CZ293546B6 - Způsob štěpení racemátů ketaminu - Google Patents
Způsob štěpení racemátů ketaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293546B6 CZ293546B6 CZ19983558A CZ355898A CZ293546B6 CZ 293546 B6 CZ293546 B6 CZ 293546B6 CZ 19983558 A CZ19983558 A CZ 19983558A CZ 355898 A CZ355898 A CZ 355898A CZ 293546 B6 CZ293546 B6 CZ 293546B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- chlorophenyl
- mixture
- methylaminocyclohexanone
- tartaric acid
- Prior art date
Links
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 14
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 8
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N esketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob štěpení racemického 2-/o-chlorfenyl/-2-methylamincyklohexanonu, při kterém se 1/ nechává reagovat racemický 2-/o-chlorfenyl/-2-methylaminocyklohexanon s enantiomerní formou kyseliny vinné, 2/ izoluje se vytvořená sůl 2-/o-chlorfenyl/-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou a 3/ izolovaná sůl 2-/o-chlorfenyl/-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou se nechává reagovat s alkálií, přičemž se izoluje izomer 2-/o-chlorfenyl/-2-methylaminocyklohexanonu, přičemž se stupeň 1 a 2 provádí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ve směsi vody a ketonu, etheru nebo esteru.ŕ
Description
Vynález se týká zlepšeného způsobu štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu (ketaminu).
Dosavadní stav techniky
Farmakologické výzkumy doložily výrazné kvalitativní a kvantitativní rozdíly mezi R- a Sketaminovými enantiomery. Jak preklinická, tak také klinická studie vymezují S-ketamin jako vždy lepší než antipody nebo racemát. Z tohoto hlediska je třeba dávat přednost výlučnému terapeutickému použití enantiomerů a oddělovat racemát. V následujícím textuje vždy míněn Senantiomer, který je v podobě soli v konfiguraci S-(+)- a v podobě čisté zásady v S-(-)-konfiguraci.
Z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE-A-2 062 620 je znám způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu, při kterém se nechává reagovat racemický 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanon za použití enantiomemí formy kyseliny vinné v rozpouštědlové směsi obsahující vodu a aceton. Vytvořená sůl kyseliny vinné se izoluje filtrací a následným dvojnásobným překrystalováním z acetonitrilu, načež se jeden izomer ze soli s vinnou kyselinou uvolňuje působením alkálie. Nedostatkem tohoto způsobu jsou však malé výtěžky, používání jedovatých rozpouštědel, nečisté produkty a nutnost provádět četné výrobní kroky.
Proto je úkolem vynálezu vyvinout zlepšený způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2methylaminocyklohexanonu, který by byl prostý shora uvedených nedostatků.
Podstata vynálezu
Způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu vzorce I
(I), kdex vyznačuje asymetrický atom uhlíku, při kterém se
1) nechává reagovat racemický 2-(o-chlorfenyI)-2-methylaminocyklohexanon s enantiomerními formou kyseliny vinné,
2) izoluje se vytvořená sůl 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou a
3) izolovaná sůl 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou se nechává reagovat s alkálií, přičemž se izoluje izomer 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu, spočívá podle vynálezu v tom, že se stupeň 1 a 2 provádí ve vodě nebo ve směsí vody a alkoholu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ve směsi vody a ketonu, etheru nebo esteru.
Štěpení racemátu R,S-ketaminu za použití L-(+)-vinné kyseliny (stupeň 1, 2)
+ C^HgOe
R,S-ketamin mol. hmotn.
237 g/mol
L-(+)-vinná kyselina mol. hmotn.
150,1 g/mol
S-(+)-ketaminvínan mol. hmotn.
387 g/mol
Příprava S-(-)-ketamínu (stupeň 3)
•C^Og + 2 NaOH
Na2C4H|O6 +2H2O
S-(+)-ketaminvínan mol. hmotn. 387 g/mol
Vytváření S-(+)-ketamin HC1
S-(-)-ketamin mol. hmotn. 237,7 g/mol
+ HCÍ ----►
S-(-)-ketamÍn mol. hmotn. 237,7 g/mol plynný HC1 mol. hmotn.
