PL187625B1 - Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy - Google Patents
Sposób rozdzielania racemicznej ketaminyInfo
- Publication number
- PL187625B1 PL187625B1 PL97329743A PL32974397A PL187625B1 PL 187625 B1 PL187625 B1 PL 187625B1 PL 97329743 A PL97329743 A PL 97329743A PL 32974397 A PL32974397 A PL 32974397A PL 187625 B1 PL187625 B1 PL 187625B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- mixture
- methylaminocyclohexanone
- tartrate
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O JUASEORAHBYCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APBCQAHMUXIPKT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-chlorophenyl)-2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(N)C(CCCC1=O)c1ccccc1Cl APBCQAHMUXIPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 7
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N esketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HKFXAMHZWQXXPI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(2-chlorophenyl)-2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(C)C(N)CCCC1=O HKFXAMHZWQXXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy o wzorze: wzór 1 w którym * oznacza asymetryczny atom wegla, obejmujacy nastepujace etapy: a/ reakcje racemicznego 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu z enancjomerycznym kwasem winowym, b/ wydzielanie powstalego winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu przez krystalizacje i filtracje, c/ oddzielenie izomerii (-) winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu przez reakcje z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych, korzystnie z wodorotlenkiem sodowym, oraz ewentualnie d/ reakcje wolnego izomeru (-) z kwasem solnym w celu uzyskania chlorowodorku izomeru (-), znamienny tym, ze reakcje w etapie a/ prowadzi sie w wodzie lub w mieszaninie wody i alkoholu alifatycz- nego lub estru alifatycznego lub eteru rozpuszczalnego w wodzie, a ponadto produkt w etapie b/ przemywa sie ewentualnie woda lub mieszanina rozpuszczalników wybranych z grupy, do której naleza: woda, keton i alkohol alifatyczny. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania racemicznej ketaminy o wzorze:
187 625
wzór 1 w którym * oznacza asymetryczny atom węgla.
Obejmuje on następujące etapy:
a/ reakcję racemicznego 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu z enancjomerycznym kwasem winowym, b/ wydzielanie powstałego winianu 2-(o-chlorofcnylo)-2-mctykoaminocyklo-heksanonu przez krystalizację i filtrację, c/ oddzielenie izomeru (-) winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocyklo-heksanonu przez reakcję z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych, korzystnie z wodorotlenkiem sodowym, oraz ewentualnie d/ reakcję wolnego izomeru (-) z kwasem solnym w celu uzyskania chlorowodorku izomeru (-).
Badania farmakologiczne wykazują znaczne różnice jakościowe pomiędzy enancjomerami R- i S- ketaminy. W badaniach klinicznych stwierdzono bardziej korzystne oddziaływanie S - ketaminy. W związku z tym preferuje się terapeutyczne stosowanie tego enancjomeru, co pociąga za sobą konieczność wydzielania go z racematu. W dalszej części opisu będzie mowa o enancjomerze S, który w postaci soli ma konfigurację S-(+), a jako czysta zasada - konfigurację S-(-).
Z niemieckiego opisu patentowego nr DE-A-2062620 (równoważnego brytyjskiemu opisowi nr GB 1330878) znany jest sposób rozdzielania racemicznego 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu poprzez poddanie go reakcji z enencjomerycznym kwasem winowym w mieszaninie rozpuszczalników złożonej z wody i acetonu, następnie wydzielenie utworzonej soli kwasu winowego przez filtrację, oczyszczenie przez podwójną rekrystalizację z acetonitrylu, a w końcu uwolnienie jednego z izomerów w wyniku reakcji z alkaliami. Wadami tego sposobu są niskie wydajności otrzymywanego produktu i jego niewysoka czystość, stosowanie bardzo toksycznego rozpuszczalnika, jakim jest acetonitryl, oraz konieczność prowadzenia wielu etapów procesowych.
