JPH08176108A - （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 - Google Patents
（−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】(-)-N-メチル-N-[4-(4-フェニル-4-アセチルア
ミノピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブ
チル]ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の
製造方法を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）の化合物を安息香酸の官能性誘導
体と反応させ、次いで(-)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル
-4-ヒドロキシ)ブチル]ベンズアミドをジヒドロピラン
と反応させ、得られたＯ−保護化合物を硫酸ジメチルと
反応させ、得られ化合物を酸性溶媒中でＯ−脱保護し、
得られた化合物をベンゼンスルホン酸の官能性誘導体で
処理し、得られたベンゼンスルホネートを４−アセチル
アミノ−４−フェニルピペリジンと反応させ、さらに式
(-)-N-メチル-N-[4-(4-フェニル-4-アセチルアミノピペ
リジル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミ
ドを単離し、必要に応じて、その薬学的に許容しうる塩
に変換する。 【化１】
ミノピペリジン-1-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブ
チル]ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の
製造方法を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）の化合物を安息香酸の官能性誘導
体と反応させ、次いで(-)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル
-4-ヒドロキシ)ブチル]ベンズアミドをジヒドロピラン
と反応させ、得られたＯ−保護化合物を硫酸ジメチルと
反応させ、得られ化合物を酸性溶媒中でＯ−脱保護し、
得られた化合物をベンゼンスルホン酸の官能性誘導体で
処理し、得られたベンゼンスルホネートを４−アセチル
アミノ−４−フェニルピペリジンと反応させ、さらに式
(-)-N-メチル-N-[4-(4-フェニル-4-アセチルアミノピペ
リジル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミ
ドを単離し、必要に応じて、その薬学的に許容しうる塩
に変換する。 【化１】
Description
【０００１】本発明は、下式の右旋性の２−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製
造方法に関する。
ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製
造方法に関する。
【０００２】
【化７】 欧州特許出願０ ４２８ ４３４、０ ４７４ ５６
１、０ ５１５ ２４０及び０ ５５９ ５３８に記載
されている化合物（Ｉ）は、タキキニン拮抗剤の合成に
おける鍵中間体である。
１、０ ５１５ ２４０及び０ ５５９ ５３８に記載
されている化合物（Ｉ）は、タキキニン拮抗剤の合成に
おける鍵中間体である。
【０００３】上記のドキュメントに従えば、化合物
（Ｉ）はＤ−（−）−酒石酸塩からのラセミ体を分割す
ることによって調製されている。
（Ｉ）はＤ−（−）−酒石酸塩からのラセミ体を分割す
ることによって調製されている。
【０００４】ラセミの３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をＤ−（−）−Ｎ−メチル
グルカミンと処理すると、セカンドオーダーの不斉変換
を起こし、（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）プロピオン酸を与える。このものは、ボラ
ンを用いたエナンチオ保持性の還元で式（Ｉ）の化合物
を与える。
ロロフェニル）プロピオン酸をＤ−（−）−Ｎ−メチル
グルカミンと処理すると、セカンドオーダーの不斉変換
を起こし、（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）プロピオン酸を与える。このものは、ボラ
ンを用いたエナンチオ保持性の還元で式（Ｉ）の化合物
を与える。
【０００５】驚くことに、式（Ｉ）の化合物は、３，４
−ジクロロフェニルアセトニトリルをアルカリ金属ハロ
ゲノ酢酸塩、好ましくはクロロ酢酸ナトリウムと反応
し、その場で３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を分割し、上記のようなエナンチオ
保持的な還元することによって得られる。
−ジクロロフェニルアセトニトリルをアルカリ金属ハロ
ゲノ酢酸塩、好ましくはクロロ酢酸ナトリウムと反応
し、その場で３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を分割し、上記のようなエナンチオ
保持的な還元することによって得られる。
【０００６】従って、その特徴の一つに従えば、本発明
は、式（Ｉ）の（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法に関す
る。該製造方法は、（ａ）式（II）の３，４−ジクロロ
フェニルアセトニトリルを、液体アンモニア若しくは非
プロトン性極性溶媒中において、強塩基の存在下、−４
０℃から＋２５℃でアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理
すること；
は、式（Ｉ）の（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミンの製造方法に関す
る。該製造方法は、（ａ）式（II）の３，４−ジクロロ
フェニルアセトニトリルを、液体アンモニア若しくは非
プロトン性極性溶媒中において、強塩基の存在下、−４
０℃から＋２５℃でアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩で処理
すること；
【化８】 （ｂ）得られたラセミの式（III ）の３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を、左旋性
の酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の形態で、
酸（III ）を全て結晶化するために、Ｄ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンで処理すること；
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を、左旋性
の酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩の形態で、
酸（III ）を全て結晶化するために、Ｄ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンで処理すること；
