ES2298993T3 - Nuevos agonistas beta-2-de efecto prolongado y su uso como medicamentos. - Google Patents
Nuevos agonistas beta-2-de efecto prolongado y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
15) Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11. 16) Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones para inhalación sin gas propelente. 59 27 Caso
Description
Nuevos agonistas \beta-2 de
efecto prolongado y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos X, R^{a},
R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''},
R^{2'''}, V y n pueden tener los significados indicados en las
reivindicaciones y en la descripción, así como su uso como
medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y obstructivas de las vías
respiratorias.
Los publicación del documento EP 43 940 o
también del documento WO 01/83462, los cuales proponen betamiméticos
para la terapia de las más diversas enfermedades.
Para la terapia medicamentosa de enfermedades a
menudo es deseable proporcionar medicamentos con una acción más
prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se
administra la concentración necesaria del principio activo para
lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de
tiempo más largo, sin tener que llevarse a cabo una dosis repetida,
demasiado frecuente, del fármaco. Por lo demás, la administración
de un principio activo en distancias temporales más largas
contribuye en gran medida al bienestar del paciente.
Se desea en especial la preparación de un
medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de
vista terapéutico en una única aplicación por día (dosis única). Una
aplicación que tiene lugar una vez al día tiene la ventaja de que
el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la
ingesta regular del medicamento a determinadas horas del día.
Por ello, es objeto de la presente invención
poner a disposición betamiméticos que están caracterizados por una
acción más prolongada y así se pueden usar para la preparación de
medicamentos con una acción más prolongada. En especial es objeto
de la presente invención poner a disposición betamiméticos que se
pueden emplear debido a su prolongada acción para la preparación de
un medicamento de una única aplicación diaria. Otra finalidad de la
presente invención es la preparación de nuevos betamiméticos que se
pueden emplear debido a su prolongada eficacia para la preparación
de un medicamento de una única aplicación diaria para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías
respiratorias. Además de los objetos anteriormente mencionados,
también es objeto de la presente invención preparar betamiméticos
de este tipo que no sólo se caractericen por ser
extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de
selectividad frente al \beta2-adrenoceptor.
Se encontró de manera sorprendente que los
objetos anteriormente mencionados se alcanzan mediante los
compuestos de fórmula 1. Conforme a ello, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
significan
- X
- un grupo -O-, -NH-, -CH_{2}-O-, -CHMe-O-, -C(Me)_{2}-O-, -CH_{2}-NH-, -CHMe-NH-, -C(Me)_{2}-NH-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O, con preferencia, CH_{2} y O, con preferencia especial, O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, halogenalquilo C_{1-6},
halógeno-cicloalquilo C_{3-6} o
alquilen C_{1-6}-ciclcoalquilo
C_{3-6},
o
R^{1} y R^{1'} juntos un
puente de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios
átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
halógeno-alquileno C_{1-6}, OH,
HO-alquilen C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquileno
C_{1-4}, aril
C_{6-10}-alquilen
C_{1-6}-O-, COOH,
COO-alquilo C_{1-6},
O-alquilen
C_{1-6}-COOH,
O-alquilen
C_{1-6}-COO-alquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}-alquilo
C_{1-6}, CN, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2,} NO_{2},
S-alquilo C_{1-6},
SO_{2}-alquilo C_{1-6},
SO-alquilo C_{1-6},
O(CO)alquilo C_{1-6},
CO-alquilo C_{1-6},
NHCO-alquilo C_{1-6} o
halógeno;
- n
- 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1,
donde significan
- X
- -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O, con preferencia, CH_{2} y O, con preferencia especial, O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y
fluoro-alquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un grupo
seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia,
flúor;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, halogenalquilo C_{1-6}
o alquilen C_{1-6}-cicloalquilo
C_{3-6},
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos un grupo
seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia,
flúor;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4},
CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OH, -O-alquilo
C_{1-4}, fenilo, feniletilo, bencilo, feniloxi,
benciloxi, COOH, COO-alquilo
C_{1-4}, OCH_{2}COOH,
OCH_{2}COO-alquilo C_{1-4},
NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, flúor,
cloro o
bromo;
- n
- 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula 1, donde significan
- X
- -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo y CF_{3}, con preferencia, hidrógeno,
metilo o etilo,
o
R^{a} y R^{b} juntos un grupo
seleccionado de
-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
con preferencia,
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o
metilciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH,
COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}COOH,
OCH_{2}COOCH_{3}, NHSO_{2}-CH_{3}, flúor,
cloro o
bromo;
- n
- 0, 1 ó 2; con preferencia, 1
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de particular importancia según la invención
los compuestos de la fórmula 1, en los que R^{a} y R^{b} son
ambos metilo y en los que los grupos X, R^{1}, R^{1'}, R^{2},
R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener los
significados antes mencionados. Estos compuestos preferidos se
pueden obtener a través de la siguiente fórmula general 1.1
donde los grupos X, R^{1},
R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden
tener los significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de particular importancia según la invención
los compuestos de la fórmula 1, donde X corresponde al
grupo-CH_{2}-O-. Estos compuestos
se pueden obtener a través de la fórmula 1'
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
tienen el significado
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1',
donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes
mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo o
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren según la invención los compuestos
de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los
significados antes mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes hidrógeno metilo, etilo, propilo o
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de igual importancia según la invención
también los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b}
pueden tener los significados antes mencionados y donde
significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2''}
hidrógeno;
R^{2'} hidrógeno, OH, metiloxi o
benciloxi,
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de destacada importancia según la invención
los compuestos de la fórmula 1', donde R^{a} y R^{b} pueden
tener los significados antes mencionados y donde significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} son cada uno, al
mismo tiempo, hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} hidrógeno, OH o
metiloxi,
- n
- significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen especial importancia aquellos
compuestos de la fórmula 1', en los que R^{a} y R^{b} son ambos
metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la fórmula
1.1'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1,
donde X corresponde al grupo -O-. Estos compuestos se
pueden obtener a través de la fórmula 1''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
tienen el significado
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula 1'', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados
antes mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula 1'', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados
antes mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes hidrógeno metilo, etilo o
propilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi o
flúor;
- n
- significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de igual importancia según la invención
también los compuestos de la fórmula 1'', donde R^{a} y R^{b}
pueden tener los significados antes mencionados y donde
significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo o
etilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2''}
hidrógeno;
- R^{2'}
- hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen especial importancia aquellos
compuestos de la fórmula 1'', en los que R^{a} y R^{b} son
ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a través de la
fórmula 1.1''
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen singular importancia según la
invención los compuestos de la fórmula 1, donde X corresponde al
grupo -CH=CH-. Estos compuestos se pueden obtener a
través de la fórmula 1'''
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
tienen el significado
anterior.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1''',
donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes
mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, con preferencia,
metilo o
etilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados
antes mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes hidrógeno metilo, etilo o
propilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren en especial los compuestos
de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los
significados antes mencionados y donde significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2''}
hidrógeno;
- R^{2'}
- hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,
- n
- significa 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\newpage
También son de destacada importancia los
compuestos de la fórmula 1''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener
los significados antes mencionados y donde significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} son cada uno, al
mismo tiempo, hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2'''}
hidrógeno;
- R^{2'}
- hidrógeno, OH o metiloxi,
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen singular importancia según la
invención aquellos compuestos de la fórmula 1''', en los que R^{a}
y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden obtener a
través de la fórmula 1.1'''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen singular importancia según la
invención los compuestos de la fórmula 1, donde X es el
grupo-CMe_{2}-O-. Estos compuestos
se pueden obtener a través de la fórmula 1''''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
tienen el significado
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula 1'''',
donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados antes
mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en especial los compuestos de la
fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los significados
antes mencionados y donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O, con preferencia, O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes hidrógeno metilo, etilo o
propilo
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren en especial los compuestos
de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener los
significados antes mencionados y donde significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, con preferencia, iguales a hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2''}
hidrógeno;
- R^{2'}
- hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi,
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También son de destacada importancia los
compuestos de la fórmula 1'''', donde R^{a} y R^{b} pueden tener
los significados antes mencionados y donde significan
- V
- el grupo divalente O;
R^{1} y R^{1'} son cada uno, al
mismo tiempo, hidrógeno, metilo, etilo o
propilo;
R^{2}, R^{2''} y R^{2'''}
hidrógeno;
- R^{2'}
- hidrógeno, OH o metiloxi,
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También tienen singular importancia según la
invención aquellos compuestos de la fórmula 1'''', en los que
R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Estos compuestos se pueden
obtener a través de la fórmula 1.1''''
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
También son de destacada importancia los
compuestos de la fórmula 1, donde
R^{1} y R^{1'} son cada uno, al
mismo tiempo, hidrógeno, metilo o etilo, con preferencia, metilo o
etilo, con preferencia especial,
etilo;
y los grupos X, R^{2}, R^{2'},
R^{2''}, R^{2'''}, V y n pueden tener uno de los significados
mencionados con anterioridad, eventualmente en forma de los
isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los
enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
También son de destacada importancia según la
invención los compuestos de la fórmula 1, donde
n es 1
y los grupos X, R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener uno de los
significados mencionados con anterioridad, eventualmente en forma
de los isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los
enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general 1 de
particular preferencia están seleccionados del grupo compuesto
por:
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
6-Hidroxi-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-1-oxo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1,1-dimetil-propilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,
-
4-Etil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,
-
8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(7-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-7-fluoro-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
4,4-Dietil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
1-(2-{1-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona,
-
1-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-3-metil-butil}-espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona;
-
4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona;
-
4,4-Dimetil-1-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-propil}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
eventualmente en forma de los
isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los
enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las
correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo OH puede estar configurado en los
compuestos de la fórmula 1 antes definido en tres posiciones
diferentes. Los isómeros preferidos se pueden obtener a través de
las siguientes fórmulas generales 1a y 1b,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos X, R^{a},
R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''},
R^{2'''}, V y n pueden tener los significados antes
mencionados.
