ES2298993T3

ES2298993T3 - Nuevos agonistas beta-2-de efecto prolongado y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2298993T3
Application number: ES05700863T
Authority: ES
Inventors: Christoph Hoenke; Klaus Rudolf; Thierry Bouyssou; Ingo Konetzki; Philipp Lustenberger; Jurgen Mack; Andreas Schnapp; Dieter Wiedenmayer
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-01-23
Filing date: 2005-01-13
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2025-01-13
Also published as: CN101137290A; WO2005070908A1; RU2006130317A; EP1711480A1; US20080194550A1; DE102004003428A1; CA2552784C; JP2007518756A; JP5044221B2; EP1711480B1; ATE381550T1; US20070066609A1; KR20060129028A; CN1906180A; US20050227975A1; WO2006094994A1; US7632834B2; US7375104B2; US7160882B2; BRPI0506886A

Abstract

15) Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11. 16) Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones para inhalación sin gas propelente. 59 27 Caso

Description

Nuevos agonistas \beta-2 de efecto prolongado y su uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1

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1

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donde los grupos X, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripción, así como su uso como medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

Los publicación del documento EP 43 940 o también del documento WO 01/83462, los cuales proponen betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades.

Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una acción más prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio activo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que llevarse a cabo una dosis repetida, demasiado frecuente, del fármaco. Por lo demás, la administración de un principio activo en distancias temporales más largas contribuye en gran medida al bienestar del paciente.

Se desea en especial la preparación de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación por día (dosis única). Una aplicación que tiene lugar una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la ingesta regular del medicamento a determinadas horas del día.

Por ello, es objeto de la presente invención poner a disposición betamiméticos que están caracterizados por una acción más prolongada y así se pueden usar para la preparación de medicamentos con una acción más prolongada. En especial es objeto de la presente invención poner a disposición betamiméticos que se pueden emplear debido a su prolongada acción para la preparación de un medicamento de una única aplicación diaria. Otra finalidad de la presente invención es la preparación de nuevos betamiméticos que se pueden emplear debido a su prolongada eficacia para la preparación de un medicamento de una única aplicación diaria para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Además de los objetos anteriormente mencionados, también es objeto de la presente invención preparar betamiméticos de este tipo que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al \beta2-adrenoceptor.

Descripción detallada de la invención

Se encontró de manera sorprendente que los objetos anteriormente mencionados se alcanzan mediante los compuestos de fórmula 1. Conforme a ello, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1

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2

en los que significan

X: un grupo -O-, -NH-, -CH_{2}-O-, -CHMe-O-, -C(Me)_{2}-O-, -CH_{2}-NH-, -CHMe-NH-, -C(Me)_{2}-NH-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O, con preferencia, CH_{2} y O, con preferencia especial, O;

R^{a} y R^{b} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo C_{1-4},

\quad: o

R^{a} y R^{b} juntos un puente de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno;

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, halogenalquilo C_{1-6}, halógeno-cicloalquilo C_{3-6} o alquilen C_{1-6}-ciclcoalquilo C_{3-6}, o

R^{1} y R^{1'} juntos un puente de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno;

R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquileno C_{1-6}, OH, HO-alquilen C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-4}, aril C_{6-10}-alquilen C_{1-6}-O-, COOH, COO-alquilo C_{1-6}, O-alquilen C_{1-6}-COOH, O-alquilen C_{1-6}-COO-alquilo C_{1-6}, NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, CN, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N(alquilo C_{1-6})_{2,} NO_{2}, S-alquilo C_{1-6}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, SO-alquilo C_{1-6}, O(CO)alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, NHCO-alquilo C_{1-6} o halógeno;

n: 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;

eventualmente en forma de cada uno de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

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Se prefieren los compuestos de la fórmula 1, donde significan

X: -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;

R^{a} y R^{b} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fluoro-alquilo C_{1-4},

\quad: o

R^{a} y R^{b} juntos un grupo seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia, flúor;

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, halogenalquilo C_{1-6} o alquilen C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-6},

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos un grupo seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia, flúor;

R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OH, -O-alquilo C_{1-4}, fenilo, feniletilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, COOH, COO-alquilo C_{1-4}, OCH_{2}COOH, OCH_{2}COO-alquilo C_{1-4}, NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, flúor, cloro o bromo;

n: 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;

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Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1, donde significan

X: -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;

R^{a} y R^{b} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo y CF_{3}, con preferencia, hidrógeno, metilo o etilo, o

R^{a} y R^{b} juntos un grupo seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, con preferencia, -CH_{2}-CH_{2}-;

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o metilciclopropilo,

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH, COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}COOH, OCH_{2}COOCH_{3}, NHSO_{2}-CH_{3}, flúor, cloro o bromo;

n: 0, 1 ó 2; con preferencia, 1

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Son de particular importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1, en los que R^{a} y R^{b} son ambos metilo y en los que los grupos X, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener los significados antes mencionados. Estos compuestos preferidos se pueden obtener a través de la siguiente fórmula general 1.1

3

donde los grupos X, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener los significados antes mencionados.

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Son de particular importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1, donde X corresponde al grupo-CH_{2}-O-. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1'

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donde los grupos R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V tienen el significado anterior.

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Se prefieren los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo,

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

R^{2'} y R^{2''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH_{3} o flúor;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Se prefieren según la invención los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes hidrógeno metilo, etilo, propilo o ciclopropilo,

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

R^{2'} y R^{2''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi o flúor;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Son de igual importancia según la invención también los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo, etilo o propilo;

R^{2}, R^{2''} y R^{2''} hidrógeno;

R^{2'} hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Son de destacada importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{1} y R^{1'} son cada uno, al mismo tiempo, hidrógeno, metilo, etilo o propilo;

R^{2}, R^{2''} y R^{2'''} hidrógeno;

R^{2'} hidrógeno, OH o metiloxi,

n: significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También tienen especial importancia aquellos compuestos de la fórmula 1', en los que R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1.1'

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donde los grupos R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los significados antes mencionados.

