SK282699B6 - Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu - Google Patents

Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu Download PDF

Info

Publication number
SK282699B6
SK282699B6 SK1529-98A SK152998A SK282699B6 SK 282699 B6 SK282699 B6 SK 282699B6 SK 152998 A SK152998 A SK 152998A SK 282699 B6 SK282699 B6 SK 282699B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
water
chlorophenyl
methylaminocyclohexanone
mixture
tartaric acid
Prior art date
Application number
SK1529-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK152998A3 (en
Inventor
Klaus Steiner
Stefan Gangkofner
Jean-Marie Grunenwald
Original Assignee
G�Decke Ag
Cu Chemie Uetikon Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G�Decke Ag, Cu Chemie Uetikon Gmbh filed Critical G�Decke Ag
Publication of SK152998A3 publication Critical patent/SK152998A3/sk
Publication of SK282699B6 publication Critical patent/SK282699B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Spôsob, pri ktorom sa 1. necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enantiomérnou formou kyseliny vínnej, 2. izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou a 3. izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylamonicyklohexanónu. Stupeň 1 a 2 sa vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.ŕ

Description

Vynález sa týka zlepšeného spôsobu štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu (ketamínu).
Doterajší stav techniky
Farmakologické výskumy doložili vý'razné kvalitatívne a kvantitatívne rozdiely medzi R- a S-ketamínovými enantiomérmi. Tak preklinická, ako tiež klinická štúdia vymedzujú S-ketamín ako vždy lepší ako antipody alebo racemát. Z tohto hľadiska je potrebné dávať prednosť výlučnému terapeutickému použitiu enantioméru a oddeľovať racemát. V nasledujúcom texte je vždy mienený S-enantiomér, ktorý je v podobe soli v konfigurácii S-(+) a v podobe čistej zásady v S-(-)-konfigurácii.
Z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE-A2 062 620 je známy spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, pri ktorom sa necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón pri použití enantiomérnej formy kyseliny vínnej v rozpúšťadlo vej zmesi obsahujúcej vodu a acetón, vytvorená soľ kyseliny vínnej sa izoluje filtráciou a následným dvojnásobným prekryštalizovaním z acetonitrilu a potom sa jeden izomér zo soli s vínnou kyselinou uvoľňuje pôsobením alkálie. Nedostatkom tohto spôsobu sú však malé výťažky, používanie jedovatých rozpúšťadiel, nečisté produkty a nutnosť vykonávať početné výrobné kroky.
Preto je úlohou vynálezu vyvinúť zlepšený spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, ktorý by bol bez uvedených nedostatkov.
Podstata vynálezu
Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu vzorca (I)
Štiepenie racemátu R,S-ketamínu pri použití L-(+)-vínnej kyseliny (stupeň 1, 2)
' C4HsOe
R,S-ketamín mol. hmotn.
237 g/mol
L-(+)-vínna k. mol. hmotn. 150,1 g/mol
Príprava S-(-)-ketamínu (stupeň 3)
S-(+)-ketamínvinan mol. hmotn.387 g/mol
Vytváranie S-(+)-ketamín HC1
S-(-)-ketamín mol. hmotn. 237,7 g/mol plynný HC1 mol. hmotn.
37,5 g/mol
S-(+)-ketamínvínan mol. hmotn.
337 g/mol
S-(-)-ketamín mol. hmotn. 237,7 g/mol
’ HC‘
S-t+j-ketamín HC1 aol. hnotn. 274,2 g/mol
kde * vyznačuje asymetrický atóm uhlíka, pri ktorom sa
1) necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enantiomérnou formou kyseliny vínnej, 2) izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou a
3) izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa stupeň 1 a 2 vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a acetónu a/alebo izopropanolu.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón v prvom stupni necháva reagovať s enantiomérnou formou kyseliny vínnej za vytvorenia soli kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfcnyl)-2-mctylaminocyklohexanónom. Ako rozpúšťadlá sa pri tejto reakcii používa voda alebo zmes vody a organického rozpúšťadla zvoleného zo súboru zahŕňajúceho alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a/alebo ketón, ester alebo éter, výhodne izopropanol a/alebo acetón. Výhodne sa používa voda alebo zmes vody a izopropanolu, alebo zmes vody a acetónu. V prípade použitia zmesi vody a izopropanolu je pomer voda : izopropanol výhodne 1,5 : 1. Pri použití zmesi vody a acetónu je pomer voda : acetón výhodne 1 : 0,33 až 5,0, najmä 1 : 3. Ako iné, rovnako do úvahy prichádzajúce rozpúšťadlá, sa príkladne uvádzajú metanol, etanol, n-propanol, butanol, tere.-bu-tanol, pentanol, hexanol, metyletylketón, dimetylketón, propylmetylketón a/alebo etylacetát.
V ďalšom stupni sa vytvorená soľ kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónom izoluje. Táto izolácia sa výhodne vykonáva filtráciou. V prípade použitia zmesi vody a acetónu v pomere 1 : 10 až 20 sa vytvorená soľ s kyselinou vínnou výhodne po izolácii necháva prekryštalizovať na ďalšie obohatenie izomémym 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexánonom obohateného vínanu pri použití zmesi vody a acetónu v stupni 1. Pri použití vody alebo zmesi vody a izopropanolu alebo zmesi vody a acetónu v pomere 1 : 0,33 až 5,0 ako rozpúšťadla je možné upustiť od prekryštalizovania izolovanej soli kyseliny vínnej s 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónom.