\newpage
Los compuestos de especial preferencia son
también aquellos de la fórmula general 1.1'-b
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de especial preferencia son
también aquellos de la fórmula general 1.1''-b
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de especial preferencia son
también aquellos de la fórmula general 1.1'''-a
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de especial preferencia son
también aquellos de la fórmula general 1.1''''-b
donde los grupos R^{1}, R^{1'},
R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V pueden tener los
significados antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula 1 pueden emplearse
eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales,
mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos. Se emplean con
preferencia especial en forma de compuestos enantioméricamente
puros, en donde los compuestos de la fórmula 1, en los que el centro
del carbono asimétrico bencílico respecto del anillo fenilo
"-CH(OH)-" tiene configuración R. Los enantiómeros R de
especial preferencia de los compuestos de la fórmula general 1 se
pueden obtener a través de la fórmula general
R-1,
donde los grupos X, R^{a},
R^{b}, R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''},
R^{2'''}, V y n pueden tener los significados antes
mencionados.
En este sentido, por sales de adición de ácidos
con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden, por ejemplo,
sales seleccionadas del grupo formado por clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato,
hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato,
hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato,
hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluenosulfonato,
preferentemente clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.
El halógeno es, en el marco de la presente
invención, flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique
otra cosa, flúor y bromo valen como halógenos preferidos,
prefiriendo en general el flúor.
Como grupos alquilo (alquilo) se denominan,
siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y
no ramificados con 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono.
Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para
designar los grupos metilo, etilo, propilo o incluso butilo también
se usan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre
que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y
butilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los
correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo
comprende n-propilo e
iso-propilo, butilo comprende
iso-butilo,
sec-butilo y
terc.-butilo, etc.
Como grupos alquileno (alquileno) se denominan,
siempre que no se indique otra cosa, grupos alquileno ramificados y
no ramificados con 1 a 6, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono.
Como ejemplos se mencionan: metileno, etileno, propileno o
butileno. Siempre que no se describa de otra manera, las
definiciones propileno y butileno comprenden todas las formas
isoméricas imaginables de los correspondientes radicales.
Como grupos cicloalquilo (cicloalquilo) se
denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo
cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan:
ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como grupos alquiloxi
(O-alquilo) se denominan, siempre que no se indique
otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6,
con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través
de un átomo de oxígeno. Como ejemplos se mencionan: metiloxi,
etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designan los grupos metiloxi,
etiloxi, propiloxi o también butiloxi, también se usan eventualmente
las abreviaturas -OMe, -OEt, -OProp u -OBu.
Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones
propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isoméricas
imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por
ejemplo, propiloxi comprende n-propiloxi e
iso-propiloxi, butiloxi comprende
iso-butiiloxi,
sec-butiloxi y
terc-butiloxi, etc. Eventualmente también se
usa en el marco de la presente invención el término alcoxi, en lugar
de alquiloxi. Conforme a ello, para designar los grupos metiloxi,
etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se emplean
eventualmente los términos metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.
Como grupos halógeno-alquileno
se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo
ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los
que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos
de halógeno, con preferencia, por flúor. Como ejemplos se mencionan:
CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}.
Como grupos arilo se denominan, siempre que no
se indique otra cosa, sistemas cíclicos aromáticos con 6 a 10
átomos de carbono. Grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo,
prefiriendo especialmente el fenilo según la invención.
Como grupos arilalquileno se denominan, siempre
que no se indique otra cosa, los grupos arilo antes mencionados que
están unidos a través de grupos alquilo ramificados y no ramificados
con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan
bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo. Los grupos alquilo
en puente se denominan también puentes de alquileno en el marco de
la presente invención.
Como grupos ariloxi (O-arilo) se
denominan, siempre que no se indique otra cosa, grupos arilo con 6 a
10 átomos de carbono que están unidos a través de un puente de
oxígeno. Los grupos preferidos en este contexto son, por ejemplo,
feniloxi o naftiloxi que, en el marco de la presente invención,
también se pueden denominar eventualmente fenoxi o naftoxi.
Como grupos arilalquilenoxi
(arilalquilen-O-) se denominan, siempre que no se
indique otra cosa, grupos arilo que están unidos a través de grupos
alquiloxi ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono.
A modo de ejemplo se mencionan benciloxi, feniletiloxi,
naftilmetiloxi, naftiletiloxi.
La preparación de los compuestos según la
invención puede llevarse a cabo por analogía a las formas de
proceder ya conocidas en el estado de la técnica. Los
procedimientos apropiados de preparación se conocen, por ejemplo,
del documento EP 43 940 o también del documento WO 01/83462, de los
que se hace referencia aquí en su totalidad.
Los ejemplos de síntesis descritos con
posterioridad sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos
según la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas
de proceder ejemplares para una mayor explicación de la invención,
sin limitar los mismos al objeto descrito a continuación a modo de
ejemplo.
A una solución de 82,5 g (0,5 mol) de
2-amino-5-metoxiacetofenona
en 400 ml de piridina se vierten gota a gota 65,1 g (0,6 mol) de
éster etílico del ácido clorofórmico bajo enfriamiento, de modo que
la temperatura no suba a más de 10-15ºC. Luego se
agita la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente y
más tarde se vierte en hielo. El precipitado producido se filtra por
succión, se lava con agua y se recristaliza en isopropanol.
Rendimiento: 102 g (86%); punto de fusión =
97-100ºC.
En una solución de 0,5 moles de yoduro de
metilmagnesio en 200 ml de éter dietílico se vierten 47,4 g (0,2
mol) de éster etílico del ácido
(2-acetil-4-metoxi-fenil)-carbámico,
disuelto en 275 ml de THF, bajo enfriamiento de modo que la
temperatura no supere 0ºC. Se deja bajo agitación a reflujo durante
30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vierte en hielo y se mezcla con cloruro de amonio.
Después de separar la fase orgánica, se extrae repetidamente con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con
agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo
se disuelve en metanol y la solución se concentra y luego se mezcla
con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava
con agua y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 31,1 g
(75%); punto de fusión = 178-180ºC.
Una solución de 31 g (0,15 mol) de
6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 120 ml de HMPT se vierte a 65-70ºC en 7,2 g de
hidruro de sodio (al 55-60%) en 30 ml de HMPT.
Después de terminada la liberación de hidrógeno, se agita durante
otros 20 minutos y luego se enfría hasta temperatura ambiente. A
esta temperatura se vierten 37,7 g (0,18 mol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina,
disuelta en 40 ml de HMPT. Después de agitar durante 3 horas a
100ºC, la mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan
con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo
calentamiento en ácido clorhídrico 1 N y después de enfriar se
extrae con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza con lejía
de sosa y se agita con acetato de etilo. Luego se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se libera del solvente. Se aísla
el producto del residuo después de disolver en acetonitrilo y añadir
ácido clorhídrico etérico en forma de su hidrocloruro. Rendimiento:
34,3 g (70%).
