OH.

Es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1;

30 R1 significa hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C4; R3 significa alquilo C1-C4, OH, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH u -O-alquileno-C1-C4-CO-O-alquilo C1-C4, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.

35 Es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa hidrógeno, metilo o etilo;

40 R2 significa hidrógeno, metilo o etilo; R3 significa metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo u -O-CH2-COO-etilo, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.

45 Es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa hidrógeno o metilo; R2 significa hidrógeno o metilo;

50 R3 significa metilo, OH, metoxi, -O-CH2-COOH u -O-CH2-COO-etilo, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.

Según la invención es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la 55 que: 3

R3 significa metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo u -O-CH2-COO-etilo,

y R1, R2 y n pueden tener los significados mencionados anteriormente.

5 La presente invención se refiere además al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R2 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4.

La presente invención se refiere además al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

15 n es el número 1; R1 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa flúor, cloro, metilo o metoxi.

Otro aspecto preferido de la presente invención es el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1;

25 R1 significa hidrógeno; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R3 significa metilo, etilo, iso-propilo, tert-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo, -O-CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2COO-etilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etilo.

Es especialmente preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa hidrógeno;

35 R2 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R3 significa OH, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi u -O-CH2-COOH.

Es también especialmente preferido según la invención el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa hidrógeno; R2 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4, con preferencia flúor, cloro, metoxi o metilo; R3 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4, con preferencia flúor, cloro, metoxi o metilo.

45 Otro aspecto preferido de la presente invención es el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que: n = 1, R1 y R2 significan hidrógeno y el resto R3 puede tener los significados mencionados previamente.

Otro aspecto preferido de la presente invención es el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1;

R1 y R2 significan hidrógeno;

55 R3 significa metilo, etilo, iso-propilo, tert-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo, -O-CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etilo.

Es especialmente preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 y R2 significan hidrógeno; R3 significa OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, con preferencia OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi.

65 Es especialmente preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 y R2 significan hidrógeno; R3 significa flúor, cloro, metoxi o etoxi.

5 La presente invención se refiere además al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1; R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa hidrógeno.

Es preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

15 n es el número 1; R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa hidrógeno.

La presente invención se refiere además al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula general 1, en la que:

n es el número 1;

25 R1 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa hidrógeno.

En los compuestos de la fórmula 1 los restos R1 y R2, en el supuesto de que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso en posición orto o meta con respecto al punto de unión del grupo “-CH2” bencílico. Si ninguno de los R1 y R2 significa hidrógeno, entonces para el uso de la presente invención son preferidos aquellos compuestos de la fórmula 1, en los que ambos restos R1 y R2 están en configuración orto o ambos restos R1 y R2 están en configuración meta, siendo especialmente importantes los compuestos, en los que ambos restos R1 y R2 tienen una configuración orto.

35 En los compuestos de la fórmula 1, en los que uno de los R1 y R2 no significa hidrógeno, este podrá estar dispuesto en configuración orto o meta con respecto al punto de unión del grupo “-CH2” bencílico. En este caso son especialmente preferidos para el uso de la invención aquellos compuestos de la fórmula 1, en los que el resto R1 o R2, que no significa hidrógeno, está configurado en posición orto.

Es también especialmente preferido el uso mencionado previamente de uno o de varios de los compuestos siguientes de la fórmula general 1:

6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etilo}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

45 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3 -ona; 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

55 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)butírico; 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

65 8-{2-[2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

5 8-{2-[2-(2,6-difluor-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil)-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula 1

15 en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros individuales o racematos. Es especialmente preferido el uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula 1 en forma de compuestos enantioméricos puros, siendo de una importancia sobresaliente según la invención el uso de los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso mencionado previamente de los compuestos de la fórmula 1 en forma de sales de adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos así como eventualmente en forma de solvatos y/o de hidratos.

25 Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas, que se eligen entre el grupo formado por el asma bronquial, el asma pediátrico, el asma severo, un ataque agudo de asma, siendo especialmente preferido el uso para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del asma bronquial.

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfisemas pulmonares, que tienen su origen en una carencia de inhibidor de proteinasa a1.

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento desti

35 nado al tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se eligen entre el grupo formado por la alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas desencadenadas por noxias profesionales, por ejemplo la asbestosis

o la silicosis y la restricción causada por tumores pulmonares, por ejemplo la linfangiosis carcinomatosa, el carcinoma broncoalveolar y los linfomas.

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se eligen entre el grupo formado por las neumonías de carácter infeccioso, por ejemplo las causadas por una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, la neumonitis de génesis diversas, por ejemplo la aspiración o la insuficiencia ventricular izquierda, la neumonitis inducida por radiaciones o la fibrosis, las colagenosis, por ejemplo el lupus eritematoide,

45 la esclerodermia sistémica o la sarcoidosis, las granulomatosis, por ejemplo la enfermedad de Boeck, la neumonía intersticial idiopática o la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la fibrosis quística o de la mucoviscidosis.

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las bronquitis, por ejemplo la bronquitis causada por una infección bacteriana o viral, la bronquitis alérgica o la bronquitis tóxica.

55 Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de broncoectasias.

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del ARDS (síndrome del distrés respiratorio del adulto).

Es también preferido el uso de los compuestos de la fórmula general 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo el edema pulmonar tóxico por aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y cuerpos extraños (impurezas).

65 De modo especialmente preferido, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del asma. Es también especialmente importante el uso mencionada anteriormente de los compuestos de la fórmula 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento una vez al día enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias elegidas entre el grupo formado por el asma bronquial, el asma pediátrico, el asma severo, el ataque agudo de asma, es especialmente

5 preferido para el tratamiento una vez al día del asma.

La presente invención se refiere además a un procedimiento de tratamiento de las enfermedades mencionadas previamente, caracterizado porque se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces uno o varios de los compuestos de la fórmula general 1 mencionados previamente. La presente invención se refiere además a procedimien

10 tos de tratamiento del asma, caracterizados porque se aplican una vez al día uno varios de los compuestos de la fórmula general 1 mencionados previamente en cantidades terapéuticamente eficaces.

Se entiende por sales de adición de ácidos farmacológicamente inocuos por ejemplo las sales elegidas entre el grupo formado por el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidroni

15 trato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia el clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.

Entre las sales de adición de ácido recién mencionadas son especialmente preferidas según la invención las sales 20 del ácido clorhídrico, del ácido metanosulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético.

Para el uso de la invención, los compuestos de la fórmula general 1 pueden utilizarse eventualmente en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de enantiómeros individuales o de racematos. Si los compuestos se emplean en una forma enantioméricamente pura, entonces se emplearán con preferencia los enantiómeros R.

25 A menos que se indique otra cosa, se denominan grupos alquilo los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos cabe mencionar: metilo, etilo, propilo o butilo. Para nombrar los grupos metilo, etilo, propilo o incluso butilo se pueden emplear también las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propilo y butilo abarcan también todas las formas imaginables de dichos restos.

30 Por ejemplo, el propilo comprende el n-propilo y el isopropilo, el butilo comprende el isobutilo, sec-butilo y tert-butilo, etc.

A menos que se indique otra cosa, se denominan grupos alquileno los grupos alquilo con un doble enlace, lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. A título ilustrativo cabe mencionar al metileno, etileno, n35 propileno o n-butileno.