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Se prefieren los compuestos de la fórmula 1, donde X corresponde al grupo -O-. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1''

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Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1'', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo,

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes hidrógeno metilo, etilo o propilo,

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Son de igual importancia según la invención también los compuestos de la fórmula 1'', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo o etilo;

R^{2}, R^{2''} y R^{2''} hidrógeno;

R^{2'}: hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También tienen especial importancia aquellos compuestos de la fórmula 1'', en los que R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1.1''

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También tienen singular importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1, donde X corresponde al grupo -CH=CH-. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1'''

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Se prefieren los compuestos de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, con preferencia, metilo o etilo,

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes hidrógeno metilo, etilo o propilo,

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{2}, R^{2''} y R^{2''} hidrógeno;

R^{2'}: hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,

n: significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También son de destacada importancia los compuestos de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{2}, R^{2''} y R^{2'''} hidrógeno;

R^{2'}: hidrógeno, OH o metiloxi,

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También tienen singular importancia según la invención aquellos compuestos de la fórmula 1''', en los que R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1.1'''

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También tienen singular importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1, donde X es el grupo-CMe_{2}-O-. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1''''

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Se prefieren los compuestos de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes hidrógeno metilo, etilo o propilo

\quad: o

R^{1} y R^{1'} juntos -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{2}, R^{2''} y R^{2''} hidrógeno;

R^{2'}: hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También son de destacada importancia los compuestos de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes mencionados y donde significan

V: el grupo divalente O;

R^{2}, R^{2''} y R^{2'''} hidrógeno;

R^{2'}: hidrógeno, OH o metiloxi,

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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También tienen singular importancia según la invención aquellos compuestos de la fórmula 1'''', en los que R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula 1.1''''

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También son de destacada importancia los compuestos de la fórmula 1, donde

R^{1} y R^{1'} son cada uno, al mismo tiempo, hidrógeno, metilo o etilo, con preferencia, metilo o etilo, con preferencia especial, etilo;

y los grupos X, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener uno de los significados mencionados con anterioridad, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

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También son de destacada importancia según la invención los compuestos de la fórmula 1, donde

n es 1

y los grupos X, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener uno de los significados mencionados con anterioridad, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

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Los compuestos de la fórmula general 1 de particular preferencia están seleccionados del grupo compuesto por:

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 6-Hidroxi-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1,1-dimetil-propilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,

- 4-Etil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,

- 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,

- 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,

- 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 4,4-Dietil-7-fluoro-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona,

- 1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona;

- 4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona;

- 4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,

eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

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El grupo OH puede estar configurado en los compuestos de la fórmula 1 antes definido en tres posiciones diferentes. Los isómeros preferidos se pueden obtener a través de las siguientes fórmulas generales 1a y 1b,

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donde los grupos X, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener los significados antes mencionados.

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Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1'-b

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Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1''-b

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Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1'''-a

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Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1''''-b

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Los compuestos de la fórmula 1 pueden emplearse eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos. Se emplean con preferencia especial en forma de compuestos enantioméricamente puros, en donde los compuestos de la fórmula 1, en los que el centro del carbono asimétrico bencílico respecto del anillo fenilo "-CH(OH)-" tiene configuración R. Los enantiómeros R de especial preferencia de los compuestos de la fórmula general 1 se pueden obtener a través de la fórmula general R-1,

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En este sentido, por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo formado por clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.

El halógeno es, en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique otra cosa, flúor y bromo valen como halógenos preferidos, prefiriendo en general el flúor.

Como grupos alquilo (alquilo) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o incluso butilo también se usan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec-butilo y terc.-butilo, etc.

Como grupos alquileno (alquileno) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metileno, etileno, propileno o butileno. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propileno y butileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales.

Como grupos cicloalquilo (cicloalquilo) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como grupos alquiloxi (O-alquilo) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Como ejemplos se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designan los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi, también se usan eventualmente las abreviaturas -OMe, -OEt, -OProp u -OBu. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo, propiloxi comprende n-propiloxi e iso-propiloxi, butiloxi comprende iso-butiiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi, etc. Eventualmente también se usa en el marco de la presente invención el término alcoxi, en lugar de alquiloxi. Conforme a ello, para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se emplean eventualmente los términos metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.

Como grupos halógeno-alquileno se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, con preferencia, por flúor. Como ejemplos se mencionan: CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}.

Como grupos arilo se denominan, siempre que no se indique otra cosa, sistemas cíclicos aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, prefiriendo especialmente el fenilo según la invención.

Como grupos arilalquileno se denominan, siempre que no se indique otra cosa, los grupos arilo antes mencionados que están unidos a través de grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo. Los grupos alquilo en puente se denominan también puentes de alquileno en el marco de la presente invención.

Como grupos ariloxi (O-arilo) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos arilo con 6 a 10 átomos de carbono que están unidos a través de un puente de oxígeno. Los grupos preferidos en este contexto son, por ejemplo, feniloxi o naftiloxi que, en el marco de la presente invención, también se pueden denominar eventualmente fenoxi o naftoxi.

Como grupos arilalquilenoxi (arilalquilen-O-) se denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos arilo que están unidos a través de grupos alquiloxi ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan benciloxi, feniletiloxi, naftilmetiloxi, naftiletiloxi.

La preparación de los compuestos según la invención puede llevarse a cabo por analogía a las formas de proceder ya conocidas en el estado de la técnica. Los procedimientos apropiados de preparación se conocen, por ejemplo, del documento EP 43 940 o también del documento WO 01/83462, de los que se hace referencia aquí en su totalidad.

Los ejemplos de síntesis descritos con posterioridad sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos según la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para una mayor explicación de la invención, sin limitar los mismos al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo.

Ejemplo 1 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) Éster etílico del ácido (2-acetil-4-metoxi-fenil)-carbámico

A una solución de 82,5 g (0,5 mol) de 2-amino-5-metoxiacetofenona en 400 ml de piridina se vierten gota a gota 65,1 g (0,6 mol) de éster etílico del ácido clorofórmico bajo enfriamiento, de modo que la temperatura no suba a más de 10-15ºC. Luego se agita la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente y más tarde se vierte en hielo. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 102 g (86%); punto de fusión = 97-100ºC.

b) 6-Metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

En una solución de 0,5 moles de yoduro de metilmagnesio en 200 ml de éter dietílico se vierten 47,4 g (0,2 mol) de éster etílico del ácido (2-acetil-4-metoxi-fenil)-carbámico, disuelto en 275 ml de THF, bajo enfriamiento de modo que la temperatura no supere 0ºC. Se deja bajo agitación a reflujo durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se mezcla con cloruro de amonio. Después de separar la fase orgánica, se extrae repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve en metanol y la solución se concentra y luego se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 31,1 g (75%); punto de fusión = 178-180ºC.

c) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Una solución de 31 g (0,15 mol) de 6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 120 ml de HMPT se vierte a 65-70ºC en 7,2 g de hidruro de sodio (al 55-60%) en 30 ml de HMPT. Después de terminada la liberación de hidrógeno, se agita durante otros 20 minutos y luego se enfría hasta temperatura ambiente. A esta temperatura se vierten 37,7 g (0,18 mol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina, disuelta en 40 ml de HMPT. Después de agitar durante 3 horas a 100ºC, la mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo calentamiento en ácido clorhídrico 1 N y después de enfriar se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza con lejía de sosa y se agita con acetato de etilo. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se libera del solvente. Se aísla el producto del residuo después de disolver en acetonitrilo y añadir ácido clorhídrico etérico en forma de su hidrocloruro. Rendimiento: 34,3 g (70%).

d) 1-{3-[2-(6-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Se suspenden 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 292 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 5 ml de etanol y se calientan hasta 70ºC. La disolución formada se agita durante una hora a 70ºC y luego se enfría a temperatura ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de hidruro de sodio, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se mezcla con 0,7 ml de disolución saturada de carbonato de potasio y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico), se lava posteriormente de forma repetida con cloruro de metileno/metanol 15:1 y se concentra. El producto crudo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno con gradiente de metanol/amoniaco (9:1)). Sólido de color beige. Rendimiento: 340 mg (58%); espectrometría de masa: [M+H]^{+} = 590.

e) 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

340 mg (0,58 mmol) de 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona se disuelven en 10 ml de metanol y se hidrogenan con paladio sobre carbón como catalizador a 1 bar de presión de hidrógeno. Luego se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. Sólido de color beige. Rendimiento: 273 mg (95%); espectrometría de masa: [M+H]^{+} = 500; valor Rft = 0,33 (cloruro de metileno : metanol: amoniaco = 9 : 1 : 0,1).