Se suspenden 357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 292 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 5 ml de etanol y se calientan hasta 70ºC. La disolución formada
se agita durante una hora a 70ºC y luego se enfría a temperatura
ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de hidruro de
sodio, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se mezcla
con 0,7 ml de disolución saturada de carbonato de potasio y se agita
durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio
(básico), se lava posteriormente de forma repetida con cloruro de
metileno/metanol 15:1 y se concentra. El producto crudo obtenido de
esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno con
gradiente de metanol/amoniaco (9:1)). Sólido de color beige.
Rendimiento: 340 mg (58%); espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 590.
340 mg (0,58 mmol) de
1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-6-metoxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
se disuelven en 10 ml de metanol y se hidrogenan con paladio sobre
carbón como catalizador a 1 bar de presión de hidrógeno. Luego se
filtra el catalizador y se concentra el filtrado. Sólido de color
beige. Rendimiento: 273 mg (95%); espectrometría de masa:
[M+H]^{+} = 500; valor Rft = 0,33 (cloruro de metileno :
metanol: amoniaco = 9 : 1 : 0,1).
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La preparación se realiza por analogía a la
disposición para el Ejemplo 1b) a partir de 15,7 g (50 mmol) de
éster etílico del ácido
(2-acetil-4-benciloxi-fenil)-carbámico
y 125 mmol de yoduro de metilmagnesio. Rendimiento: 10,8 g (76%);
punto de fusión = 134ºC.
Se prepara análogamente a la disposición para
el Ejemplo 1c) a partir de 10,5 g (37 mmol) de
6-benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
y 9,3 g (44 mmol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina.
Rendimiento: 10,9 g (73%); punto de fusión = 233ºC
(hidrocloruro).
La reacción de 357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 368 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-6-benciloxi-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
por analogía a las disposiciones para el Ejemplo 1 proporciona el
compuesto en forma de un sólido de color beige. Rendimiento 355 mg
(73%); espectrometría de masa: [M+H]^{+} = 486.
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Obtenida de la reacción de 67 g (0,3 mol) de
éster metílico del ácido
2-etoxicarbonilamino-benzoico y 1,14
mol de yoduro de etilmagnesio por analogía a la disposición para el
Ejemplo 1b). Rendimiento: 48,5 g (79%); punto de fusión =
160-162ºC.
Preparada a partir de 47,5 g (0,23 mol) de
4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
y 57,5 g (0,27 mol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina
de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1c).
Rendimiento: 38,1 g (50%); punto de fusión =
208-210ºC (hidrocloruro).
357 mg (1 mmol)
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 290 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
se hacen reaccionar análogamente a las disposiciones para el
Ejemplo 1. Después de una posterior desbencilación, se obtiene un
sólido de color beige. Rendimiento: 367 mg (74%); espectrometría de
masa: [M+H]^{+} = 498.
Se introducen 112 g (1,13 mol) de fosgeno en 500
ml de THF. Luego se añade una solución de 52 g (0,34 mol) de
2-(2-amino-fenil)-propan-2-ol,
preparada a partir de 2-aminoacetofenona y yoduro
de metilmagnesio, en 300 ml de THF. La mezcla de reacción se deja
reposar durante la noche, se concentra y se mezcla con 500 ml de
piridina. Tras destilar la piridina, se mezcla con agua y se extrae
con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con
ácido clorhídrico 2 N, solución de hidróxido de sodio y agua, se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo que queda
(46 g) se hace reaccionar directamente sin posterior purificación.
punto de fusión (tolueno/éter de petróleo) =
109-110ºC.
Obtenida a partir de 43 g (0,24 mol) de
4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
y 54 g (0,26 mol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-bencilidenamina
análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 1c).
Rendimiento 41 g (57%). punto de fusión (tras recristalización en
etanol) = 262ºC (hidrocloruro).
357 mg (1 mmol)
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 262 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
se hacen reaccionar de la manera ejecutada para el Ejemplo 1.
Después de una posterior hidrogenación, se obtiene un sólido de
color beige. Rendimiento: 285 mg (61%); espectrometría de masa
[M+H]^{+} = 470.
Se hacen reaccionar 2,70 g (18 mmol) de
1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
y 4,35 g (21 mmol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina
de la manera descrita para el Ejemplo 6a). Para la elaboración, se
vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae con acetato
de etilo. Las fases de éter combinadas se lavan con agua, se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se mezcla con 25
ml de ácido clorhídrico 2 N y se calienta hasta 70ºC. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente, se extrae con éter dietílico. La fase
acuosa se concentra y se mezcla con acetonitrilo. El precipitado
producido se filtra por succión y se lava con acetonitrilo y éter
dietílico. Rendimiento: 2,65 g (54%, hidrocloruro); Intervalo de
fusión: 220ºC (descomposición).
357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 234 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 5 ml de tetrahidrofurano se agitan durante 15 minutos a 60ºC. Se
enfría hasta 0ºC y se añaden gota a gota bajo una atmósfera de argón
1,5 ml de una disolución 2 molar de borhidruro de litio en
tetrahidrofurano. Se agita durante 15 min a 0ºC, se mezcla con 10
ml de diclorometano y 3 ml de agua, se agita durante otra hora y
luego sobre kieselguhr. Se eluye con diclorometano y se destila el
disolvente. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa
(fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido
trifluoroacético). Rendimiento: 196 mg (30%, trifluoroacetato);
espectroscopia de masa: [M]^{+} = 532.
Se disuelven 196 mg (0,3 mmol) de
1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 5 de etanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al 10%)
como catalizador a 3 bar y temperatura ambiente. El catalizador se
separa y se recristaliza el producto crudo en acetonitrilo/éter
dietílico. Rendimiento: 48 mg (29%, trifluoroetilacetato);
espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 442.
Una solución de 17,7 g (0,10 mol) de
4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 85 ml de HMPT se mezcla con 4,8 g de hidruro de sodio
(55-60%) y se calienta lentamente hasta 60ºC.
Después de terminada la producción de hidrógeno, se agita durante
otros 30 min a 80ºC y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se
añaden 25 g (0,12 mol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina,
disuelta en 25 ml de HMPT, y se deja bajo agitación durante tres
horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en agua
helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran. El residuo se calienta junto con 240 ml de ácido
clorhídrico 1 N a 60ºC y tras enfriar se extrae con éter dietílico.
La fase acuosa se alcaliniza con lejía de sosa conc. y se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo
calentamiento en acetato de etilo, se mezcla con una cantidad
equimolar de ácido maleico y se enfría lentamente. El precipitado
producido se filtra por succión, se lava con acetato de etilo y se
seca. Rendimiento: 26,1 g (69%, maleato); intervalo de fusión:
134ºC.
357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 530 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina
se hacen reaccionar análogamente a la disposición 5b) y se
elaboran.
Rendimiento: 308 mg (46%, trifluoroacetato);
espectroscopia de masa: [M]^{+} = 560.
308 mg (0,46 mmol) de
1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4-etil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
se hidrogenan con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador a
temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. El
catalizador se separa, el filtrado se concentra y el residuo se
cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 14 mg (5%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa:
[M]^{+} = 470.
La preparación se lleva a cabo análogamente al
procedimiento descrito para el Ejemplo 6a) a partir de 15,7 g (107
mmol) de
3,4-dihidro-quinolin-2-ona
y 24,9 g (119 mmol) de
(3-cloro-1,1-dimetil-propil)-(1-fenil-metiliden)-amina.
Apartándose de la disposición previamente mencionada, se precipita
el producto no del maleato, sino como hidrocloruro. Rendimiento:
6,9 g (24%, hidrocloruro); intervalo de fusión:
200-203ºC.
Preparación a partir de 357 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 232 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-3,4-dihidro-quinolin-2-ona
análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 5c). La
posterior purificación del producto se realiza por medio de HPLC
preparativa (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1%
de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 94 mg (17%,
trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]^{+} =
440.
400 mg (1,4 mmol) de
8-benciloxi-5-oxiranil-quinolin-2-ona
y 436 mg (1,5 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
en 5 ml de n-butanol se agitan durante 6 horas a
140ºC. El disolvente se destila y el residuo se purifica por
cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua). Sólido
de color beige. Rendimiento: 160 mg (20%); espectroscopia de masa:
[M]^{+} = 584.