A menos que se indique otra cosa, se denominan grupos alquiloxi (también llamados grupos -O-alquilo) los grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. A título ilustrativo cabe mencionar metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para nombrar los grupos metiloxi, etiloxi, propi40 loxi o también butiloxi pueden utilizarse también las abreviaturas MeO, EtO, PropO o BuO. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propiloxi y butiloxi abarcan también todas las formas imaginables de los restos en cuestión. Por ejemplo, el propiloxi abarca al n-propiloxi e isopropiloxi, el butiloxi abarca al isobutiloxi, sec-butiloxi y tert-butiloxi, etc. Eventualmente en el contexto de la presente invención en lugar de la denominación alquiloxi se emplea también el nombre de alcoxi. Para nombrar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi se emplean

45 también eventualmente las expresiones de metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.

En el contexto de la presente invención, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique otra cosa, los halógenos preferidos son el flúor, cloro y bromo.

50 La obtención de los compuestos de la invención puede realizarse de modo similar a los métodos ya conocidos por el estado de la técnica. Los procedimientos apropiados de obtención son conocidos por ejemplo por la patente US4460581, que se incorpora a la presente en su totalidad como referencia.

Los ejemplos de síntesis que se describen a continuación se facilitan para mayor ilustración de la invención. De 55 todos modos se trata únicamente de procedimientos ilustrativos para ilustrar la invención, pero que en modo alguno deberán considerarse que limitan el objeto que se describe seguidamente a título ilustrativo.

Ejemplo 1: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona a) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil)-6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

5 A una solución de 3,6 g de la 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina en 100 ml de etanol se le añaden a 70ºC 7,5 g del (6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxal hidratado y se mantiene en agitación durante 15 minutos. A continuación se añade entre 10 y 20ºC durante 30 minutos 1 g de borhidruro sódico. Se agita durante una hora, se añaden 10 ml de acetona y se agita durante 30 minutos más. Se diluye la mezcla reaccionante con 150 ml de aceta

10 to de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se disuelve el residuo en 50 ml de metanol y 100 ml de acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Después de añadir 100 ml de éter de dietilo precipita el producto. Se separan los cristales por filtración, se lavan y se recristalizan en 50 ml etanol. Rendimiento: 7 g (68%; clorhidrato); p.f. = 232-234ºC.

15 b) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se hidrogenan a temperatura ambiente y presión normal 6,8 g del compuesto bencilo obtenido previamente en 125 ml de metanol a los que se ha añadido de 1 g de paladio al 5 % sobre carbón. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente del líquido filtrado. Por recristalización del residuo en 50 ml de acetona y un poco de agua

20 se obtiene un sólido, que se filtra y se lava. Rendimiento: 5,0 g (89 %; clorhidrato); p.f. = 155-160ºC.

Se separan los enantiómeros (R) y (S) del racemato del compuesto del ejemplo 1 por ejemplo por HPLC quiral (p.ej. columna: Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm, de la empresa Astec). Como fase móvil puede emplearse metanol con un 0,05 % de trietilamina y un 0,05% de ácido acético. Como relleno de la columna puede utilizarse gel de sílice de un

25 tamaño de partícula de 5 µm, al que está unida con enlace covalente la glicoproteína teicoplanina. Tiempo de retención (enantiómero R) = 40,1 min, tiempo de retención (enantiómero S) = 45,9 min. Por este método se obtienen los dos enantiómeros en forma de base libre. Según la invención tiene una importancia sobresaliente el enantiómero R del ejemplo 1.

30 Ejemplo 2: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

35 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1a) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de 15 g del (6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxal hidratado y 11,8 g del clorhidrato de la 1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-etilamina. Rendimiento: 16,5 g (69%, clorhidrato); p.f. = 212-214ºC.

40 b) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se disuelven 8 g del alcohol bencílico obtenido previamente en 100 ml de etanol, 100 ml de metanol y 10 ml de agua y se hidrogenan en presencia de 1 g de paladio al 5 % sobre carbón. Después de la absorción de la cantidad calculada teóricamente de hidrógeno se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se filtra con

45 succión el producto que cristaliza al destilar el disolvente y se lava. Rendimiento: 5,5 g (81%; clorhidrato); p.f. = 137140ºC.

Se pueden obtener los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución por separación del racemato de modo

similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica. Ejemplo 3: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se disuelven 11 g del clorhidrato de la 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-etilamino]-1-hidroxietil}-6benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (ejemplo 4a) en 125 ml metanol y se hidrogenan en presencia de 1 g de paladio al 5 % sobre carbón. Después de la absorción de la cantidad calculada teóricamente de hidrógeno se separa el

10 catalizador por filtración. Se añaden al líquido filtrado 2,6 g de hidróxido sódico disuelto en 20 ml de agua. Se mantiene la mezcla a reflujo durante 30 minutos, se destila el metanol y se añaden 10 ml de agua, 20 ml de n-butanol y 3,9 ml de ácido acético. Se filtra con succión el sólido precipitado y se lava con éter de dietilo. Rendimiento: 7 g (87%). Por recristalización en ácido clorhídrico 0,5 molar se obtiene el clorhidrato; p.f. = 152ºC.

15 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 4: 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilimino]-etanona

25 Se calientan a 70ºC durante una hora 7,2 g del (6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxal hidratado y 3,6 g de la 1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina en 100 ml de etanol. Después de enfriar se separa por filtración el sólido precipitado y se lava con etanol y éter de dietilo. Rendimiento: 8,6 g (94%); p.f. = 175ºC.

30 b) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

8,6 g de la base de Schiff obtenida por el método 6a) se disuelven en 100 ml de etanol y 20 ml de THF, se les añaden a 10-20ºC durante 30 min 0,7 g de borhidruro sódico y se agitan durante una hora. Después de añadir 10 ml de acetona se prosigue la agitación durante 30 minutos y se diluye con acetato de etilo y agua. Se filtra con el producto

35 cristalizado al acidificar con ácido clorhídrico concentrado y se lava. Rendimiento: 7,4 g (80%, clorhidrato); p.f. = 235ºC (descomposición).

c) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

40 Se hidrogenan a temperatura ambiente y presión normal 7,4 g del compuesto bencílico obtenido en el paso b) en 125 ml de metanol al que se añade 1 g de paladio al 5 % sobre carbón. A continuación se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se filtra con succión el producto que cristaliza al añadir la acetona y se lava con acetona y éter de dietilo. Rendimiento: 5 g (78%, clorhidrato); p.f. = 160ºC (descomposición).

45 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 5: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

5 a) 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de 10 g del (6-benciloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxal hidratado y 4,6 g de la 1,1-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilamina de modo similar al método del ejemplo 1a). Rendimiento: 9,0 g (64%, clorhidrato); p.f. = 255-258ºC.

10 b) 8-{2-[1,1-dimetil-2-hidroxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se hidrogenan 5,7 g del producto de condensación obtenido previamente en presencia de 0,6 g de paladio al 5 % sobre carbón en 100 ml de metanol. Después de la absorción de la cantidad calculada teóricamente de hidrógeno se

15 separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente del líquido filtrado. Se disuelve el residuo en etanol con calentamiento y después se le añade éter de dietilo. Se filtra con succión el producto precipitado y se recristaliza una vez en agua. Rendimiento: 3,6 g (72%, clorhidrato); p.f. = 159-162ºC.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo 20 similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 6: 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol

Por reacción de un compuesto de Grignard, sintetizado a partir de 20 g (119 mmoles) del cloruro de 4

30 isopropilbencilo, con 11,4 ml (155 mmoles) de acetona se obtiene el compuesto deseado en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 13,0 g (57%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 193.

b) N-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida

35 Se realiza una reacción de Ritter con 10,2 g (53 mmoles) del 1-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol del modo descrito en el ejemplo 7b). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se basifica con hidróxido sódico, con lo cual precipita un sólido. Se filtra este con succión y se seca. Rendimiento: 9,90 g (80%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 234.

