MXPA06007948A - Nuevos beta-2-agonistas de accion prolongada, y su uso como medicamentos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I (ver fórmula I) en donde los grupos X, Ra, Rb, R1. R1',R2, R2', R2'', R2''', V y n pueden tener los significados dados en las reivindicaciones y en la descripción, asícomo su uso como composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.

Description

NUEVOS BETA-2-AGONISTAS DE ACCIÓN PROLONGADA, Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 en donde los grupos X, Ra, R, R1, R1 , R , R2 , R2 , R2'", V y n pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripción, así como su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias.

Antecedentes de la Invención Se conocen los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) a partir, de la técnica anterior. A este respecto se hace referencia por ejemplo a las descripciones de EP'43 940 o la WO 01/83462, los cuales proponen betamiméticos para el tratamiento de un amplio margen de enfermedades. Para el tratamiento con fármacos de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una acción de duración más prolongada. Generalmente, esto asegura que la concentración de la sustancia activa en el organismo necesaria para lograr el efecto terapéutico se garantiza durante un periodo más prolongado, sin la necesidad de tener que readministrar el fármaco a intervalos frecuentes. Además, la administración de una sustancia activa- a intervalos de tiempo más prolongados contribuye en gran medida al bienestar del paciente. Se desea en particular la preparación de una composición farmacéutica que se pueda emplear desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación por día (dosis única) .' El uso de un fármaco una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la ingesta regular del fármaco a determinadas hor=¡s del día. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar betamiméticos que están caracterizados por una acción más prolongada y pueden de este modo utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas con una acción más prolongada. En particular es un objeto de la presente invención preparar betamiméticos que se pueden emplear debido a su prolongada acción para la preparación de un fármaco de una única aplicación por día. Otro objetivo de la invención es preparar nuevos betamiméticos que se pueden emplear debido a su prolongada eficacia para la preparación de un fármaco de una única -aplicación por día para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Además de los objetivos anteriormente mencionados, la presente invención también se establece para preparar betamiméticos los cuales no son sólo excepcionalmente potentes sino que también se caracterizan por un alto grado de selectividad con respecto al ß2-adrenoceptor.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se encontró de manera sorprendente que los objetivos anteriormente mencionados se alcanzan mediante los compuestos de la fórmula 1. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1 en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -CH2-0-, -CHMe-O-, -C(Me)2-0-, -CH2-NH-, -CHMe-NH-, -C(Me)2-NH-, -CH=CH- . o -CH2-CH2-; V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 NH y O, de preferencia, CH2 y O, de preferencia particular O; Ra y Rb los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?- y halógeno-alquilo C?-4, o Ra y R juntos representan un puente- de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R1 y R1' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_6, halógeno-alquilo C?_6, ' halógeno-cicloalquilo C3_6 o alquileno C?_6- cicloalquilo C3_6, o R1 y R1' juntos representan un puente de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R2, R2', R2" y R2"' que pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?-6, halógeno-alquileno C?_6, OH, HO-alquileno C?-6, -O-alquilo C_6, arilo Cß-io, arilo C6-?o-alquile?o C?_4, arilo C6-?o-alquileno C?-6~0 COOH, COO-alquilo Ci- 6, O-alquileno C?_6-COOH, O-alquileno C?_6-COO-alquiro C?-6, NHS02-alquilo C?-6, CN, NH2, NH-alquilo C?-6 r N (alquilo C?-6)2, N02, S-alquilo C -5, S02-alquilo C?_6, SO-alquilo C?_6, O (CO) alquilo C?_6, CO-alquilo C?_6, NHCO-alquilo C?_6 o halógeno; n representa 0, 1 ó 2; de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Se prefieren los compuestos de la fórmula 1, en donde X representa -0, -CH2-0, -C(Me)2-0- o -CH=CH-; V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2, NH y 0, de preferencia CH2 y 0, de preferencia particular, 0; Ra y Rb los cuales pueden ßer iguales o diferentes,, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?- y fluoro-alquilo C?_4, o Ra y Rb juntos representan un grupo seleccionado de -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser opcionalmente reemplazados por flúor o cloro, de preferencia', flúor; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_6, halógeno-alquilo C?_6 o alquileno C?_6-cicloalquilo C3-6, o R1 y R1' juntos representan un grupo seleccionado de -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser opcionalmente reemplazados por flúor o cloro, de preferencia, flúor; R2, R2', R2" y R2'" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_4, CF3, CHF2, CH2F, OH, -O-alquilo C?_4, fenilo, feniletilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, COOH, COO-alquilo C?_4, OCH2COOH, OCH2COO-alquilo C?_4, NHS02-alquilo C?_4, flúor, cloro o bromo; n -representa 0, 1 ó 2; de .preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de - ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula 1, en donde X representa -O, -CH2-0, -C(Me)2-0- o -CH=CH-; V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia, O; Ra y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo y CF3, de preferencia, hidrógeno-, metilo o etilo, o Ra y Rb juntos representan un grupo seleccionado de -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2, de preferencia, -CH2-CH2-; R1 y R1' • los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o metilciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-; R2, R2', R2" y R2"' los cuales pueden ser iguales o diferentes^, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF3, CHF2, CH2F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, OCH2COOH, OCH2COOCH3, NHS02-CH3, flúor, cloro o bromo; n representa 0, 1 ó 2; de preferencia 1, en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiomeros o racematüs individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Son- de particular importancia de acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula 1, en donde R y Rb ambos representan metilo y en donde los grupos X, R1, R1', R2, R2', R2", R2'", V y n pueden tener los significados antes mencionados. Estos compuestos preferidos se pueden obtener a través de la siguiente fórmula general 1.1 en donde los grupos X, R ,?, R , R , R , R , R¿ , V y n pueden tener los significados antes mencionados. Son de particular importancia de acuerdo con la invención los compuestos de lá fórmula 1, en donde "X corresponde al grupo -CH2-0-. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1' en donde los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2", R2'"" y V tienen el significado anterior. Se prefieren los compuestos de la fórmula 1', en donde Ra' y Rb - pueden tener los significados antes mencionados y en donde V ' representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo, o '! R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o • diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2, de, preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de las bases libres o de las sales por adición de • ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables . Se prefieren de acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula 1', en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representan un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia, O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo *o ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2~CH2-CH2-CH2-; R2 y R2"' representan hidrógeno; R2' y R2"- los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan -un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi o flúor; n representan representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de las bases libres, o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Son de igual importancia de acuerdo con la invención también los compuestos de la fórmula 1', en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y -en donde V representa el grupo de doble enlace O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, ae preferencia iguales, representan hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R2, R2'' y R2" representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales or adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También de importancia excepcional - de acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula 1', en donde- Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa el grupo de doble enlace 0; R1 y R1' en cada caso simultáneamente representan hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R2, R2" y R2"' representan hidrógeno; R2 representa hidrógeno, OH o metiloxi, n representan 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También de particular importancia de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula 1', en donde R y Rb ambos representan metilo. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1.1' 1.1 en donde los grupos R1, R1 , R2, R2 , R , R2 y V pueden tener los significados antes mencionados.