160 mg (0,3 mmol) de
1-{3-[2-(8-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de
paladio sobre carbón (al 10%). Rendimiento: 49 mg (34%);
espectroscopia de masa: [M]^{+} = 494.
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A una disolución de 5,15 g (20 mmol) de
1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona
en 20 ml de de piridina se añaden gota a gota a
5-20ºC 4,64 g (25 mmol) de cloruro de
2-bromo-2-metil-propionilo.
Después de terminar la adición se agita durante 15 minutos, se
mezcla con agua con hielo y 100 ml de de acetato de etilo y se
acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se
elimina por separación, se lava con agua y se seca con sulfato de
sodio. Después de la separación por destilación del disolvente, el
residuo se cristaliza en una mezcla de éter dietílico/éter de
petróleo. Rendimiento: 6,8 g (84%); Intervalo de fusión:
88-90ºC.
Se agitan 6,60 g (16,2 mmol) de
N-(3-acetil-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-2-bromo-2-metil-propionamida
y 2,76 g (20 mmol) de carbonato de potasio durante 1 hora en 70 ml
de de acetonitrilo a reflujo. Se succiona el sólido, se concentra
el filtrado y el residuo se mezcla con 30 ml de de acetato de etilo.
Después de una nueva filtración y de la separación por destilación
del disolvente, el producto bruto se cristaliza en poco etanol.
Rendimiento: 1,00 g (19%); espectroscopia de masas
[M+H]^{+} = 326; Intervalo de fusión =
148-150ºC.
Se hacen reaccionar 50,12 g (154 mmol) de
8-acetil-6-benciloxi-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-3-ona
con dióxido de selenio como agente oxidante y carbón activado en
dioxano en reflujo y algo de agua. Tras enfriar, se filtra el
sólido y se lava con dioxano. El filtrado se concentra y el residuo
se disuelve en 550 ml de etanol y se calienta a reflujo durante 30
minutos. Se filtra y el agua madre se enfría hasta -18ºC,
precipitándose un sólido que se filtra por succión. Tras
recristalizar en etanol, se genera un producto en forma de un sólido
de color beige. Rendimiento: 8,95 g (15%).
Preparación a partir de 406 mg (1 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-2,2-dimetil-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 290 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5b). El compuesto
blanco se purifica por medio de cromatografía en una columna corta
de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol). Sólido
blanco. Rendimiento: 145 mg (24%); espectroscopia de masa
[M+H]^{+} = 616.
130 mg (0,21 mmol) de
1-{3-[2-(6-benciloxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan en presencia de
paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente. El
catalizador se filtra por succión, el filtrado se concentra y el
residuo se purifica por cromatografía (fase inversa; gradiente de
acetonitrilo/agua). Sólido blanco. Rendimiento: 41 mg (37%);
espectroscopia de masa [M+H]^{+} = 526.
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A una solución de 22,7 g (88,22 mmol) de
1-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona
en tolueno (200 ml) se añaden a 0ºC 51,1 ml (97,04 mmol) de una
solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). Luego se añaden gota
a gota 30,7 ml (220,6 mmol) de trietilamina de modo tal que la
temperatura no supere los 5ºC. Después de agitar durante 1 h a
temperatura ambiente, se añaden otros 4,6 ml de solución de fosgeno
y 12 ml de trietilamina a 0ºC. Se agita durante 1 h a temperatura
ambiente, se diluye con diclorometano y se mezcla con solución
saturada acuosa de cloruro de amonio (500 ml) y ácido clorhídrico
acuoso 2 N (10 ml). Después de separar la fase acuosa, se extrae
hasta agotar con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío, formándose
un sólido de color beige. El precipitado se filtra, se lava con un
poco de tolueno y se seca a 50ºC al vacío.
Rendimiento: 18,5 g (74%); R_{f} = 0,19 (gel
de sílice, tolueno/acetona 95:10); ESI-MS:
[M+H]^{+} = 284.
A una solución de 12,0 g (42,4 mmol) de
7-acetil-5-benciloxi-3H-benzooxazol-2-ona
en DMSO (60 ml) se añaden 14,4 ml (127,1 mmol) de HBr (48% en
agua). La mezcla se agita bajo una leve corriente de nitrógeno
durante 6 h a 60ºC, se vierte en 600 ml de agua helada y se agita
durante 20 min. El precipitado formado se filtra y se lava con
solución de agua fría/acetato de etilo (1:1). El precipitado se
disuelve en 300 ml de etanol y 100 ml de acetato de etilo y se
concentra al vacío. El procedimiento se repite con 500 ml de tolueno
y luego con 500 ml de etanol. El residuo se disuelve luego en 250
ml de etanol y se calienta durante 1 h a reflujo. Después de
destilar 30 ml de etanol, la mezcla se enfría hasta temperatura
ambiente y luego hasta 0ºC. El precipitado formado se filtra, se
lava con 80 ml de etanol helado y 200 ml de éter y se seca a 50ºC al
vacío. Rendimiento: 6,5 g (45%); R_{f} = 0,23 (gel de sílice,
diclorometano/MeOH 25:2); ESI-MS:
[M+H-CO_{2}Et]^{+} = 270.
Obtenida a partir de 343 mg (1 mmol) de
5-benciloxi-7-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-3H-benzooxazol-2-ona
y 290 mg (1 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[1,3]oxazin-2-ona
de acuerdo con un procedimiento descrito para el Ejemplo 5b).
Sólido blanco. Rendimiento: 160 mg (28%); espectroscopia de masa
[M-H]^{+} = 572.
150 mg (0,26 mmol) de
1-{3-[2-(5-benciloxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
se disuelven en 5 ml de metanol y se hidrogenan con paladio sobre
carbón como catalizador durante 3 horas a temperatura ambiente. El
catalizador se separa y el filtrado se concentra. Sólido de color
beige. Rendimiento: 116 mg (92%); espectroscopia de masa
[M-H]^{+} = 484.
Método de HPLC (Método A): Simmetry C18
(Waters); 3,5 \mum; 4,6 x 150 mm; temperatura de la columna: 20ºC;
gradiente de tampón de acetonitrilo/fosfato (pH 7) 20:80
\rightarrow 80:20 en 30 min, flujo: 1,0 ml / min; detección a 220
y 254 nm.
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A una solución de
1-(5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona
(90,0 g, 0,313 mol) en diclorometano absoluto (940 ml) se añade a
-10ºC en un lapso de 10 min trietilamina (92,7 ml, 0,660
mol). A esta solución roja, se añade en un lapso de 15 min una
solución de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (65 ml, 0,394
mol) en diclorometano absoluto (40 ml) y se agita durante otros 5
min a -5ºC. La solución marrón se lava con cloruro de
amonio saturado acuoso (400 ml) y NaCl saturado acuoso (400 ml) y
las fases se separan. El secado con sulfato de sodio y la
concentración al vacío proporciona el producto crudo en forma de
aceite que se solidifica al reposar. El producto crudo se disuelve
en éter (150 ml), la solución se mezcla con hexano (800 ml) y se
filtra el precipitado formado. El sólido se agita con éter/hexano
(80/20, 100 ml), se filtra y se seca en horno a 40ºC. Rendimiento:
118 g (90%); ESI-MS: [M+H]^{+} = 420.
A una solución de éster
2-acetil-4-benciloxi-6-nitro-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (100,0 g, 0,238 mol) en dioxano
(360 ml) se añaden bajo una atmósfera de nitrógeno 100 g de tamiz
molecular (4 Å),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5,88 g, 6,42
mmol), tetrafluoroborato de
tri-terc-butilfofonio (3,50
g, 12,06 mmol), diciclohexilmetilamina (81,2 ml, 0,371 mol), yoduro
seco de tetrabutilamonio (105,8 g, 0,286 mol) y acrilato de metilo
(32,6 ml, 0,362 mol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas
a 80ºC, se diluye con éter (2 L) y se mezcla con 500 g de gel de
sílice. La suspensión se agita durante 10 min, se filtra y el gel
de sílice se lava varias veces con éter (4 \times 600 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1
M (300 ml), solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro
de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El
producto crudo oleoso se recristaliza en etanol caliente (0,75 L).
El precipitado se filtra, se lava con etanol (2 \times 50 ml) y se
seca a 40ºC. Rendimiento: 32,2 g (38%); espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 356.
Una suspensión de éster metílico del ácido
3-(2-acetil-4-benciloxi-6-nitrofenil)-acrílico
(5,0 g, 14,07 mmol) en etanol (100 ml) se hidrogena con níquel
Raney (3 g) a temperatura ambiente y 4 bar de presión de hidrógeno.