Celem wynalazku jest znalezienie ulepszonego sposobu rozdzielania racemicznego 2-(o-chlorofenylo)-2-metylo-aminocykloheksanonu, pozbawionego wyżej wymienionych wad.
Cel ten zrealizowanio w rozwiązaniu według wynalazku przez opracowanie sposobu rozdzielania, według którego reakcje w etapie a/ prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie wody i alkoholu alifatycznego lub estru alifatycznego lub eteru rozpuszczalnego w wodzie, a ponadto produkt w etapie b/ przemywa się ewentualnie wodą lub mieszaniną rozpuszczalników wybranych z grupy, do której należą: woda, keton i alkohol alifatyczny.
W korzystnym rozwiązaniu sposobu według wynalazku jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się wodę.
W innym korzystnym rozwiązaniu jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się mieszaninę wody i alkoholu alifatycznego, wybranego z grupy, do której należą: metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, pentanol i heksanol.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu, zwłaszcza w stosunku 1.5 : 1.
W innym korzystnym rozwiązaniu jako rozpuszczalnik w etapie a/ stosuje się mieszaninę wody i estru alifatycznego.
W kolejnym korzystnym rozwiązaniu jako rozpuszczalnik w etapie a/ stosuje się mieszaninę wody i eteru rozpuszczalnego w wodzie.
187 625
W jednym z rozwiązań sposobu według wynalazku winian 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu, uzyskany w etapie b/, poddaje się reakcji z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych w etapie c/, bez uprzedniej rekrystalizacji.
W innym rozwiązaniu winian 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu, uzyskany w etapie b/, poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny wody i acetonu przed reakcją z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych w etapie c/.
Rozdzielanie racemicznej R,S-ketaminy za pomocą kwasu L-(+)-winowego (etapy 1 i 2)
R,S-ketamina c.cz.: 237,7 g/mol schemat 1 kwas
L-(+)-winowy c.cz.: 150,1 g/mol winian S-(+)-ketaminy c.cz.: 387 g/mol
Wytwarzanie S-(-)-ketaminy (etap 3)
schemat 2 winian S-(+)-ketaminy S-(-)-ketamina
c. cz.: 387 g/mol c. cz.: 237,7 g/mol
Tworzenie się S-(+)-ketaminy · HCl
schemat 3
S-(-)-ketamina gazowy HCl S-(+)-ketamina*HCl
c.cz. 237,7 g/mol c.cz. 37,5 g/mol c.cz. 274,2 g/mol
Korzystnie stosowanymi rozpuszczalnikami organicznymi mogą być również aceton, metyloetyloketon, keton dwumetylowy i propylometyloketon.
Jeżeli w etapie b/ stosuje się wodę lub mieszaninę wody i izopropanolu albo mieszaninę wody i acetonu w stosunku 1:0.33-5.0, uzyskany produkt nie wymaga rekrystalizacji. W przypadku użycia mieszaniny wody i acetonu w stosunku 1:10-20, wymagana jest rekrystalizacja winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu z mieszaniny wody i acetonu.
187 625
W trzecim etapie produkt poddaje się reakcji z alkaliami, uzyskując krystaliczny, izomerycznie czysty 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanon, który można z kolei przeprowadzić w odpowiedni chlorowodorek poprzez reakcję z kwasem solnym.
W dalszej części opisu wynalazek będzie wyjaśniony na przykładach, które oczywiście nie ograniczająjego zakresu.
Przykład 1
Do 125 ml wody dodano 31.5 g (0.21 mola) kwasu L-(+)-winowego i 50 g (0.21 mola) R.S-ketaminy. Stale mieszając, ogrzewano mieszaninę do temperatury 50-60°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia roztwór mieszano dalej przez noc. Utworzone kryształy odfiltrowano pod próżnią. Przemywano wodą (1-6°C), a następnie 2 porcjami po 20 ml acetonu. Po wysuszeniu w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w 50-60°C uzyskano 31.79 g winianu (wydajność 78.23%).