Se prefieren los compuestos de la fórmula 1, en donde X corresponde al grupo -0-. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1" 1" en donde los grupos Ra, RD, R , R ', R , R¿ ' , R¿" , R¿ y V tienen el significado anterior. Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula 1", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y 0, de preferencia, 0; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2". los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También se prefieren en particular compuestos de la fórmula 1", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia, O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes representan hidrógeno metilo, etilo o propilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi o flúor; n representa O, 1 ó 2 , de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases, libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También son de igual importancia de acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula 1", en donde Ra y ?b pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa el grupo de doble enlace O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, de preferencia, iguales a hidrógeno, metilo o etilo; R2, R2" y R2" representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También de particular importancia de acuerdo con la invención son aquellos compuestos de la fórmula 1", en donde Ra y Rb ambos representan metilo. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1.1" pueden tener los significados antes mencionados. También de particular importancia de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula 1, en donde X corresponde al grupo -CH=CH-. .Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1" ' 1"' en donde los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2',' R2", R2' ' y V tienen el significado anterior. Se prefieren los compuestos de la fórmula 1" ' , en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y 0, de preferencia, 0; R1 y R1' - los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan -un grupo seleccionado de entre hidrógeno, - metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, de preferencia, metilo o etilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2"' representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Se -prefieren en particular los compuestos de la fórmula 1"', en donde R y R pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y 0, de preferencia 0; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes representan hidrógeno metilo, etilo o propilo, - o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2- - CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o diferentes*, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi o flúor; n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También se prefieren en particular compuestos de la fórmula 1"', en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa el grupo de doble enlace O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, de preferencia iguales . representan hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R2, R2" y R2" representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de - ácidos correspondientes ' con ácidos farmacológicamente aceptables. También de importancia excepcional de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula 1" ' , en donde Ra y R pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa el grupo de doble enlace O; R1 y R1' en cada caso representan simultáneamente hidrógeno, metilo, etilo o propilor' R2, R2" y R2'" representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH o metiloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases' libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También de particular importancia de acuerdo con ?a invención son- aquellos compuestos de la fórmula 1"', en donde Ra y Rb ambos representan metilo. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1.1"' 1.1"' en donde los grupos R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y V pueden tener los significados antes mencionados. También de particular importancia de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula 1, en donde X representa el grupo -CMe2-0-. Estos compuestos se pueden representar a través de la fórmula 1"" en donde los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y V tienen el significado anterior. Se prefieren los compuestos de la fórmula 1"", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representan 0, 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula 1"", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O, de preferencia O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes representan hidrógeno metilo, etilo o propilo o R1 y R1' - juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2"' representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi o flúor; ' n' representa 0,' 1 ó 2, de preferencia 1; en la forma opcional de los. isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las, bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidcfs farmacológicamente aceptables. También se prefieren en particular los compuestos de la fórmula 1"", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V significa el grupo de doble enlace O; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, de preferencia, iguales a hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R2, R2'' y R2" - representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También de particular importancia de acuerdo con la invención son aquellos compuestos de la fórmula 1"", en donde Ra y Rb pueden tener los significados antes mencionados y en donde V representa el grupo de doble enlace 0; R1 y R1' en cada caso simultáneamente representan hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R2, R2" y R2"' representan hidrógeno; R2' representa hidrógeno, OH o metiloxi, n representa 0, 1 ó 2, de preferencia 1; opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables . También de particular importancia de acuerdo con la invención son aquellos compuestos de la fórmula 1"", en donde - R y Rb ambos representan metilo. Estos compuestos se pueden' representar a través de la fórmula 1.1"" 1.1"" en donde los grupos R1, R1', R2, .R2', R2", R2'" y V pueden tener los significados antes mencionados. También de particular importancia de acuerdo con la invención son aquellos compuestos de la -fórmula 1, en donde R1 y R1' en cada caso simultáneamente representan hidrógeno, metilo o etilo, de preferencia, metilo o etilo,' de preferencia particular, etilo; y los grupos X, R2, R2', R2", R2'", V y n pueden tener uno de los significados dados con anterioridad, opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. También son de destacada importancia de acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula 1, en donde n es 1 y los grupos X, R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y V pueden tener uno de los significados dados con anterioridad, opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. Los compuestos de la fórmula general 1 se seleccionan de entre: : - l-{3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-6- metoxi-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - 6-Hidroxi-l- { 3- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo~ 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil } -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - 4 , 4-Dietil-l- { 3- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil}-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - 6-Hidroxi-8-{l-hidroxi-2- [3- (3~hidroxi-4, 4- dimetil-l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -1, 1-dimetil- propila ino] -etil}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, - l-{3-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo [1-, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-l, 4- dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona, - 4-Etil-l-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}- 1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona, - 8-{2-[l,l-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo.[l, 4] oxazin-3-ona, 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2- oxo-1, 2-dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil}- 1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona, - 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-2,2- dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) - etilamino] -3-metil-butil}-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - 4,4-Dietil-l-{3-[2thidroxi-2-(6-hidroxi-2,2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2-(7-hidroxi-2-oxo- 1, 2-dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil}-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - l-{ 3- [2-Hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, -dihidro-2fí-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - l-{ 3- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2ií-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [ ] [1, 3] oxazin-2-ona, - 4,4-Dietil-7-fluoro-l-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) - - etilamino] -3-metil-butil}-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2- ona, - 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo- ' 3, 4-dihidro-2J?-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- - butil }-8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, - l-(2-{l-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil} - etil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona, - l-(2-{l-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil}- etil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona, - l-{3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro- 2íí-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}- espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2' -ona, - l-{3- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro- 2#-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil }- espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona; - 4, 4-Dimetil-l-{ 3- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -propil}- 1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona; - 4, 4-Dimetil-l-{3- [2-hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -propil}- 1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona, opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de .los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. El grupo OH puede estar configurado en los compuestos de la fórmula 1 antes definido en tres posiciones diferentes. Los isómeros preferidos se pueden obtener a través de las siguientes fórmulas generales la y Ib, la Ib en donde los grupos X, Ra, RD, R\ R±-, R¿, R', R2 R2'", V y n pueden tener los significados antes mencionados. Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general l.l'-b 1.1 ' -b en donde los grupos R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y "V pueden tener los significados antes mencionados. Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general l.l"-b en donde los grupos R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y V pueden tener los significados antes mencionados. Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1"'-a 1.1"' -a en donde los grupos R1, R1', R2, R2', R2", R2'" y V pueden tener los significados antes mencionados. Los compuestos de especial preferencia son también aquellos de la fórmula general 1.1""-b "-b en donde los grupos R1, R1', R2, R2', R2", R2" y v pueden tener los significados antes mencionados. Los compuestos de la fórmula 1 pueden emplearse opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales. Se emplean de preferencia particular en la forma de compuestos enantioméricamente puros, en donde los compuestos de la fórmula 1, en donde el centro del carbono asimétrico bencílico respecto del anillo fenilo "-CH(OH)-" tiene configuración R [sic] . Los enantiómeros R de especial preferencia de los compuestos de la fórmula general 1 se pueden representar a través de la fórmula general R-1, R-1 en donde los grupos X, R, Rb, R1, R1', R2, R2', R2", R2'", V y n pueden tener los significados antes mencionados. En este sentido, por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo formado por clorhidrato, bromhidr'ato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfatc, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidro aleato, hidroacetato,- hidrobenzoato, ' hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluensulfonato, preferentemente clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato . El- halógeno dentro del alcance de la presente invención, representa flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se establezca de otra manera, flúor y bromo se prefieren como halógenos preferidos, aunque se prefiere en general el flúor. A menos que se indique de otra forma, los grupos alquilo (alquilo) son grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6, de preferencia, 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. En algunos casos las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu se usan para designar los grupos metilo, etilo, propilo o butilo. A menos que se establezca de otra manera, las definiciones propilo y butilo incluyen todas las formas isoméricas imaginables de los grupos en cuestión. De esta manera, por ejemplo propilo incluye n-propilo e iso-propilo, butilo incluye iso-butilo, sec-buti^o y ter-butilo, etc. Ejemplos de grupos alquileno (alquileno) , a menos que no se establezca de otra forma, son grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6, de preferencia, 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno o butileno. A menos que se establezca de otra manera, las definiciones de propileno y butileno incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión. Ejemplos de grupos cicloalquilo (cicloalquilo) a menos que no se establezca de otra manera, son grupos alquilo cíclicos con 3 a 6. Los siguientes se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Ejemplos de grupos alquiloxi (O-alquilo) a menos que no se establezca de otra manera, son grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6, de preferencia, 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Los siguientes se mencionan a modo de ejemplo: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. En algunos casos las abreviaturas -OMe, - OEt, -OProp u -Obu se usan para representar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi. A menos que se establezca de otra manera, las definiciones propiloxi y butiloxi incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión. De esta manera, por ejemplo, propiloxi comprende n-propiloxi e iso-propiloxi, butiloxi incluye iso-butiloxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi, etc. En algunos casos dentro del alcance de la presente invención el término alquiloxi puede usarse en lugar del término alcoxi. Los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi pueden opcionalmente también referirse com un metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Ejemplos de los grupos halógeno-alquileno a menos que se establezca de otra manera, son grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, de preferencia, por flúor. Los siguientes se mencionan: CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CF3. Los grupos arilo adecuados, a menos que se establezca de otra manera, son sistemas de -anillo aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, aunque el fenilo es particularmente preferido de acuerdo con la invención. El término, de grupos arilalquileno, a menos que se establezca de otra manera, se refiere a grupos arilo antes mencionados que están unidos a través de grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Los eejmplos incluyen bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo. Los grupos alquilo en puente también se. refieren, dentro del alcance de la presente invención, como puentes de alquileno. El término de grupos ariloxi (O-arilo) , a menos que se establezca de otra manera, se refiere a grupos arilo con 6 a 10 átomos de carbono que están unidos a través de un puente de oxígeno. Los grupos preferidos en este contexto incluyen, por ejemplo, feniloxi o naftiloxi, que también se pueden referir opcionalmente como fenoxi o naftoxi dentro del alcance de la presente invención. El término de grupos arilalquilenoxi (arilalquilen-O- ) , a menos que se establezca de otra manera, se refiere a grupos arilo que están unidos a través de grupos alquiloxi ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen benciloxi, feniletiloxi, naftilmetiloxi, naftiletiloxi. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por analogía a los métodos ya conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación se conocen, por ejemplo, de la EP 43 940 o también la WO 01/83462, de los que se hace referencia aquí en su totalidad. Los ejemplos de síntesis descritos con posterioridad sirven para una mayor ilustración de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como ejemplos de procedimiento para ilustrar la invención, sin limitar los mismos a la materia objeto descrita en una capacidad ejemplar a continuación.

Ejemplo 1 l-{3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-6-metoxi-4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a) (2-acetil-4-metoxi-fenil) carbamato de etilo A una ' solución de 82.5 g (0.5 mol) de 2-amino-5- metoxiacetofenona en 400 mL de pifidina se vierten gota a gota 65.1 g (0.6 mol) de cloroformiato de etilo bajo enfriamiento, de modo que . la temperatura no suba a más de 10-15 °C. Luego se agita la mezcla de reacción durante 2 h .a temperatura ambiente y más tarde se vierte en hielo. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 1.02 g (86%); punto de fusión = 97-100°C. b) 6-Metoxi-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona En una solución de 0.5 moles de yoduro de metilmagnesio en 200 mL de éter dietílico se agrega por goteo 47.4 g (0.2 mol) de (2-acetil-4-metoxi-fenil) -carbamato de etilo, disuelto en 275 L de THF, bajo enfriamiento de modo que la temperatura no supere 0 °C. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a ' tgemperatura de reflujo. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se mezcla con cloruro de amonio. Después de separar la fase orgánica, se extrae repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve en metanol y la solución se concentra y luego se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 31.1 g (75%); punto de fusión = 178-180 °C. c) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -6-metoxi-4, 4-dimetil- 1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona' Una solución de 31 g (0.15 mol) de 6-metoxi-4, 4- dimetil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona en 120 mL de HMPT se agrega por goteo . a 65-70 °C en 7.2 g de hidruro de sodio (al 55-60%) en 30 mL de HMPT. Después de terminada la liberación de hidrógeno, se agita durante otros 20 minutos y luego se enfría hasta temperatura ambiente. A esta temperatura se agrega- por goteo 37.7 g (0.18 mol) de (3-cloro-l, 1-dimetil-propil) - bencilidena ina, disuelta en 40 L de HMPT. Después de agitar durante 3 horas a 100 °C, la mezcla de reacción se vierte en hielo vertido y extraído con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo calentamiento en ácido clorhídrico 1 N y después de enfriar se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza con una solución de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se libera del solvente.- Se aisla el producto del residuo después de disolver en acetonitrilo y agregar ácido clorhídrico etérico en la forma 5 de su clorhidrato. Rendimiento: 34.3 g (70%). d) 1- { 3- [2- ( 6-Benciloxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-6- metoxi-4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona -' . Se suspenden 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8- (2- 0 etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 292 mg (1 mmol) de 1- (3-amino-3-metil~butil) ~6-metoxi-4 , 4-dimetil-l, 4- dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona en 5 mL de etanol y se calientan hasta 70 °C. La- solución obtenida se agita durante una hora a 70°C y luego se enfría a temperatura ambiente. Después de la 5 adición de 113 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio, la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se mezcla con 0.7 mL de disolución saturada de carbonato de potasio y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico) , se lava posteriormente de forma repetida con 0 cloruro de metileno/metanol 15:1 y se concentra. El producto sin purificar obtenido de esta manera se purifica por cromatografía- (cloruro de metileno con gradiente de metanol/amoníaco (9:1)). Sólido de color beige. Rendimiento: 340 mg (58%); espectrometría de masa: [M+H]+ = 590. 5 e) l-{3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-6-metoxi- 4, -dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona - 340 mg (0.58 mmol) de l-{ 3- [2- ( 6-benciloxi-3-oxo-3, 4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil- butil}-6-metoxi-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona ' se disuelven en 10 L de metanol y se hidrogenan con paladio sobre carbón como catalizador a 1 bar de presión de hidrógeno. Luego se extrae por filtración el catalizador y se concentra el filtrado. Sólido de color beige. Rendimiento: 273 mg (95%); espectrometría de masa: [M+H]+ = 500; valor Rf' = 0.33 (cloruro de metileno: etanol: amoníaco = 9:1:0.1).