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Ejemplo 2 6-Hidroxi-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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20

a) 6-Benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

La preparación se realiza por analogía a la disposición para el Ejemplo 1b) a partir de 15,7 g (50 mmol) de éster etílico del ácido (2-acetil-4-benciloxi-fenil)-carbámico y 125 mmol de yoduro de metilmagnesio. Rendimiento: 10,8 g (76%); punto de fusión = 134ºC.

b) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-6-benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Se prepara análogamente a la disposición para el Ejemplo 1c) a partir de 10,5 g (37 mmol) de 6-benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona y 9,3 g (44 mmol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina. Rendimiento: 10,9 g (73%); punto de fusión = 233ºC (hidrocloruro).

c) 6-Hidroxi-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

La reacción de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 368 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-6-benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona por analogía a las disposiciones para el Ejemplo 1 proporciona el compuesto en forma de un sólido de color beige. Rendimiento 355 mg (73%); espectrometría de masa: [M+H]^{+} = 486.

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Ejemplo 3 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) 4,4-Dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Obtenida de la reacción de 67 g (0,3 mol) de éster metílico del ácido 2-etoxicarbonilamino-benzoico y 1,14 mol de yoduro de etilmagnesio por analogía a la disposición para el Ejemplo 1b). Rendimiento: 48,5 g (79%); punto de fusión = 160-162ºC.

b) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Preparada a partir de 47,5 g (0,23 mol) de 4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona y 57,5 g (0,27 mol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1c). Rendimiento: 38,1 g (50%); punto de fusión = 208-210ºC (hidrocloruro).

c) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

357 mg (1 mmol) 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona se hacen reaccionar análogamente a las disposiciones para el Ejemplo 1. Después de una posterior desbencilación, se obtiene un sólido de color beige. Rendimiento: 367 mg (74%); espectrometría de masa: [M+H]^{+} = 498.

Ejemplo 4 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) 4,4-Dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Se introducen 112 g (1,13 mol) de fosgeno en 500 ml de THF. Luego se añade una solución de 52 g (0,34 mol) de 2-(2-amino-fenil)-propan-2-ol, preparada a partir de 2-aminoacetofenona y yoduro de metilmagnesio, en 300 ml de THF. La mezcla de reacción se deja reposar durante la noche, se concentra y se mezcla con 500 ml de piridina. Tras destilar la piridina, se mezcla con agua y se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N, solución de hidróxido de sodio y agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo que queda (46 g) se hace reaccionar directamente sin posterior purificación. punto de fusión (tolueno/éter de petróleo) = 109-110ºC.

b) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Obtenida a partir de 43 g (0,24 mol) de 4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona y 54 g (0,26 mol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 1c). Rendimiento 41 g (57%). punto de fusión (tras recristalización en etanol) = 262ºC (hidrocloruro).

c) 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

357 mg (1 mmol) 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 262 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona se hacen reaccionar de la manera ejecutada para el Ejemplo 1. Después de una posterior hidrogenación, se obtiene un sólido de color beige. Rendimiento: 285 mg (61%); espectrometría de masa [M+H]^{+} = 470.

Ejemplo 5 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

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a) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Se hacen reaccionar 2,70 g (18 mmol) de 1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona y 4,35 g (21 mmol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina de la manera descrita para el Ejemplo 6a). Para la elaboración, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases de éter combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se mezcla con 25 ml de ácido clorhídrico 2 N y se calienta hasta 70ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se concentra y se mezcla con acetonitrilo. El precipitado producido se filtra por succión y se lava con acetonitrilo y éter dietílico. Rendimiento: 2,65 g (54%, hidrocloruro); Intervalo de fusión: 220ºC (descomposición).

b) 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 234 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 5 ml de tetrahidrofurano se agitan durante 15 minutos a 60ºC. Se enfría hasta 0ºC y se añaden gota a gota bajo una atmósfera de argón 1,5 ml de una disolución 2 molar de borhidruro de litio en tetrahidrofurano. Se agita durante 15 min a 0ºC, se mezcla con 10 ml de diclorometano y 3 ml de agua, se agita durante otra hora y luego sobre kieselguhr. Se eluye con diclorometano y se destila el disolvente. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 196 mg (30%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 532.

c) 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

Se disuelven 196 mg (0,3 mmol) de 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 5 de etanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a 3 bar y temperatura ambiente. El catalizador se separa y se recristaliza el producto crudo en acetonitrilo/éter dietílico. Rendimiento: 48 mg (29%, trifluoroetilacetato); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 442.

Ejemplo 6 4-Etil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

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a) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina

Una solución de 17,7 g (0,10 mol) de 4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 85 ml de HMPT se mezcla con 4,8 g de hidruro de sodio (55-60%) y se calienta lentamente hasta 60ºC. Después de terminada la producción de hidrógeno, se agita durante otros 30 min a 80ºC y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se añaden 25 g (0,12 mol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina, disuelta en 25 ml de HMPT, y se deja bajo agitación durante tres horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se calienta junto con 240 ml de ácido clorhídrico 1 N a 60ºC y tras enfriar se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza con lejía de sosa conc. y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo calentamiento en acetato de etilo, se mezcla con una cantidad equimolar de ácido maleico y se enfría lentamente. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con acetato de etilo y se seca. Rendimiento: 26,1 g (69%, maleato); intervalo de fusión: 134ºC.

b) 1-{3-[2-(6-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 530 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina se hacen reaccionar análogamente a la disposición 5b) y se elaboran.

Rendimiento: 308 mg (46%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 560.

c) 4-Etil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etil-amino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

308 mg (0,46 mmol) de 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona se hidrogenan con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa, el filtrado se concentra y el residuo se cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua). Rendimiento: 14 mg (5%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 470.