Al cabo de 6 horas se vuelve a añadir níquel Raney (2 g) y la mezcla
se hidrogena durante otras 2 horas. El catalizador se separa y el
filtrado se mezcla con ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 ml). El
producto recristalizado se filtra y se seca. Rendimiento: 1,0 g
(24%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 296.
A una suspensión de
5-acetil-7-benciloxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(13,0 g, 44,02 mmol) en dioxano (130 ml) se añade DDQ (15,0 g,
66,08 mmol) y se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante
otras 2 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con
dioxano (2 \times 20 ml) y se disuelve en diclorometano/metanol
(9:1, 600 ml). La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato
de sodio (2 \times 100 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra. El residuo se agita con metanol, el precipitado formado
se filtra y se seca. Rendimiento: 8,3 g (64%); espectroscopia de
masa: [M+H]^{+} = 294.
Se disuelve
5-acetil-7-benciloxi-1H-quinolin-2-ona
(7,0 g, 23,86 mmol) wird en una mezcla de
1,2-dicloroetano (147 ml), ácido acético glacial
(43 ml) y agua (7 ml) y se mezcla con dicloroyodato de
N-bencil-trimetilamonio (19,0 g,
54,58 mmol). La mezcla se agita durante 4,5 horas a 65ºC, luego con
solución de bicarbonato de sodio y solución de bisulfito de sodio
al 5% y se agita durante 5 minutos. El precipitado formado se
filtra, se lava con agua (2 \times 20 ml) y se seca en horno.
Rendimiento: 6,0 g (77%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+}
= 328.
A una suspensión de
7-benciloxi-5-(2-cloroacetil)-1H-quinolin-2-ona
(6 g, 18,31 mmol) en THF (150 ml) se vierte a 0-5ºC
borhidruro de litio (434 mg, 19,93 mmol) y se agita durante 30
minutos. Se añade solución de hidróxido de sodio 2,5 N (43 ml,
107,50 mmol) y se agita durante 2 horas a 5-10ºC y
2,5 horas a temperatura ambiente. Luego se combina la mezcla de
reacción lentamente con ácido acético glacial (6,5 ml) seguido de
solución semisaturada de cloruro de sodio (100 ml) y se agita
durante otros 5 minutos. El precipitado formado se filtra y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo/THF (1/1, 5 x 100 ml). El
sólido filtrado y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran. El producto crudo se agita con
metanol (30 ml) y el precipitado se filtra y se seca a temperatura
ambiente. Rendimiento: 4,8 g (89%); espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 294.
Una suspensión de
7-benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
(112 mg, 0,382 mmol) y
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(220 mg, 0,758 mmol) en isopropanol (1,0 ml) se calienta durante 1
hora en el microondas a 135ºC. La mezcla se diluye con EtOAc (10
ml) y se lava con solución de ácido málico acuoso 0,5 M,
produciéndose una parte del producto. Las fases se separan y la
suspensión acuosa se mezcla con tanto MeOH que se produce nuevamente
una solución clara. La fase acuosa se extrae con diclorometano y
las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran al vacío. El residuo se agita con EtOAc y el precipitado
se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 152 mg (68%);
HPLC-MS: R_{t} = 14,8 min (Método A).
Una suspensión de
1-{3-[2-(7-benciloxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
(152 mg, 0,338 mmol) y Pd/C (al 10%) (40 mg) en MeOH (12 ml) se
hidrogena a TA y 1 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El
catalizador se filtra sobre Celite y se lava con MeOH (5 ml). La
fase org. se concentra, el residuo se tritura con EtOAc y el
precipitado formado se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 76 mg
(46%); R_{f} = 0.3 (gel de sílice, diclorometano / MeOH /
amoniaco saturado acuoso 90:10:0.5); ESI-MS:
[M+H]^{+} = 494.
Para los siguientes ejemplos de síntesis se
requieren compuestos de partida específicos, cuya obtención se
describe a continuación.
Producto intermediario
1
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A una solución de 7,00 ml (54,04 mmol) de éster
metílico del ácido antranílico en THF abs. (70 ml) se añaden gota a
gota a 0ºC en un lapso de 30 min 90,0 ml (180,00 mmol) de cloruro de
propilmagnesio (2 M en éter). La mezcla se agita durante 1 h a TA y
luego se mezcla con 100 ml de solución acuosa 3 M de cloruro de
amonio y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae
hasta agotar con EtOAc. Las fases org. combinadas se lavan con
KHCO_{3} acuoso y NaCl saturado acuoso y se secan con sulfato de
sodio. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la
siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6,70 g (60%).
A una solución de 3,10 g (14,05 mmol) de
4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol
y 3,60 g (17,88 mmol) de éster terc-butílico del
ácido
(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico
en MeOH (40 ml) y AcOH (6 ml) se añaden 1,40 g (22,27 mmol) de
cianoborhidruro de sodio. La mezcla se agita durante 16 h a TA, se
diluye con EtOAc y se lava con KHSO_{4} acuoso 0,5 M y NaCl
saturado acuoso, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al
vacío. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la
siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6,00 g (rendimiento
cuantitativo).
A una solución de 6,00 g (15,28 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
{3-[2-(1-hidroxi-1-propil-butil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico
y 5,32 ml (38,21 mmol) de trietilamina en THF abs. (80 ml) se
añaden lentamente gota a gota a 0ºC 8,85 ml (16,81 mmol) de
solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). La mezcla se agita
durante 2 h a TA, se diluye con EtOAc, se mezcla con hielo y se
alcaliniza con solución acuosa saturada de amoniaco. La fase acuosa
se extrae hasta agotar con EtOAc y las fases org. combinadas se
lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre sulfato de sodio y
se concentran al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel
de sílice, ciclohexano/EtOAc 6:1) se obtiene el producto en forma
de aceite de color amarillo. Rendimiento: 4,57 g (71%).
Una solución de 4,20 g (10,03 mmol) de éser
terc-butílico del ácido
[1,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico
en 35 ml de ácido fórmico se agita durante 24 h a TA y luego se
vierte en hielo. La fase acuosa se alcaliniza con solución saturada
acuosa de amoniaco y se extrae con EtOAc hasta agotar. Los extractos
org. combinados se lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se toma en
EtOAc (50 ml) y se mezcla con 4 ml de solución de HCl (sat. en
EtOAc). La solución se evapora y se mezcla dos veces con un poco de
EtOH y se concentra al vacío. La trituración del residuo con éter
diisopropílico da como resultado el producto como sal higroscópica
de hidrocloruro. Rendimiento: 2,60 g (73%).
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Producto intermediario
2
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El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1a por reacción de éster metílico del ácido
2-amino-4-fluoro-benzoico
y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78ºC
\rightarrow TA. Rendimiento: 4,1 g (99%).
El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1b a partir de
3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol
y éster terc-butílico del ácido
(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico.
El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna
(gel de sílice, diclorometano/MeOH 100:0 \rightarrow 98:2).
Rendimiento: 7,70 g (99%).
El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del
ácido
{3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico.
Rendimiento: 4,20 g (51%).
El producto se prepara análogamente al producto
intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del
ácido
[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico
en forma de base libre. Rendimiento: 2,90 g (96%);
ESI-MS: [M+H]^{+} = 309.
\newpage
Producto intermediario
3
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1a por reacción de éster metílico del ácido
2-amino-3-metoxi-benzoico
y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78ºC
\rightarrow TA. Rendimiento: 5,20 g (92%);
HPLC-MS: R_{t} = 12,85 min (Método A);
ESI-MS: [M+H]^{+} = 210.
El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1b a partir de
3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol
y éster terc-butílico del ácido
(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico.
El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna
(gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 4:1). Rendimiento: 4,60 g
(47%).
El producto se obtiene análogamente al producto
intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del
ácido
{3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico.
Rendimiento: 4,60 g (94%).