37,5 g/mol
S-(+)-ketamin HC1 mol. hmotn.
274,2 g/mol
Při způsobu podle vynálezu se racemický 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanon v prvním stupni nechává reagovat s enantiomemí formou kyseliny vinné za vytvoření soli kyseliny vinné s 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonem. Jakožto rozpouštědla se při této reakci používá vody nebo směsi vody a organického rozpouštědla voleného ze souboru zahrnujícího alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a/nebo keton, ester nebo ether, s výhodou izopropanol a/nebo aceton. S výhodou se používá vody nebo směsi vody a izopropanolu nebo směsi vody a acetonu. V případě použití směsi vody a izopropanolu je poměr voda.izopropanol s výhodou 1,5:1. Při použití směsi vody a acetonu je poměr voda:aceton s výhodou 1:0,33 až 5,0, zvláště 1:3. Jakožto jiná, rovněž v úvahu přicházející rozpouštědla, se příkladně uvádějí methanol, ethanol, n-propanol, butanol, terc.-butanol, pentanol, hexanol, methylethylketon, dimethylketon, propylmethylketon a/nebo ethylacetát.
V dalším stupni se vytvořená sůl kyseliny vinné s 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonem izoluje. Tato izolace se s výhodou provádí filtrací. V případě použití směsi vody a acetonu v poměru 1:10 až 20 se vytvořená sůl s kyselinou vinnou s výhodou po izolaci nechává překrystalovat k dalšímu obohacení izomemím 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonem obohaceného vínanu za použití směsi vody a acetonu ve stupni 1. Při použití vody nebo směsi vody a izopropanolu nebo směsi vody a acetonu v poměru 1:0,33 až 5,0 jakožto rozpouštědla je možno upustit od překrystalování izolované soli kyseliny vinné s 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonem.
Ve třetím stupni se podle stupně 2 získaný vínan 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu nechává reagovat s alkálií, přičemž se získá krystalický produkt. Jde o izomemě čistý 2-(ochlorfenyl)-2-methylaminocykIohexanon. Tento 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanon se získá například odfiltrováním.
Následně se izomemě čistý ketamin může kyselinou chlorovodíkovou převádět na odpovídající hydrochlorid.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu za teploty varu v 613 ml acetonu a smíchá se s .3 1,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyseliny. K získání čirého roztoku se za teploty varu přidá 40 ml vody a následně se čirý roztok za horka odfiltruje. Po přidání očkovacích krystalů, získaných předběžně při provádění zkoušky v malém měřítku, se směs jako celek nechá za míchání ochladit na teplotu místnosti. Nechá se stát přes noc, vytvořené krystaly se odsají a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C).
Výtěžek (vínan): 64,8 g.
Teplota tání 161 °C.
[-]d + 26,1° (c = 2/H2O).
Posléze se krystalizát překrystaluje ze směsi 1226 ml acetonu a 90 ml vody. Po ochlazení na teplotu místnosti a po čtyřhodinovém míchání se krystaly odsají a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C). Získá se 38,8 g vínanu (95,29 % teorie).
Teplota tání 175,3 °C.
[_]D + 68,9° (c = 2/H2O).
Uvolnění zásady se provádí tak, že se 38,8 g vínanu vyjme do 420 ml sodného louhu a míchá se s 540 ml etheru. Etherová fáze se promyje vodou a posléze nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci se roztok zahustí k suchu na rotační odparce. Získá se krystalický bezbarvý produkt. Výtěžek (surová báze): 21,5 g, to je 86,0% teorie.
Teplota tání 118,9 °C (podle literatury 120 až 122 °C).
[_]D - 55,8° (c = 2/EtOH) (podle literatuiy [_]D - 56,35°).
Pro případné další čištění se surová báze může překiystalovat z cyklohexanu. Za tímto účelem se 10,75 g surové zásady rozpustí za varu ve 43 ml cyklohexanu. Čilý roztok se ochlazuje pomalu
-3CZ 293546 B6 za míchání na teplotu přibližně 10 °C a míchá se přibližně po dobu jedné hodiny při této teplotě. Vypadlý krystalizát se odsaje a suší se až do dosažení konstantní hmotnosti. Výtěžek (báze): 10,3 g, to je 82,4 % teorie.