【化９】 （ｃ）前記塩を強酸で処理すること；及び（ｄ）式（I
V）の遊離の（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をボランでエナンチオ保持
的に還元して誘導体（Ｉ）を得ること、
V）の遊離の（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）プロピオン酸をボランでエナンチオ保持
的に還元して誘導体（Ｉ）を得ること、
【化１０】 を具備する。
【０００７】特に、ステップ（ａ）は、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムtert−ブチレート若しくはナトリウムエ
チレートのような強塩基の存在下で、クロロ酢酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、又はブロモ酢酸ナトリウム若し
くはカリウムのようなアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩を使
用して行われる。使用しうる溶媒は、低温（−４０℃か
ら−３０℃）での液体アンモニア、又はジメチルスルホ
キシド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
反応条件下で不活性な非プロトン性極性溶媒である。４
から５時間の反応時間後に、これによって得られる式
（III ）のシアノ酸は、水又は例えば、イソプロピルエ
ーテルのようなエーテルと水の混合物で処理することに
よって単離される。これは、その塩の１つに変換しう
る。
ド、ナトリウムtert−ブチレート若しくはナトリウムエ
チレートのような強塩基の存在下で、クロロ酢酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、又はブロモ酢酸ナトリウム若し
くはカリウムのようなアルカリ金属ハロゲノ酢酸塩を使
用して行われる。使用しうる溶媒は、低温（−４０℃か
ら−３０℃）での液体アンモニア、又はジメチルスルホ
キシド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
反応条件下で不活性な非プロトン性極性溶媒である。４
から５時間の反応時間後に、これによって得られる式
（III ）のシアノ酸は、水又は例えば、イソプロピルエ
ーテルのようなエーテルと水の混合物で処理することに
よって単離される。これは、その塩の１つに変換しう
る。
【０００８】ステップ（ｂ）は、アルコール、好ましく
はエタノールのような溶媒中で、単離されたシアノ酸又
はステップ（ａ）の後その場で直接に行われ得る。
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−グルカミン塩は、直接
に結晶化され、単離され得る。
はエタノールのような溶媒中で、単離されたシアノ酸又
はステップ（ａ）の後その場で直接に行われ得る。
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−グルカミン塩は、直接
に結晶化され、単離され得る。
【０００９】左旋性の酸は、ステップ（ｃ）に従って、
強酸と処理することによってその塩から遊離され、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリ
クロロエタンのような適切な溶媒で抽出することによっ
て単離される。酸（IV）はその塩の１つに変換されう
る。
強酸と処理することによってその塩から遊離され、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン若しくは１，１，１−トリ
クロロエタンのような適切な溶媒で抽出することによっ
て単離される。酸（IV）はその塩の１つに変換されう
る。
【００１０】ステップ（ｄ）において、ＢＨ3若しくは
Ｂ2Ｈ6のようなボラン（これらは、任意にテトラヒドロ
フラン若しくはジメチルスルフィドとの錯体の形態であ
る。）を用いたエナンチオ保持的な還元は、ジオキサン
若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル系の溶媒
中において、室温で行われる。過剰のボランを分解し、
溶媒をエバポレートして除いた後、アミノアルコール
（Ｉ）が、副生成物を除去することによって単離され
る。この副生成物の除去は、酸次いで塩基での連続した
処理、次いでジクロロメタン、ジクロロエタン若しくは
１，１，１−トリクロロエタンのような適切な溶媒での
抽出を用いることによって行われる。
Ｂ2Ｈ6のようなボラン（これらは、任意にテトラヒドロ
フラン若しくはジメチルスルフィドとの錯体の形態であ
る。）を用いたエナンチオ保持的な還元は、ジオキサン
若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル系の溶媒
中において、室温で行われる。過剰のボランを分解し、
溶媒をエバポレートして除いた後、アミノアルコール
（Ｉ）が、副生成物を除去することによって単離され
る。この副生成物の除去は、酸次いで塩基での連続した
処理、次いでジクロロメタン、ジクロロエタン若しくは
１，１，１−トリクロロエタンのような適切な溶媒での
抽出を用いることによって行われる。
【００１１】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸（III ）は、例えば、A.G. CHIGARE
V 及びD.V. IOFFE, Zh. Org. Khim. 3, 85-8 (1967) の
技術に従ったナトリウムアミドの存在する液体アンモニ
ア中で、又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレ
ートのような他の非常に強い塩基の存在する、−３３℃
での液体アンモニア中若しくは室温での無水ジメチルス
ルホキシド中で、クロロ酢酸ナトリウムと３，４−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（II）とを反応することに
よって調製される。単離された３−シアノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の収率は、７４か
ら７８％であるが、この収率は、該生成物が離されない
場合でさえも良い。これは、該ラセミのシアノ酸（III
）をこの左旋性の酸の塩の形態で全て結晶化させるた
めに、Ｄ−グルコースとメチルアミンから得られる安価
な工業生産物（KARRER, HERKENRATH-Helv. Chim. Acta,
20,37 (1937)）であるＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンと３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
プロピオン酸とを反応させれば十分だからである。この
収率は非常によく、ラセミ体（III ）に含まれる左旋性
のエナンチオマーを基準にして１９０％である。結晶化
溶媒は、メタノール、エタノール、セロソルブ（登録商
標）又は他の何れかの適切な溶媒でありうる。分割の温
度は、溶媒の沸点から０℃までである。Ｎ−メチルグル
カミンは、少なくとも化学量論量存在しなければならな