Przykład 2
Do 150 ml wody dodano 39.8 g (0.27 mola) kwasu L-(+)-winowego i 50 g (0.21 mola) R,S-ketaminy. Stale mieszając, ogrzewano mieszaninę do temperatury 50-60°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia roztwór mieszano dalej przez noc. Utworzone kryształy odfiltrowano pod próżnią. Przemywano 8 ml wody (1-6°C), a następnie 2 porcjami po 20 ml acetonu. Po wysuszeniu w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w 50-60°C) uzyskano 32.58 g winianu (wydajność 80.02%).
Przykład 3
Zmieszano 150 ml wody i 50 ml izopropanolu. Po do damu 39.8 g(0.21 m2ła) kwasu L (+)-winowego i 50 g ((021 mola) R,S-ketaminy. mieszaninę ogzzewano pod chłodnica zwrotną do uzyskania klarownego roztworu. Stale mieszając, roztwór ostudzono do temperatury otoczenia i kontynuowano mieszanie przez noc. Kryształy odsączono pod próżnią, po czym przemyto 20 ml mieszaniny wody i izopropanolu w stosunku 1:2. Wysuszono w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w 50-60°C) i uzyskano 24.45 g winianu (wydajność 62.63%).
Przykład 4
Zmieszano 77 ml wody i 50 mi lzoprop^moja. uo Podamu no. 8 g(0.21 mo1a) Zwisu L (©-winowego i 50 g ((021 mola) R.S-ketaminy. mieszaninę ogrzewanno pod chlodmcą zwrotną do uzyskania klarownego roztworu. Stale mieszając, roztwór ostudzono do temperatury otoczenia i kontynuowano mieszanie przez noc. Kryształy odsączono pod próżnią, po czym przemyto 20 ml mieszaniny wody i izoprop^^u w stosunku 1:2. Wysuszono w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w 50-60°C) i uzyskano 34.84 g winianu (wydajność 85.74%).
Przykład 5
Do 150 ml wody dodano 32 g (0.21 mola) kwasu L^-winowego. Klarowny roztwór ogrzano do temperatury 70°C i dodawano do niego kroplami przez 30 minut roztwór 50.2 g R,S-ketumiay w 200 ml octanu etylu. Mieszano przez dalsze 30 minut, ostudzono do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Produkt odsączono pod próżnią, przemyto 20 ml mieszaniny wody i acetonu w stosunku 2:1, a następnie dwukrotnie porcjami 20 ml acetonu. Po wysuszeniu w temperaturze 50°C uzyskano 28.2 g winianu (wydajność 64.3%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [α]ο= + 64° (c= 2% H2 O).
Przykład 6
Do 150 ml wody dodano 32 g (0.21 mola) kwasu L(+)-winowego. Klarowny roztwór ogrzano do temperatury 65°C i dodawano do niego kroplami przez 15 minut roztwór 50 g R,S-ketaminy w 70 ml tetrahydrofuranu. Mieszano przez dalsze 30 minut, ostudzono do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Produkt odsączono pod próżnią, przemyto 20 ml mieszaniny wody i acetonu w stosunku 2:1, a następnie dwukrotnie porcjami 20 ml acetonu. Po wysuszeniu w temperaturze 50°C uzyskano 23.4 g winianu (wydajność 54.3%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [α]ο = + 55.6° (c= 2% H2 O).
187 625
Przykład 7 g S(+)-winianu otrzymanego w przykładzie 3 rozpuszczono w 100 ml wody w temperaturze 30-40°C. Przy użyciu około 7 ml 50% roztworu wodorotlenku sodowego strącano zasadę S-(-)-ketaminę aż do pH =13. Produkt odsączono pod próżnią i przemyto wodą do odczynu obojętnego (pH = 7-8). Następnie suszono przez około 24 godziny w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 50°C. Uzyskano 11.93 g S-(-)-ketaminy (wydajność 97.79%).