Ejemplo 2: 6-Hidroxi-l-{ 3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3- oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil}-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 6-Benciloxi-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro- benzo [1, 3] oxazin-2-ona Se prepara en forma análoga al método descrito para el Ejemplo Ib) a partir de 15.7 g (50 mmol) de (2-acetil-4- benciloxi-fenil) -carbamato de etilo y 125 mmol de yoduro de metilmagnesio. Rendimiento: 10.8 g (76%); punto de fusión = 134 °C. b) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -6-benciloxi-4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona Se prepara análogamente al método descrito para el Ejemplo le) a partir de 10.5 g (37 mmol) de 6-benciloxi-4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona y 9.3 g (44 mmol) ce (3-cloro-l, 1-dimetil-propil) -bencilidenamina. Rendimiento: 10.9 g (73%) ; punto de fusión = 233°C (clorhidrato) . c) 6-Hidroxi-l- { 3- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona La reacción de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 368 ?ig (1 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -6-benciloxi-4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona por analogía a las disposiciones- para el Ejemplo 1 produce el compuesto en la forma de un sólido de color beige. Rendimiento 355 mg (73%); espectrometría de masa: [M+H]+ = 486.

Ejemplo 3: 4 , 4-Dietil-l-{3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3- oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil}-l,-4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a) 4, 4-Dietil-l, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona Obtenida de la reacción de 67 g (0.3 mol) de 2-etoxicarbonilamino-benzoato de metilo y 1.14 mol de yoduro de etilmagnesio por analogía al método descrito para el Ejemplo Ib). Rendimiento: 48.5 g (79%); punto de fusión = 160-162 °C. b) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -4 , 4-dietil-l , 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona Preparada a partir de 47.5 g (0.23 mol) de 4,4-dietil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona y 57.5 g' (0.27 mol) de (3-cloro-l, 1-dimetil-propil) -bencilidena ina de acuerdo cori el procedimiento descrito para el Ejemplo le) . Rendimiento: 38.1 g (50%); punto de fusión = 208-210 °C (clorhidrato). c) 4, -Dietil-l- {3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil}-!, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona 357 mg (1 mmol) 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi- acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 290 mg (1 mmol) de l-(3- amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2~ ona se hacen reaccionar análogamente a los métodos descritos para el Ejemplo 1. Después de una posterior desbencilación, se obtiene un sólido de color beige. Rendimiento: 367 mg (74%); espectrometría de masa: [M+H]+ = 498.

Ejemplo 4: l-{3- [2-Hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dimetil- 1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 4, 4-Dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona Se introducen 112 g (1.13 mol) de fosgeno en 500 mL de THF. Luego se agrega una solución de 52 g (0.34 mol) de 2-(2-amino-fenil) -propan-2-ol, preparada a partir de 2-aminoacetofenona y yoduro de metilmagnesio, en 300 mL de THE. La mezcla de reacción se deja reposar durante la noche, se concentra y se mezcla con 500 mL de piridina. Después de destilar la piridina, se mezcla con agua y se extrae con éter dietílico-. Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N, solución de hidróxido. de sodio y agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo que queda (46 g) se hace reaccionar directamente sin posterior purificación, punto de fusión (tolueno/éter de petróleo) = 109- 110 °C. b) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -4, 4-dimetil-l, 4- dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona Obtenida a partir de 43 g (0.24 mol) de 4,4-dimetil- 1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona y 54 g (0.26 mol) de (3-cloro-1, 1-dimetil-propil) -bencilidenamina análogamente al método descrito para el Ejemplo le) . Rendimiento 41 g (57%) . punto de fusión (después de recristalización en etanol) = 262 °C (clorhidrato) . c) l-{ 3- [2-Hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro--2H-benzo[l, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona 357 mg (1 mmol) 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 262 mg (1 mmol) de l-(3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona se hacen reaccionar de la manera descrita para el Ejemplo 1. Después de una posterior hidrogenación, se aisla un sólido de color beige. Rendimiento: 285 mg (61%); espectrometría de masa [M+H] + = 470 , Ej emplo - 5 : l- { 3- [2-Hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H,- benzo [1 , 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil } -l , 4-dihidro- benzo [ 1 , 3] oxazin-2-ona a) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona Se hacen reaccionar 2.70 g (18 mmol) de 1,4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona y 4.35 g (21 mmol) de (3-cloro-l, 1-dimetil-propil) - (1-fenil-metiliden) -amina de la manera descrita para el Ejemplo 6a) . Para la elaboración, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se mezcla con 25 mL de ácido clorhídrico 2 N y se calienta hasta 70 °C. Después enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se concentra y se mezcla con acetonitrilo. El precipitado producido se filtra por succión y se lava con acetonitrilo y éter dietílico. Rendimiento: 2.65 g (54%, ' clorhidrato) ; Intervalo de fusión: 220 °C (descomposición) . . b) l-{3- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H- benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil }-l, 4- 5 dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona 357 mg • (1 mmol) de ß-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi- acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 234 mg (1 mmol) de l-(3- amino-3-metil-butil) -1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona en 5 mL :.- de tetrahidrofurano se agitan durante 15 minutos a 60 °C. 1.a mezcla se enfría hasta 0 °C y se agrega gota a gota bajo una atmósfera de argón 1.5 mL de una solución 2 molar de borohidruro de litio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 15 min a 0 °C, se mezcla con 10 mL de diclorometano y 3 mL de agua, se agita durante otra hora y luego se filtra completamente en kieselguhr. La mezcla se eluye con diclorometano y se destila el solventes. El residuo se purifitía por medio de HPLC preparativa (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético).' Rendimiento: 196 mg (30%, trifluoroacetato); espectroscopia de 0 masa: [M]+ = 532. c) l-{3- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H- benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-l, 4- dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona Se disuelven 196 mg (0.3 mmol) de l-{3-[2-(6- 5 benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2- hidroxi-etilamino] -3-metil-butil }-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin- 2-ona en 5 de etanol y se hidrogena con paladio sobre carbón (al 10%) -como catalizador a 3 bar y temperatura ambiente. El catalizador se separa y se recristaliza el producto sin purificar en acetonitrilo/éter dietílico. Rendimiento: 48 mg (29%, trifluoroetil acetato); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 442.

Ejemplo 6j 4-Etil-l-{3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil }-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona aj 1- (3-Amino-3-metil-butil) -4-etil-l, 4-dihidro-benzo [1,4] oxazina una- solución de 17.'7 g (0.10 mol) de 4-etil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona en 85 L de HMPT se mezcla con 4.8 g de hidruro de sodio (55-60%) y se calienta lentamente hasta 60 °C. Después de terminada la producción de hidrógeno, se agita durante otros 30 min a 80 °C y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se agregan 25 g (0.12 mol) de (3-cloro- 1, 1-dimetil-propil) - (1-fenil-metiliden) -amina, disuelta en L de- HMPT, y la mezcla se deja bajo agitación .durante tres horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se calienta junto con 240 L de ácido clorhídrico 1 N a 60 °C y después de enfriar se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza con una solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve bajo calentamiento en acetato de etilo, se mezcla con una cantidad equimolar de ácido maleico y se enfría lentamente. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con acetato de etilo y se seca. Rendimiento: 26.1 g (69%, maleato); intervalo de fusión: 134 °C. b) 1- { 3- [2- ( 6-Benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4-etil-1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona 357 - mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 530 mg (1 mmol) de 1- (Í3-amino-3-metil-butil) -4-etil-l, 4-dihidro-benzo [1, 4] oxazina se hacen reaccionar análogamente al método descrito en 5b) . Rendimiento: 308 mg (46%, trifluoroacetato) ; espectroscopia de masa: [M]+ = 560. c) 4-Etil-l-{3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil }- 1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona 308 mg (0.46 mmol) de l-{3- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4-etil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona se hidrogenan con paladio sobre carbón (al 10%) como catalizador "a temperatura ambiente y bajo 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa, el filtrado se concentra y el residuo se somete a cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua) . Rendimiento: 14 mg (5%, trifluoroacetato) ; espectroscopia de masa: [M]+ = 470.