40 c) 2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Se obtiene por reacción de 9,80 g (42 mmoles) de la N-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida de modo similar al método del ejemplo 7c). Rendimiento: 7,00 g (71%, clorhidrato); p.f. = 202-206ºC.

45 d) 6-benciloxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se agitan a 50-80ºC durante una hora 2,18 g (6,1 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona y 1,1 g (5,8 mmoles) de la 2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina en 40 ml de etanol. Se enfrían a temperatura ambiente y se les añaden 0,24 g (6,3 mmoles) de borhidruro sódico. Se mantienen en agita5 ción durante una hora, se diluyen con 5 ml de acetona y se agita durante 30 minutos más. Se acidifica la mezcla reaccionante con ácido clorhídrico, se le añaden 100 ml de agua y 80 ml de acetato de etilo y se basifica con amoníaco. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se elimina el disolvente que contiene. Se disuelve el residuo con 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se diluye con éter de dietilo. Después de añadir un auxiliar de cristalización se filtra con succión el sólido precipitado y se lava.

10 Sólido blanco; Rendimiento: 1,7 g (52 %, clorhidrato); p.f. = 220-222ºC.

e) 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se disuelven 1,6 g (3,0 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H

15 benzo[1,4]oxazin-3-ona en metanol y se hidrogenan a presión normal y temperatura ambiente con paladio sobre carbón como catalizador. Se filtra el catalizador con succión, se elimina el disolvente por destilación y se cristaliza en residuo en isopropanol. Sólido blanco; rendimiento: 1,1 g (85%, clorhidrato); p.f. = 248-250ºC; espectrometría de masas: [M+H]+ = 399.

20 Ejemplo 7: 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

25 a) 1-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol

A 39 ml de una solución 3 molar de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo se le añaden por goteo y enfriando con un baño de hielo 14,8 g (90 mmoles) de la 1-(4-etil-fenil)-propan-2-ona, disueltos en éter de dietilo de tal manera que la temperatura no supere los 30ºC. Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla reaccionante en ebulli

30 ción a reflujo durante 1,5 horas y después se hidroliza con una solución de cloruro amónico al 10%. Después de separar la fase orgánica se extrae la fase acuosa con éter de dietilo. Se reúnen las fases etéreas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se utiliza directamente el aceite resultante para la reacción siguiente. Rendimiento: 15,5 g (90%).

35 b) N-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida

A 15,5 g (87 mmoles) del 1-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol en 4,8 ml (91 mmoles) de acetonitrilo y 15 ml de acético glacial se les añaden por goteo durante 15 minutos 6,2 ml de ácido sulfúrico concentrado, con lo cual la temperatura sube a 65ºC. A continuación se agita durante una hora, se diluye con agua-hielo y se basifica con hidróxido sódico.

40 Se continúa la agitación durante 30 minutos, se filtra con succión el sólido precipitado y se lava con agua. Se disuelve el producto en bruto con acetato de etilo, se seca con sulfato sódico y se concentra. Al aceite residual se le añade éter de petróleo, con lo cual precipita un sólido, que se filtra y se seca. Rendimiento: 16,3 g (85%); p.f. = 90-92ºC.

c) 2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

45 Se calientan a reflujo durante 15 horas 16,3 g (74 mmoles) de la N-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida y 8,0 g de hidróxido potásico en 60 ml de etilenglicol. Se añade agua-hielo a la mezcla reaccionante y se extrae tres veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente que contienen. Para la obtención del clorhidrato se disuelve el producto en bruto en acetonitrilo y se le

50 añaden sucesivamente ácido clorhídrico en éter y éter de dietilo. Se filtra con succión el sólido precipitado y se seca. Rendimiento: 11,0 g (69%, clorhidrato); p.f. = 165-167ºC.

d) 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

55 Se obtiene el compuesto deseado de modo similar al método del ejemplo 6d) a partir de 2,14 g (6,0 mmoles) de la 6benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1,0 g (5,6 mmoles) de la 2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetiletilamina. Sólido blanco; rendimiento: 1,7 g (54%, clorhidrato); p.f. = 210-214ºC.

e) 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

5 Por hidrogenólisis de 1,45 g (2,75 m moles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona según el método del ejemplo 6e) se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 1,07 g (92%; clorhidrato); p.f. = 266-269ºC; espectrometría de masas: [M+H]+ = 385. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

10 Ejemplo 8: 8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

15 a) 1-fluor-2-metil-4-(2-metil-propenil)-benceno

A 100 ml de una solución 0,5 molar del bromuro de 4-fluor-3-metil-fenilmagnesio en THF se le añaden durante 30 minutos 4,7 ml (50 mmoles) de isopropilaldehído, con lo cual la temperatura sube a 45ºC. Se agita durante 30 minutos, se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 hora y después se hidroliza con una solución de cloruro amónico al 20 10%. Después de separar la fase orgánica se extrae con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran. Se disuelve el alcohol resultante en 100 ml de tolueno, se le añade 1 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado y se mantiene en ebullición a reflujo durante tres horas en un separador de agua. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se basifica con una solución concentrada de hidróxido sódico. Después de separar la fase orgánica se lava esta con agua, se seca con sulfato sódico y se elimina el disolvente que contiene. Por destila

25 ción fraccionada del residuo se obtiene el producto en forma de líquido incoloro (p.eb. = 80-85ºC/10 mbares). Rendimiento: 4,1 g (50%).

b) N-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida

30 A 1,5 g (31 mmoles) de cianuro sódico en 5 ml de acético glacial se les añaden por goteo a 5-15ºC 4,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. A continuación se añaden a la mezcla 3,9 g (24 mmoles) de 1-fluor-2-metil-4-(2-metilpropenil)-benceno, disueltos en 10 ml de acético glacial, y se agitan a 50-60ºC durante 1 hora. Se diluye la mezcla reaccionante con agua-hielo, se basifica con una solución concentrada de hidróxido sódico y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se eliminan sus disolventes con vacío. Se somete directamen

35 te el aceite ligeramente amarillo resultante a la reacción siguiente. Rendimiento: 4,3 g (87%).

c) 2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Se calientan a reflujo durante 2 horas 4,3 g (20,6 mmoles) de la N-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida,

40 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y 20 ml de agua. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se basifica con una solución concentrada de hidróxido sódico y se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se le añade ácido clorhídrico en éter y se enfría. Se filtran con succión los cristales precipitados, se lavan con éter de dietilo y se secan. Sólido blanco; rendimiento: 3,9 g (87%, clorhidrato); p.f. = 196-198ºC.