い。これは、好ましくはわずかに過剰に使用されること
が好ましい。
ニル）プロピオン酸（III ）は、例えば、A.G. CHIGARE
V 及びD.V. IOFFE, Zh. Org. Khim. 3, 85-8 (1967) の
技術に従ったナトリウムアミドの存在する液体アンモニ
ア中で、又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレ
ートのような他の非常に強い塩基の存在する、−３３℃
での液体アンモニア中若しくは室温での無水ジメチルス
ルホキシド中で、クロロ酢酸ナトリウムと３，４−ジク
ロロフェニルアセトニトリル（II）とを反応することに
よって調製される。単離された３−シアノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の収率は、７４か
ら７８％であるが、この収率は、該生成物が離されない
場合でさえも良い。これは、該ラセミのシアノ酸（III
）をこの左旋性の酸の塩の形態で全て結晶化させるた
めに、Ｄ−グルコースとメチルアミンから得られる安価
な工業生産物（KARRER, HERKENRATH-Helv. Chim. Acta,
20,37 (1937)）であるＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカ
ミンと３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
プロピオン酸とを反応させれば十分だからである。この
収率は非常によく、ラセミ体（III ）に含まれる左旋性
のエナンチオマーを基準にして１９０％である。結晶化
溶媒は、メタノール、エタノール、セロソルブ（登録商
標）又は他の何れかの適切な溶媒でありうる。分割の温
度は、溶媒の沸点から０℃までである。Ｎ−メチルグル
カミンは、少なくとも化学量論量存在しなければならな
い。これは、好ましくはわずかに過剰に使用されること
が好ましい。
【００１２】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸を、塩酸、シュウ酸若しくは硫酸型
のイオン交換樹脂のような強酸と反応することによって
そのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩から遊離した
後、ボランを用いてエナンチオ保持的な方法（エナンチ
オマー純度：９９％）で還元する。
ニル）プロピオン酸を、塩酸、シュウ酸若しくは硫酸型
のイオン交換樹脂のような強酸と反応することによって
そのＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン塩から遊離した
後、ボランを用いてエナンチオ保持的な方法（エナンチ
オマー純度：９９％）で還元する。
【００１３】この２つの位置で還元の収率は、少なくと
も７０％である。
も７０％である。
【００１４】ボランはその二量体Ｂ2Ｈ6の形で使用され
るが、テトラヒドロフラン若しくはジメチルスルフィド
との錯体のようなより取り扱いやすい形態で使用される
ことが好ましい。後者の錯体は、ＢＭＳとして市販され
ている。
るが、テトラヒドロフラン若しくはジメチルスルフィド
との錯体のようなより取り扱いやすい形態で使用される
ことが好ましい。後者の錯体は、ＢＭＳとして市販され
ている。
【００１５】
【化１１】 本発明の方法のステップ（ｂ）に従ったセカンドオーダ
ー（second-order）の不斉変換は、驚くべきことであ
り、本発明の更なる主題を構成する。従って、本発明
は、他のその特徴に従えば、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造方法
に関する。この方法は、ラセミの３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸をＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンで処理し、得られた
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン
塩を強酸で処理することを具備する。
ー（second-order）の不斉変換は、驚くべきことであ
り、本発明の更なる主題を構成する。従って、本発明
は、他のその特徴に従えば、（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造方法
に関する。この方法は、ラセミの３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸をＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンで処理し、得られた
（−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン
塩を強酸で処理することを具備する。
【００１６】３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸（III）とその塩、並びに式（IV）
のその（−）異性体及びその塩は、新規な生成物であ
り、本発明の更なる特徴を表わしている。
ニル）プロピオン酸（III）とその塩、並びに式（IV）
のその（−）異性体及びその塩は、新規な生成物であ
り、本発明の更なる特徴を表わしている。
【００１７】特に、（−）−３−シアノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン塩は本発明の他の特徴を構成する。
−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミン塩は本発明の他の特徴を構成する。
【００１８】本発明に従った方法によって得られる化合
物（Ｉ）は、ニューロキニンレセプターの拮抗剤である
光学的に純粋なアリールアルキルアミンの立体選択的合
成に有利に使用されうる。
物（Ｉ）は、ニューロキニンレセプターの拮抗剤である
光学的に純粋なアリールアルキルアミンの立体選択的合
成に有利に使用されうる。
【００１９】特に、化合物（Ｉ）は、以下のスキーム１
に示される一般的な計画にしたがって、欧州特許出願０
４２８ ４３４、０ ４７４ ５６１、０ ５１５
２４０及び０ ５５９ ５３８に開示されたアリールア
ルキルアミンを調製するために使用されうる。スキーム
１において、置換基Ｂ及びＤは先に示した欧州特許出願
で開示されたアリールアルキルアミンのアミノ化された
環の置換基をすべて表わしており、Ｗ、Ｔ及びＺは、前
記特許出願に開示されているものであり、Ａｒ’はジク
ロロフェニル基である。
に示される一般的な計画にしたがって、欧州特許出願０
４２８ ４３４、０ ４７４ ５６１、０ ５１５
２４０及び０ ５５９ ５３８に開示されたアリールア
ルキルアミンを調製するために使用されうる。スキーム
１において、置換基Ｂ及びＤは先に示した欧州特許出願
で開示されたアリールアルキルアミンのアミノ化された
環の置換基をすべて表わしており、Ｗ、Ｔ及びＺは、前
記特許出願に開示されているものであり、Ａｒ’はジク
ロロフェニル基である。
【００２０】
【化１２】 記号「＊」は、この記号によって示された炭素原子が明
確に決定された（＋）若しくは（−）の配置を有するこ
とを意味する。好ましくは、本発明に従って得られる化