Ejemplo 7: 8-{ 2- [1, l-Dimetil-3- (2-oxo-3, 4-dihidro-2H-quinolin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona 1- (3-Amino-3-metil-butil) -3, 4-dihidro-quinolin-2- ona - La preparación se lleva a cabo análogamente al método descrito para el Ejemplo 6a) a partir de 15.7 g (107 mmol) de 3, -dihidro-quinolin-2-ona y 24.9 g (119 mmol) de (3-cloro-l, 1-dimetil-propil) - (1-fenil-metiliden) -amina. A diferencia del método previamente mencionado, no se precipita el producto como el maleato sino como clorhidrato. Rendimiento: 6.9 g (24%, clorhidrato); intervalo de fusión: 200-203 °C. b 8-{2-[l,l-Dimetil-3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-il) -propilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Preparación a partir de 357 mg (1 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 232 mg (1 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -3, -dihidro-quinolin-2-ona análogamente al método descrito para el Ejemplo 5c) . La purificación final del producto se realiza por medio de HPLC preparativa (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 94 mg (17%, trifluoroacetato); espectroscopia de masa: [M]+ = 440.

Ejemplo 8: 4, 4-Dietil-l-{ 3- [2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil } -1, 4-dihidro-benzo [1,3] oxazin-2-ona a) l-{3- [2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dietil-1, 4-dihidrobenzo [1,3] oxazin-2-ona 400 mg (1.4 mmol) de 8-benciloxi-5-oxiranil-quinolin-2-ona y 436 mg (1.5 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona en 5 mL de n-butanol se agitan durante 6 horas a 140 °C. El solvente se destila y el residuo se purifica por cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua). Sólido de color beige. Rendimiento: 160 mg (20%); espectroscopia de masa: [M] + = 584. b) 4, 4-Dietil-l-{3- [2-hidroxi-2~ (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil}-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona 160 mg (0.3 mmol) de l-{ 3- [2- (8-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dietil-1, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxazin-2-ona se disuelven en 5 L de metanol y se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón (al 10%) . Rendimiento: 49 mg (34%) ; espectroscopia de masa: [M]+ = 494.

Ejemplo 9: 4 , 4-Dietil-l-{ 3- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-2, 2-dimetil- 3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil- butil}-!, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona aj N- (3-acetil-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -2-bromo-2-metil-propionamida A una solución de 5.15 g (20 mmol) de 1- (3~amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -etanona en 20 mL de piridina se agregan por goteo a 5-20 °C 4.64 g (25 mmol) de cloruro de 2-bromo-2-metil-propionilo. Después de terminar la adición la mezcla se agita durante 15 minutos, se mezcla con agua con hielo y 100 mL de acetato de etilo y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se elimina per separación, se lava con agua y se seca con sulfato de sodio. Después de la separación por destilación del solvente, el residuo se cristaliza en una mezcla de éter dietílico/éter de petróleo. Rendimiento: 6.8 g (84%); Intervalo de fusión: 88-90°C. b 8-Acetil-6-benciloxi-2, 2-dimetil-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona . Se agitan 6.60 g (16.2 mmol) de N- (3-acetil-5- benciloxi-2-hidroxi-fenil) -2-bromo-2-metil-propionamid.a y 2.76 g- (20 mmol) de carbonato de potasio durante 1 hora en 70 mL de acetonitrilo a reflujo. Se succiona el sólido, s¿s concentra el filtrado y el residuo se mezcla con 30 mL de acetato de etilo. Después de una nueva filtración y de la separación por destilación del solvente, el producto sin purificar se cristaliza en poco 'etanol. Rendimiento: 1.00 g (19%); Espectroscopia de masas - [M+H]+ = 326; Intervalo de fusión = 148-150°C. c_) 6-Benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -2, 2-dimetil-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Se hacen reaccionar 50.12 g (154 mmol) de 8-acetil-6-benciloxi-2, 2-dimetil-benzo [1, 4] oxazin-3-ona con dióxido de selenio como agente oxidante y carbón activado en dioxano en reflujo y algo de agua. Después enfriar, se extrae por filtración el sólido y se lava con dioxano. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en 550 mL de etanol y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Se filtra y el agua madre se enfría hasta -18 °C, precipitándose un sólido que se filtra por succión. Después recristalizar en etanol, se obtiene un producto en la forma de un .sólido de color beige. Rendimiento: 8.95 g (15%). d) l-{3-[2-(6-Benciloxi-2,2-dimetil-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil- butil}-4,-4-dietil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Preparación -a partir de 406 mg (1 mmol) de 6- benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -2, 2-dimetil- benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 290 mg (1 mmol) de 1- (3-amino-3-metií'- butil) -4, -dietil-l, 4-dihidro-benzo [1, 3] oxaziri-2-ona análoga al método descrito para el Ejemplo 5b) . El compuesto objetivo se purifica por medio de cromatografía en una columna corta de gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol) . Sólido blanco. Rendimiento: 145 mg (24%); espectroscopia de masa [M+H]+ = 616. e) 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2- (6-hidroxi-2, 2- dimetil-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] - 3-metil-butil }-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona 130 mg (0.21 mmol) de l-{3- [2- (ß-benciloxi-2, 2- dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi- etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dietil-l, 4-dihidro- benzo[d] [1, 3] oxazin-2-ona se disuelven en 5 mL de metanol y se hidrogenan en presencia de paladio sobre carbón (al 10%) ^a temperatura ambiente. El catalizador se filtra por succión, el filtrado se- concentra y el residuo se purifica por cromatografía (fase inversa; gradiente de acetonitrilo/agua) . Sólido blanco. Rendimiento: 41 mg (37%); espectroscopia de masa - [M+H]+ = 526, Ejemplo 10: 4 , 4-Dietil-l- { 3- [2-hidroxi-2- (5-hidroxi-2-oxo-2, 3- dihidro-benzooxazol-7-il) -etilamino] -3-metil-butil }-l, 4- dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a) 7-Acetil-5-benciloxi-3H-benzooxazol-2-ona A una solución de 22.7 g (88.22 mmol) de l-(3-amino-5-benciloxi-2-hidroxi-fenil) -etanona . en tolueno (200 mL) se agregan a 0 °C 51.1 L (97.04 mmol) de una solución de fosgeno (20% en peso en tolueno) . Luego se agregan por goteo 30.7 mL (220.6 mmol) de trietilamina de modo tal que la temperatura no supere los 5 °C. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se agregan otros 4.6 mL de solución de fosgeno y 12 L de trietilamina a 0 °C. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se mezcla con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (500 mL) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 mL) . Después de separar la fase acuosa, se extrae hasta agotar con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío, tiempo durante el cual se precipita un sólido de color beige. El precipitado se extrae por filtración, se lava con un poco de tolueno y se seca a 50 °C al vacío. Rendimiento: 18.5 g (74%); Rf = 0.19 (gel de síliceF, tolueno/acetona 95:10); ESI-MS: [M+H]+ = 284. bj 5-Benciloxi-7- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -3H-benzooxazol-2-ona A una solución de 12.0 g (42.4 mmol) de 7-acetil-5-benciloxi-3J?-benzooxazol-2-ona en DMSO (60 mL) se agregan 14.4 mL (127.1 mmol) de HBr (48% en agua). La mezcla se agita bajo una leve corriente de nitrógeno durante 6 h a 60 °C, se vierte en 600 L de agua helada y se agita durante 20 min. El precipitado formado se extrae por filtración y se lava con una solución de agua fría/acetato de etilo (1:1). El precipitado se disuelve en 300 mL de etanol y 100 L de acetato de etilo y se concentra al vacío. El método se repite con 500 mL de tolueno y. luego con 500 mL de etanol. El residuo se disuelve luego en 250 mL de etanol y se calienta durante 1 h a reflujo. Después de destilar 30 mL de etanol, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y luego hasta 0 °C. El precipitado formado se filtra, se lava con 80 L de etanol helado y 200 mL de éter y se seca a 50 °C al vacío. Rendimiento: 6.5 g (45%); Rf = 0.23 (gel de sílice, diclorometano/MeOH 25:2); ESI-MS: [M+H-C02Et]+ = 270. c) l-{3- [2- (5-Benciloxi-2-oxo-2, 3-dihidro- benzooxazol-7-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4- dietil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Obtenida a partir de 343 mg (1 mmol) de 5-benciloxi- 7- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -3íf-benzooxazol-2-ona y 290 mg (1 mmol) de 1- (3-amino-3~metil-butil) -4, 4-dietil-l, 4-dihid o- benzo [1, 3] oxazin-2-ona de acuerdo con un método descrito para el Ejemplo 5b) . Sólido blanco. Rendimiento: 160 mg (28%); espectroscopia de masa [M-H]+ = 572. d) 4,4-Dietil-l-{3-[2-hidroxi-2-(5-hidroxi-2-oxo-2,3- dihidro-benzooxazol-7-il) -etilamino] -3-metil-butil}-l, 4- dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona 150 mg (0.26 mmol) de l-{3- [2- (5-benciloxi-2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-7-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona se disuelven en 5 mL de metanol y se hidrogenan con paladio sobre carbón como catalizador durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa y el filtrado se concentra. - Sólido de color beige. Rendimiento: 116 mg (92%); espectroscopia de masa [M-H]+ = 484. Método de HPLC (Método A): Simmetry C18 (Waters); 3.5 µm; 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: 20 °C; • gradiente de tampón de acetonitrilo/fosfato (pH 7) 20:80 ? 80:20 en 30 min, flujo: 1.0 mL/min; detección a 220 y 254 nm.