Ejemplo 7 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

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a) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-3,4-dihidro-quinolin-2-ona

La preparación se lleva a cabo análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 6a) a partir de 15,7 g (107 mmol) de 3,4-dihidro-quinolin-2-ona y 24,9 g (119 mmol) de (3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina. Apartándose de la disposición previamente mencionada, se precipita el producto no del maleato, sino como hidrocloruro. Rendimiento: 6,9 g (24%, hidrocloruro); intervalo de fusión: 200-203ºC.

b) 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Preparación a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 232 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-3,4-dihidro-quinolin-2-ona análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 5c). La posterior purificación del producto se realiza por medio de HPLC preparativa (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 94 mg (17%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 440.

Ejemplo 8 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

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a) 1-{3-[2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

400 mg (1,4 mmol) de 8-benciloxi-5-oxiranil-quinolin-2-ona y 436 mg (1,5 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona en 5 ml de n-butanol se agitan durante 6 horas a 140ºC. El disolvente se destila y el residuo se purifica por cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua). Sólido de color beige. Rendimiento: 160 mg (20%); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 584.

b) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona

160 mg (0,3 mmol) de 1-{3-[2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón (al 10%). Rendimiento: 49 mg (34%); espectroscopia de masa: [M]^{+} = 494.

Ejemplo 9 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) N-(3-acetil-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-2-bromo-2-metil-propionamida

A una disolución de 5,15 g (20 mmol) de 1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona en 20 ml de de piridina se añaden gota a gota a 5-20ºC 4,64 g (25 mmol) de cloruro de 2-bromo-2-metil-propionilo. Después de terminar la adición se agita durante 15 minutos, se mezcla con agua con hielo y 100 ml de de acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se elimina por separación, se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. Después de la separación por destilación del disolvente, el residuo se cristaliza en una mezcla de éter dietílico/éter de petróleo. Rendimiento: 6,8 g (84%); Intervalo de fusión: 88-90ºC.

b) 8-Acetil-6-benciloxi-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se agitan 6,60 g (16,2 mmol) de N-(3-acetil-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-2-bromo-2-metil-propionamida y 2,76 g (20 mmol) de carbonato de potasio durante 1 hora en 70 ml de de acetonitrilo a reflujo. Se succiona el sólido, se concentra el filtrado y el residuo se mezcla con 30 ml de de acetato de etilo. Después de una nueva filtración y de la separación por destilación del disolvente, el producto bruto se cristaliza en poco etanol. Rendimiento: 1,00 g (19%); espectroscopia de masas [M+H]^{+} = 326; Intervalo de fusión = 148-150ºC.

c) 6-Benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Se hacen reaccionar 50,12 g (154 mmol) de 8-acetil-6-benciloxi-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-3-ona con dióxido de selenio como agente oxidante y carbón activado en dioxano en reflujo y algo de agua. Tras enfriar, se filtra el sólido y se lava con dioxano. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en 550 ml de etanol y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se filtra y el agua madre se enfría hasta -18ºC, precipitándose un sólido que se filtra por succión. Tras recristalizar en etanol, se genera un producto en forma de un sólido de color beige. Rendimiento: 8,95 g (15%).

d) 1-{3-[2-(6-Benciloxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Preparación a partir de 406 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5b). El compuesto blanco se purifica por medio de cromatografía en una columna corta de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol). Sólido blanco. Rendimiento: 145 mg (24%); espectroscopia de masa [M+H]^{+} = 616.

e) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

130 mg (0,21 mmol) de 1-{3-[2-(6-benciloxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente. El catalizador se filtra por succión, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua). Sólido blanco. Rendimiento: 41 mg (37%); espectroscopia de masa [M+H]^{+} = 526.

Ejemplo 10 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) 7-Acetil-5-benciloxi-3H-benzooxazol-2-ona

A una solución de 22,7 g (88,22 mmol) de 1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona en tolueno (200 ml) se añaden a 0ºC 51,1 ml (97,04 mmol) de una solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). Luego se añaden gota a gota 30,7 ml (220,6 mmol) de trietilamina de modo tal que la temperatura no supere los 5ºC. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añaden otros 4,6 ml de solución de fosgeno y 12 ml de trietilamina a 0ºC. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se mezcla con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (500 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 ml). Después de separar la fase acuosa, se extrae hasta agotar con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío, formándose un sólido de color beige. El precipitado se filtra, se lava con un poco de tolueno y se seca a 50ºC al vacío.

Rendimiento: 18,5 g (74%); R_{f} = 0,19 (gel de sílice, tolueno/acetona 95:10); ESI-MS: [M+H]^{+} = 284.

b) 5-Benciloxi-7-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-3H-benzooxazol-2-ona

A una solución de 12,0 g (42,4 mmol) de 7-acetil-5-benciloxi-3H-benzooxazol-2-ona en DMSO (60 ml) se añaden 14,4 ml (127,1 mmol) de HBr (48% en agua). La mezcla se agita bajo una leve corriente de nitrógeno durante 6 h a 60ºC, se vierte en 600 ml de agua helada y se agita durante 20 min. El precipitado formado se filtra y se lava con solución de agua fría/acetato de etilo (1:1). El precipitado se disuelve en 300 ml de etanol y 100 ml de acetato de etilo y se concentra al vacío. El procedimiento se repite con 500 ml de tolueno y luego con 500 ml de etanol. El residuo se disuelve luego en 250 ml de etanol y se calienta durante 1 h a reflujo. Después de destilar 30 ml de etanol, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y luego hasta 0ºC. El precipitado formado se filtra, se lava con 80 ml de etanol helado y 200 ml de éter y se seca a 50ºC al vacío. Rendimiento: 6,5 g (45%); R_{f} = 0,23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 25:2); ESI-MS: [M+H-CO_{2}Et]^{+} = 270.

c) 1-{3-[2-(5-Benciloxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Obtenida a partir de 343 mg (1 mmol) de 5-benciloxi-7-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-3H-benzooxazol-2-ona y 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona de acuerdo con un procedimiento descrito para el Ejemplo 5b). Sólido blanco. Rendimiento: 160 mg (28%); espectroscopia de masa [M-H]^{+} = 572.

d) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

150 mg (0,26 mmol) de 1-{3-[2-(5-benciloxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan con paladio sobre carbón como catalizador durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa y el filtrado se concentra. Sólido de color beige. Rendimiento: 116 mg (92%); espectroscopia de masa [M-H]^{+} = 484.

Método de HPLC (Método A): Simmetry C18 (Waters); 3,5 \mum; 4,6 x 150 mm; temperatura de la columna: 20ºC; gradiente de tampón de acetonitrilo/fosfato (pH 7) 20:80 \rightarrow 80:20 en 30 min, flujo: 1,0 ml / min; detección a 220 y 254 nm.