合物（Ｉ）は、式（VI）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミン、又はその無機若しくは有機酸の塩の一つの
製造に使用される。
確に決定された（＋）若しくは（−）の配置を有するこ
とを意味する。好ましくは、本発明に従って得られる化
合物（Ｉ）は、式（VI）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミン、又はその無機若しくは有機酸の塩の一つの
製造に使用される。
【００２１】
【化１３】 但し、−Ｙは、Ｃｙ−Ｎ基、 ・ここでＣｙは、無置換フェニル基、或いは水素、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルから選択される置換
基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）の
１つで１以上置換されたフェニル基；Ｃ3−Ｃ7シクロア
ルキル基、ピリミジル基若しくはピリジル基を表わす；
又は下式の基を表わす。
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルから選択される置換
基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）の
１つで１以上置換されたフェニル基；Ｃ3−Ｃ7シクロア
ルキル基、ピリミジル基若しくはピリジル基を表わす；
又は下式の基を表わす。
【００２２】
【化１４】 ・ここでＡｒは、無置換フェニル基、或いは水素、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルから選択される置換
基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）の
１つで１以上置換されたフェニル基；ピリミジル基；チ
エニル基を表わし； ・ｘは０又は１であり； ・Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；ヒドロキ
シアルキルであって、アルキル基がＣ1−Ｃ3アルキル基
であるもの；Ｃ1−Ｃ4アシロキシ；フェナシルオキシ；
カルボキシル；Ｃ1−Ｃ4カルボアルコキシ；シアノ；ア
ミノアルキレンであって、アルキレンがＣ1−Ｃ3基であ
るもの；−Ｎ−（Ｘ1）2基であって、Ｘ1基が独立に水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるもの；−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌ
ｋ基であって、ＡｌｋがＣ1−Ｃ6アルキルを表わすも
の；Ａｌｋ1−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ’1基であって、Ａｌ
ｋ1がＣ1−Ｃ3アルキレンであり、Ａｌｋ’1がＣ1−Ｃ3
アルキルであるもの；Ｃ1−Ｃ4アシル；−Ｓ−Ｘ2基で
あって、Ｘ2が水素若しくはＣ1−Ｃ4アルキル基を表わ
すもの；を表わすか、又はその他としては、Ｘは、これ
が結合している炭素原子と、及びヘテロ環の隣接した炭
素原子と二重結合を形成する； −Ａr ’はジクロロフェニル基を表わし； −Ｒは水素を表わし； −Ｔは下記から選択される基（但し、Ｗは酸素又は硫黄
原子である。）を表わし；
ゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルから選択される置換
基（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）の
１つで１以上置換されたフェニル基；ピリミジル基；チ
エニル基を表わし； ・ｘは０又は１であり； ・Ｘは、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；ヒドロキ
シアルキルであって、アルキル基がＣ1−Ｃ3アルキル基
であるもの；Ｃ1−Ｃ4アシロキシ；フェナシルオキシ；
カルボキシル；Ｃ1−Ｃ4カルボアルコキシ；シアノ；ア
ミノアルキレンであって、アルキレンがＣ1−Ｃ3基であ
るもの；−Ｎ−（Ｘ1）2基であって、Ｘ1基が独立に水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキルであるもの；−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌ
ｋ基であって、ＡｌｋがＣ1−Ｃ6アルキルを表わすも
の；Ａｌｋ1−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ’1基であって、Ａｌ
ｋ1がＣ1−Ｃ3アルキレンであり、Ａｌｋ’1がＣ1−Ｃ3
アルキルであるもの；Ｃ1−Ｃ4アシル；−Ｓ−Ｘ2基で
あって、Ｘ2が水素若しくはＣ1−Ｃ4アルキル基を表わ
すもの；を表わすか、又はその他としては、Ｘは、これ
が結合している炭素原子と、及びヘテロ環の隣接した炭
素原子と二重結合を形成する； −Ａr ’はジクロロフェニル基を表わし； −Ｒは水素を表わし； −Ｔは下記から選択される基（但し、Ｗは酸素又は硫黄
原子である。）を表わし；
【化１５】 及び −Ｚは水素原子を表わすか、又はＴが下記の基を表わす
場合はＭ若しくはＯＭ、
場合はＭ若しくはＯＭ、
【化１６】 或いは、Ｔが下記の基である場合はＭを表わす。
【００２３】
【化１７】 ここで、Ｍは、Ｃ1−Ｃ6アルキル；アルキルがＣ1−Ｃ3
の基であるフェニルアルキルであり、これは任意に、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒド
ロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで芳香環が置換されてい
る；アルキルがＣ1−Ｃ3であるピリジルアルキル；ナフ
チルアルキル基であって、任意にナフチル環が、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
シル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されているもの；アル
キルがＣ1−Ｃ3の基であるピリジルチオアルキル；スチ
リル；任意に置換された単環性、二環性若しくは三環性
芳香族基又はヘテロ芳香族基を表わす。
の基であるフェニルアルキルであり、これは任意に、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒド
ロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで芳香環が置換されてい
る；アルキルがＣ1−Ｃ3であるピリジルアルキル；ナフ
チルアルキル基であって、任意にナフチル環が、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
シル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されているもの；アル
キルがＣ1−Ｃ3の基であるピリジルチオアルキル；スチ
リル；任意に置換された単環性、二環性若しくは三環性
芳香族基又はヘテロ芳香族基を表わす。
【００２４】欧州特許出願０ ４７４ ５６１に記載さ
れている式（VI）の化合物は、上記スキーム１に従って
製造される。この場合、Ｂ−Ｄ＜は、式（VI）において
Ｙで表わされる。