45 d) 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se hacen reaccionar 1,10 g (3,1 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 0,50 g (2,8 mmoles) de la 2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina de modo similar al procedimiento del ejemplo

50 6d) y se separa y purifica la mezcla reaccionante. Sólido blanco; rendimiento: 0,75 g (47%, clorhidrato); p.f. = 228230ºC.

e) 8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

55 Por hidrogenación de 0,70 g (1,4 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0,50 g (87%, clorhidrato); p.f. = 278-280ºC; espectroscopía de masas: [M+H]+ = 389.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 9: 8-{2-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

10 a) acetato de 1-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-propilo

Se hacen reaccionar 500 ml de una solución 0,5 molar del bromuro de 4-fluor-6-metilfenilmagnesio con 23,2 ml (260 mmoles) del isopropilaldehído de modo similar al ejemplo 8a). Después de la hidrólisis con una solución de cloruro 15 amónico al 10 % se separa la fase acuosa y se extrae con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se disuelve el alcohol resultante con 50 ml de anhídrido acético, se le añade 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y se agita a reflujo durante tres horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se agita durante una hora más y se basifica. Se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se eliminan los disolventes por destilación. Por destilación fraccionada del residuo se obtiene el

20 producto en forma de líquido incoloro (p.eb. = 105-110ºC/8 mbares). Rendimiento 29,0 g (52%).

b) N-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida

Se hacen reaccionar 29,0 g (130 m moles) del acetato de 1-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-propilo de modo similar al 25 método del ejemplo 8b), se separa y se purifica la mezcla reaccionante. Aceite amarillo; rendimiento: 27,0 g (99%).

c) 2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Para la obtención de la amina se hacen reaccionar 27,0 g (130 mmoles) de la N-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil30 etil]-formamida del modo descrito en el método del ejemplo 8c). Sólido blanco; rendimiento: 15,5 g (55%, clorhidrato); p.f. = 277-280ºC.

d) 6-benciloxi-8-{2-[2-[4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

35 Obtención similar al procedimiento del ejemplo 6d) a partir de 0,95 g (2,66 mmoles) de benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxiacetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 0,43 g (2,37 mmoles) de la 2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Rendimiento: 0,75 g (55%, clorhidrato); p.f. = 233-236ºC.

e) 8-{2-[2-(4-fluor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

40 Por bencilación de 0,70 g (1,36 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-[4-fluor-2-metilfenil)-1,1-dimetil-etil-amino]-1hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0,50 g (87%, clorhidrato); p.f. = 278-280ºC; espectroscopía de masas: [M+H]+ = 389.

45 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 10: 8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(2,4-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

5 A 500 ml de una solución 0,25 molar de bromuro de 2,4-difluorbencilmagnesio en éter de dietilo se les añaden por goteo durante 20 minutos 11,0 ml de acetona, diluidos con 50 ml de éter de dietilo. A continuación se agita a reflujo durante 1,5 horas y se hidroliza con solución de cloruro amónico al 10 %. Se separa la fase etérea, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Por destilación fraccionada del residuo se obtiene el alcohol en forma de líquido incoloro (p.eb. = 70-73ºC/ 2 mbares). Rendimiento: 20,0 g (86%).

10 b) N-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil]-formamida

Reacción de Ritter con 20 g (110 mmoles) del 1-(2,4-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 8b). Aceite amarillo; rendimiento: 22,0 g (94%). 15 c) 2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Reacción de 22,0 g (100 mmoles) de la N-[2-(2,4-difluor-fenil]-1,1-dimetil-etil]-formamida de modo similar al método del ejemplo 8c). Rendimiento: 16,0 g (72%, clorhidrato); p.f. = 201-203ºC. 20 d) 6-benciloxi-8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Reacción de 0,89 g (2,49 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona con 0,40 g (2,16 mmoles) de la 2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetiletilamina del modo descrito en el ejemplo 6d). Rendimiento: 0,80 g 25 (62%, clorhidrato); p.f. = 245-24rC.

e) 8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Por hidrogenólisis de 0,70 g (1,35 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi30 etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0,48 g (83%, clorhidrato); p.f. = 279-280ºC; espectroscopía de masas: [M+H]+ = 393.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica. 35 Ejemplo 11: 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

40 a) 1-(3,5-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

Se obtiene el compuesto deseado por reacción de un compuesto de Grignard, sintetizado a partir de 25,0 g (121 mmoles) del bromuro de 3,5-difluorbencilo, con 12,6 ml (171 mmoles) de acetona. Aceite amarillo; rendimiento: 13,5 g (60%).

45 14

b) 2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Por reacción de Ritter de 5,5 g (29,5 mmoles) del 1-(3,5-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol con 1,8 g de cianuro sódico se obtienen 7,0 g de la formamida, que se trata con ácido clorhídrico para eliminar el grupo formilo. Aceite ligera5 mente amarillo; rendimiento: 4,6 g (75%).

c) 6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Obtención a partir de 1,73 g (4,84 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 10 0,80 g (4,32 mmoles) de la 2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetiletilamina por el método habitual. Rendimiento: 1,50 g (58 %, clorhidrato); p.f. = 240-244ºC.

d) 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

15 Por hidrogenólisis de 1,30 g (2,43 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 0,90 g (86%, clorhidrato); p.f. = 150-158ºC; espectroscopía de masas: [M+H]+ = 393.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo 20 similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 12: 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) [2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbamato de bencilo

Se agitan a 90-100ºC durante 10 horas 15,0 g (50 mmoles) del [2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbamato de

30 bencilo con 7,5 ml (92 mmoles) de yoduro de etilo y 21 g (150 mmoles) de carbonato potásico. Se añade acetato de etilo a la mezcla reaccionante, se lava dos veces con agua y se seca con sulfato sódico. Después de destilar el disolvente se genera un aceite amarillo (15,0 g, 92%), que se somete directamente a la reacción siguiente.

b) 2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

35 A una solución de 15,0 g (49 mmoles) del [2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbamato de bencilo en 100 ml de acético glacial se le añaden 2 g de paladio al 10 % sobre carbón y seguidamente se hidrogena con una presión de 5 bares entre 40 y 50ºC. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente del líquido filtrado. Se disuelve el residuo en un poco de agua, se basifica con una solución concentrada de hidróxido sódico y se extrae con acetato

40 de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se disuelve el producto en bruto en acetonitrilo y se acidifica con ácido clorhídrico en éter. Se filtra con succión el sólido precipitado después de la adición de éter de dietilo y se seca. Rendimiento: 8,8 g (clorhidrato, 84%); p.f. = 198-200ºC.

c) 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

45 Se agitan a 50-80ºC durante una hora 2,14 g (6,0 mmoles) de la 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona y 1,0 g (5,2 mmoles) de la 2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina en 40 ml de etanol. Se enfrían a temperatura ambiente, se les añaden 0,23 g (6,0 mmoles) de borhidruro sódico y se mantienen en agitación durante una hora más. Se añaden 5 ml de acetona a la mezcla reaccionante, se agita durante 30 minutos, se

50 acidifica con acético glacial y se concentra. Al residuo se le añaden agua y acetato de etilo y se basifica. Se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se elimina con vacío el disolvente que contiene. Se disuelve de nuevo el residuo en acetato de etilo y agua, se le añade ácido clorhídrico concentrado y se diluye con éter de dietilo. Se filtra con succión el sólido precipitado y se lava con éter de dietilo. Sólido blanco; rendimiento: 2,0 g (61 %, clorhidrato); p.f. = 214-216ºC.

55 d) 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se hidrogenan a temperatura ambiente y presión normal 1,5 g (2,8 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en 80 ml de metanol con 250 mg paladio al 10 %

5 sobre carbón como catalizador. Se filtra el catalizador con succión y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en 5 ml de etanol con calentamiento, se siembran cristales en él y se diluye con acetato de etilo. Se filtra el sólido precipitado y se lava. Sólido blanco; rendimiento 1,0 g (83%, clorhidrato); p.f. = 232-235ºC; espectrometría de masas: [M+H]+ = 401.