Teplota tání 120 °C (podle literatury 120 až 122 °C).
[_]D - 56,8° (c = 2/EtOH) (podle literatury [_]D - 56,35°).
Příklad 2
Předloží se 125 ml vody a přidá se 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě 50 až 60 °C až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Krystalizát se promyje nejdříve 8 ml vody (o teplotě 1 až 6 °C) a pak dvakrát vždy 20 ml acetonu.
Sušením v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 20 50 až 60 °C) se získá 31,79 g vínanu (78,23 % teorie).
Příklad 3
Předloží se 150 ml vody a přidá se 39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě 50 až 60 °C až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené 30 krystaly odsají. Krystalizát se promyje nejdříve 8 ml vody (o teplotě 1 až 6 °C) a pak dvakrát vždy 20 ml acetonu.
Sušením v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C) se získá 32,58 g vínanu (80,02 % teorie).
Příklad 4
Předložení se 150 ml vody a 50 ml izopropanolu. Přidá se 39,8 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyse40 líny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do získání roztoku (popřípadě se přidá voda až do dokonalého rozpuštění).
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Odsáté krystaly se promyjí 20 ml směsi 1:2 voda/izopropanol a suší se v sušičce 45 s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C), čímž se získá 24,45 g vínanu (62,63 % teorie).
Příklad 5
Rozpustí se 50 g (0,21 mol) R,S-ketaminu za teploty varu v 300 ml acetonu a smísí se s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vinné kyseliny a 100 ml vody. Směs jako celek se za míchání nechá vychladnout a popřípadě se naočkuje.
-4CZ 293546 B6
Nechá se stát přes noc, vytvořené krystaly se odsají, dvakrát se promyjí 20 ml acetonu a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C). Získá se 30,30 g vínanu (74,57 % teorie).
Příklad 6
Předloží se 75 ml vody a 50 ml izopropanolu. Přidá se 39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vinné kyseliny. Směs se za míchání zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do získání čirého roztoku.
Po ochlazení na teplotu místnosti za míchání a dodatečném míchání přes noc se vytvořené krystaly odsají. Krystalizát se promyje 20 ml směsi 1:2 voda/izopropanol a suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu (nejdříve při teplotě místnosti, později při teplotě 50 až 60 °C), čímž se získá 34,84 g vínanu (85,74 % teorie).
Příklad 7
Rozpustí se 20 g způsobem podle příkladu 4 získaného S-(+)-vínanu ve 100 ml vody při teplotě 30 až 40 °C. Přibližně 7 ml 50% roztoku hydroxidu sodného se vysráží S-(-)-ketamin ve formě zásady až při hodnotě pH přibližně 13. Zásada se odsaje a promyje se vodou až do neutrální hodnoty pH 7 až 8. Suší se v sušičce s nuceným oběhem vzduchu po dobu přibližně 24 hodin při teplotě 50 °C. Získá se 11,93 g S-(-)-ketaminu (97,79 % teorie).
Příklad 8
Rozpustí se 5 g způsobem podle příkladu 7 získaného S-(-)-ketaminu v 50 ml izopropanolu při teplotě přibližně 50 °C a popřípadě se odsaje přes křemelinu. Při teplotě 50 až 60 °C se zavádí plynný chlorovodík až do dosažení hodnoty pH 0 až 1. Nechá se ochladit na teplotu místnosti. Produkt se odsaje a promyje se přibližně 5 ml izopropanolu. Vlhký produkt se suší v sušičce s nuceným oběhem vzduchu přes noc při teplotě přibližně 50 °C. Získá se 5,09 g S-(+)-ketaminhydrochloridu (88,06 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-methylamincyklohexanonu za použití enantiomerní formy kyseliny vinné a jako rozpouštědla vody nebo směsi vody a alkoholu a/nebo ketonu, etheru nebo esteru.