れている式（VI）の化合物は、上記スキーム１に従って
製造される。この場合、Ｂ−Ｄ＜は、式（VI）において
Ｙで表わされる。
【００２５】本発明に従った方法で得られる式（Ｉ）の
化合物は、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェ
ニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド
または塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩のような薬学
的に許容しうる塩を調製するために特に適切である。
化合物は、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェ
ニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド
または塩酸塩もしくはメタンスルホン酸塩のような薬学
的に許容しうる塩を調製するために特に適切である。
【００２６】この化合物は、ニューロキニンＡレセプタ
ーの拮抗剤として有益な薬理学的特性を有し、特に、い
かなるニューロキニンＡ依存性病態の治療にも有用であ
る。
ーの拮抗剤として有益な薬理学的特性を有し、特に、い
かなるニューロキニンＡ依存性病態の治療にも有用であ
る。
【００２７】すなわち、本発明のその他の目的は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を安息香酸の官能性誘導体と反
応させること、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を安息香酸の官能性誘導体と反
応させること、
【化１８】 （ｂ）得られた式（VIII）の（−）−Ｎ−［２−（３，
４−ジクロロフェニル−４−ヒドロキシ）ブチル］ベン
ズアミドをジヒドロピランと反応させること、
４−ジクロロフェニル−４−ヒドロキシ）ブチル］ベン
ズアミドをジヒドロピランと反応させること、
【化１９】 （ｃ）得られた式（IX）のＯ−保護化合物（O-protecte
d compound）を硫酸ジメチルと反応させること、
d compound）を硫酸ジメチルと反応させること、
【化２０】 （ｄ）得られた式（Ｘ）の化合物を酸性溶媒中でＯ−脱
保護する（O-deprotecting）こと、
保護する（O-deprotecting）こと、
【化２１】 （ｅ）得られた式（XI）の化合物をベンゼンスルホン酸
の官能性誘導体で処理すること、
の官能性誘導体で処理すること、
【化２２】 （ｆ）得られた式（XII）のベンゼンスルホネートを４
−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンと反応させ
ること、および、
−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンと反応させ
ること、および、
【化２３】 （ｇ）（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル
−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］ベンズアミド
をそのままで単離し、必要に応じて、その薬学的に許容
しうる塩の一つに変換することを具備する（−）−Ｎ−
メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミ
ノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−
フェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許
容しうる塩の製造方法を提供することである。
−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］ベンズアミド
をそのままで単離し、必要に応じて、その薬学的に許容
しうる塩の一つに変換することを具備する（−）−Ｎ−
メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミ
ノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−
フェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許
容しうる塩の製造方法を提供することである。
【００２８】ステップ（ａ）で使用する安息香酸の官能
性誘導体は、安息香酸自体、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドで活性化された安息香酸、安息香酸の塩
化物、安息香酸の無水物、混合された安息香酸の無水物
または活性なエステルであり得る。
性誘導体は、安息香酸自体、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドで活性化された安息香酸、安息香酸の塩
化物、安息香酸の無水物、混合された安息香酸の無水物
または活性なエステルであり得る。
【００２９】ステップ（ｂ）において、Ｏ−保護は、酸
（例えばメタンスルホン酸）の存在下で行うことができ
る。
（例えばメタンスルホン酸）の存在下で行うことができ
る。
【００３０】ステップ（ｃ）において硫酸ジメチルとの
反応は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン
性溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができ
る。
反応は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン
性溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で行うことができ
る。
【００３１】ステップ（ｄ）のＯ−脱保護は、酸性溶媒
中で行われ、例えば、塩酸またはメタンスルホン酸を用
いる。また、Ｏ−脱保護は、メタノール中 AMBERLIST
（登録商標）１５のようなＨ+樹脂を用いて行うことも
できる。
中で行われ、例えば、塩酸またはメタンスルホン酸を用
いる。また、Ｏ−脱保護は、メタノール中 AMBERLIST
（登録商標）１５のようなＨ+樹脂を用いて行うことも
できる。
【００３２】安息香酸スルホン酸の官能性誘導体とし
て、安息香酸スルホン酸の塩化物または無水物がステッ
プ（ｅ）で好ましく使用される。
て、安息香酸スルホン酸の塩化物または無水物がステッ
プ（ｅ）で好ましく使用される。
【００３３】ステップ（ｆ）において、化合物（XII）
と４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンとの反
応は、好ましくは、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルマミドまたはアセトニトリルのような極性非プロトン
溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム、トリエ
チルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような
塩基の存在下で行われる。
と４−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンとの反