Ejemplo 11: 4, 4-Dietil-l~{ 3- [2-hidroxi-2- (7-hidroxi-2-oxo-l, 2- dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil }-l, 4-dihidro- benzo[d] [1, 3] oxazin-2-ona a) Trifluorometansulfonato de 2-acetil-4-benciloxi-6-nitro-fenilo A una solución de 1- (5-benciloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil) -etanona (90.0 g, 0.313 mol) en diclorometano absoluto (940 mL) se agrega a -10 °C en un lapso de 10 min trietilamina (92.7 L, 0.660 mol). A esta solución roja, se agrega en un lapso de 15 min una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (65 mL, 0.394 mol) en diclorometano absoluto (40 mL) y se agita durante otros 5 min a -5 °C. La solución marrón se lava con cloruro de amonio saturado acuoso (400 mL) y NaCl saturado acuoso (400 mL) y las fases se separan. El secado con sulfato de sodio y la concentración al vacío proporcionan el producto sin purificar en la forma de aceite ' que se solidifica al reposar. El producto sin purificar se disuelve en éter (150 mL) , la solución se mezcla con hexano (800 mL) y se filtra el precipitado formado. El sólido, se agita con éter/hexano (80/20, 100 mL) , se extgrae por filtración y se seca en horno a 40 °C. Rendimiento: 118 g (90%); ESI-MS: [M+H]+ = 420. b) 3- (2-acetil-4-benciloxi-6-nitrofenil) -acrilato as metilo A una solución de 2-acetil-4-benciloxi-6-nitro-fenil trifluorometansulfonato (100.0 g, 0.238 mol) en dioxano (360 L) se agregan bajo una atmósfera de nitrógeno 100 g de tamiz molecular (4 Á) , tris (dibeneilidenacetona) dipaladio (5.88 g, 6.42 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (3.50 g, 12.06 mmol), diciclohexilmetilamina . (81.2 mi., 0.371 mol), yoduro seco de tetrabutilamonio (105.8 g, 0.286 mol) y acrilato de metilo (32.6 mL, 0.362 mol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80 °C, se diluye con éter (2 L) y se mezcla con 500 g de gel de sílice. La suspensión se agita durante 10 min, se .filtra y el gel de sílice se lava varias veces con éter (4 x 600 L) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 M (300 mL) , solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto sin purificar oleoso se recristaliza en etanol caliente (0.75 L) . El precipitado se extrae por filtración, se lava con etanol (2 * 50 L) y se seca a 40 °C.

Rendimiento: 32.2 g (38%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = c) 5-Acetil-7-benciloxi-3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Una suspensión de 3- (2-acetil-4-benciloxi-6- nitrofenil) -acrilato de metilo (5.0 g, 14.07 mmol) en etanol (100 mL) se hidrogena con níquel Raney (3 g) a temperatura ambiente y 4 bar de presión de hidrógeno. Después de 6 horas se vuelve a agregar níquel Raney (2 g) y la mezcla se hidrogena durante otras 2 horas. El catalizador se separa y el filtrado se mezcla con ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 L) . El producto recristalizado se extrae por filtración y se seca. Rendimiento: 1.0 g (24%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 296. d) 5-Acetil-7-benciloxi-lH-quinolin-2-ona A una suspensión de 5-acetil-7-benciloxi-3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (13.0 g, 44.02 mmol) en dioxano (130 L) se agrega DDQ (15.0 g, 66.08 mmol) y se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 2 horas. El precipitado formado se extrae por filtración, se lava con dioxano (2 '* 20 mL) y se disuelve en diclorometano/metanol (9:1, 600 mL) . La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio (2 * 100 mL) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se agita con metanol, el precipitado formado se extrae por filtración y se seca. .Rendimiento: 8.3 g (64%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 294. e) 7-Benciloxi-5- (2-cloracetil) -lH-quinolin-2-ona Se disuelve 5-acetil-7-benciloxi-lH-quinolin-2-ona (7.0 g, 23.86 mmol) en una mezcla de 1, 2-dicloroetano (147 L) , ácido acético glacial (43 mL) y agua (7 mL) y se mezcla con dicloroyodato de N-bencil-trimetilamonio (19.0 g, 54.58 mmol),. La mezcla se agita durante 4.5 horas, a 65 °C, luego con solución de bicarbonato de sodio y solución de bisulfito de sodio al 5% y se agita durante 5 minutos. El precipitado formado se extrae por filtración, se lava con agua (2 * 20 mL) y se seca en horno. Rendimiento: 6.0 g (77%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 328. f) 7-Benciloxi-5-oxiranil-lH-quinolin-2-ona A una suspensión de 7-benciloxi-5- (2-cloroacetil) -1H- quinolin-2-ona (6 g, 18.31 mmol) en THF (150 mL) se agrega a 0- 5 °C borohidruro de litio (434 mg, 19.93 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega una solución de hidróxido de sodio 2.5 N (43 L, 107.50 mmol) y la mezcla se agita durante 2 horas a 5-10 °C y 2.5 horas a temperatura ambiente.

Luego se combina la mezcla de reacción lentamente con ácido acético glacial (6.5 mL) seguido de solución semisaturada de cloruro de sodio (100 mL) y se agita durante otros 5 minutos. El precipitado formado se extrae por filtración y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo/THF (1/1.5 x 100 mL) . El sólido se extrae por filtración y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto sin purificar se agita con metanol (30 mL) y el precipitado se extrae por filtración y se seca a temperatura ambiente. Rendimiento: 4.8 g (89%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 294. - g) l-{ 3- [2- (7-Benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5- il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -4, 4-dietil-l, 4-dihidro- benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona •Una suspensión de 7-benciloxi-5-oxiranil-lH-quinolin- 2-ona (112 mg, 0.382 mmol) y 1- (3-amino~3-metil-butil) -4, 4- dietil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona (220 mg, 0.758 mmol) en isopropanol (1.0 mL) se calienta durante 1 hora en el microondas a 135 °C. La mezcla se diluye con EtOAc (10 mL) y se lava con una solución de ácido tartárico acuoso 0.5 M, con lo cual se precipita la mitad del producto. Las fases se separan y la suspensión acuosa se mezcla con tanto MeOH que se produce nuevamente una solución clara. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se agita con EtOAc y el precipitado se extrae por filtración y se seca al vacío. Rendimiento: 152 mg (68%); HPLC-MS: Rt = 14.8 min (Método A). h) 4, 4-Dietil-l-{3- [2-hidroxi-2- (7-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -etilamino] -3-metil-butil} -1, 4-dihidro-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-ona Una suspensión de l-{3- [2- (7-benciloxi-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-5-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dietil-1, -dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona (152 mg, 0.338 mmol) y Pd/C (al 10%) (40 mg) en MeOH (12 mL) se hidrogena a TA y 1 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se extrae' por filtración sobre Celite y se lava con MeOH (5 L) . La fase org. se concentra, el residuo se, tritura con EtOAc y el precipitado formado se extrae por filtración y se seca al vacío. Rendimiento: 76 mg (46%); Rf = 0.3 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco saturado acuoso 90:10:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 494. Para los siguientes ejemplos de síntesis se requieren compuestos de partida específicos, cuya obtención se describe a continuación. Producto intermediario 1: Clorhidrato de l~(3-Araino- 3-metil-butil) -4, 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 4- (2-Amino-fenil) -heptan-4-ol A una solución de 7.00 L (54.04 mmol) de antranilato de metilo en THF abs. (70 mL) se agregan por goteo a 0°C en un lapso de 30 min 90.0 mL (180.00 mmol) de cloruro de propilmagnesio (2 M en éter) . La mezcla se agita durante 1 h a TA y luego se mezcla con 100 mL de solución acuosa 3 M de cloruro de amonio y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae hasta agotar con EtOAc. Las fases org. combinadas se lavan con KHC03 acuoso y NaCl saturado acuoso y se secan con sulfato de sodio. El producto sin purificar se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.70 g (60%). b) { 3- [2- (1-hidroxi-l-propil-butil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo A una solución de 3.10 g (14.05 mmol) de 4-(2-amino-fenil) -heptan-4-ol y 3.60 g (17.88 "mmol) de (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbamato de ter-butilo en MeOH (40 mL) y AcOH (6 L) se agregan 1.40 g (22.27 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agita durante 16 h a TA, se diluye con EtOAc y se lava con KHS0 acuoso 0.5 M y NaCl saturado acuoso, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto sjn purificar se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.00 g (rendimiento cuantitativo) . c) [1, l-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -propil] -carbamato de ter-butilo A una solución de 6.00 g (15.28 mmol) de {3[2-(l-hidroxi-1-propil-butil) fenilamino] -1, 1-dimetil-propil}-carbamato de ter-butilo y 5.32 mL (38.21 mmol) de trietilamina en THF abs. (80 L) se agregan lentamente gota a gota a 0 °C 8.85 mL (16.81 mmol) de solución de fosgeno (20% en peso en tolueno) . La mezcla se agita durante 2 h a TA, se diluye con EtOAc, se mezcla con hielo y se alcaliniza con solución acuosa saturada.de amoníaco. La fase acuosa se extrae hasta agotar con EtOAc y las fases org. combinadas se lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 6:1) se obtiene el producto en la forma de aceite de color amarillo. Rendimiento: 4.57 g (71%). d) Clorhidrato de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Una solución de 4.20 g (10.03 mmol) de [1, 1-dimetil-3- (2-oxo-4, 4-dipropil-4i?-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -propil] -carbamato de ter-butilo en 35 mL de ácido fórmico se agita durante 24 h a TA y luego se vierte en hielo. La fase acuosa se alcaliniza con solución saturada acuosa de amoníaco y se extrae con EtOAc hasta agotar. Los extractos org. combinados se lavan con NaCl saturado acuoso, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se toma en EtOAc (50 mL) y se mezcla con 4 mL de solución de HCl (sat. en EtOAc). La solución se evapora y se mezcla dos veces con un poco de EtOH y se concentra al- vacío. La trituración del residuo con éter diisopropílico da como resultado el producto como sal higroscópica de clorhidrato. Rendimiento: 2.60 g (73%).