Ejemplo 11 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) Éster 2-acetil-4-benciloxi-6-nitro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico

A una solución de 1-(5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona (90,0 g, 0,313 mol) en diclorometano absoluto (940 ml) se añade a -10ºC en un lapso de 10 min trietilamina (92,7 ml, 0,660 mol). A esta solución roja, se añade en un lapso de 15 min una solución de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (65 ml, 0,394 mol) en diclorometano absoluto (40 ml) y se agita durante otros 5 min a -5ºC. La solución marrón se lava con cloruro de amonio saturado acuoso (400 ml) y NaCl saturado acuoso (400 ml) y las fases se separan. El secado con sulfato de sodio y la concentración al vacío proporciona el producto crudo en forma de aceite que se solidifica al reposar. El producto crudo se disuelve en éter (150 ml), la solución se mezcla con hexano (800 ml) y se filtra el precipitado formado. El sólido se agita con éter/hexano (80/20, 100 ml), se filtra y se seca en horno a 40ºC. Rendimiento: 118 g (90%); ESI-MS: [M+H]^{+} = 420.

b) Éster metílico del ácido 3-(2-acetil-4-benciloxi-6-nitrofenil)-acrílico

A una solución de éster 2-acetil-4-benciloxi-6-nitro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (100,0 g, 0,238 mol) en dioxano (360 ml) se añaden bajo una atmósfera de nitrógeno 100 g de tamiz molecular (4 Å), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5,88 g, 6,42 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfofonio (3,50 g, 12,06 mmol), diciclohexilmetilamina (81,2 ml, 0,371 mol), yoduro seco de tetrabutilamonio (105,8 g, 0,286 mol) y acrilato de metilo (32,6 ml, 0,362 mol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80ºC, se diluye con éter (2 L) y se mezcla con 500 g de gel de sílice. La suspensión se agita durante 10 min, se filtra y el gel de sílice se lava varias veces con éter (4 \times 600 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 M (300 ml), solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto crudo oleoso se recristaliza en etanol caliente (0,75 L). El precipitado se filtra, se lava con etanol (2 \times 50 ml) y se seca a 40ºC. Rendimiento: 32,2 g (38%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 356.

c) 5-Acetil-7-benciloxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

Una suspensión de éster metílico del ácido 3-(2-acetil-4-benciloxi-6-nitrofenil)-acrílico (5,0 g, 14,07 mmol) en etanol (100 ml) se hidrogena con níquel Raney (3 g) a temperatura ambiente y 4 bar de presión de hidrógeno. Al cabo de 6 horas se vuelve a añadir níquel Raney (2 g) y la mezcla se hidrogena durante otras 2 horas. El catalizador se separa y el filtrado se mezcla con ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 ml). El producto recristalizado se filtra y se seca. Rendimiento: 1,0 g (24%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 296.

d) 5-Acetil-7-benciloxi-1H-quinolin-2-ona

A una suspensión de 5-acetil-7-benciloxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (13,0 g, 44,02 mmol) en dioxano (130 ml) se añade DDQ (15,0 g, 66,08 mmol) y se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 2 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con dioxano (2 \times 20 ml) y se disuelve en diclorometano/metanol (9:1, 600 ml). La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio (2 \times 100 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se agita con metanol, el precipitado formado se filtra y se seca. Rendimiento: 8,3 g (64%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 294.

e) 7-Benciloxi-5-(2-chloracetil)-1H-quinolin-2-ona

Se disuelve 5-acetil-7-benciloxi-1H-quinolin-2-ona (7,0 g, 23,86 mmol) wird en una mezcla de 1,2-dicloroetano (147 ml), ácido acético glacial (43 ml) y agua (7 ml) y se mezcla con dicloroyodato de N-bencil-trimetilamonio (19,0 g, 54,58 mmol). La mezcla se agita durante 4,5 horas a 65ºC, luego con solución de bicarbonato de sodio y solución de bisulfito de sodio al 5% y se agita durante 5 minutos. El precipitado formado se filtra, se lava con agua (2 \times 20 ml) y se seca en horno. Rendimiento: 6,0 g (77%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 328.

f) 7-Benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona

A una suspensión de 7-benciloxi-5-(2-cloroacetil)-1H-quinolin-2-ona (6 g, 18,31 mmol) en THF (150 ml) se vierte a 0-5ºC borhidruro de litio (434 mg, 19,93 mmol) y se agita durante 30 minutos. Se añade solución de hidróxido de sodio 2,5 N (43 ml, 107,50 mmol) y se agita durante 2 horas a 5-10ºC y 2,5 horas a temperatura ambiente. Luego se combina la mezcla de reacción lentamente con ácido acético glacial (6,5 ml) seguido de solución semisaturada de cloruro de sodio (100 ml) y se agita durante otros 5 minutos. El precipitado formado se filtra y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo/THF (1/1, 5 x 100 ml). El sólido filtrado y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto crudo se agita con metanol (30 ml) y el precipitado se filtra y se seca a temperatura ambiente. Rendimiento: 4,8 g (89%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 294.

g) 1-{3-[2-(7-Benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una suspensión de 7-benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona (112 mg, 0,382 mmol) y 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (220 mg, 0,758 mmol) en isopropanol (1,0 ml) se calienta durante 1 hora en el microondas a 135ºC. La mezcla se diluye con EtOAc (10 ml) y se lava con solución de ácido málico acuoso 0,5 M, produciéndose una parte del producto. Las fases se separan y la suspensión acuosa se mezcla con tanto MeOH que se produce nuevamente una solución clara. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se agita con EtOAc y el precipitado se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 152 mg (68%); HPLC-MS: R_{t} = 14,8 min (Método A).

h) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una suspensión de 1-{3-[2-(7-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona (152 mg, 0,338 mmol) y Pd/C (al 10%) (40 mg) en MeOH (12 ml) se hidrogena a TA y 1 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtra sobre Celite y se lava con MeOH (5 ml). La fase org. se concentra, el residuo se tritura con EtOAc y el precipitado formado se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 76 mg (46%); R_{f} = 0.3 (gel de sílice, diclorometano / MeOH / amoniaco saturado acuoso 90:10:0.5); ESI-MS: [M+H]^{+} = 494.

Para los siguientes ejemplos de síntesis se requieren compuestos de partida específicos, cuya obtención se describe a continuación.