応は、好ましくは、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルマミドまたはアセトニトリルのような極性非プロトン
溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム、トリエ
チルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような
塩基の存在下で行われる。
【００３４】得られた（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−
（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−
イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］
ベンズアミドは、遊離塩基、または、例えば、塩酸塩、
フマル酸塩もしくはコハク酸塩のような塩のうちの一つ
の形で単離される。同様に、例えばフマル酸塩のような
生成物の単離およびその他の塩への変換は、まず生成物
を中和し、次いで、例えばコハク酸のような酸により遊
離塩基を処理することにより行うことができる。
（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−
イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］
ベンズアミドは、遊離塩基、または、例えば、塩酸塩、
フマル酸塩もしくはコハク酸塩のような塩のうちの一つ
の形で単離される。同様に、例えばフマル酸塩のような
生成物の単離およびその他の塩への変換は、まず生成物
を中和し、次いで、例えばコハク酸のような酸により遊
離塩基を処理することにより行うことができる。
【００３５】遊離塩基の形で（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−
［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン
−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブ
チル］ベンズアミドを得た場合、塩の形成は、有機溶媒
中で選択された酸で処理することによりもたらされる。
遊離塩基を、例えばイソプロパノールのようなアルコー
ル中に溶解し、選択された酸の同じ溶媒へ溶解した溶液
で処理することにより、対応する塩が得られる。この塩
は、常法に従って単離される。塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、メチル硫酸塩、オキザロ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩は、例え
ば、この方法で製造される。
［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン
−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブ
チル］ベンズアミドを得た場合、塩の形成は、有機溶媒
中で選択された酸で処理することによりもたらされる。
遊離塩基を、例えばイソプロパノールのようなアルコー
ル中に溶解し、選択された酸の同じ溶媒へ溶解した溶液
で処理することにより、対応する塩が得られる。この塩
は、常法に従って単離される。塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、メチル硫酸塩、オキザロ酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩は、例え
ば、この方法で製造される。
【００３６】この方法によれば、１つのポットで行うこ
とで２つ以上のステップを組み合わせることができる。
例えば、化合物（Ｉ）から出発して化合物(VIII)を直接
得るために、ステップ（ａ）および（ｂ）を組み合わせ
ることが可能である。
とで２つ以上のステップを組み合わせることができる。
例えば、化合物（Ｉ）から出発して化合物(VIII)を直接
得るために、ステップ（ａ）および（ｂ）を組み合わせ
ることが可能である。
【００３７】同様に、ステップ（ｃ）および（ｄ）のＮ
−メチル化およびＯ−脱保護を組み合わせることが可能
であり、化合物（Ｘ）を化合物（IX）を単離することな
く得ることができる。
−メチル化およびＯ−脱保護を組み合わせることが可能
であり、化合物（Ｘ）を化合物（IX）を単離することな
く得ることができる。
【００３８】その他の２以上のステップの組み合わせを
想像でき、また、全てのプロセスを一つのポット内で実
施することも可能である。このことは、合成中間体を単
離することなく２以上のステップをつなげること、すな
わち、プロセスをより単純にできることを意味する。
想像でき、また、全てのプロセスを一つのポット内で実
施することも可能である。このことは、合成中間体を単
離することなく２以上のステップをつなげること、すな
わち、プロセスをより単純にできることを意味する。
【００３９】本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の
化合物は、下式（VII）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミンを製造するためにも使用しうる。
化合物は、下式（VII）の光学的に純粋なアリールアル
キルアミンを製造するためにも使用しうる。
【００４０】
【化２４】 但し、 −Ａｒ1は、任意に置換された単環性、二環性若しくは
三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； −Ｔ1は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコ
キシ基がＣ1−Ｃ4であるアルコキシメチレン基、又はＣ
1−Ｃ5アルキレン基であり； −Ａｒ’はジクロロフェニル基であり； −Ｒは水素であり； −Ａｍ+は下記の基であり；
三環性芳香族基又はヘテロ芳香族基であり； −Ｔ1は、直接の結合、ヒドロキシメチレン基、アルコ
キシ基がＣ1−Ｃ4であるアルコキシメチレン基、又はＣ
1−Ｃ5アルキレン基であり； −Ａｒ’はジクロロフェニル基であり； −Ｒは水素であり； −Ａｍ+は下記の基であり；
【化２５】 ここで、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、これらが結合した窒素
原子とともに、任意にフェニル基によって置換されたア
ザビシクロ系若しくはアザトリシクロ系を形成する；及
び −Ａ-は薬学的に許容しうるアニオンである。
原子とともに、任意にフェニル基によって置換されたア
ザビシクロ系若しくはアザトリシクロ系を形成する；及
び −Ａ-は薬学的に許容しうるアニオンである。
【００４１】欧州特許出願０ ５９１ ０４０に記載さ
れた式（VII）の化合物は、実質的に下記のステップよ
り成る方法によって調製される。
れた式（VII）の化合物は、実質的に下記のステップよ
り成る方法によって調製される。
【００４２】−本発明の方法で得られる式（Ｉ）の化合
物を下式の化合物と反応し、 Ａｒ1−Ｔ1−ＣＯ−ＯＨ ここで、Ｔ1及びＡｒ2は先に定義したとおりである； −これによって得られる下式の化合物とＧ−Ｃｌ（但