Claims (2)
1) nechává reagovat racemický 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanon s enantiomemí formou kyseliny vinné,
2) izoluje se vytvořená sůl 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou
3) izolovaná sůl 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu s kyselinou vinnou se nechává reagovat s alkálií, přičemž se izoluje izomer 2-(o-chlorfenyl)-2-methylaminocyklohexanonu, vyznačující se tím, že se stupeň 1 a 2 provádí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo ve směsi vody a ketonu, etheru nebo esteru.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá ve stupni 1 a ve stupni 2 voda nebo směs vody a izopropanolu a/nebo acetonu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá směs vody a izopropanolu v poměru 1,5:1.
4. Způsob podle nároků laž 4, vyznačující se tím, že se jako alkálie používá sodný louh.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se získaný volný izomer 2-(o-chlorfenyl)-2-methylammocyklohexanonu následně reakcí s chlorovodíkovou kyselinou převádí na hydrochloridovou sůl příslušného izomeru.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá směs vody a acetonu v poměru 1:0,3 až 5,0.
7. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako rozpouštědlo používá směs vody a acetonu v poměru 1:3.
-6CZ 293546 B6
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědlo používá směs vody a acetonu v poměru 1:10 až 20.
5 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 izolovaná sůl
1. Způsob štěpení racemického 2-(o-chlorfenyl)-2-methyIamincyklohexanonu vzorce I
Cl (D, kde x vyznačuje asymetrický atom uhlíku, při kterém se
2-(o-chlorfenyl)-2-methylannnocyklohexanonu s kyselinou vinnou překrystalovává před prováděním způsobu podle stupně 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19619665A DE19619665C2 (de) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | Racemattrennung von Ketamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ355898A3 CZ355898A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ293546B6 true CZ293546B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=7794445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983558A CZ293546B6 (cs) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Způsob štěpení racemátů ketaminu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040479A (cs) |
| EP (1) | EP0918744B1 (cs) |
| JP (1) | JP4151988B2 (cs) |
| AT (1) | ATE272606T1 (cs) |
| AU (1) | AU727528B2 (cs) |
| CA (1) | CA2253575C (cs) |
| CZ (1) | CZ293546B6 (cs) |
| DE (2) | DE19619665C2 (cs) |
| DK (1) | DK0918744T3 (cs) |
| EE (1) | EE03436B1 (cs) |
| ES (1) | ES2224247T3 (cs) |
| HU (1) | HU225773B1 (cs) |
| IL (1) | IL127026A (cs) |
| NO (1) | NO311565B1 (cs) |
| PL (1) | PL187625B1 (cs) |
| PT (1) | PT918744E (cs) |
| SK (1) | SK282699B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802317T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997043244A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974216B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0002693B8 (pt) * | 2000-06-19 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| SG10201802104QA (en) | 2013-03-15 | 2018-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride |
| US9872841B2 (en) | 2013-09-13 | 2018-01-23 | National University Corporation Chiba University | Application of R-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals |
| KR20170040800A (ko) | 2014-08-13 | 2017-04-13 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 우울증 치료 방법 |
| KR20170054470A (ko) | 2014-09-15 | 2017-05-17 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | VAL66MET (SNP rs6265) 유전자형 특이적 투여 계획 및 우울증 치료 방법 |
| US20160332962A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
| CA3041275A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | National University Corporation Chiba University | Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof |
| US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
| TW201919595A (zh) | 2017-09-27 | 2019-06-01 | 國立大學法人千葉大學 | 作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之r-氯胺酮及其衍生物 |
| SG11202005896WA (en) | 2017-12-22 | 2020-07-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Esketamine for the treatment of depression |
| CN111936127A (zh) | 2018-02-15 | 2020-11-13 | 国立大学法人千叶大学 | 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物 |
| JP2021523228A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | パーセプション ニューロサイエンス，インコーポレイティド | 物質乱用の治療方法 |
| US20220110889A1 (en) | 2018-12-27 | 2022-04-14 | National University Corporation Chiba University | R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodevelopmental disorder |
| EP3934632A4 (en) | 2019-03-05 | 2022-11-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Esketamine for the treatment of depression |