Producto intermediario 1

Hidrocloruro de 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) 4-(2-Amino-fenil)-heptan-4-ol

A una solución de 7,00 ml (54,04 mmol) de éster metílico del ácido antranílico en THF abs. (70 ml) se añaden gota a gota a 0ºC en un lapso de 30 min 90,0 ml (180,00 mmol) de cloruro de propilmagnesio (2 M en éter). La mezcla se agita durante 1 h a TA y luego se mezcla con 100 ml de solución acuosa 3 M de cloruro de amonio y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae hasta agotar con EtOAc. Las fases org. combinadas se lavan con KHCO_{3} acuoso y NaCl saturado acuoso y se secan con sulfato de sodio. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6,70 g (60%).

b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-1-propil-butil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico

A una solución de 3,10 g (14,05 mmol) de 4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol y 3,60 g (17,88 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico en MeOH (40 ml) y AcOH (6 ml) se añaden 1,40 g (22,27 mmol) de cianoborhidruro de sodio. La mezcla se agita durante 16 h a TA, se diluye con EtOAc y se lava con KHSO_{4} acuoso 0,5 M y NaCl saturado acuoso, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6,00 g (rendimiento cuantitativo).

c) Éster terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico

A una solución de 6,00 g (15,28 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-1-propil-butil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico y 5,32 ml (38,21 mmol) de trietilamina en THF abs. (80 ml) se añaden lentamente gota a gota a 0ºC 8,85 ml (16,81 mmol) de solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). La mezcla se agita durante 2 h a TA, se diluye con EtOAc, se mezcla con hielo y se alcaliniza con solución acuosa saturada de amoniaco. La fase acuosa se extrae hasta agotar con EtOAc y las fases org. combinadas se lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 6:1) se obtiene el producto en forma de aceite de color amarillo. Rendimiento: 4,57 g (71%).

d) Hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una solución de 4,20 g (10,03 mmol) de éser terc-butílico del ácido [1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico en 35 ml de ácido fórmico se agita durante 24 h a TA y luego se vierte en hielo. La fase acuosa se alcaliniza con solución saturada acuosa de amoniaco y se extrae con EtOAc hasta agotar. Los extractos org. combinados se lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se toma en EtOAc (50 ml) y se mezcla con 4 ml de solución de HCl (sat. en EtOAc). La solución se evapora y se mezcla dos veces con un poco de EtOH y se concentra al vacío. La trituración del residuo con éter diisopropílico da como resultado el producto como sal higroscópica de hidrocloruro. Rendimiento: 2,60 g (73%).

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Producto intermediario 2

1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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a) 3-(2-Amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1a por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78ºC \rightarrow TA. Rendimiento: 4,1 g (99%).

b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1b a partir de 3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol y éster terc-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 98:2). Rendimiento: 7,70 g (99%).

c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 4,20 g (51%).

d) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 2,90 g (96%); ESI-MS: [M+H]^{+} = 309.

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Producto intermediario 3

1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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32

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a) 3-(2-Amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1a por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78ºC \rightarrow TA. Rendimiento: 5,20 g (92%); HPLC-MS: R_{t} = 12,85 min (Método A); ESI-MS: [M+H]^{+} = 210.

b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1b a partir de 3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol y éster terc-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 4:1). Rendimiento: 4,60 g (47%).

c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico

El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 4,60 g (94%).

d) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 3,00 g (93%); ESI-MS: [M+H]^{+} = 321.

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Producto intermediario 4

1-(3-Amino-3-metil-butil)-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona

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33

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a) 1-(2-Nitro-fenil)-ciclohexanol

A una solución de 20,0 g (80,32 mmol) de 2-nitro-yodobenceno en THF abs. (150 ml) se añaden gota a gota a-50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno 40,16 ml (80,32 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M en THF). Después de agitar durante 15 min, se añaden rápidamente 9,98 ml (96,30 mmol) de ciclohexanona. La mezcla se calienta hasta TA y se agita durante otras 2 h. Se añade solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con EtOAc hasta agotar. Los extractos org. combinados se lavan con solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1) se obtiene el producto en forma de aceite de color amarronado. Rendimiento: 5,20 g (29%); R_{f} = 0,26 (gel de sílice, hexano/EtOAc 10:1); ESI-MS: [M+H-H_{2}O]^{+} = 204.

b) 1-(2-Amino-fenil)-ciclohexanol

Una suspensión de 5,20 g (16,45 mmol) de 1-(2-nitro-fenil)-ciclohexanol y 500 mg de níquel Raney en EtOH (70 ml) se hidrogena a TA y a 3 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recristaliza en hexano. Rendimiento: 1,53 g (49%); R_{f} = 0,38 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1); ESI-MS: [M+H-H_{2}O]^{+} = 174.

c) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico

El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1b a partir de 1-(2-amino-fenil)-ciclohexanol y éster terc-butílico del ácido (1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 7:1) se obtiene el producto en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 2,65 g (66%); R_{f} = 0,50 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1).

d) Éster terc-butílico del ácido [3-(espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico

El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 2,60 g (92%); R_{f} = 0,38 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1).

e) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona

El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico. Rendimiento: 1,80 g (92%); R_{f} = 0,10 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoniaco saturado acuoso 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]^{+} = 303.

Ejemplo 12 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

34

a) 1-{3-[2-(6-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

A una solución de 200 mg (0,564 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en THF abs. (5 ml) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno se añaden 86 \mul (0,619 mmol) de trietilamina y se agita durante 30 min. Se agregan 200 mg (0,560 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y se agita durante otras 2 h a TA. La mezcla se enfría hasta 10ºC, se mezcla con 51 mg (2,34 mmol) de borhidruro de litio, se calienta hasta TA y se agita durante 1 h a TA. Se vuelve a enfriar hasta 10ºC y se mezcla lentamente con 15 ml de agua y 20 ml de diclorometano. Las fases se separan y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (8 ml) y se acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2. El precipitado formado se filtra, se lava con EtOAc y se seca al vacío. Rendimiento: 270 mg (74%; hidrocloruro), HPLC-MS: R_{t} = 18,7 min (Método A).

b) 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una suspensión de 270 mg (0,438 mmol) de 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y 27 mg de Pd/C (al 10%) en MeOH (8 ml) se hidrogena a TA y 1 bar de presión de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtra sobre Celite y se lava con MeOH (5 ml) y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc/diclorometano (1:1, 10 ml), se acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2 y se evapora al vacío. El residuo se tritura con éter, se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 80 mg (33%; hidrocloruro), HPLC-MS: R_{t} = 12,8 min (Método A), ESI-MS: [M+H]^{+} = 526.

Ejemplo 13 1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

35

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a) 1-{3-[2-(5-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12a a partir de 5-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona. El producto crudo se disuelve en EtOAc, se lava con solución de NaOH saturada al 5% y se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 98:2 \rightarrow 90:10). Rendimiento: 170 mg (49%); HPLC-MS: R_{t} = 18,9 min (Método A).

b) 1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12b a partir de 1-{3-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona. Rendimiento: 30 mg (19%, hidrocloruro); HPLC-MS: R_{t} = 13,0 min (Método A); ESI-MS: [M+H]^{+} = 526.