" Producto intermediario 2: 1- (3-Amino-3-metil-butil) - 4, 4-dietil-7-fluoro-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 3- (2-Amino-4-fluoro-fenil) -pentan-3-ol El producto se obtiene análogamente al producto intermediario la por reacción de 2-amino-4-fluoro-benzoato de metilo y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78 °C ? TA. Rendimiento: 4.1 g (99%). bj {3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -5-fluoro-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo El producto se obtiene análogamente al producto intermediario Ib a partir de 3- (2~amino-4-fluoro-fenil) -pentan-3-ol y (1, l-dimetil-3-oxo-propil) -carbamato de ter-butilo. El producto sin purificar se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 100:0 ? 98:2). Rendimiento: -7.70 g (99%). c] [3- (4, 4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4ff-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de ter-butilo El producto se obtiene análogamente al producto intermediario le a partir de {3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -5- fluoro-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo. Rendimiento: 4.20 g (51%). d) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -4., 4-dietil-7-fluoro-l, 4- dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto se obtiene análogamente al producto intermediario ld a partir de [3- (4, 4-dietil-7-fluoro~2-oxo-4fi- benzo[d] [1, 3-] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de terbutilo en la forma de base libre. Rendimiento: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309. Producto intermediario 3: 1- (3-Amino-3-metil-butil) - 4, 4-dietil-8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 3- (2-Amino-3-metoxi-fenil).-pentan-3-ol El - producto se obtiene análogamente al producto intermediario la por reacción de 2-amino-3-metoxi-benzoato de metilo y | | bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78 °C ? TA. Rendimiento: 5.20 g (92%); HPLC-MS : Rt = 12.85 min (Método A); ESI-MS: [M+H]+ = 210. b { 3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metoxi- fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo - El producto se obtiene análogamente al producto intermediario Ib a partir de 3- (2-amino-3-metoxi-fenil) -pentan- 3-ol y (1, l-dimetil-3-oxo-?ropil) -carbamato de ter-butilo. El producto sin purificar se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/EtOAc 4:1). Rendimiento: 4.60 g (47%) . c [3- (4, 4-dietil-8-metoxi~2-oxo~4fl-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de terbutilo El producto se obtiene análogamente al producto intermediario le a partir de {3- [2- (1-etil-l-hidroxi-propil) -6¿-metoxi-fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo. Rendimiento: 4.60 g (94%). d) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-8-metoxi~l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto se prepara análogamente al producto intermediario Id a partir de [3- (4, 4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de teí-butilo en la- forma de base libre. Rendimiento: 3.00 g (93%)'; ESI-MS: [M+H]+ = 321. Producto intermediario 4: 1- (3-amino-3-metil-butil) -espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona a) 1- (2-Nitro-fenil) -ciclohexanol A una solución de 20.0 g (80.32 mmol) de 2-nitro-yodóbenceno en THF abs. (150 mL) se agregan por goteo a -50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno' 40.16 L (80.32 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M en THF) . Después de agitar durante 15 min, se agregan rápidamente 9.98 L (96.30 mmol) de ciciohexanona. La mezcla se calienta hasta TA y se agita durante otras 2 h. Se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae la fase acuosa con EtOAc hasta agotar. Los extractos org. combinados se lavan con. solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de la cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1) se obtiene el producto en la forma de aceite de color marrón. Rendimiento: 5.20 g- (29%); Rf = 0.26 (gel de sílice, hexano/EtOAc 10:1); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 204. b) 1- (2-Amino-fenil) -ciclohexanol Una suspensión de 5.20 g (16.45 mmol) de l-(2-nitro-fenil) -ciclohexanol y 500 mg de níquel Raney en EtOH (70 L) se hidrogena a TA y bajo 3 bar de presión de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se extrae por filtración sobre Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recristaliza en hexano. Rendimiento: 1;53 g (49%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 174. c_) {3- [2- (1-hidroxi-ciclohexil) -fenilamino] -1, 1- dimetil-propil} -carbamato de ter-butilo El producto se prepara análogamente al producto intermediario Ib a partir de 1- (2-amino-fenil) -ciclohexanol y (l,l-dimetil-3-oxo-propil) -carbamato de ter-butilo. Después de la cromatografía en columna (gel_ de sílice, hexano/EtOAc 7:1) se obtiene el producto en la forma de aceite incoloro,-. Rendimiento: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:1). d) [3- (espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) - 2 ' -oxo-l-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de ter-butilo El producto se prepara análogamente al producto intermediario le a partir de { 3- [2- (1-hidroxi-ciclohexil) -fenilamino] -1, 1-dimetil-propil} -carbamato de ter-butil . Rendimiento: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 ' (gel de sílice, hexano/EtOAc -4:1). e) 1- (3-Amino-3-metil-butil) -espiro (ciclohexan-1, ' -2H-3 , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona El producto se prepara análogamente al producto intermediario ld a partir de [3- (espiro (ciclohexan-1, 4' -2H- 3' , 1' -benzoxazin) -2' -oxo-l-il) -1, 1-dimetil-propil] -carbamato de ter-butilo. Rendimiento: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (gel de sílice, diclorometano/MeOH/amoníaco saturado acuoso 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303.

Ejemplo 12: l-{ 3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4- dihidro-2J?-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil }- 4, 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona aj l-{3- [2- (6-Benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -4 , 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona A una solución de 200 mg (0.564 mmol) de clorhidrato de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4,-4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona en THF abs. (5 mL) a TA bajo una atmósfera de- nitrógeno se agregan 86 µl (0.619 mmol) de trietilamina y se agita durante 30 min. Se agregan 200 mg (0.560 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y la mezcla se agita durante otras 2 h a TA. La mezcla se .enfría hasta 10 °C, se mezcla con 51 g (2.34 mmol) de borohidruro de litio, se calienta hasta TA y se agita durante 1 h a TA. Se vuelve a enfriar hasta 10 °C y se mezcla lentamente con 15 mL de agua y 20 mL de diclorometano. Las fases se separan y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (8 mL) y se acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2. El precipitado formado se extrae ' por filtración, se lava con EtOAc y se seca al vacío. Rendimiento: 270 mg (74%; clorhidrato), HPLC-MS: Rt = 18.7 min (Método A).' b) l-{3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2.H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona Una suspensión de 270 mg (0.438 mmol) de l-{3-[2-(6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4 , 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-ona y 27 mg de Pd/C (al 10%) en MeOH (8 mL) se hidrogena a TA y 1 bar de presión de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se extrae por filtración sobre Celite y se lava con MeOH (5 mL) y el filtrado se conecntra por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc/diclorometano (1:1, 10 mL) , se acidifica por adición de solución de HCl (sat. en EtOAc) a pH 2 y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se tritura con éter, se extrae por filtración y se seca al vacío. Rendimiento: 80 mg (33%; clorhidrato), HPLC-MS : Rt = 12.8 min (Método A), ESI-MS: [M+H]+ = 526.

Ejemplo 13: l-{ 3- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4,- dihidro-SH-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}- 4, 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a) l-{3-[2-(5-Benciloxi-3~oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12a a partir de 5-benciloxi-8- (2, 2-dihidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y clorhidrato de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dipropil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona. El producto sin purificar se disuelve en EtOAc, se lava con solución de NaOH saturada al 5% y se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 98:2 ? 90:10). Rendimiento: 170 mg (49%); HPLC-MS: Rt = 18.9 in (Método A) . b) l-{3-[2-Hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dipropil- 1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona . El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12b a partir de l-{3- [2- (5-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4- dipropil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona . Rendimiento: 30 mg (19%, clorhidrato); HPLC-MS: Rt = 13.0 min (Método A); ESI- ' MS: [M+H]+ = 526.

Ejemplo 14: 4, 4-Dietil-7-fluoro-l-{ 3- [2-hidroxi-2- (6- hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2 -benzo [1, ] oxazin-8-il) -etilamino] - 3-metil-butil }-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a] l-{ 3- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2#- benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butiÍ}-4, 4- dietil-7-fluoro-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Una solución de 232 mg (0.649 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 200 mg (0.649 mmol) de 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil-7-fluoro-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona en THF abs. (5 mL) se agita durante .2.5 h a TA. La mezcla se enfría hasta 5 °C, se mezcla con 60 mg (2.755 mmol) de borohidruro de litio, se calienta, hasta TA y se agita durante 1 h. Se enfría lentamen?'e hasta 5 °C y se diluye lentamente con 15 L de agua y 20 mL de diclorometano. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases org. combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5). Rendimiento: 257 mg (65%); HPLC-MS: Rt = 16.5 min (Método A). b) 4,4-Dietil-7-fluoro-l-{3-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-OXO-3, 4-dihidro-2ff-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-!, 4-dihidro-benzo [,d] [1, 3] oxazin-2-ona El producto se prepara análogamente al Ejemplo 12b a partir de !-{ 3- [2- (6-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4-dietil-7-fluoro-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona. Rendimiento: 170 mg (78%; clorhidrato); HPLC-MS: Rt = 10.6 min (Método A); ESI-MS: [M+H]+ = 516.

Ejemplo 15: 4, 4-Dietil-l-{3- [2-hidroxi-2- (5-hidroxi-3-QXQ-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil} -8-metoxi-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) l-{3-[2-(5-Benciloxi-3-oxo-3,4-dihidro-2if-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -4, 4'- dietil-8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto se prepara análogamente al Ejemplo 14a a partir de 5-benciloxi-8- (2, 2-dihidroxi-acetil) — 4H— benzo [1, 4] oxazin-3-ona y 1- (3-amino-3-metil-butil) -4, 4-dietil- 8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona. El producto sin purificar se purifica por medio de cromatografía en columna -i (gel de sílice, diclorometano/MeOH 95:5). Rendimiento: 70 mg (18%); HPLC-MS: Rt = 16.5 min (Método A). b) 4, 4-Dietil-l-{3- [2-hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil}-8-metoxi-1, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona El producto se obtiene análogamente al Ejemplo 12b a partir de l-{3- [2- (5-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2íí-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-4, 4-dietil-8-metoxi-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona . Rendimiento: 40 mg (62%); HPLC-MS: Rt = 13.3 min (Método A); ESI-MS: [M+H]+ = 528.