El producto se prepara análogamente al producto
intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del
ácido
[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico
en forma de base libre. Rendimiento: 3,00 g (93%);
ESI-MS: [M+H]^{+} = 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermediario
4
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A una solución de 20,0 g (80,32 mmol) de
2-nitro-yodobenceno en THF abs. (150
ml) se añaden gota a gota a-50ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno 40,16 ml (80,32 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M
en THF). Después de agitar durante 15 min, se añaden rápidamente
9,98 ml (96,30 mmol) de ciclohexanona. La mezcla se calienta hasta
TA y se agita durante otras 2 h. Se añade solución acuosa saturada
de cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con EtOAc hasta
agotar. Los extractos org. combinados se lavan con solución acuosa
saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran
al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/EtOAc 20:1) se obtiene el producto en forma de aceite de
color amarronado. Rendimiento: 5,20 g (29%); R_{f} = 0,26 (gel de
sílice, hexano/EtOAc 10:1); ESI-MS:
[M+H-H_{2}O]^{+} = 204.
Una suspensión de 5,20 g (16,45 mmol) de
1-(2-nitro-fenil)-ciclohexanol
y 500 mg de níquel Raney en EtOH (70 ml) se hidrogena a TA y a 3
bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtra
sobre Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se
recristaliza en hexano. Rendimiento: 1,53 g (49%); R_{f} = 0,38
(gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1); ESI-MS:
[M+H-H_{2}O]^{+} = 174.
El producto se prepara análogamente al producto
intermediario 1b a partir de
1-(2-amino-fenil)-ciclohexanol
y éster terc-butílico del ácido
(1,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico.
Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc
7:1) se obtiene el producto en forma de aceite incoloro.
Rendimiento: 2,65 g (66%); R_{f} = 0,50 (gel de sílice,
hexano/EtOAc 4:1).
El producto se prepara análogamente al producto
intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del
ácido
{3-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-1,1-dimetil-propil}-carbámico.
Rendimiento: 2,60 g (92%); R_{f} = 0,38 (gel de sílice,
hexano/EtOAc 4:1).
El producto se prepara análogamente al producto
intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del
ácido
[3-(espiro(ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il)-1,1-dimetil-propil]-carbámico.
Rendimiento: 1,80 g (92%); R_{f} = 0,10 (gel de sílice,
diclorometano/MeOH/amoniaco saturado acuoso 95:5:0.5);
ESI-MS: [M+H]^{+} = 303.
A una solución de 200 mg (0,564 mmol) de
hidrocloruro de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
en THF abs. (5 ml) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno se añaden
86 \mul (0,619 mmol) de trietilamina y se agita durante 30 min.
Se agregan 200 mg (0,560 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y se agita durante otras 2 h a TA. La mezcla se enfría hasta 10ºC,
se mezcla con 51 mg (2,34 mmol) de borhidruro de litio, se calienta
hasta TA y se agita durante 1 h a TA. Se vuelve a enfriar hasta 10ºC
y se mezcla lentamente con 15 ml de agua y 20 ml de diclorometano.
Las fases se separan y se extrae la fase acuosa con diclorometano.
Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (8 ml) y se
acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2. El
precipitado formado se filtra, se lava con EtOAc y se seca al
vacío. Rendimiento: 270 mg (74%; hidrocloruro),
HPLC-MS: R_{t} = 18,7 min (Método A).
Una suspensión de 270 mg (0,438 mmol) de
1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y 27 mg de Pd/C (al 10%) en MeOH (8 ml) se hidrogena a TA y 1 bar
de presión de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtra sobre
Celite y se lava con MeOH (5 ml) y el filtrado se evapora al vacío.
El residuo se disuelve en EtOAc/diclorometano (1:1, 10 ml), se
acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2 y
se evapora al vacío. El residuo se tritura con éter, se filtra y se
seca al vacío. Rendimiento: 80 mg (33%; hidrocloruro),
HPLC-MS: R_{t} = 12,8 min (Método A),
ESI-MS: [M+H]^{+} = 526.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se prepara análogamente al Ejemplo
12a a partir de
5-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
e hidrocloruro de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona.
El producto crudo se disuelve en EtOAc, se lava con solución de
NaOH saturada al 5% y se purifica por medio de cromatografía en
columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 98:2 \rightarrow
90:10). Rendimiento: 170 mg (49%); HPLC-MS: R_{t}
= 18,9 min (Método A).
El producto se prepara análogamente al Ejemplo
12b a partir de
1-{3-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dipropil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona.
Rendimiento: 30 mg (19%, hidrocloruro); HPLC-MS:
R_{t} = 13,0 min (Método A); ESI-MS:
[M+H]^{+} = 526.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 232 mg (0,649 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 200 mg (0,649 mmol) de
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
en THF abs. (5 ml) se agita durante 2,5 h a TA. La mezcla se enfría
hasta 5ºC, se mezcla con 60 mg (2,755 mmol) de borhidruro de litio,
se calienta hasta TA y se agita durante 1 h. Se enfría lentamente
hasta 5ºC y se diluye lentamente con 15 ml de agua y 20 ml de
diclorometano. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con
diclorometano. Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de
sodio y se evaporan al vacío. El residuo se purifica por medio de
cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5).
Rendimiento: 257 mg (65%); HPLC-MS: R_{t} = 16,5
min (Método A).
El producto se prepara análogamente al Ejemplo
12b a partir de
1-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-7-fluoro-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona.
Rendimiento: 170 mg (78%; hidrocloruro); HPLC-MS:
R_{t} = 10,6 min (Método A); ESI-MS:
[M+H]^{+} = 516.
El producto se prepara análogamente al Ejemplo
14a a partir de
5-benciloxi-8-(2,2-dihidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y
1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona.
El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en columna
(gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5). Rendimiento: 70 mg (18%);
HPLC-MS: R_{t} = 16,5 min (Método A).
El producto se obtiene análogamente al Ejemplo
12b a partir de
1-{3-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-3-metil-butil}-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona.
Rendimiento: 40 mg (62%); HPLC-MS: R_{t} = 13,3
min (Método A); ESI-MS: [M+H]^{+} =
528.
En una solución de 20,0 g (112 mmol) de
4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
y 17,4 g (126 mmol) de carbonato de potasio en 250 ml de
acetonitrilo se vierten gota a gota 10,2 ml (123 mmol) de
propionitrilo de bromo y se agita a reflujo durante la noche. Se
añaden otros 4 ml (48 mmol) de propionitrilo de bromo y se agita a
reflujo durante otras 2 horas. El sólido se filtra por succión, el
filtrado se concentra y el residuo se recristaliza en éter
diisopropílico. Sólido blanco. Rendimiento: 22,8 g (88%);
espectroscopia de masa: [M+H]^{+} = 231.
Una suspensión de 6,0 g (26 mmol) de
3-(4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-propionitrilo
en 120 ml de éter dietílico se mezcla bajo enfriamiento con un baño
de hielo con 16,5 ml (56 mmol) de tetra-isopropilato
de titanio. Luego se añaden gota a gota 18,5 ml de una solución 3
molar de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico de modo que la
temperatura no supere los 20ºC. Se deja agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se añaden en porciones 7,0 ml (55 mmol) de
fluoruro de boro-éter dietílico bajo enfriamiento con un baño de
hielo. Se agita durante una hora a temperatura ambiente y se añaden
gota a gota bajo enfriamiento 150 ml de solución de hidróxido de
sodio 1 molar. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y
las fases se separan. La fase acuosa se extrae con éter dietílico y
las fases orgánicas combinadas se agitan con solución de sulfito de
sodio y nuevamente con ácido clorhídrico 1 molar. Las fases de ácido
clorhídrico se combinan, se agitan con éter dietílico, se
alcalinizan con solución de hidróxido de sodio y se extrae hasta
agotar con diclorometano. Las fases de diclorometano se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran. Aceite ligeramente amarillo.
Rendimiento: 1,5 g (22%); espectroscopia de masa: [M+H]^{+}
= 261.
Se disuelven 900 mg (2,5 mmol) de
5-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 700 mg (2,7 mmol) de
1-[2-(1-amino-ciclopropil)-etil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
en 20 ml de etanol y se agitan 30 minutos a 80ºC y 50ºC. La mezcla
de reacción se enfría, se combina con 200 mg (5,3 mmol) de
borhidruro de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añade ácido acético glacial, se agita durante 10
minutos y se concentra. El residuo se toma en diclorometano y se
lava sucesivamente con solución de
hidrógeno-sulfato de potasio, solución de carbonato
de potasio al 15% y solución de hidrógeno-carbonato
de sodio. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
libera del solvente. El residuo se purifica por cromatografía en
columna (gel de sílice; gradiente de acetato de
etilo/metanol/amoniaco). Recristalización en éter diisopropílico.
Sólido blanco. Rendimiento: 690 mg (49%); espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 558.