Ejemplo 14 4,4-Dietil-7-fluoro-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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36

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a) 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una solución de 232 mg (0,649 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 200 mg (0,649 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en THF abs. (5 ml) se agita durante 2,5 h a TA. La mezcla se enfría hasta 5ºC, se mezcla con 60 mg (2,755 mmol) de borhidruro de litio, se calienta hasta TA y se agita durante 1 h. Se enfría lentamente hasta 5ºC y se diluye lentamente con 15 ml de agua y 20 ml de diclorometano. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5). Rendimiento: 257 mg (65%); HPLC-MS: R_{t} = 16,5 min (Método A).

b) 4,4-Dietil-7-fluoro-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12b a partir de 1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona. Rendimiento: 170 mg (78%; hidrocloruro); HPLC-MS: R_{t} = 10,6 min (Método A); ESI-MS: [M+H]^{+} = 516.

Ejemplo 15 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

37

a) 1-{3-[2-(5-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se prepara análogamente al Ejemplo 14a a partir de 5-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5). Rendimiento: 70 mg (18%); HPLC-MS: R_{t} = 16,5 min (Método A).

b) 4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

El producto se obtiene análogamente al Ejemplo 12b a partir de 1-{3-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona. Rendimiento: 40 mg (62%); HPLC-MS: R_{t} = 13,3 min (Método A); ESI-MS: [M+H]^{+} = 528.

Ejemplo 16 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

38

a) 3-(4,4-Dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-propionitrilo

En una solución de 20,0 g (112 mmol) de 4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona y 17,4 g (126 mmol) de carbonato de potasio en 250 ml de acetonitrilo se vierten gota a gota 10,2 ml (123 mmol) de propionitrilo de bromo y se agita a reflujo durante la noche. Se añaden otros 4 ml (48 mmol) de propionitrilo de bromo y se agita a reflujo durante otras 2 horas. El sólido se filtra por succión, el filtrado se concentra y el residuo se recristaliza en éter diisopropílico. Sólido blanco. Rendimiento: 22,8 g (88%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 231.

b) 1-[2-(1-Amino-ciclopropil)-etil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Una suspensión de 6,0 g (26 mmol) de 3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-propionitrilo en 120 ml de éter dietílico se mezcla bajo enfriamiento con un baño de hielo con 16,5 ml (56 mmol) de tetra-isopropilato de titanio. Luego se añaden gota a gota 18,5 ml de una solución 3 molar de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico de modo que la temperatura no supere los 20ºC. Se deja agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añaden en porciones 7,0 ml (55 mmol) de fluoruro de boro-éter dietílico bajo enfriamiento con un baño de hielo. Se agita durante una hora a temperatura ambiente y se añaden gota a gota bajo enfriamiento 150 ml de solución de hidróxido de sodio 1 molar. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se agitan con solución de sulfito de sodio y nuevamente con ácido clorhídrico 1 molar. Las fases de ácido clorhídrico se combinan, se agitan con éter dietílico, se alcalinizan con solución de hidróxido de sodio y se extrae hasta agotar con diclorometano. Las fases de diclorometano se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Aceite ligeramente amarillo. Rendimiento: 1,5 g (22%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 261.

c) 1-(2-{1-[2-(5-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Se disuelven 900 mg (2,5 mmol) de 5-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 700 mg (2,7 mmol) de 1-[2-(1-amino-ciclopropil)-etil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en 20 ml de etanol y se agitan 30 minutos a 80ºC y 50ºC. La mezcla de reacción se enfría, se combina con 200 mg (5,3 mmol) de borhidruro de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade ácido acético glacial, se agita durante 10 minutos y se concentra. El residuo se toma en diclorometano y se lava sucesivamente con solución de hidrógeno-sulfato de potasio, solución de carbonato de potasio al 15% y solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se libera del solvente. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de acetato de etilo/metanol/amoniaco). Recristalización en éter diisopropílico. Sólido blanco. Rendimiento: 690 mg (49%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 558.

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d) 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Se disuelven 650 mg (1,17 mmol) de 1-(2-{1-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona en 30 ml de metanol, se mezclan con paladio sobre carbón (al 10%) y se hidrogena a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Rendimiento: 240 mg (44%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 468.

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Ejemplo 17 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

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39

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a) 1-(2-{1-[2-(6-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

Preparación a partir de 900 mg (2,5 mmol) de 6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 700 mg (2,7 mmol) de 1-[2-(1-amino-ciclopropil)-etil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 16a. Sólido blanco. Rendimiento: 630 mg (45%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 558.

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b) 1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

590 mg (1,06 mmol) de 1-(2-{1-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona se disuelven en 30 ml de metanol y se hidrogena en presencia de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Rendimiento: 180 mg (36%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 468.

Los ejemplos enumerados a continuación se obtienen análogamente a los procedimientos descritos con anterioridad.

Ejemplo 18 1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona

40

Ejemplo 19 1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona

41

Ejemplo 20 4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

42

Ejemplo 21 4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona

43

Como se encontró, los compuestos de la fórmula general 1 se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se deben destacar aquellas posibilidades de aplicación para las que se pueden usar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como betamimético.

Son, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia, la terapia del asma o EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), la inhibición de dolores de parto precoces en obstetricia (tocólisis), la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en el bloqueo atrioventricular, así como la subsanación de trastornos bradicárdicos del ritmo cardíaco (antiarrítmico), la terapia del shock circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento del volumen del ritmo cardíaco), así como el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 como medicamentos. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que dosis de acción terapéutica de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico. Tiene preferencia especial en este caso el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial asma o EPOC, para la inhibición de dolores de parto precoces en obstetricia (tocólisis), para la restauración del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para subsanar los trastornos bradicárdicos del ritmo cardíaco, para la terapia del shock circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento del volumen del ritmo cardíaco), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel. Se prefiere en especial según la invención el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento de asma o EPOC. Además, es de especial importancia el uso previamente mencionado de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una vez por día de enfermedades inflamatorias y
obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC.

Formas de aplicación adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, polvos, etc. La proporción de el (los) compuesto(s) farmacéuticamente eficaz(ces) debería estar, respectivamente, en el intervalo de desde el 0,05 hasta el 90% en peso, preferentemente del 0,1 al 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.

De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos.

Los jarabes de los principios activos según la invención todavía pueden contener adicionalmente un edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente para mejorar el sabor, por ejemplo aromatizantes como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos.

Las disoluciones se preparan de manera habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, dado el caso con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar, por ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso, disolventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes auxiliares, y se rellenan en viales de inyección o ampollas o viales de infusión.

Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los principios activos con excipientes inertes, como lactosa o sorbitol, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina.

Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.

Como excipientes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, grada), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).

En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros agregados tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.

En el caso de la aplicación preferida según la invención se los compuestos de la fórmula 1 para la terapia del asma o EPOC, se emplean con preferencia especial formas de administración o formulaciones farmacéuticas que se aplican por inhalación. Como formas de farmacéuticas inhalables se consideran polvos para inhalación, aerosoles dosificables con contenido de gas propelente o disoluciones para inhalación sin gas propelente. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción.