Przykład 8 g S-(-)-ketaminy otrzymanej w przykładzie 7 rozpuszczono w 50 ml izopropanolu w temperaturze około 50°C, po czym odsączono przez ziemię okrzemkową pod próżnią. Następnie przepuszczano gazowy chlorowodór w temperaturze 50-60°C aż do uzyskania pH = 0-1. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury otoczenia. Przesączono pod próżnią i przemyto około 5 ml izopropanolu. Wilgotny produkt suszono przez noc w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze około 50°C. Uzyskano 5.09 g chlorowodorku S-(+)-ketaminy (wydajność 88.06%).
Przykład 9
17,7 g S(+)-winianu otrzymanego w przykładzie 5 rozpuszczono w 88.5 ml wody w temperaturze 30-40°C. Przy użyciu około 7 ml 50 % roztworu wodorotlenku sodowego strącano zasadę S-(-)-ketaminę aż do pH = 13. Produkt odsączono pod próżnią i przemyto wodą (około 40 ml) do odczynu obojętnego (pH = 7-8), a następnie suszono przez noc. Uzyskano 9.7 g produktu (wydajność 95.5%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [α]ο = - 52.7° (c= 2% EtOH).
Przykład 10
5.03 g S-(-)-ketaminy otrzymanej w przykładzie 9 rozpuszczono w 50 ml izopropanolu w temperaturze około 50°C, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w temperaturze 50°C aż do uzyskania pH = 1. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury otoczenia. Przesączono pod próżnią i przemyto izopropanolem. Wilgotny produkt suszono przez noc w temperaturze około 50°C. Uzyskano 4.47 g chlorowodorku S-(+)-ketaminy (wydajność 77.5%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [a]o = + 87.1° (c= 2% H2 O).
Przykład 11
20.1 g S(+)-winianu otrzymanego w przykładzie 6 rozpuszczono w 100 ml wody w temperaturze 30-40°C. Przy użyciu około 7 ml 50 % roztworu wodorotlenku sodowego strącano zasadę S-(-)-ketaminę aż do pH =13. Produkt odsączono pod próżnią i przemyto wodą (około 40 ml) do odczynu obojętnego (pH = 7-8), a następnie suszono przez noc. Uzyskano 10.8 g produktu (wydajność 94.4%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [α]ο = -53.4° (c= 2% EtOH).
Przykład 12
5.10 g S-(-)-ketaminy otrzymanej w przykładzie 11 rozpuszczono w 50 ml izopropanolu w temperaturze około 50°C, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w temperaturze 50°C aż do uzyskania pH = 1. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury otoczenia. Przesączono pod próżnią i przemyto izopropanolem. Wilgotny produkt suszono przez noc w temperaturze około 50°C. Uzyskano 4.73 g chlorowodorku S-(+)-ketaminy (wydajność 81%). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [α]ο = + 90.1° (c= 2% H2 O).
Przykład porównawczy 1 g (0.21 mola) R,S-ketaminy rozpuszczono w 613 ml acetonu w temperaturze wrzenia i dodano 31.5 g (0.21 mola) kwasu L-(+)-winowego. Aby uzyskać klarowny roztwór, dodano 40 ml wody w temperaturze wrzenia. Gorący, klarowny roztwór odsączono. Po wprowadzeniu zarodków krystalizacji, uzyskanych we wstępnym eksperymencie w małej skali, pozostawiono mieszaninę do ostudzenia do temperatury otoczenia, stale mieszając. Po pozostawieniu na noc, utworzone kryształy odsączono pod próżnią i wysuszono w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w 50-60°C). Uzyskano 64.8 g winianu o temperaturze topnienia 161°C i skręcalności płaszczyzny polaryzacji [α]ο = + 26.1° (c= 2% H2O).
187 625
Następnie materiał krystaliczny rekrystalizowano w mieszaninie 1226 ml acetonu i 90 ml wody. Po ostudzeniu do temperatury otoczenia, a następnie mieszaniu przez 4 godziny, odsączono pod próżnią i wysuszono w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie w50-60°C). Uzyskano 38.8 g winianu o temperaturze topnienia 175.3°C i skręcalności płaszczyzny polaryzacji [a]o - + 68.9° (c= 2% H2O).