し、Ｇはメシル若しくはベンゼンスルホニルのような脱
離基である。）とを反応し、
物を下式の化合物と反応し、 Ａｒ1−Ｔ1−ＣＯ−ＯＨ ここで、Ｔ1及びＡｒ2は先に定義したとおりである； −これによって得られる下式の化合物とＧ−Ｃｌ（但
し、Ｇはメシル若しくはベンゼンスルホニルのような脱
離基である。）とを反応し、
【化２６】 ここで、Ａｒ’は先に定義したとおりである； −次いで、得られた下式の化合物を、有機溶媒中、周囲
温度から１２０℃の間の温度で、
温度から１２０℃の間の温度で、
【化２７】 下式の三級アミンと反応し、
【化２８】 ここで、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は先に定義したとおりであ
る； 及び −得られた生成物を単離するか、又は適切であれば、得
られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを他の薬学
的に許容しうるアニオンで交換する。
る； 及び −得られた生成物を単離するか、又は適切であれば、得
られた四級塩のメタンスルホネートアニオンを他の薬学
的に許容しうるアニオンで交換する。
【００４３】本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の
化合物は、（＋）−１−［２−［３−３，４−ジクロロ
フェニル−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−ア
セチル］ピペリジン−３−イル］エチル］−４−フェニ
ル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロ
リドの製造に特に適切である。
化合物は、（＋）−１−［２−［３−３，４−ジクロロ
フェニル−１−［（３−イソプロポキシフェニル）−ア
セチル］ピペリジン−３−イル］エチル］−４−フェニ
ル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロ
リドの製造に特に適切である。
【００４４】以下に示す例は本発明を例示するものであ
るが、制限を意味するものではない。
るが、制限を意味するものではない。
【００４５】
例１ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） １８．６ｇ（０．１０mol ）の３，４−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル及び１２ｇ（１．０３mol ）の乾燥ク
ロロ酢酸ナトリウムの混合物を、１０．５ｇ（１．０５
mol ）のナトリウムtert−ブチレートの存在下、１５０
mlの乾燥ジメチルスルホキシド中において室温で５時間
反応した。反応後、反応混合物を１リットルの氷水にあ
け、塩酸でｐＨ＜３まで酸性化した。シアノ酸を酢酸エ
チルで抽出し、これをｐＨ＞３まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、乾固した。残渣を１，２−ジクロロ
エタン中で固化し、１６．１ｇの所望の化合物（III ）
を得た。このものは、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
ル）プロピオン酸（III） １８．６ｇ（０．１０mol ）の３，４−ジクロロフェニ
ルアセトニトリル及び１２ｇ（１．０３mol ）の乾燥ク
ロロ酢酸ナトリウムの混合物を、１０．５ｇ（１．０５
mol ）のナトリウムtert−ブチレートの存在下、１５０
mlの乾燥ジメチルスルホキシド中において室温で５時間
反応した。反応後、反応混合物を１リットルの氷水にあ
け、塩酸でｐＨ＜３まで酸性化した。シアノ酸を酢酸エ
チルで抽出し、これをｐＨ＞３まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、乾固した。残渣を１，２−ジクロロ
エタン中で固化し、１６．１ｇの所望の化合物（III ）
を得た。このものは、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
【００４６】例２ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） ９３ｇ（０．５０mol ）の３，４−ジクロロフェニルア
セトニトリル及び６４ｇ（０．５５mol ）のクロロ酢酸
ナトリウムの混合物を、２１ｇ（０．５４mol）のナト
リウムアミドの存在下、５００mlの液体アンモニア中に
おいて−３３℃で４時間反応した。アンモニアをエバポ
レートした後、残渣を水、次いでイソプロピルエーテル
にとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。有機層をｐＨ
＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残渣をトル
エン中で固化し、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
ル）プロピオン酸（III） ９３ｇ（０．５０mol ）の３，４−ジクロロフェニルア
セトニトリル及び６４ｇ（０．５５mol ）のクロロ酢酸
ナトリウムの混合物を、２１ｇ（０．５４mol）のナト
リウムアミドの存在下、５００mlの液体アンモニア中に
おいて−３３℃で４時間反応した。アンモニアをエバポ
レートした後、残渣を水、次いでイソプロピルエーテル
にとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。有機層をｐＨ
＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残渣をトル
エン中で固化し、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
【００４７】Ｍ．ｐ．＝１０６℃ 例３ （±）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（III） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。アンモニ
アをエバポレートして除き、残渣を５００mlの氷水、次
いで５００mlのイソプロピルエーテルにとり、塩酸でｐ
Ｈ＜３まで酸性にした。水層をデカントし、有機層をｐ
Ｈ＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残
渣を２５０mlのトルエン中で固化し、シアノ酸を濾別
し、羽ポンプの真空下において５０℃で乾燥し、１９０
ｇ（収率：７８％）の所望の（±）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を得た。
ル）プロピオン酸（III） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。アンモニ
アをエバポレートして除き、残渣を５００mlの氷水、次
いで５００mlのイソプロピルエーテルにとり、塩酸でｐ
Ｈ＜３まで酸性にした。水層をデカントし、有機層をｐ
Ｈ＞３まで水で洗浄し、デカンテーションによって有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固した。残
渣を２５０mlのトルエン中で固化し、シアノ酸を濾別