10 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 13: 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propanol-2-ol

Se obtiene por reacción del (3,5-dimetil-fenil)-acetato de etilo con bromuro de metilmagnesio. 20 b) 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Por una reacción de Ritter de 6,00 g (34 mmoles) del 1-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propanol-2-ol con 2,00 g (41 mmoles) de cianuro sódico se obtienen 2,40 g de la 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilformamida (rendimiento = 35%).

25 Para liberar la amina se trata la formamida (2,40 g, 11,7 mmoles) con ácido clorhídrico. La ejecución y la purificación se realizan de modo similar al método del ejemplo 8c). Aceite; rendimiento: 1,70 g (82%); espectroscopía de masas: [M+H]+ = 178.

c) 6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

30 Obtención de modo similar al método del ejemplo 8d) a partir de 1,47 g (4,1 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2hidroxiacetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 0,65 g (3,7 m moles) de la 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Rendimiento: 1,1 g (51%, clorhidrato); p.f. = 220-222ºC.

35 d) 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se obtiene el compuesto deseado por hidrogenólisis de 0,90 g (1,71 mmoles) de la 6-benciloxi-8-{2-[2-(3,5-dimetilfenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y recristalización del producto en bruto en isopropanol. Sólido blanco; rendimiento: 0,50 g (69%, clorhidrato); p.f. = 235-238ºC; espectroscopía de masas:

40 [M+H]+ = 385.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

45 Ejemplo 14: ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}fenoxi)-butírico

a) 4-[4-(2-amino-2-metil-propil)-fenoxi]-butirato de etilo

5 Se calientan a 120ºC durante 13 horas 4,5 g (15,0 mmoles) del [2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbamato de bencilo, 2,3 ml (16,0 mmoles) del 4-bromo-butirato de etilo, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato potásico y 0,3 g (1,8 mmoles) de yoduro potásico y 20 ml de dimetilformamida. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua, una solución de hidróxido sódico y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 9:1). Se aíslan 5,0 g

10 de de un aceite amarillo, que se disuelve en 50 ml de ácido acético y se hidrogena a 40ºC y 3 bares empleando 1,0 g de paladio sobre carbón como catalizador. Se filtra el catalizador y se elimina el disolvente del líquido filtrado. Se disuelve el residuo en éter de dietilo y se le añade ácido clorhídrico etéreo. Se filtra con succión el sólido precipitado y se seca. Rendimiento: 2,9 g (66% en dos pasos, clorhidrato); p.f. = 103-105ºC.

15 b) 4-(4-{2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)butirato de etilo

Se hacen reaccionar 1,20 g (3,36 mmoles) de la benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 0,90 g (3,22 mmoles) del 4-[4-(2-Amino-2-metil-propil)-fenoxi]-butirato de etilo del modo descrito en el ejemplo 8d).

20 Se disuelve el producto en bruto en 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y se le añade con agitación el ácido oxálico. Se diluye la solución con éter de dietilo, se filtra con succión el sólido precipitado y se lava con éter de dietilo. Rendimiento: 1,20 g (54%, oxalato); p.f. = 223-227ºC.

c) ácido 4-(4-(2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)25 butírico

A una solución de 1,00 g (1,73 mmoles) del 4-(4-{2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2hidroxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butirato de etilo en 25 ml de metanol se le añaden 2,5 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico, se calienta a reflujo durante 30 minutos y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N. Se

30 concentra la solución y se disuelve el aceite residual con calentamiento en 5 ml de n-butanol. Al añadir un auxiliar de cristalización precipita un sólido, que se filtra con succión y se lava con acetona y éter de dietilo. Rendimiento: 0,75 g (79%); p.f. = 216-218ºC.

d) ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)35 butírico

Se disuelven 0,70 g (1,28 mmoles) del ácido 4-(4-{2-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2hidroxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico en 25 ml de metanol y 2 ml de ácido acético y se hidrogenan a temperatura ambiente y presión normal en presencia de 150 mg paladio al 10 % sobre carbón. Se separa el catali

40 zador por filtración y se elimina el disolvente del líquido filtrado. Se obtiene el producto por cristalización en una mezcla de metanol/acetona. Rendimiento: 0,40 g (68%); p.f. = 201-204ºC; espectroscopía de masas: [M+H]+ = 459.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

45 Ejemplo 15: 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

5 A partir de 23,0 g (111 mmoles) del bromuro de 3,4-difluorbencilo se sintetiza un compuesto de Grignard, que después se hace reaccionar con 11,6 ml (158 mmoles) de acetona. Aceite ligeramente amarillo; rendimiento: 9,7 g (47%); valor Rf: 0,55 (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:3).

b) N-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida

10 Se obtiene el compuesto deseado por una reacción de Ritter con 4,0 g (21,5 mmoles) del 1-(3,4-difluorfenil)-2-metilpropan-2-ol. Aceite ligeramente amarillo; rendimiento: 4,0 g (87%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 214.

c)2-(3,4-difluor-fenill-1,1-dimetil-etilamina

15 Se disuelven 4,00 g (18,5 mmoles) de la N-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida en etanol, se les añade ácido clorhídrico concentrado y se calientan a reflujo durante una noche. Se vierte la solución reaccionante sobre agua-hielo, se basifica con hidróxido sódico y se extrae con éter de metilo y tert-butilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Aceite amarillo; rendimiento: 3,2 g (92%); espectrometría de

20 masas: [M+H]+ = 186.

d) 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos 357 mg (1 mmol) de la 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)

25 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 185 mg (1 mmol) de la 2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se enfría a 0ºC y en atmósfera de argón se añaden por goteo 1,5 ml de una solución 2 molar de borhidruro de litio en tetrahidrofurano. Se agita a temperatura ambiente durante 30 min, se añaden 10 ml de diclorometano y 3 ml

de agua, se agita una hora más y después se filtra en un filtro Extrelut®. Se elimina el disolvente del líquido eluido que contiene etanolamina. Se disuelve el residuo en metanol y se hidrogena a temperatura ambiente y 2,5 bares con

30 paladio al 10 % sobre carbón como catalizador. A continuación se separa el catalizador y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Sólido blanco; rendimiento: 31 mg (6%, acetato de trifluoretilo); espectroscopía de masas: [M+H]+ = 393.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo 35 similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 16: 8-{2-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

40

a) 1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

45

Obtención a partir de 20 g (97 mmoles) de (2-cloro-4-fluor-fenil)-acetato de metilo y 98 ml de una solución 3 molar de bromuro de metilmagnesio de modo similar al método del ejemplo 6a).

b) N-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida

Se hacen reaccionar 7,5 g (37 mmoles) del 1-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-metil-propan-2-ol con arreglo al método descrito en el ejemplo 8b), se separa la mezcla reaccionante y se purifica. Se continúa purificando el aceite resultante por 5 cromatografía en una columna corta de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1). Aceite; rendimiento 7,4 g (87%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 230/232.

c) 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

10 Reacción de 7,4 g (32 mmoles) de la N-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida de igual manera que en el método descrito en el ejemplo 15c). Aceite marrón; rendimiento: 5,14 g (79%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 202/204.

d) 8-{2-[2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

15 De modo similar al procedimiento del ejemplo 8d) se hacen reaccionar 357 mg (1 mmol) de la 6-benciloxi-8-(2-etoxi2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 202 mg (1 mmol) de la 2-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina con borhidruro de litio. Para la bencilación de la etanolamina resultante se disuelve esta en 3 ml de diclorometano y se enfría a -78ºC. A esta temperatura se le añaden por goteo 2 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en

20 diclorometano y se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. A la mezcla reaccionante se le añaden 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua y se filtra a través de Extrelut®. Se elimina el disolvente del líquido eluido y se purifica el residuo por cromatografía. Sólido blanco; rendimiento: 70 mg (13%, acetato de trifluoretilo); espectroscopía de masas: [M+H]+ = 409/11.