V tretom stupni sa podľa stupňa 2 získaný vínan 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu necháva reagovať s alkáliou, pričom sa získa kryštalický produkt. Ide o izoméme čistý 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón. Tento 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón sa získa napríklad odfiltrovaním.
Následne sa izoméme čistý ketamín môže kyselinou chlorovodíkovou premieňať na zodpovedajúci hydrochlorid. Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu za teploty varu v 613 ml acetónu a zmieša sa s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny. Na získanie číreho roztoku sa za teploty varu pridá 40 ml vody a následne sa číry roztok za horúca odfiltruje. Po pridaní očkovacích kryštálov, získaných predbežne pri uskutočnení skúšky v malom meradle, sa zmes ako celok nechá za miešania ochladiť na teplotu miestnosti. Nechá sa stáť cez noc, vytvorené kryštály sa odsajú a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C).
Výťažok (vínan): 64,8 g Teplota topenia 161 °C [ _]D+26,1° (c = 2/H2O)
Potom sa kryštalizát prekryštalizuje zo zmesi 1226 ml acetónu a 90 ml vody. Po ochladení na teplotu miestnosti a po štvorhodinovom miešaní sa kryštály odsajú a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C). Získa sa
38,8 g vínanu (95, 29 % teórie).
Teplota topenia 175,3 °C [_]d + 68,9° (c = 2/H2O)
Uvoľnenie zásady sa vykonáva tak, že sa 38,8 g vínanu vyberie do 420 ml sodného lúhu a mieša sa s 540 ml éteru. Eterová fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným. Po filtrácii sa roztok zahustí do sucha na rotačnej odparke. Získa sa kryštalický bezfarbý produkt. Výťažok (surová báza): 21,5 g, to je 86,0 % teórie. Teplota topenia 118,9 °C (podľa literatúry 120 až 122 °C) [ _ ]D - 55,8° (c = 2/EtOH) (podľa literatúry [ _]D - 56,35°)
Pre prípadné ďalšie čistenie sa surová báza môže prekryštalizovať z cyklohexánu. Za týmto účelom sa 10,75 g surovej zásady rozpustí za varu v 43 ml cyklohexánu. Číry roztok sa ochladzuje pomaly za miešania na teplotu približne 10 °C a mieša sa približne počas jednej hodiny pri tejto teplote. Vzniknutý kryšťalizát sa odsaje a suší sa až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti. Výťažok (báza): 10,3 g, to je 82,4 % teórie.
Teplota topenia 120 °C (podľa literatúry 120 až 122 °C) [ _ ]D - 56,8° (c = 2/EtOH) (podľa literatúry [ _ ]D - 56,35°)
Príklad 2
Predloží sa 125 ml vody a pridá sa 31,5 g (0,21 mol) L(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote 50 až 60 °C až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje najskôr 8 ml vody (s teplotou 1 až 6 °C) a potom dvakrát vždy 20 ml acetónu.
Sušením v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C) sa získa 31,79 g vínanu (78,23 % teórie).
Príklad 3
Predloží sa 150 ml vody a pridá sa 39,8 g (0,27 mol) L(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote 50 až 60 °C až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje najskôr 8 ml vody (s teplotou 1 až 6 °C) a potom dvakrát vždy 20 ml acetónu.
Sušením v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C) sa získa 32,58 g vínanu (80,02 % teórie).
Príklad 4
Predloží sa 150 ml vody a 50 ml izopropanolu. Pridá sa
39,8 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny a 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote spätného toku až do získania roztoku (prípadne sa pridá voda až do dokonalého rozpustenia).
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Odsiate kryštály sa premyjú 20 ml zmesi 1 : 2 voda/izopropanol a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C), čím sa získa 24,45 g vínanu (62,63 % teórie).
Príklad 5
Rozpustí sa 50 g (0,21 mol) R,S-ketamínu za teploty varu v 300 ml acetónu a zmieša sa s 31,5 g (0,21 mol) L-(+)-vínnej kyseliny a 100 ml vody. Zmes ako celok sa za miešania nechá vychladnúť a pripadne sa naočkuje.
Nechá sa stáť cez noc, vytvorené kryštály sa odsajú, dvakrát sa premyjú 20 ml acetónu a sušia sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C). Získa sa 30,30 g vínanu (74,57 % teórie).
Príklad 6
Predloží sa 75 ml vody a 50 ml izopropanolu. Pridá sa
39,8 g (0,27 mol) L-(+)-vínnej kyseliny. Zmes sa za miešania zahrievaním udržuje na teplote spätného toku až do získania číreho roztoku.
Po ochladení na teplotu miestnosti za miešania a dodatočnom miešaní cez noc sa vytvorené kryštály odsajú. Kryštalizát sa premyje 20 ml zmesi 1 : 2 voda/izopropanol a suší sa v sušičke s núteným obehom vzduchu (najskôr pri teplote miestnosti, neskoršie pri teplote 50 až 60 °C), čím sa získa 34,84 g vínanu (85,74 % teórie).
Príklad 7
Rozpustí sa 20 g spôsobom podľa príkladu 4 získaného S-(+)-vínanu v 100 ml vody pri teplote 30 až 40 °C. Približne 7 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného sa vyzráža S-(-)-ketamín vo forme zásady až pri hodnote pH približne 13. Zásada sa odsaje a premyje sa vodou až do neutrálnej hodnoty pH 7 až 8. Suší sa v sušičke s núteným obehom vzduchu počas približne 24 hodín pri teplote 50 °C. Získa sa 11,93 g S-(-)-ketamínu (97,79 % teórie).
SK 282699 Β6
Príklad 8
Rozpustí sa 5 g spôsobom podľa príkladu 7 získaného S-(-)-ketamínu v 50 ml izopropanolu pri teplote približne 50 °C a prípadne sa odsaje cez kremelinu. Pri teplote 50 až 60 °C sa zavádza plynný chlorovodík až do dosiahnutia hodnoty pH 0 až 1. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Produkt sa odsaje, a premyje sa približne 5 ml izopropanolu. Vlhký produkt sa suší v sušičke s núteným obehom vzduchu cez noc pri teplote približne 50 °C. Získa sa 5,09 g S-(+)-ketamínhydrochloridu (88,06 % teórie).