- Ejemplo 16: 1- (2-{ 1- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil}- etil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona a) 3- (4, 4-Dimetil-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il] -propionitrilo En una solución de 20.0 g (112 mmol) de 4,4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona y 17.4 g (126 mmol) de carbonato de potasio en 250 mL de acetonitrilo se agrega por goteo 10.2 L (123 mmol) de propionitrilo de bromo y se agita a reflujo durante la noche. Se agregan otros 4 mL (48 mmol) de propionitrilo de bromo y la mezcla se agita a reflujo durante otras 2 horas. El sólido se extrae por filtración por succión, el filtrado se concentra y el residuo se recristaliza en éter diisopropílico. Sólido blanco. Rendimiento: 22.8 g (88%)„; espectroscopia de masa: [M+H]+ = 231. b) 1- [2- (1-Amino-ciclopropil) -etil] -4, -dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Una suspensión de 6.0 g (26 mmol) de 3- (4, 4-dimetil- 2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-1-il] -propionitrilo en 120 L de éter dietílico se mezcla bajo enfriamiento con un baño de hielo con 16.5 L (56 mmol) de tetra-isopropilato de titanio. Luego se agregan por goteo 18.5 mL de una solución 3 molar de bromuro de etilmagnesio en éter dietílico de modo que la temperatura no supere los 20 °C. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agrega en porciones de 7.0 mL (55 mmol) de fluoruro de boro-éter dietílico bajo enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente y se agrega por goteo bajo enfriamiento 150 mL de solución de hidróxido de sodio 1 molar. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con éter dietílico y las -fases orgánicas combinadas se extraen con solución de sulfito de sodio y se extraen nuevamente con ácido clorhídrico 1 molar. Las fases de ácido clorhídrico se combinan, se extraen con éter dietílico, se alcalinizan con solución de hidróxido de sodio y se extraen hasta agotar con diclorometano. Las fases de diclorometano se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Aceite ligeramente amarillo. Rendimiento: 1.5 g (22%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 261. cj 1- (2-{l- [2- (5-Benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -ciclopropil)-etil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona Se disuelven 900 mg (2.5 mmol) de '5-benciloxi-8- (?,--• etoxi-2-hidroxi-acetil) -4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona y 700 mg (2.7 mmol) de 1- [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] -4, 4-dimetil-l, 4- dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona en 20 mL de etanol y se agitan 30 minutos a 80 °C y 50 °C. La mezcla de reacción se enfría, se combina con .200 mg (5.3 mmol) de borohidruro de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agrega ácido acético glacial,- la mezcla se agita durante ?0 minutos y se concentra. El residuo se toma en diclorometano .y se lava sucesivamente con solución de hidrógeno-sulfato de potasio, solución de carbonato de potasio al 15% y solución de hidrógeno-carbonato de sodio. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se libera del solvente. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de acetato de etilo/metanol/amoníaco) . Recristalización en éter diisopropílico. Sólido blanco. Rendimiento: 690 mg (49%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 558. d) 1- (2-{l- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil}-etil) -4,4-dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Se .disuelven 650 mg (1.17 mmol) de 1- (2-{ 1- [2- (5-benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etila ino] -ciclopropil}-etil) -4, 4-dimetil-l, -dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona en 30 mL de metanol, se mezclan con paladio sobre carbón (al 10%) y se hidrogena a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Rendimiento: 240 mg (44%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 468.

Ejemplo 17: 1- (2-{ 1- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil} - etil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona a) 1- (2-{l- [2- (6-Benciloxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] -ciclopropil} -etil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona Preparación a partir de 900 -mg (2,5 mmol) de 6-benciloxi-8- (2-etoxi-2-hidroxi-acetil) -4fí-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 700 mg' (2,7 mmol) de 1- [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona análogamente-al. método descrito para el Ejemplo 16a. Sólido blanco. Rendimiento: 630 mg (45%); espectroscopia de masa: [M+H]+!J,= 558. b) 1- (2-{l- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -ciclopropil} -etil) -4, 4~ dimetil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona 590 mg (1.06 mmol) de 1- (2-{ 1- [2- (6-benciloxi-3-oxo- 3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -2-hidroxi-etilamino] - ciclopropil}-etil) -4, 4-dimetil-l, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin- 2-ona se disuelven en 30 mL de metanol y se hidrogena en presencia de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Rendimiento: 180 mg (36%); espectroscopia de masa: [M+H]+ = 468. ' Los ejemplos enumerados a continuación se obtienen análogamente a los métodos descritos con anterioridad. Ejemplo 18: l-{ 3- [2-Hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro~2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil} -espiro (ciclohexan-1, 4' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona Ejemplo 19: -l-{3- [2-Hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3', 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -3-metil-butil }-espiro (ciclohexan-1, A ' -2H-3' , 1' -benzoxazin) -2 ' -ona Ejemplo 20: 4, 4-Dimetil-l-{ 3- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -propil}-!, 4-dihidro-benzo [d] [1,3] oxazin-2-ona Ejemplo 21: 4, 4-Dimetil-l-{3- [2-hidroxi-2- (5-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-il) -etilamino] -propil}-!, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona Como se encontró, los compuestos de la fórmula general 1 se caracterizan por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se deben destacar aquellas aplicaciones para las que se pueden usar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención con base en su actividad farmacéutica como betamimético. Estos incluyen, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de preferencia, la terapia del asma o EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva 'crónica), la inhibición de dolores de parto precoces en obstetricia (tocólisis) , la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en el bloqueo atrioventricular, así como la subsanación de trastornos bradicárdicos del ritmo cardíaco (antiarrítmico) , la terapia del shock circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento del volumen del ritmo cardíaco) , así como el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel. En un aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 como composiciones farmacéuticas. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades en las que dosis terapéuticamente efectivas de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico. Tiene preferencia especial en este caso el uso de compuestos de la ' fórmula 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de preferencia particular asma o EPOC, para la inhibición de dolores de parto precoces en obstetricia (tocólisis), para la restauración del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para subsanar los trastornos bradicárdicos del ritmo cardíaco, para la terapia del shock circulatorio (engrosamiento de los vasos y aumento del volumen del ritmo cardíaco) , así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel. Se prefiere en particular de acuerdo con la invención el uso de compuestos de la fórmula 1 para ia preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de preferencia particular para el tratamiento de asma o EPOC. Además, es de especial importancia el uso previamente mencionado de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una vez por día de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, de preferencia particular para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC. Preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de fórmula 1 incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, polvos, etc. El . contenido del o de los compuestos farmacéuticamente activos debería ' estar, respectivamente, en el intervalo de desde 0.05 hasta el 90% en peso, preferentemente del 0.1 al 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcla de la o las sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón ,.- o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también de varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas 5 por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también 0 puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los excipientes anteriormente mencionados para los comprimidos . 5 Los jarabes de las sustancias activas de acuerdo con la invención todavía pueden contener adicionalmente un edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente para mejorar el sabor, por ejemplo aromatizantes como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener excipientes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p- hidroxibenzoatos . Las soluciones se preparan de manera habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservadores, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, como sales de metal alcalino del ácido etilendiaminotetraacético, dado el caso con uso de emulgentes y/o' dispersantes, pudiéndose utilizar, por ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso, solventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes auxiliares, y se rellenan en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión. Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con excipientes inertes, como lactosa o sorbitol, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus ' derivados . Como excipientes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, solventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo) , aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol) , vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos) , azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa) , emulsionantes .'(por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico) . En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros agregados tales como almidón, preferentemente almidón de papa, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de' suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los excipientes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.

En el caso de la aplicación preferida de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula 1 para la terapia del asma o EPOC, se emplean de preferencia particular formas ós administración o formulaciones farmacéuticas que se aplican por inhalación. Como formas de farmacéuticas inhalables se consideran polvos para inhalación, aerosoles dosificables con contenido de gas propelente o soluciones para inhalación sin gas propelente. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la descripción. Los polvos para inhalación que se pueden aplicar de acuerdo con la invención pueden contener 1 ya sea solo o en mezcla con excipientes apropiados fisiológicamente inocuos. Si las sustancias activas 1 están contenidas en mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos, los siguientes excipientes fisiológicamente inocuos pueden aplicarse para la síntesis de estos polvos para inhalación de acuerdo con la invención: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo- ,y polisacáridos (por ejemplo dextranos) , polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos excipientes entre sí. En particular se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en particular pero no exclusivamente en la forma de sus hidratos. En el sentido de 5 la' invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida el monohidrato de lactosa como excipiente. Los excipientes presentan, en el marco de los polvos "....- para inhalación de acuerdo con la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, de preferencia entre 10 y 150 µm, de preferencia particular entre 15 y 80 µm. Dado el caso, puede parecer útil agregar fracciones de excipientes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 µm a los excipientes anteriormente mencionados. Los últimos excipientes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de excipientes aplicables. Finalmente, pa^-a la preparación del polvo para inhalación de acuerdo con la invención se agrega una sustancia activa 1 micronizada, preferentemente con un tamaño de partícula medio de desde 0.5 hasta 10 µm, de manera especialmente preferida de desde 1 hasta 5 µm, a la mezcla de excipientes. Del estado de la técnica se conocen métodos para la preparación de los polvos para inhalación de acuerdo con la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes.