25 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 17: 8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

35 A una solución de 300 mg (0,91 mmoles) de la 6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 200 mg (1,09 mmoles) de la 2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetiletilamina en 3 ml de etanol se le añaden tamices moleculares y se agita a 80ºC durante 90 minutos. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se le añaden 35 mg (0,91 mmoles) de borhidruro sódico y se mantiene en agitación durante 1 hora. Seguidamente se añade a la mezcla reaccionante una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se elimina el

40 disolvente que contienen y se cromatografía el residuo (eluyente: hexano/acetato de etilo/metanol), con lo cual se obtienen 305 mg de etanolamina. Se disuelve esta en 3 ml de diclorometano y en atmósfera de argón se enfría a 78ºC. Se añaden por goteo 3 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en diclorometano y se mantiene en agitación a -78ºC durante una hora y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se le añaden por goteo a -78ºC 3 ml de una solución concentrada de amoníaco y se agita durante 5 minutos. Se añade a la mezcla reaccio

45 nante una solución de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se sigue purificando el residuo por cromatografía (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol + 1 % de amoníaco). Sólido de color beige: 93 mg (26%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 391.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo 50 similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

Ejemplo 18: 8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona La síntesis de la etanolamina y la bencilación se realizan del modo descrito en el ejemplo 17 a partir de 300 mg (0,91 mmoles) de la 6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 250 mg (1,09 mmoles) de la 2-(4bromofenil)-1,1-dimetiletilamina. Sólido de color beige; rendimiento: 54 mg (14%); espectrometría de masas:

5 [M+H]*+ = 435, 437.

Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

10 Ejemplo 19: 8-{2-[2-(4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se disuelven 300 mg (0,91 mmoles) de la 6-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 183 mg

15 (1,09 mmoles) de la 2-(4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina en 3 ml de etanol. Se añaden tamices moleculares y se calienta a 80ºC durante 30 minutos. Se enfría a temperatura ambiente y se le añaden 35 mg (0,91 mmoles) de borhidruro sódico. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añade una solución de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla reaccionante y se extrae con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas y se cromatografía el residuo (eluyente: hexano/acetato de etilo/metanol). Se disuelve la etanolamina resultante (223 mg)

20 en metanol para eliminar el grupo protector bencilo y se hidrogena a temperatura ambiente y presión normal con 150 mg de hidróxido de paladio como catalizador. Se separa el catalizador por filtración a través de Celite®, se elimina el disolvente del líquido filtrado y se cromatografía el residuo (gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol). Sólido de color beige; rendimiento: 76 mg (22%); espectrometría de masas: [M+H]+ = 375.

25 Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de ejecución pueden obtenerse por separación del racemato de modo similar a los métodos habituales ya conocidos por el estado de la técnica.

De modo similar a los ejemplos de síntesis descritos previamente pueden obtenerse también los siguientes compuestos de la fórmula 1 de la invención: 30 Ejemplo 20: 8-{2-[2-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 21: 8-{2-[2-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

35 Ejemplo 22: 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 23: 8-{2-[2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 24: 8-{2-[2-(4-cloro-2-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 40 Ejemplo 25: 8-{2-[2-(3-cloro-4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 26: 8-{2-[2-(2,6-difluor-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona; 45

Ejemplo 27: 8-{2-[2-(2,5-difluor-4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona;

Ejemplo 28: 8-{2-[2-(4-fluor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 5 Ejemplo 29 8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 30: 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxietil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 31: 8-{2-[2-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 32: 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Ejemplo 33: 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

15 Son formas de presentación apropiadas para el uso de los compuestos de la fórmula 1 por ejemplo las tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, polvos, etc. La cantidad del o de los compuestos farmacéuticamente activos debería situarse en cada caso en el intervalo comprendido entre el 0,05 y el 90 % en peso, con preferencia entre el 0,1 y el 50 % en peso de la composición total. Las tabletas en cuestión pueden fabricarse por ejemplo mezclando el

o los principios activos con adyuvantes ya conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, por ejemplo almidón o gelatina, lubricantes, por ejemplo estearato magnésico o talco, y/o agentes para lograr el efecto “depot” (absorción retardada), por ejemplo la carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar además de varias capas.

25 De modo similar, las grageas pueden fabricarse por revestimiento de modo similar a las tabletas con agentes empleados habitualmente para recubrir grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr el efecto “depot” o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede estar formado por varias capas. De igual manera, también la envoltura de la gragea puede estar formada por varias capas para conseguir el efecto “depot”, pudiendo emplearse los adyuvantes mencionados previamente para las tabletas. Los jarabes de los ingredientes activos de la invención o de las combinaciones de ingredientes activos pueden contener además un edulcorante, por ejemplo sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar y un agente saborizante, p.ej. sustancias aromáticas del tipo vainilla o extractos de naranja. Pueden contener además auxiliares de suspensión o espesantes, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de condensación de

35 alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoatos.

Las soluciones se fabrican del modo habitual, p.ej. añadiéndoles agentes isotónicos, conservantes, p.ej. phidroxibenzoatos, o estabilizantes, por ejemplo sales alcalinas del ácido etilenodiaminotetraacético, empleando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, por ejemplo empleando agua como diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como solubilizantes o disolventes auxiliares y se envasan en viales inyectables o ampollas o frascos para infusión.

Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden fabricarse por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, por ejemplo lactosa o sorbita y encapsulán

45 dolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados pueden fabricarse por ejemplo mezclando las sustancias activas con los vehículos previstos para ello, por ejemplo grasas neutras o polietilenglicol o bien sus derivados.

Como adyuvantes cabe mencionar por ejemplo el agua, los disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, como son las parafinas (p.ej. fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (p.ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (p.ej. etanol o glicerina), vehículos, p.ej. minerales naturales molidos (p.ej. caolines, arcillas, talco, creta), minerales sintéticos molidos (p.ej. ácido silícico altamente dispersado y silicatos), azúcares (p.ej. azúcar de caña, lactosa o glucosa), emulsionantes (p.ej. lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p.ej. estearato magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).

55 En el caso de administración oral, aparte de los vehículos mencionados previamente las tabletas pueden contener obviamente otros aditivos, p.ej. citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diversas cargas de relleno, por ejemplo almidones, con preferencia el almidón de patata, gelatinas y similares. Pueden emplearse también para la fabricación de tabletas lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. En el caso de las suspensiones acuosas pueden añadirse a las sustancias activas los adyuvantes mencionados previamente y además diversos saborizantes (mejoradores del sabor) o colorantes.

Para la administración de los compuestos de la fórmula 1 de la invención para la terapia del asma se emplean con preferencia las formulaciones farmacéuticas o formas de presentación aplicables por inhalación. Como formas de administración inhalables se toman en consideración los polvos inhalables, los aerosoles dosificadores que contie

65 nen gas propelente o las soluciones inhalables sin gas propelente. En el contexto de la presente invención se incluyen también en el término soluciones inhalables sin gas propelente los concentrados o las soluciones inhalables estériles listas para el uso. Las formas de administración utilizables en el contexto de la presente invención se describen de modo detallado en la sección siguiente.