Los polvos para inhalación que se pueden aplicar según la invención pueden contener 1 ya sea solo o en mezcla con excipientes apropiados fisiológicamente inocuos.

Si los principios activos 1 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos pueden aplicarse para la síntesis de estos polvos para inhalación según la invención: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante.

Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 \mum, con preferencia entre 10 y 150 \mum, con preferencia especial entre 15 y 80 \mum. Dado el caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 \mum a los coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para la preparación del polvo para inhalación según la invención se añade principio activo 1 micronizado, preferentemente con un tamaño de partícula medio de desde 0,5 hasta 10 \mum, de manera especialmente preferida de desde 1 hasta 5 \mum, a la mezcla de coadyuvantes. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes.

Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica.

Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes según la invención pueden contener 1 disuelto en el gas o en forma dispersa. En este caso, 1 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración combinada, en donde 1 pueden estar ambos disueltos, ambos en dispersión o sólo un componente disuelto y el otro en dispersión.

A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propelentes adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de ellos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.

Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica.

Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente previamente mencionados pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers, "inhaladores de dosis medidas").

Además, la aplicación de los principios activos según la invención 1 puede realizarse en forma de soluciones y suspensiones inhalables sin gas propelente. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol con respecto a agua no está limitada, sin embargo, el límite máximo es preferentemente de hasta el 70 por ciento en volumen, especialmente de hasta el 60 por ciento en volumen y de manera especialmente preferida de hasta el 30 por ciento en volumen. Los demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las disoluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan con ácidos adecuados a un valor de pH desde 2 hasta 7, preferentemente desde 2 hasta 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH.

Dado el caso, en estas formulaciones puede renunciarse a la adición de ácido etilendinitrilotetracetico (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuesto(s). En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido respecto de edetato sódico está por debajo de 100 mg/100 ml, con preferencia por debajo de 50 mg/100 ml, con preferencia especial por debajo de 20 mg/100 ml. En general, se prefieren aquellas disoluciones para inhalación en las que el contenido en edetato sódico varía entre 0 y 10 mg/100 ml.

Pueden añadirse codisolventes i/u otros coadyuvantes a las disoluciones para inhalación sin gases propelentes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas i/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos.

Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano.

Se pueden emplear conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Los conservantes mencionados precedentemente están contenidos, con preferencia, en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 ml.

Las formulaciones preferidas tan sólo contienen, además del disolvente agua y el principio activo 1, cloruro de benzalconio y edetato sódico.

En otra forma de realización preferida se prescinde de edetato sódico.

La dosificación de los compuestos según la invención es, por naturaleza, fuertemente dependiente del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la aplicación por inhalación, los compuestos de fórmula 1 ya destacan por una alta eficacia a dosis en el intervalo de \mug. Los compuestos de fórmula 1 también pueden utilizarse de manera útil por encima del intervalo de \mug. Entonces, la dosificación también puede estar, por ejemplo, en el intervalo de miligramos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas previamente mencionadas como tales que se caracterizan por un contenido de un compuesto de la fórmula 1, con preferencia especial, las formulaciones farmacéuticas aplicables por inhalación previamente mencionadas.

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Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance:

A)	Comprimidos	por comprimido

	Principio activo de la fórmula 1		100 mg
	Lactosa		140 mg
	Almidón de maíz		240 mg
	Polivinilpirrolidona		15 mg
	Estearato de magnesio		5 mg

			500 mg

La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados.

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B)	Comprimidos	por comprimido

	Principio activo de la fórmula 1		80 mg
	Lactosa		55 mg
	Almidón de maíz		190 mg
	Celulosa microcristalina		35 mg
	Polivinilpirrolidona		15 mg
	Carboximetil-almidón de sodio		23 mg
	Estearato de magnesio		2 mg

			400 mg

La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. Para ello se agrega el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de un tamaño apropiado.

C)	Solución en ampollas

	Principio activo de la fórmula 1	50 mg
	Cloruro de sodio	50 mg
	Agua por iny.	5 ml

El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

D)	Aerosol de dosificación

	Principio activo de la fórmula 1	0,005 mg
	Trioleato de sorbitano	0,1
	Monofluorotriclorometano y
	TG134a : TG227 2:1	ad \hskip0.3cm 100

La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol con válvula dosificadora usual. Por cada disparo se liberan preferentemente 50 \mul de suspensión. El principio activo puede dispararse, si se desean, en mayores dosis (por ejemplo, 0,02% en peso).

F)	Polvo inhalable

	Principio activo de la fórmula 1	12 mg
	Lactosa monohidrato \hskip4cm ad	10 mg

La preparación del polvo inhalable se realiza de una forma usual, por mezcla de cada uno de los componentes.

Claims

1. Compuestos de la fórmula 1

44

en los que significan

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O;

\quad: o

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, halógeno-cicloalquilo C_{3-6} o alquilen C_{1-6}-ciclcoalquilo C_{3-6}, o

R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y R^{2'''}iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquileno C_{1-6}, OH, HO-alquilen C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-4}, aril C_{6-10}-alquilen C_{1-6}-O-, COOH, COO-alquilo C_{1-6}, O-alquilen C_{1-6}-COOH, O-alquilen C_{1-6}-COO-alquilo C_{1-6}, NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, CN, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N(alquilo C_{1-6})_{2,} NO_{2}, S-alquilo C_{1-6}, SO_{2}-alquilo C_{1-6}, SO-alquilo C_{1-6}, O(CO)alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, NHCO-alquilo C_{1-6} o halógeno;

n: 0, 1 ó 2;

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2. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, donde significan

X: -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O;

\quad: o

\quad: o

n: 0, 1 ó 2;

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3. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde significan

X: -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;

\quad: o

n: 0, 1 ó 2;

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4. Compuestos de la fórmula 1'

45

donde los grupos R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 3.

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5. Compuestos de la fórmula general 1' de acuerdo con la reivindicación 4, donde significan

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;

\quad: o

R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por iguales o diferentes hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo,

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2;

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6. Compuestos de la fórmula 1''

46

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7. Compuestos de la fórmula general 1' de acuerdo con la reivindicación 4, donde significan

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;

\quad: o

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2;

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8. Compuestos de la fórmula 1'''

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9. Compuestos de la fórmula 1''' de acuerdo con la reivindicación 8, donde significan

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;

\quad: o

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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10. Compuestos de la fórmula 1''''

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48

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\newpage

11. Compuestos de la fórmula 1'''' de acuerdo con la reivindicación 10, donde significan

V: un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;

\quad: o

\quad: o

R^{2} y R^{2'''} hidrógeno;

n: 0, 1 ó 2, preferentemente 1;

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12. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 como medicamentos.

13. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que dosis de acción terapéutica de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico.

14. Formulaciones terapéuticas caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.

15. Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones para inhalación sin gas propelente.