Los polvos para inhalación de acuerdo con la invención se pueden administrar por medio de inhaladoras conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes de acuerdo con la invención pueden contener 1 disuelto en el gas o en la forma dispersa. En este caso, el compuesto 1 pueden estar contenido en las formulaciones separadas o en una formulación común, en la cual los compuestos 1 pueden estar ambos disueltos, ambos en dispersión o sólo ün componente disuelto y el otro en dispersión. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propelentes adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de ellos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como cosolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos) , antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajusfar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. . Los aerosoles para inhalación con contenido de gas. propelente previamente mencionados pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers, 'inhaladores de dosis medidas'). Además, la aplicación de las sustancias activas de acuerdo con la invención 1 puede realizarse en la forma de soluciones y suspensiones inhalables sin gas propelente. Para esto se consideran como solventes, soluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El solventes puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol con respecto a agua no está limitada, sin embargo, el límite máximo es preferentemente de hasta el 70 por ciento en volumen, especialmente de hasta el CO por ciento en volumen y de manera especialmente preferida de hasta el 30 por ciento en volumen. Los demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan con ácidos adecuados a un valor de pH desde 2 hasta 7, preferentemente desde 2 hasta 5. Para ajustar este .valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico,. ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con una de las sustancias activas. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Opcionalmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en particular en casos de ácidos que, además ' de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se. usa de preferencia particular ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. Dado el caso, en estas formulaciones puede renunciarse a la adición de ácido etilendiaminotetracético (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras modalidades contienen este o estos compuestos. En una modalidad preferida de este tipo, el contenido respecto de edetato sódioo está por debajo de 100 mg/100 mL, de preferencia por debajo de 50 mg/100 mL, de preferencia particular por debajo de 20 mg/100 L. En general, se- prefieren aquellas soluciones para inhalación en' las que el contenido en edetato sódico varía entre O y 10 mg/100 mL. Pueden agregarse cosolventes y/u otros excipientes a las soluciones para inhalación sin gases propelentes. Co- solventes preferidos, son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en particular alcohol isopropílico, glicoles -en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de ácidos grasos de polioxietileno. Los términos excipientes y aditivos representan en este contexto toda sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa, pero que se puede formular junto con la o las sustancias activas en el solventes farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. De preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los excipientes y aditivos se incluyen, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitan, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservadores, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la ' técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los excipientes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya, usado ya para ajustar el valor del pH, ' vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear conservadores para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservadores son apropiados los. conocidos del estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales corso benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Los conservadores mencionados precedentemente están contenidos, de preferencia, en concentraciones de hasta 50 mg/100 mL, de preferencia particular entre 5 y 20 mg/100 mL. Las formulaciones preferidas tan sólo • contienen, además el solvente, agua y la sustancia activa 1 , cloruro de benzalconio y edetato sódico. En otra modalidad preferida ?o está presente el edetato de sodio. La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención es, por naturaleza, fuertemente dependiente del método de administración y de la enfermedad a tratar. En el caso de la aplicación por inhalación, los compuestos de fórmula 1 ya destacan por una alta eficacia a dosis en el intervalo de µg. Los compuestos de fórmula 1 también pueden utilizarse de manera útil por encima del intervalo de .µg. Entonces, la dosificación también puede estar, por ejemplo, en el intervalo de miligramos . Otro aspecto de la presente invención se refiere «a las formulaciones farmacéuticas previamente mencionadas como tales que se caracterizan por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 , de preferencia particular, las formulaciones farmacéuticas aplicables por' inhalación previamente mencionadas. Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: ° Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Comprimidos por comprimido Sustancia activa de la fórmula 1 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después se humedece con una solución de ' polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados . B) Comprimidos por comprimido Sustancia activa de la fórmula 1 80 mg . lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina - 35 mg polivinilpirrolidóna . 15 mg almidón de sodio-carboximetilo 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg .. La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. Para ello se agrega el almidón de sodio-carboximetilo y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de un tamaño apropiado. C) Solución en ampollas Sustancia activa de la fórmula 1 50 mg . cloruro de sodio 50 mg Agua para iny. 5 mL La sustancia activa se disuelve en su propio pH u opcionalmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La solución obtenida F,e extrae por filtración en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa. D) Aerosol de dosificación ' sustancia activa de la fórmula 1 0.005 mg trioleato de sorbitan 0.1 monofluorotriclorometano y TG134a : TG227 2:1 ad 100 La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol con válvula dosificadora usual. Por cada disparo se liberan preferentemente 50 µl de suspensión. La sustancia activa puede dispararse, si se desea, en mayores dosis (por ejemplo, 0.02% en peso) . F) Polvo inhalable sustancia. activa de la fórmula 1 12 mg lactosa monohidrato ad 10 mg La preparación del polvo inhalable se realiza de una forma usual, por mezcla de cada uno de los componentes.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula 1 caracterizados porque X representa un grupo -O-, -NH-, . -CH2-0-, -CHMe-O-, -C(Me)2-0-, -CH2-NH-, -CHMe-NH-, -C(Me)2-NH-, -CH=CH- o -CH2-CH2-; V un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2, NH y O, de preferencia, CH2 y O; R y Rb los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_4 y halógeno-alquilo Cx-4, o R y Rb juntos representan un puente de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R1 y R1' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-6, halógenoalquilo C1-6, halógeno-cicloalquilo C3-6 o alquileno C?_6-cicloalquilo C3-6, o R1 y R1' juntos representan un puente de alquileno C2-5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R2, R2', R2" y R2"' que ' pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_6, halógeno- alquileno. C?_6, OH, HO-alquileno C?_6, -O-alquilo C?_6,- arilo C6- 10, arilo C6-?o-alquileno C?_4, arilo Ce-io-alquileno C?-6-0, COOrí, COO-alquilo C?_6, O-alquileno C?-6~CO0H, O-alquileno C?_6-COO- alquilo C?_6, NHS02-alquilo C?-6, CN, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?_5)2/ N02, S-alquilo C?_6, S02-alquilo C?_6, SO-alquilo C?-6, O (CO) alquilo C?-6, CO-alquilo C?_6, NHCO-alquilo C?_6 o halógeno; n representa 0, 1 ó 2; opcionalmente en la forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.
2. 2. Compuestos de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa -O, -CH2-0, -C(Me)2-0- o -CH=CH-; V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2, NH y O; Ra y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_ y fluoro-alquilo C?-4, o Ra y Rb juntos representan un grupo seleccionado de -CH2- CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser opcionalmente reemplazados por flúor o cloro, de preferencia, flúor; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_6, halógeno-- alquilo C?_6 o alquilen.o C?_6-cicloalquilo C3_6, o R1 y R1' juntos representan un grupo seleccionado de -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden ser opcionalmente reemplazados por flúor o cloro, de preferencia, flúor; R2, R2', R2" y R2'" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C_4, CF3, CHF2, CH2F, OH, -O-alquilo C1-.4, fenilo, feniletilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, COOH, COO-alquilo d_4, OCH2COOH, OCH2COO-alquil? C?-4, NHS02-alquilo C?_ , flúor, cloro o bromo; n representa 0, 1 ó 2; en la forma opcional de los isómeros ópticos- individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables.
3. 3. Compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque X representa -O, -CH2-0, -C(Me)2-0- o -CH=CH~; V representa ün grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O; Ra y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, y CF3, de preferencia hidrógeno, metilo o etilo, o Ra y Rb juntos representan un grupo seleccionado de -CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2 y -CH2-CH2-; R1 y R1' los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o - metilciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2- CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2, R2', R2" y R2'" los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF3, CHF2, CH2F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH, C00CH3r COOCH2CH3, OCH2COOH, 0CH2C00CH3, NHS02-CH3, flúor, cloro o bromo; n representa 0, 1 ó 2; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables.
4. 4. Compuestos de la fórmula 1' caracterizados porque los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2", R2"' y V pueden tener los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3.
5. 5. Compuestos de la fórmula general 1 ' de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de - CH2 y O; Ra y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C1-4 y ' halógeno-alquilo C?-4, o Ra y Rb juntos representan un puente de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R1 y R1' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado ' de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2~CH2-CH2-CH2~, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2', R?" los cuales pueden ser idénticos o diferentes representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, C00CH3, o flúor; n representa 0, 1 ó 2; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de - las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables. - ?
6. 6. Compuestos de la fórmula 1" 1" caracterizado porque los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, - R2', R2", R y V pueden tener los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3.
7. 7. Compuestos de la fórmula general 1' de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O; R y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?-4 y halógeno-alquilo C?_4, Ra y R juntos representan un puente de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse •' con halógeno; R1 y R1' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables.
8. 8. Compuestos de la fórmula 1"' caracterizados porque los grupos Ra, Rt-.b, Rt-,1, RTJI' , R*, R ¿ - R¿ R¿ y V pueden tener los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3.
9. 9. Compuestos de la fórmula 1"' de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y 0; R y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C?_4 y halógenoalquilo C?_4 o Ra y Rb juntos representan un puente de alquileno C2-5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R1 y R1' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, de preferencia metilo o etilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2"' representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, - COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2, preferiblemente 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o - racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente aceptables.
10. 10. Compuestos de la fórmula 1"" 11111 caracterizados porque los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2", R2"' y V pueden tener .los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3.
11. 11. Compuestos de la fórmula 1"" de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque V representa un grupo de doble enlace seleccionado del grupo que consiste de CH2 y O; Ra y Rb los cuales pueden ser iguales o diferentes1, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno-alquilo C?-4 o Ra y R juntos representan un puente de alquileno C2_5, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden opcionalmente sustituirse con halógeno; R1 y R1' los - cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, o R1 y R1' juntos representan -CH2-CH2-CH-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R2 y R2'" representan hidrógeno; R2' y R2" los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo seleccionado de entre hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor; n representa 0, 1 ó 2, preferiblemente 1; en la forma opcional de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los . enantiómeros o racematos individuales, en la forma de las bases libres o de las sales por adición de ácidos correspondientes con ácidos' farmacológicamente aceptables .
12. 12. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 como composición farmacéuticas.
13. 13. Uso de los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque comprende preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades en las que dosis terapéuticamente efectivas de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico.
14. 14. Formulaciones terapéuticas caracterizadas por el contenido de uno o más compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11.
15. 15. Formulación farmacéutica capaz de ser - administrada por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11.
16. 16. Formulación farmacéutica capaz de ser administrada por inhalación- de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones para inhalación sin gas propelente.