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Se disuelven 650 mg (1,17 mmol) de
1-(2-{1-[2-(5-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
en 30 ml de metanol, se mezclan con paladio sobre carbón (al 10%) y
se hidrogena a temperatura ambiente y 3 bar de presión de
hidrógeno. Rendimiento: 240 mg (44%); espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 468.
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Preparación a partir de 900 mg (2,5 mmol) de
6-benciloxi-8-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y 700 mg (2,7 mmol) de
1-[2-(1-amino-ciclopropil)-etil]-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 16a. Sólido
blanco. Rendimiento: 630 mg (45%); espectroscopia de masa:
[M+H]^{+} = 558.
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590 mg (1,06 mmol) de
1-(2-{1-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidroxi-etilamino]-ciclopropil}-etil)-4,4-dimetil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
se disuelven en 30 ml de metanol y se hidrogena en presencia de
paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente y 3 bar de
presión de hidrógeno. Rendimiento: 180 mg (36%); espectroscopia de
masa: [M+H]^{+} = 468.
Los ejemplos enumerados a continuación se
obtienen análogamente a los procedimientos descritos con
anterioridad.
Como se encontró, los compuestos de la fórmula
general 1 se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación
en el sector terapéutico. Se deben destacar aquellas posibilidades
de aplicación para las que se pueden usar preferentemente los
compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su
eficacia farmacéutica como betamimético.
Son, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, con
preferencia, la terapia del asma o EPOC (enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), la inhibición de dolores de parto precoces en
obstetricia (tocólisis), la reconstitución del ritmo sinusoidal en
el corazón en el bloqueo atrioventricular, así como la subsanación
de trastornos bradicárdicos del ritmo cardíaco (antiarrítmico), la
terapia del shock circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento
del volumen del ritmo cardíaco), así como el tratamiento de prurito
e inflamaciones de la piel.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de la fórmula 1 como medicamentos. Otro
aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos
de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades en las que dosis de acción terapéutica
de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico. Tiene
preferencia especial en este caso el uso de compuestos de la
fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías
respiratorias, con preferencia especial asma o EPOC, para la
inhibición de dolores de parto precoces en obstetricia (tocólisis),
para la restauración del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de
bloqueo atrioventricular, para subsanar los trastornos
bradicárdicos del ritmo cardíaco, para la terapia del shock
circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento del volumen del
ritmo cardíaco), así como para el tratamiento de prurito e
inflamaciones de la piel. Se prefiere en especial según la
invención el uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
y obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial
para el tratamiento de asma o EPOC. Además, es de especial
importancia el uso previamente mencionado de compuestos de la
fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una vez por día de enfermedades inflamatorias y
obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC.
obstructivas de las vías respiratorias, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC.
Formas de aplicación adecuadas para la
administración de los compuestos de fórmula 1 son, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, polvos, etc. La
proporción de el (los) compuesto(s) farmacéuticamente
eficaz(ces) debería estar, respectivamente, en el intervalo
de desde el 0,05 hasta el 90% en peso, preferentemente del 0,1 al
50% en peso de la composición total. Los comprimidos
correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de
la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo
agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato
de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de
maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o
gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o
talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como
carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o
poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir
también en varias capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar
grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a
los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos
de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para
evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto
por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la
gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto
retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente
mencionados para los comprimidos.
Los jarabes de los principios activos según la
invención todavía pueden contener adicionalmente un edulcorante,
como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente
para mejorar el sabor, por ejemplo aromatizantes como vainillina o
extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de
suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa
sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación
de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras,
tales como p-hidroxibenzoatos.
Las disoluciones se preparan de manera habitual,
por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes,
como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, como
sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, dado el caso
con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar, por
ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso,
disolventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes
auxiliares, y se rellenan en viales de inyección o ampollas o
viales de infusión.
Las cápsulas que contienen uno o varios
principios activos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los
principios activos con excipientes inertes, como lactosa o
sorbitol, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden preparar,
por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese
fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus
derivados.
Como excipientes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales
como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de
origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes
mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o
glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales
(por ejemplo, caolines, arcillas, talco, grada), harinas sintéticas
(por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares
(por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes
(por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y
polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
En el caso de la aplicación oral, los
comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los
excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de
sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros
agregados tales como almidón, preferentemente almidón de patata,
gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también
lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y
talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones
acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes
arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del
sabor o sustancias colorantes.
En el caso de la aplicación preferida según la
invención se los compuestos de la fórmula 1 para la terapia del
asma o EPOC, se emplean con preferencia especial formas de
administración o formulaciones farmacéuticas que se aplican por
inhalación. Como formas de farmacéuticas inhalables se consideran
polvos para inhalación, aerosoles dosificables con contenido de gas
propelente o disoluciones para inhalación sin gas propelente. En el
marco de la presente invención, por la expresión soluciones de
inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también
concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser
usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco
de la presente invención se describen detalladamente en la
siguiente parte de la descripción.
Los polvos para inhalación que se pueden aplicar
según la invención pueden contener 1 ya sea solo o en mezcla con
excipientes apropiados fisiológicamente inocuos.
Si los principios activos 1 están contenidos en
mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, los siguientes
coadyuvantes fisiológicamente inocuos pueden aplicarse para la
síntesis de estos polvos para inhalación según la invención:
monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por
ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y
polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo
sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico,
carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En
especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose
el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en
forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa
llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera
sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante.
Los coadyuvantes presentan, en el marco de los
polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula
medio máximo de hasta 250 \mum, con preferencia entre 10 y 150
\mum, con preferencia especial entre 15 y 80 \mum. Dado el
caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con
un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 \mum a los
coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más
finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de
coadyuvantes aplicables. Finalmente, para la preparación del polvo
para inhalación según la invención se añade principio activo 1
micronizado, preferentemente con un tamaño de partícula medio de
desde 0,5 hasta 10 \mum, de manera especialmente preferida de
desde 1 hasta 5 \mum, a la mezcla de coadyuvantes. Del estado de
la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los
polvos para inhalación según la invención por trituración y
micronización, así como por posterior mezcla de los
componentes.
Los polvos para inhalación según la invención se
pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la
técnica.
Los aerosoles para inhalación que contienen
gases propelentes según la invención pueden contener 1 disuelto en
el gas o en forma dispersa. En este caso, 1 pueden estar contenidos
en formas de administración separadas o en una forma de
administración combinada, en donde 1 pueden estar ambos disueltos,
ambos en dispersión o sólo un componente disuelto y el otro en
dispersión.
A partir del estado de la técnica se conocen los
gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de
aerosoles de inhalación. Los gases propelentes adecuados se
seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como
n-propano, n-butano o isobutano, e
hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano,
etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases
propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí
solos o en mezclas de ellos. Los gases propelentes especialmente
preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de
TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles para inhalación que contienen
gases propelentes también contienen otros componentes como
codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos
(tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para
ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del
estado de la técnica.
Los aerosoles para inhalación con contenido de
gas propelente previamente mencionados pueden aplicarse por medio
de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered
dose inhalers, "inhaladores de dosis medidas").
Además, la aplicación de los principios activos
según la invención 1 puede realizarse en forma de soluciones y
suspensiones inhalables sin gas propelente. Para esto se consideran
como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas,
preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente
agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de
etanol con respecto a agua no está limitada, sin embargo, el límite
máximo es preferentemente de hasta el 70 por ciento en volumen,
especialmente de hasta el 60 por ciento en volumen y de manera
especialmente preferida de hasta el 30 por ciento en volumen. Los
demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las
disoluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan con ácidos
adecuados a un valor de pH desde 2 hasta 7, preferentemente desde 2
hasta 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos
seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos
inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos
son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los
ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los
principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se
pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en
casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación,
también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes,
antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo,
ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con
preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del
pH.
Dado el caso, en estas formulaciones puede
renunciarse a la adición de ácido etilendinitrilotetracetico (EDTA)
o de una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como
estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización
contienen este o estos compuesto(s). En una forma de
realización preferida de este tipo, el contenido respecto de
edetato sódico está por debajo de 100 mg/100 ml, con preferencia por
debajo de 50 mg/100 ml, con preferencia especial por debajo de 20
mg/100 ml. En general, se prefieren aquellas disoluciones para
inhalación en las que el contenido en edetato sódico varía entre 0 y
10 mg/100 ml.