| WO2020212510A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Synthetic methods of preparing esketamine |
| CN112409195A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-02-26 | 国药集团工业有限公司 | 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型 |
| CN112125816A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-12-25 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
| WO2024145288A2 (en) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of administering r-ketamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH535201A (de) * | 1969-12-19 | 1973-03-31 | Bristol Myers Co | Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren |
-
1996
- 1996-05-15 DE DE19619665A patent/DE19619665C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 HU HU9903085A patent/HU225773B1/hu unknown
- 1997-05-07 EP EP97923022A patent/EP0918744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 CA CA002253575A patent/CA2253575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 US US09/180,530 patent/US6040479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AU AU28943/97A patent/AU727528B2/en not_active Expired
- 1997-05-07 DE DE59711834T patent/DE59711834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002360 patent/WO1997043244A1/de active IP Right Grant
- 1997-05-07 AT AT97923022T patent/ATE272606T1/de active
- 1997-05-07 DK DK97923022T patent/DK0918744T3/da active
- 1997-05-07 EE EE9800394A patent/EE03436B1/xx unknown
- 1997-05-07 SK SK1529-98A patent/SK282699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 ES ES97923022T patent/ES2224247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PL PL97329743A patent/PL187625B1/pl unknown
- 1997-05-07 IL IL12702697A patent/IL127026A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 PT PT97923022T patent/PT918744E/pt unknown
- 1997-05-07 CZ CZ19983558A patent/CZ293546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 JP JP54048797A patent/JP4151988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 TR TR1998/02317T patent/TR199802317T2/xx unknown
- 1997-05-15 ZA ZA9704216A patent/ZA974216B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985300A patent/NO311565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL127026A0 (en) | 1999-09-22 |
| DE19619665A1 (de) | 1997-11-20 |
| EP0918744B1 (de) | 2004-08-04 |
| PL329743A1 (en) | 1999-04-12 |
| EP0918744A1 (de) | 1999-06-02 |
| ZA974216B (en) | 1997-12-10 |
| JP2000510135A (ja) | 2000-08-08 |
| NO985300D0 (no) | 1998-11-13 |
| PT918744E (pt) | 2004-10-29 |
| TR199802317T2 (xx) | 1999-02-22 |
| ATE272606T1 (de) | 2004-08-15 |
| NO985300L (no) | 1998-11-13 |
| ES2224247T3 (es) | 2005-03-01 |
| HUP9903085A3 (en) | 2000-05-29 |
| CZ355898A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CA2253575C (en) | 2005-11-29 |
| DE19619665C2 (de) | 2001-03-08 |
| JP4151988B2 (ja) | 2008-09-17 |
| HUP9903085A1 (hu) | 2000-04-28 |
| AU727528B2 (en) | 2000-12-14 |
| PL187625B1 (pl) | 2004-08-31 |
| NO311565B1 (no) | 2001-12-10 |
| DE59711834D1 (de) | 2004-09-09 |
| AU2894397A (en) | 1997-12-05 |
| DK0918744T3 (da) | 2004-12-06 |
| SK152998A3 (en) | 1999-07-12 |
| HU225773B1 (en) | 2007-08-28 |
| CA2253575A1 (en) | 1997-11-20 |
| WO1997043244A1 (de) | 1997-11-20 |
| EE9800394A (et) | 1999-06-15 |
| SK282699B6 (sk) | 2002-11-06 |
| IL127026A (en) | 2004-02-19 |
| US6040479A (en) | 2000-03-21 |
| EE03436B1 (et) | 2001-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| JP7682868B2 (ja) | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 | |
| CZ292579B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové | |
| JP2011503122A (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| EP2281801A1 (en) | Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines | |
| US8362042B2 (en) | Stable R(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same | |
| CZ345297A3 (cs) | Způsob výroby monohydrátu ropivacaine hydrochloridu | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6348250A (ja) | ２−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| WO2016046833A2 (en) | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| EP2197273A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| KR100523125B1 (ko) | 단일 에난티오머 나웨딘을 제조하기 위한 방법 | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| CN114085185B (zh) | 制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法 | |
| WO2011070585A1 (en) | Processes for preparing rivastigmine, salts and intermediates thereof | |
| JPH0148268B2 (cs) | ||
| JP3845884B2 (ja) | Ｎ−〔１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル〕−２−シアノ−３，３−ジメチルブタンアミドの製造法 | |
| KR20220011669A (ko) | Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CA2409614C (en) | Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer | |
| HU180088B (en) | Process for producing n-trityl-imidasole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170507 |