5 Los polvos inhalables que pueden utilizarse según la invención contener los compuestos de la fórmula 1 solos o mezclados con adyuvantes apropiados fisiológicamente inocuos. Si están presentes los principios activos 1 mezclados con adyuvantes fisiológicamente inocuos, entonces para la fabricación de estos polvos inhalables de la invención podrán utilizarse los siguientes adyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (p.ej. dextrano), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos adyuvantes entre sí. Se emplean con preferencia los mono- o disacáridos, siendo especialmente preferido el uso de la lactosa o la glucosa, aunque no exclusivamente en forma de sus hidratos. Se emplea con preferencia especial como adyuvante en el sentido de la invención la lactosa, con preferencia muy especial la lactosa monohidratada. Los adyuvantes de los polvos inhalables de la invención tienen un tamaño medio de partícula máximo de hasta 250 µm, con preferencia entre 10 y 150

15 µm, con preferencia especial entre 15 y 80 µm. Eventualmente puede considerarse conveniente agregar a los adyuvantes mencionados anteriormente las fracciones más finas que tienen un tamaño medio de partícula de 1 a 9 µm. Los adyuvantes más finos recién mencionados se eligen eventualmente entre el grupo de adyuvantes utilizables mencionado anteriormente. Finalmente, para la fabricación de los polvos inhalables de la invención se agrega al principio activo 1 micronizado, con preferencia de un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µm, con preferencia especial de 1 a 5 µm, la mezcla de adyuvantes. Los procedimientos de fabricación de los polvos inhalables de la invención por molienda y micronizado y el posterior mezclado de los ingredientes ya son conocidos por el estado de la técnica.

Los polvos inhalables de la invención pueden administrase con inhaladores ya conocidos por el estado de la técnica.

25 Los aerosoles inhalables que contienen gas propelente de la invención pueden contener las sustancias activas 1 disueltas en el gas propelente o en forma dispersada. Para ello, las sustancias activas 1 pueden estar presentes en formas de administración separadas o en una forma de administración única, en tales casos las sustancias activas 1 pueden estar presentes disueltas, dispersadas las dos o en cada caso contener solamente un componente disuelto y el otro dispersado.

Los gases propelentes que pueden utilizarse para la fabricación de los aerosoles inhalables ya son conocidos en el estado de la técnica. Los gases propelentes idóneos se eligen entre el grupo formado por los hidrocarburos, por ejemplo el n-propano, n-butano o isobutano y los hidrocarburos halogenados, por ejemplo los derivados fluorados

35 del metano, del etano, del propano, del butano, del ciclopropano o del ciclobutano. Los gases propelentes mencionados pueden utilizarse solos o en forma de mezclas de los mismos. Son gases propelentes especialmente preferidos los derivados de alcanos halogenados, elegidos entre el TG134a y TG227 y las mezclas de los mismos.

Los aerosoles inhalables que contienen gases propelentes pueden contener además otros ingredientes, por ejemplo codisolventes, estabilizantes, agentes tensioactivos, antioxidantes, lubricantes o agentes para ajustar el valor del pH. Todos estos componentes son ya conocidos por el estado de la técnica.

Los aerosoles inhalables provistos de gas propelente mencionados previamente pueden aplicarse mediante inhaladores de dosis calibrada (MDI = metered dose inhalers) ya conocidos por el estado de la técnica.

45 La administración de los ingredientes activos 1 de la invención puede realizarse además en forma de soluciones inhalables y de suspensiones inhalables sin gas propelente. Como disolventes se toman en consideración para ello las soluciones acuosas o alcohólicas, con preferencia etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o puede ser una mezcla de agua y etanol. La cantidad relativa de etanol con respecto al agua no está limitada, pero el límite superior se sitúa con preferencia en el 70 por ciento en volumen, en especial hasta el 60 por ciento en volumen y con preferencia especial hasta el 30 por ciento en volumen. El porcentaje volumétrico restante se completa con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos 1 se ajustan a un pH entre 2 y 7, con preferencia entre 2 y 5 con ácidos apropiados. Para ajustar este pH se emplean ácidos elegidos entre los ácidos inorgánicos y los orgánicos. Son ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente indicados el ácido clorhídrico, el

55 ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico y/o el ácido fosfórico. Son ejemplos de ácidos orgánicos especialmente indicados: el ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Los ácidos inorgánicos preferidos son el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico. Pueden utilizarse también ácidos que forman sales de adición de ácido con una de las sustancias activas. Entre los ácidos orgánicos son preferidos el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico. Eventualmente pueden utilizarse también mezclas de dichos ácidos, en especial en los casos de los ácidos que aparte de sus propiedades acidificantes tienen también otras propiedades, p.ej. como saborizantes, antioxidantes o quelantes (secuestrantes), por ejemplo el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Según la invención se emplea con preferencia especial para ajustar el pH el ácido clorhídrico. En estas formulaciones puede prescindirse de la adición del ácido edético (EDTA) o de una de las sales ya conocidas del mismo, el edetato sódico, como estabilizante o

65 secuestrante. Otras formas de ejecución contienen este o estos compuesto(s). En una de tales formas preferidas de ejecución, el contenido de edetato sódico se sitúa por debajo de 100 mg/100 ml, con preferencia por debajo de 50 mg/100 ml, con preferencia especial por debajo de 20 mg/ 100 ml. En general son preferidas las soluciones inhalables, en las que el contenido de edetato sódico se sitúa entre 0 y 10 mg/100 ml.

5 A las soluciones inhalables sin gas propelente se les pueden añadir co-disolventes y/o otros adyuvantes. Los codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo los alcoholes, en especial el alcohol isopropílico, los glicoles, en especial el propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, el glicoléter, la glicerina, los alcoholes polioxietilenados y los ésteres de ácidos grasos polioxietilenados. Se entiende por adyuvantes o aditivos en este contexto cualquier sustancia farmacológicamente compatible, que no sea una sustancia activa, pero que puede formularse junto con la o las sustancias activas en el disolvente farmacológicamente adecuado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancias activas. Estas sustancias no despliegan ningún efecto o en el contexto de la terapia pretendida ningún efecto notable o por lo menos ningún efecto farmacológicamente indeseable. Pertenecen a los adyuvantes o aditivos p.ej. los tensioactivos, p.ej. la lecitina de soja, el ácido oleico, los ésteres de sorbita, por ejemplo los polisorbatos, la polivinilpirrolidona, estabilizantes

15 diversos, quelantes, antioxidantes y/o conservantes, que aseguran o prolongan el período de uso de la formulación farmacéutica final, los saborizantes, las vitaminas y/o diversos aditivos ya conocidos por el estado de la técnica. Pertenecen también a los aditivos las sales farmacológicamente inocuas, por ejemplo el cloruro sódico como solución salina isotónica.

Se cuentan también entre los adyuvantes preferidos los antioxidantes, por ejemplo el ácido ascórbico, en el supuesto de que no se haya empleado ya para ajustar el pH, la vitamina A, la vitamina E, los tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se encuentran en el organismo humano.

Los conservantes pueden utilizarse para proteger la formulación de la contaminación con gérmenes patógenos.

25 Como conservantes son indicados los ya conocidos por el estado de la técnica, en especial el cloruro de cetilpiridinio, el cloruro de benzalconio o el ácido benzoico o los benzoatos, por ejemplo el benzoato sódico, en la concentración ya conocida por el estado de la técnica. Los conservantes recién mencionados estarán presentes con preferencia en una concentración de hasta 50 mg/100 ml, con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 ml.

Aparte del disolvente agua y de la sustancia activa 1, las formulaciones preferidas contienen además el cloruro de benzalconio y edetato sódico.