Zasadę uwalniano przez rozpuszczenie 38.8 g winianu w 420 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i zmieszanie z 540 ml eteru dietylowego. Fazę eterową przemyto najpierw wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór odsączono, po czym odparowano do suchości na wyparce obrotowej, uzyskując bezbarwny produkt krystaliczny. Wydajność (surowa zasada): 21.5 g, co odpowiada 86% teoretycznej. Temperatura topnienia 118.9°C (wg literatury 120 - 122°C). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [a]o = -55.8° (c= 2% EtOH); wg literatury [a]o = -56.36°.
W celu dalszego oczyszczenia zasadę można przekrystalizować z cykloheksanu. 10,75 g surowej zasady rozpuszczono w 43 ml cykloheksanu w temperaturze wrzenia. Stale mieszając, ostudzono klarowny roztwór do temperatury około 10°C, po czym mieszano dalej w tej temperaturze przez około 1 godzinę. Wytrącony materiał krystaliczny odsączono pod próżnią i wysuszono do stałej masy. Wydajność: 10.3 g (82.4%). Temperatura topnienia 120°C (wg literatury 120 - 122°C). Skręcalność płaszczyzny polaryzacji [a]o = -56.8° (c= 2% EtOH); wg literatury [a]o= -56.36°.
Przykład porównawczy 2 g (0.21 mola) R,S-ketaminy rozpuszczono w 300 ml acetonu w temperaturze wrzenia i dodano 31.5 g (0.21 mola) kwasu L-(+)-winowego oraz 100 ml wody. Gorący, klarowny roztwór odsączono. Pozostawiono mieszaninę do ostudzenia do temperatury otoczenia i wprowadzono zarodki krystalizacji. Po pozostawieniu na noc, utworzone kryształy odsączono pod próżnią, przemyto 2 porcjami po 20 ml acetonu i wysuszono w suszarce z obiegiem powietrza (początkowo w temperaturze, a następnie w 50-60°C). Uzyskano 30.30 g winianu (wydajność 74.57%).
187 625
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy o wzorze:wzór 1 w którym * oznacza asymetryczny atom węgla, obejmujący następujące etapy: a/ reakcję racemicznego 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu z enancjomerycznym kwasem winowym, b/ wydzielanie powstałego winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu przez krystalizację i filtrację,D oddzielenie izomerii (-) winianu 2-(o-chlorofenylo)-2-metyloaminocykloheksanonu przez reakcję z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych, korzystnie z wodorotlenkiem sodowym, oraz ewentualnie d/ reakcję wolnego izomeru (-) z kwasem solnym w celu uzyskania chlorowodorku izomeru (-), znamienny tym, że reakcje w etapie a/ prowadzi się w wodzie lub w mieszaninie wody i alkoholu alifatycznego lub estru alifatycznego lub eteru rozpuszczalnego w wodzie, a ponadto produkt w etapie b/ przemywa się ewentualnie wodą lub mieszaniną rozpuszczalników wybranych z grupy, do której należą: woda, keton i alkohol alifatyczny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się wodę.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się mieszaninę wody i alkoholu alifatycznego, wybranego z grupy, do której należą: metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, t- butanol, pentanol i heksanol.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a/ i b/ stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu, korzystnie w stosunku 1.5:1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a/ stosuje się mieszaninę wody i estru alifatycznego.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie a/ stosuje się mieszaninę wody i eteru rozpuszczalnego w wodzie.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że winian 2-(o-chloroienylo)-2-metyloaminocykloheksanonu, uzyskany w etapie b/, poddaje się reakcji z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych w etapie c/, bez uprzedniej rekrystalizacji.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że winian 2-(o-chlorcf'enylo)-2-metyloaminocykloheksanonu, uzyskany w etapie b/, poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny wody i acetonu przed reakcją z wybranymi wodorotlenkami metali alkalicznych w etapie c/.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19619665A DE19619665C2 (de) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | Racemattrennung von Ketamin |