Pueden añadirse codisolventes i/u otros
coadyuvantes a las disoluciones para inhalación sin gases
propelentes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen
grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes
-en especial alcohol isopropílico, glicoles
-en especial propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de
polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por
coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia
farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero
que se puede formular junto con el o los principios activos en el
disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las
propiedades cualitativas de la formulación de principios activos.
Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto
farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no
despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no
indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por
ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de
soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos,
polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos,
antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la
duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar,
saborizantes, vitaminas i/u otros aditivos conocidos en el estado de
la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales
farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de
sodio, como agentes isotónicos.
Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan
antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre
que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A,
vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que
aparecen en el organismo humano.
Se pueden emplear conservantes para proteger a
la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservantes
son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial
cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico
o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración
conocida del estado de la técnica. Los conservantes mencionados
precedentemente están contenidos, con preferencia, en
concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con preferencia especial
entre 5 y 20 mg/100 ml.
Las formulaciones preferidas tan sólo contienen,
además del disolvente agua y el principio activo 1, cloruro de
benzalconio y edetato sódico.
En otra forma de realización preferida se
prescinde de edetato sódico.
La dosificación de los compuestos según la
invención es, por naturaleza, fuertemente dependiente del tipo de
aplicación y de la enfermedad a tratar. En el caso de la aplicación
por inhalación, los compuestos de fórmula 1 ya destacan por una
alta eficacia a dosis en el intervalo de \mug. Los compuestos de
fórmula 1 también pueden utilizarse de manera útil por encima del
intervalo de \mug. Entonces, la dosificación también puede estar,
por ejemplo, en el intervalo de miligramos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a las formulaciones farmacéuticas previamente mencionadas como
tales que se caracterizan por un contenido de un compuesto de la
fórmula 1, con preferencia especial, las formulaciones
farmacéuticas aplicables por inhalación previamente mencionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran
la presente invención, pero sin limitar su alcance:
| A) | Comprimidos | por comprimido | |
| Principio activo de la fórmula 1 | 100 mg | ||
| Lactosa | 140 mg | ||
| Almidón de maíz | 240 mg | ||
| Polivinilpirrolidona | 15 mg | ||
| Estearato de magnesio | 5 mg | ||
| 500 mg |
La sustancia activa finamente molida, la lactosa
y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se
tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se
seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de
magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para
formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados.
\newpage
| B) | Comprimidos | por comprimido | |
| Principio activo de la fórmula 1 | 80 mg | ||
| Lactosa | 55 mg | ||
| Almidón de maíz | 190 mg | ||
| Celulosa microcristalina | 35 mg | ||
| Polivinilpirrolidona | 15 mg | ||
| Carboximetil-almidón de sodio | 23 mg | ||
| Estearato de magnesio | 2 mg | ||
| 400 mg |
La sustancia activa finamente molida, una parte
del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y
polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se
elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un
granulado, el cual se seca y se tamiza. Para ello se agrega el
carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y
se comprime la mezcla para formar comprimidos de un tamaño
apropiado.
| C) | Solución en ampollas | |
| Principio activo de la fórmula 1 | 50 mg | |
| Cloruro de sodio | 50 mg | |
| Agua por iny. | 5 ml |
El principio activo se disuelve al propio pH o
eventualmente a pH 5,5 a 6,5 en agua y se mezcla con cloruro de
sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra
en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones
asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se
cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de
sustancia activa.
| D) | Aerosol de dosificación | |
| Principio activo de la fórmula 1 | 0,005 mg | |
| Trioleato de sorbitano | 0,1 | |
| Monofluorotriclorometano y | ||
| TG134a : TG227 2:1 | ad \hskip0.3cm 100 |
La suspensión se envasa en un recipiente de
aerosol con válvula dosificadora usual. Por cada disparo se liberan
preferentemente 50 \mul de suspensión. El principio activo puede
dispararse, si se desean, en mayores dosis (por ejemplo, 0,02% en
peso).
| F) | Polvo inhalable | |
| Principio activo de la fórmula 1 | 12 mg | |
| Lactosa monohidrato \hskip4cm ad | 10 mg |
La preparación del polvo inhalable se realiza de
una forma usual, por mezcla de cada uno de los componentes.
Claims (16)
1. Compuestos de la fórmula 1
en los que
significan
- X
- un grupo -O-, -NH-, -CH_{2}-O-, -CHMe-O-, -C(Me)_{2}-O-, -CH_{2}-NH-, -CHMe-NH-, -C(Me)_{2}-NH-, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, halógeno-alquilo
C_{1-6}, halógeno-cicloalquilo
C_{3-6} o alquilen
C_{1-6}-ciclcoalquilo
C_{3-6},
o
R^{1} y R^{1'} juntos un
puente de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios
átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''}iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-6},
halógeno-alquileno C_{1-6}, OH,
HO-alquilen C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquileno
C_{1-4}, aril
C_{6-10}-alquilen
C_{1-6}-O-, COOH,
COO-alquilo C_{1-6},
O-alquilen
C_{1-6}-COOH,
O-alquilen
C_{1-6}-COO-alquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}-alquilo
C_{1-6}, CN, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2,} NO_{2},
S-alquilo C_{1-6},
SO_{2}-alquilo C_{1-6},
SO-alquilo C_{1-6},
O(CO)alquilo C_{1-6},
CO-alquilo C_{1-6},
NHCO-alquilo C_{1-6} o
halógeno;
- n
- 0, 1 ó 2;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde significan
- X
- -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2}, NH y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y
fluoro-alquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un grupo
seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia,
flúor;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, halogenalquilo C_{1-6}
o alquilen C_{1-6}-cicloalquilo
C_{3-6},
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos un grupo
seleccionado de -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar
eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia,
flúor;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1-4},
CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, OH, -O-alquilo
C_{1-4}, fenilo, feniletilo, bencilo, feniloxi,
benciloxi, COOH, COO-alquilo
C_{1-4}, OCH_{2}COOH,
OCH_{2}COO-alquilo C_{1-4},
NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, flúor,
cloro o
bromo;
- n
- 0, 1 ó 2;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 ó 2, donde significan
- X
- -O-, -CH_{2}-O-, -C(Me)_{2}-O- o -CH=CH-;
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo y CF_{3}, con preferencia, hidrógeno,
metilo o etilo,
o
R^{a} y R^{b} juntos un grupo
seleccionado de
-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
con preferencia,
-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o
metilciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2}, R^{2'}, R^{2''} y
R^{2'''} iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo
compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH,
COOCH_{3}, COOCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}COOH,
OCH_{2}COOCH_{3}, NHSO_{2}-CH_{3}, flúor,
cloro o
bromo;
- n
- 0, 1 ó 2;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula 1'
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1
a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general 1' de
acuerdo con la reivindicación 4, donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por iguales
o diferentes hidrógeno, metilo, etilo, propilo o
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula 1''
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1
a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula general 1' de
acuerdo con la reivindicación 4, donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula 1'''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1
a
3.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula 1''' de acuerdo con
la reivindicación 8, donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, con preferencia,
metilo o
etilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula 1''''
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{a}, R^{b},
R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{2'}, R^{2''}, R^{2'''} y V
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1
a
3.
\newpage
11. Compuestos de la fórmula 1'''' de acuerdo
con la reivindicación 10, donde significan
- V
- un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH_{2} y O;
R^{a} y R^{b} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halogenalquilo
C_{1-4},
- \quad
- o
R^{a} y R^{b} juntos un puente
de alquileno C_{2-5}, donde uno o varios átomos de
hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con
halógeno;
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo,
- \quad
- o
R^{1} y R^{1'} juntos
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
R^{2} y R^{2'''}
hidrógeno;
R^{2'} y R^{2''} iguales o
diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por
hidrógeno, metilo, CF_{3}, OH, metiloxi, benciloxi, COOH,
COOCH_{3} o
flúor;
- n
- 0, 1 ó 2, preferentemente 1;
eventualmente en forma de cada uno
de los isómeros ópticos, mezclas de cada uno de los enantiómeros o
racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes
sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente
inocuos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 como
medicamentos.
13. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que
dosis de acción terapéutica de un betamimético pueden desplegar un
beneficio terapéutico.
14. Formulaciones terapéuticas
caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de
la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
15. Formulación farmacéutica de aplicación por
inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto
de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a
11.
16. Formulación farmacéutica de aplicación por
inhalación de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada
porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para
inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente
y soluciones para inhalación sin gas propelente.
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