En otra forma preferida de ejecución se prescinde del edetato sódico.

35 La dosificación de los compuestos de la invención dependerá en gran manera como es natural del modo de administración y de la enfermedad a curar. En la administración inhalativa, los compuestos de la fórmula 1 se caracterizan por una gran eficacia, incluso en dosis del intervalo de µg. Por encima del intervalo de µg, los compuestos de la fórmula 1 pueden utilizarse de modo conveniente. Entonces la dosificación puede situarse por ejemplo en el intervalo de los gramos. Otro aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas mencionadas previamente, caracterizadas por contener un compuesto de la fórmula 1, tal cual, con preferencia especial las formulaciones farmacéuticas administrables por inhalación que se han mencionado previamente.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero no limitan su alcance.

45 Ejemplos de formulación farmacéutica

A) Tabletas por tableta sustancia activa 1 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato magnésico 5 mg

500 mg

55 Se mezclan entre sí la sustancia activa molida finamente, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Se tamizan el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico y se mezclan entre sí. Se comprime la mezcla para fabricar tabletas del tamaño y forma apropiados.

B) Tabletas por tableta sustancia activa 1 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg

65 celulosa microcristalina 35 mg

polivinilpirrolidona 15 mg carboximetilalmidón sódico 23 mg estearato magnésico 2 mg

5 400 mg

Se mezclan entre sí la sustancia activa molida finamente, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona. Se tamiza la mezcla y se procesa con el resto del almidón de maíz y el agua para formar un granulado, que se seca y se tamiza. Se le añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato mag

10 nésico, se mezclan y se procesa la mezcla para formar tabletas del tamaño apropiado.

C) Solución inyectable sustancia activa 1 50 mg cloruro sódico 50 mg

15 agua para inyectables 5 ml

Se disuelve la sustancia activa con agua en su pH propio o eventualmente a un pH entre 5,5 y 6,5 y se le añade cloruro sódico como agente isotónico. Se filtra la solución resultante en condiciones libres de pirógenos y se envasa el líquido filtrado en condiciones asépticas en ampollas, que después se esterilizan y se cierra por fusión. Las ampo

20 llas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

D) Aerosol dosificable sustancia activa 1 0,005 trioleato de sorbita 0,1

25 monofluortriclorometano y TG134a:TG227 = 2:1 hasta 100

Se envasa la suspensión en un recipiente habitual de aerosol con válvula dosificadora. Por cada accionamiento se expulsan con preferencia 50 µl de suspensión. La sustancia activa puede dosificarse si se desea en cantidades mayores (p.ej. del 0,02 % en peso).

30 E) Soluciones (en mg/100 ml) sustancia activa 1 333,3 mg cloruro de benzalconio 10,0 mg EDTA 50,0 mg

35 HCl (1 n) hasta pH 3,4

Esta solución puede prepararse por el método habitual.

F) Polvo inhalable 40 sustancia activa 1 12 µg lactosa monohidratada hasta 25 mg

La fabricación del polvo inhalable se realiza por el método habitual, mezclando los distintos ingredientes.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Uso de los compuestos de la fórmula general 1

   en la que: n es el número 1; R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4;

   10 R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa alquilo C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH, -O-alquileno-C1-C4-CO-Oalquilo C1-C4,

   con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, R3 no puede ser al mismo tiempo OH, para la

   15 fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que se eligen entre el grupo formado por el asma bronquial, el asma pediátrico, el asma severo, el ataque agudo de asma, las enfermedades pulmonares restrictivas, las enfermedades pulmonares intersticiales, la fibrosis quística, las bronquitis de génesis diversas, las broncoectasias, el ARDS (síndrome del distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.
2. 2. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1;

   R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi;

   25 R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa alquilo C1-C4, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH, -O-alquileno-C1-C4CO-O-alquilo C1-C4, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.
3. 3. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1;

   R1 significa hidrógeno o alquilo C1-C4;

   35 R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C4; R3 significa alquilo C1-C4, OH, -O-alquilo C1-C4, -O-alquileno-C1-C4-COOH u -O-alquileno-C1-C4-CO-O-alquilo C1-C4, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.

   40 4. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1; R1 significa hidrógeno, metilo o etilo; R2 significa hidrógeno, metilo o etilo;

   45 R3 significa metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo u -O-CH2-COO-etilo, con la condición de que, si R1 y R2 significan en cada caso orto-metilo, entonces R3 no puede ser al mismo tiempo OH.
4. 5. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según una de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que:

   50 R3 significa metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo u -O-CH2-COO-etilo, y R1, R2 y n pueden tener los significados definidos en las reivindicaciones de 8 a 11.
5. 6. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1; R1 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; 5 R2 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R3 significa halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4.
6. 7. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 6, en los que:

   10 n es el número 1; R1 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa flúor, cloro, metilo o metoxi.

   15 8. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1; R1 significa hidrógeno; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;

   20 R3 significa metilo, etilo, iso-propilo, tert-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo, -O-CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2COO-etilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etilo.
7. 9. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 8, en los que:

   25 n es el número 1; R1 significa hidrógeno; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R3 significa OH, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi u -O-CH2-COOH.
8. 10. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1;

   R1 y R2 significan hidrógeno;

   35 R3 significa metilo, etilo, iso-propilo, tert-butilo, OH, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metilo, -O-CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2CH2-COO-etilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metilo, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etilo.
9. 11. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 10, en los que:

   40 n es el número 1; R1 y R2 significan hidrógeno; R3 significa OH, flúor, cloro, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, con preferencia OH, flúor, cloro, etoxi o metoxi.

   45 12. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 1, en los que:

   n es el número 1; R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4; R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 u -O-alquilo C1-C4;

   50 R3 significa hidrógeno.
10. 13. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 12, en los que:

    n es el número 1;

    55 R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi; R3 significa hidrógeno.
11. 14. Uso de los compuestos de la fórmula general 1, según la reivindicación 12, dicho compuesto tiene la estructura 60 siguiente: 15. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación

    de un medicamento destinado al tratamiento del asma bronquial, el asma severo el ataque agudo de asma. 5
12. 16. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas, que se eligen entre el grupo formado por la alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas desencadenadas por noxias profesionales, por ejemplo la asbestosis o la silicosis y la restricción causada por tumores pulmonares, por ejemplo la linfangiosis

    10 carcinomatosa, el carcinoma broncoalveolar y los linfomas.
13. 17. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que se eligen entre el grupo formado por las neumonías de carácter infeccioso, por ejemplo las causadas por una infección con virus,

    15 bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, la neumonitis de génesis diversas, por ejemplo la aspiración o la insuficiencia ventricular izquierda, la neumonitis inducida por radiaciones o la fibrosis, las colagenosis, por ejemplo el lupus eritematoide, la esclerodermia sistémica o la sarcoidosis, las granulomatosis, por ejemplo la enfermedad de Boeck, la neumonía intersticial idiopática o la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

    20 18. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la fibrosis quística o de la mucoviscidosis, broncoectasias o ARDS (síndrome del distrés respiratorio del adulto).
14. 19. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación

    25 de un medicamento destinado al tratamiento de las bronquitis, por ejemplo de las bronquitis causadas por una infección bacteriana o viral, la bronquitis alérgica y la bronquitis tóxica.
15. 20. Uso de los compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación

    de un medicamento destinado al tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo el edema pulmonar tóxico des30 pués de la aspiración o inhalación de sustancias tóxicas o de cuerpos extraños (impurezas).