8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1 : 10 až 20.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v stupni 2 izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vínnou bez prekryštalizovania necháva prekryštalizovať pred reagovaním v stupni 3.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu pri použití enentiomérnej formy kyseliny vínnej a ako rozpúšťadla vody alebo zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) necháva reagovať racemický 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanón s enentiomérnou formou kyseliny vínnej,
1. Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu vzorca (I)
Koniec dokumentu (I), kde x vyznačuje asymetrický atóm uhlíka, pri ktorom sa
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa v stupni 1 a v stupni 2 voda alebo zmes vody a izopropanolu a/alebo acetónu.
2) izoluje sa vytvorená soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanánu s kyselinou vínnou a
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a izopropanolu v pomere 1,5 : 1.
3) izolovaná soľ 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu s kyselinou vinnou sa necháva reagovať s alkáliou, pričom sa izoluje izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu, vyznačujúci sa tým, že sa stupeň 1 a 2 vykonáva vo vode alebo v zmesi vody a alkoholu a/alebo ketónu, éteru alebo esteru.
4. Spôsob podľa nároku laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako alkália používa hydroxid sodný.
5. Spôsob podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaný voľný izomér 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu reakciou s chlorovodíkovou kyselinou mení na hydrochloridovú soľ príslušného izoméru.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1 : 0,3 až 5.
7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo používa zmes vody a acetónu v pomere 1:3.
SK1529-98A 1996-05-15 1997-05-07 Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu SK282699B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619665A DE19619665C2 (de) 1996-05-15 1996-05-15 Racemattrennung von Ketamin
PCT/EP1997/002360 WO1997043244A1 (de) 1996-05-15 1997-05-07 Racemattrennung von ketamin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK152998A3 SK152998A3 (en) 1999-07-12
SK282699B6 true SK282699B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=7794445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1529-98A SK282699B6 (sk) 1996-05-15 1997-05-07 Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6040479A (sk)
EP (1) EP0918744B1 (sk)
JP (1) JP4151988B2 (sk)
AT (1) ATE272606T1 (sk)
AU (1) AU727528B2 (sk)
CA (1) CA2253575C (sk)
CZ (1) CZ293546B6 (sk)
DE (2) DE19619665C2 (sk)
DK (1) DK0918744T3 (sk)
EE (1) EE03436B1 (sk)
ES (1) ES2224247T3 (sk)
HU (1) HU225773B1 (sk)
IL (1) IL127026A (sk)
NO (1) NO311565B1 (sk)
PL (1) PL187625B1 (sk)
PT (1) PT918744E (sk)
SK (1) SK282699B6 (sk)
TR (1) TR199802317T2 (sk)
WO (1) WO1997043244A1 (sk)
ZA (1) ZA974216B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0002693B8 (pt) * 2000-06-19 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
KR102217616B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. S-케타민 하이드로클로라이드의 약제학적 조성물
RS62516B1 (sr) 2013-09-13 2021-11-30 Univ Chiba Nat Univ Corp Primena r-ketamina i njegove soli kao farmaceutskih proizvoda
JP6545788B2 (ja) 2014-08-13 2019-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． うつ病の治療方法
EP3193853A1 (en) 2014-09-15 2017-07-26 Janssen Pharmaceutica NV VAL66MET (SNP rs6265) GENOTYPE SPECIFIC DOSING REGIMENS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION
US20160332962A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine
WO2018079693A1 (ja) 2016-10-27 2018-05-03 国立大学法人 千葉大学 （ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
US20200009081A1 (en) 2017-09-13 2020-01-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression
EP3689340A4 (en) 2017-09-27 2021-07-21 National University Corporation Chiba University R-KETAMINE AND DERIVATIVES THEREOF AS A PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIONAL DISEASE OR DETECTIVE DISTANCES
CN117531017A (zh) 2017-12-22 2024-02-09 詹森药业有限公司 用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮
EP3753557A4 (en) 2018-02-15 2021-12-01 National University Corporation Chiba University PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INFLAMMATORY DISEASES OR BONE DISEASES
MX2020011653A (es) 2018-05-04 2021-02-09 Perception Neuroscience Inc Métodos de tratamiento para el abuso de sustancias.
US20220110889A1 (en) 2018-12-27 2022-04-14 National University Corporation Chiba University R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodevelopmental disorder
MA55218A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Janssen Pharmaceuticals Inc Eskétamine pour le traitement de la dépression
WO2020212510A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Synthetic methods of preparing esketamine
CN112409195A (zh) * 2020-03-17 2021-02-26 国药集团工业有限公司 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型
CN112125816A (zh) * 2020-03-17 2020-12-25 国药集团工业有限公司 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法
WO2024145288A2 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Perception Neuroscience, Inc. Methods of administering r-ketamine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535201A (de) * 1969-12-19 1973-03-31 Bristol Myers Co Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren

Also Published As

Publication number Publication date
IL127026A (en) 2004-02-19
US6040479A (en) 2000-03-21
DE19619665C2 (de) 2001-03-08
NO985300D0 (no) 1998-11-13
IL127026A0 (en) 1999-09-22
PT918744E (pt) 2004-10-29
TR199802317T2 (xx) 1999-02-22
NO311565B1 (no) 2001-12-10
AU727528B2 (en) 2000-12-14
EE03436B1 (et) 2001-06-15
HUP9903085A3 (en) 2000-05-29
EP0918744B1 (de) 2004-08-04
SK152998A3 (en) 1999-07-12
ZA974216B (en) 1997-12-10
CZ293546B6 (cs) 2004-06-16
JP4151988B2 (ja) 2008-09-17
AU2894397A (en) 1997-12-05
CA2253575C (en) 2005-11-29
EP0918744A1 (de) 1999-06-02
EE9800394A (et) 1999-06-15
PL187625B1 (pl) 2004-08-31
PL329743A1 (en) 1999-04-12
DE59711834D1 (de) 2004-09-09
NO985300L (no) 1998-11-13
CA2253575A1 (en) 1997-11-20
JP2000510135A (ja) 2000-08-08
WO1997043244A1 (de) 1997-11-20
HUP9903085A1 (hu) 2000-04-28
DK0918744T3 (da) 2004-12-06
DE19619665A1 (de) 1997-11-20
CZ355898A3 (cs) 1999-04-14
HU225773B1 (en) 2007-08-28
ES2224247T3 (es) 2005-03-01
ATE272606T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282699B6 (sk) Spôsob štiepenia racemického 2-(o-chlórfenyl)-2-metylaminocyklohexanónu
JP2009521402A (ja) プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
CZ292579B6 (cs) Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové
JP2022553230A (ja) ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法
CA2634133A1 (en) An improved process for the preparation of armodafinil
JP2011503122A (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
US4968837A (en) Resolution of racemic mixtures
PL212886B1 (pl) Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
SK151297A3 (en) New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate
EP0481118B1 (en) A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
JPH06340595A (ja) 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法
WO2014009964A1 (en) Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
WO2016046833A2 (en) Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
JPH08176108A (ja) （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法
JP2852023B2 (ja) ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法
JP3655311B2 (ja) フタリド化合物の製造方法
JP2003508359A (ja) 接触脱水素反応によるジベンゾスベレノン誘導体の製造
EP1484315A1 (en) Process for production of optically active beta-phenylalanine
CA2409614C (en) Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer
JPH10182578A (ja) 不斉な含フッ素一級アミンの製造法
FR2753968A1 (fr) Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170507