| PCT/EP1997/002360 WO1997043244A1 (de) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Racemattrennung von ketamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329743A1 PL329743A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL187625B1 true PL187625B1 (pl) | 2004-08-31 |
Family
ID=7794445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329743A PL187625B1 (pl) | 1996-05-15 | 1997-05-07 | Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040479A (pl) |
| EP (1) | EP0918744B1 (pl) |
| JP (1) | JP4151988B2 (pl) |
| AT (1) | ATE272606T1 (pl) |
| AU (1) | AU727528B2 (pl) |
| CA (1) | CA2253575C (pl) |
| CZ (1) | CZ293546B6 (pl) |
| DE (2) | DE19619665C2 (pl) |
| DK (1) | DK0918744T3 (pl) |
| EE (1) | EE03436B1 (pl) |
| ES (1) | ES2224247T3 (pl) |
| HU (1) | HU225773B1 (pl) |
| IL (1) | IL127026A (pl) |
| NO (1) | NO311565B1 (pl) |
| PL (1) | PL187625B1 (pl) |
| PT (1) | PT918744E (pl) |
| SK (1) | SK282699B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802317T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997043244A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974216B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0002693B8 (pt) * | 2000-06-19 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| MX371392B (es) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composicion farmaceutica de clorhidrato de s-ketamina. |
| SMT202100641T1 (it) | 2013-09-13 | 2022-01-10 | Univ Chiba Nat Univ Corp | Applicazione di r-ketamina e suo sale come prodotti farmaceutici |
| JP6545788B2 (ja) | 2014-08-13 | 2019-07-17 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | うつ病の治療方法 |
| US20160074340A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | VAL66MET (SNP rs6265) GENOTYPE SPECIFIC DOSING REGIMENS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION |
| US20160332962A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
| EP3533444A4 (en) | 2016-10-27 | 2020-05-20 | National University Corporation Chiba University | PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OF (S) -NORKETAMINE AND SALTS THEREOF |
| US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
| TW201919595A (zh) | 2017-09-27 | 2019-06-01 | 國立大學法人千葉大學 | 作為神經變性疾病或認知機能障礙之預防或治療劑之r-氯胺酮及其衍生物 |
| IL319020A (en) | 2017-12-22 | 2025-04-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Esketamine for the treatment of depression |
| CN118453559A (zh) | 2018-02-15 | 2024-08-09 | 国立大学法人千叶大学 | 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物 |
| WO2019213551A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of treating substance abuse |
| WO2020138491A1 (ja) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | 国立大学法人千葉大学 | 神経発達障害の予防または治療剤としてのｒ－ケタミンおよびその誘導体 |
| IL318198A (en) | 2019-03-05 | 2025-03-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Esketamine for the treatment of depression |
| EP3956300A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-02-23 | Janssen Pharmaceutica NV | Synthetic methods of preparing esketamine |
| CN112125816A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-12-25 | 国药集团工业有限公司 | 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法 |
| CN112409195A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-02-26 | 国药集团工业有限公司 | 一种(s)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型 |
| US20260027068A1 (en) * | 2022-12-28 | 2026-01-29 | Perception Neuroscience, Inc. | Methods of administering r-ketamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH535201A (de) * | 1969-12-19 | 1973-03-31 | Bristol Myers Co | Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren |
-
1996
- 1996-05-15 DE DE19619665A patent/DE19619665C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 SK SK1529-98A patent/SK282699B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 WO PCT/EP1997/002360 patent/WO1997043244A1/de not_active Ceased
- 1997-05-07 HU HU9903085A patent/HU225773B1/hu unknown
- 1997-05-07 CA CA002253575A patent/CA2253575C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 US US09/180,530 patent/US6040479A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 AT AT97923022T patent/ATE272606T1/de active
- 1997-05-07 IL IL12702697A patent/IL127026A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EP EP97923022A patent/EP0918744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PL PL97329743A patent/PL187625B1/pl unknown
- 1997-05-07 ES ES97923022T patent/ES2224247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 TR TR1998/02317T patent/TR199802317T2/xx unknown
- 1997-05-07 AU AU28943/97A patent/AU727528B2/en not_active Expired
- 1997-05-07 CZ CZ19983558A patent/CZ293546B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EE EE9800394A patent/EE03436B1/xx unknown
- 1997-05-07 JP JP54048797A patent/JP4151988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 DE DE59711834T patent/DE59711834D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 DK DK97923022T patent/DK0918744T3/da active
- 1997-05-07 PT PT97923022T patent/PT918744E/pt unknown
- 1997-05-15 ZA ZA9704216A patent/ZA974216B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985300A patent/NO311565B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO985300L (no) | 1998-11-13 |
| DE19619665A1 (de) | 1997-11-20 |
| ES2224247T3 (es) | 2005-03-01 |
| DE59711834D1 (de) | 2004-09-09 |
| PT918744E (pt) | 2004-10-29 |
| TR199802317T2 (xx) | 1999-02-22 |
| HUP9903085A3 (en) | 2000-05-29 |
| DK0918744T3 (da) | 2004-12-06 |
| IL127026A (en) | 2004-02-19 |
| PL329743A1 (en) | 1999-04-12 |
| CZ293546B6 (cs) | 2004-06-16 |
| CA2253575A1 (en) | 1997-11-20 |
| HUP9903085A1 (hu) | 2000-04-28 |
| HU225773B1 (en) | 2007-08-28 |
| NO311565B1 (no) | 2001-12-10 |
| WO1997043244A1 (de) | 1997-11-20 |
| EP0918744A1 (de) | 1999-06-02 |
| ZA974216B (en) | 1997-12-10 |
| AU2894397A (en) | 1997-12-05 |
| NO985300D0 (no) | 1998-11-13 |
| ATE272606T1 (de) | 2004-08-15 |
| DE19619665C2 (de) | 2001-03-08 |
| JP2000510135A (ja) | 2000-08-08 |
| SK282699B6 (sk) | 2002-11-06 |
| EP0918744B1 (de) | 2004-08-04 |
| AU727528B2 (en) | 2000-12-14 |
| EE9800394A (et) | 1999-06-15 |
| EE03436B1 (et) | 2001-06-15 |
| CA2253575C (en) | 2005-11-29 |
| IL127026A0 (en) | 1999-09-22 |
| JP4151988B2 (ja) | 2008-09-17 |
| CZ355898A3 (cs) | 1999-04-14 |
| US6040479A (en) | 2000-03-21 |
| SK152998A3 (en) | 1999-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187625B1 (pl) | Sposób rozdzielania racemicznej ketaminy | |
| CZ292579B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čistých esterů kyseliny tropové | |
| CA2220963A1 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
| KR20120090940A (ko) | 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 | |
| JP2546624B2 (ja) | 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 | |
| EP1781665A2 (en) | Olanzapine salts and their conversion to olanzapine free base | |
| JP2009503034A (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| JP4564667B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| HU194537B (en) | Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives | |
| JP2001502663A (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPS6148839B2 (pl) | ||
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| US5037982A (en) | Method of purifying 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH072742A (ja) | ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法 | |
| US4960917A (en) | Process for the preparation of an acexamic acid derivatives | |
| CN119816498A (zh) | 二甲基-2,3-二氢-1h-茚衍生物的新型盐及其制备方法 | |
| JPS6343382B2 (pl) | ||
| KR20250085415A (ko) | 필시카이니드 염산염 수화물 제조방법 | |
| JP3544694B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 | |
| JPS5857354A (ja) | ２−アジド−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸−ベンジルエステル及びその製法 | |
| JPH04120078A (ja) | アポビンカミン酸エステルの製造法 | |
| JPH09169748A (ja) | ２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル誘導体の製造方法 |