し、羽ポンプの真空下において５０℃で乾燥し、１９０
ｇ（収率：７８％）の所望の（±）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を得た。
【００４８】Ｍ．ｐ．＝１０４℃ 生成物は、ＤＭＳＯ中での２００ＭＨｚにおけるプロト
ンＮＭＲで特徴づけた。
ンＮＭＲで特徴づけた。
【００４９】−２．８５から３．１ｐｐｍの分離されな
いシグナル、２プロトン：−ＣＨ2− −４．５ｐｐｍの複雑なシグナル、１プロトン：−ＣＨ
− −７．４から７．７５ｐｐｍの芳香族プロトン、３プロ
トン −１２．８ｐｐｍの１つの酸性プロトン 例４ （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（IV） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。
いシグナル、２プロトン：−ＣＨ2− −４．５ｐｐｍの複雑なシグナル、１プロトン：−ＣＨ
− −７．４から７．７５ｐｐｍの芳香族プロトン、３プロ
トン −１２．８ｐｐｍの１つの酸性プロトン 例４ （−）−３−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロピオン酸（IV） １８６ｇ（１．００mol ）の３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル、１２６ｇ（１．０５mol ）のクロロ酢
酸ナトリウム及び１０５ｇ（１．０５mol ）のナトリウ
ムtert−ブチレートの混合物を、１リットルの液体アン
モニア中において−３３℃で４時間反応した。
【００５０】反応後、アンモニアをエバポレートし、残
渣を５００mlの氷水、次いで５００mlのイソプロピルエ
ーテルにとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。水層を
デカントし、有機層をｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカン
テーションによって有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。濃縮物を２リットルの無
水エタノールに溶解し、溶液を加熱して２９２ｇのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えた。結晶化した
後、生成物を濾別し、エタノールで軽く洗浄し、真空下
に乾燥して、３９６ｇの（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＮ−メチ
ルグルカミン塩を得た。
渣を５００mlの氷水、次いで５００mlのイソプロピルエ
ーテルにとり、塩酸でｐＨ＜３まで酸性にした。水層を
デカントし、有機層をｐＨ＞３まで水で洗浄し、デカン
テーションによって有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下に濃縮した。濃縮物を２リットルの無
水エタノールに溶解し、溶液を加熱して２９２ｇのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンを加えた。結晶化した
後、生成物を濾別し、エタノールで軽く洗浄し、真空下
に乾燥して、３９６ｇの（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸のＮ−メチ
ルグルカミン塩を得た。
【００５１】 ［α］D 25＝−１４．７゜（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） 収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルを基
準にして９１％であった。
準にして９１％であった。
【００５２】得られた塩を９００mlの１Ｎ−塩酸に溶解
し、２リットルのジクロロメタンで抽出した。有機層を
水で洗浄し、デカンテーションによって分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。生成物を５００mlのシク
ロヘキサン中で固化し、１８７ｇの所望の生成物を得
た。収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
を基準にして、７６．５％であった。
し、２リットルのジクロロメタンで抽出した。有機層を
水で洗浄し、デカンテーションによって分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。生成物を５００mlのシク
ロヘキサン中で固化し、１８７ｇの所望の生成物を得
た。収率は、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
を基準にして、７６．５％であった。
【００５３】Ｍ．ｐ．＝９８℃ ［α］D 25＝−８．６゜（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） ＨＰＬＣによるエナンチオマーの純度：９９％ ＤＭＳＯ中での２００ＭＨｚにおけるプロトンＮＭＲ：
ラセミ体と同じスペクトル。
ラセミ体と同じスペクトル。
【００５４】例５ （＋）−２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチルアミン（Ｉ） ３５０mlのＢＨ3の１モルＴＨＦ溶液を、０℃に冷却さ
れた２４４ｇ（１mol）の（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の５００ml
ＴＨＦ溶液に加えた。水素の放出が起こったときに、６
５０mlのボラン溶液を２０℃で、次いで１０００mlを４
０℃で加えた。反応が完結したとき、過剰のボランをメ
タノールを加えることによって分解し、反応混合物を乾
固した。濃縮物を５００mlの水に溶解し、塩酸で酸性に
し、２５０mlのトルエンで２回洗浄した。水層を水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、４００mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、デカントして
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮し、
１５９ｇ（収率：６８％）の所望の生成物を得た。ＨＰ
ＬＣによるキラル純度：９９％ 生成物は、ＣＤＣｌ3中での２００ＭＨｚにおけるプロ
トンＮＭＲで特徴づけられた。
ル）−４−ヒドロキシブチルアミン（Ｉ） ３５０mlのＢＨ3の１モルＴＨＦ溶液を、０℃に冷却さ
れた２４４ｇ（１mol）の（−）−３−シアノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の５００ml
ＴＨＦ溶液に加えた。水素の放出が起こったときに、６
５０mlのボラン溶液を２０℃で、次いで１０００mlを４
０℃で加えた。反応が完結したとき、過剰のボランをメ
タノールを加えることによって分解し、反応混合物を乾
固した。濃縮物を５００mlの水に溶解し、塩酸で酸性に
し、２５０mlのトルエンで２回洗浄した。水層を水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、４００mlのジクロロメタ
ンで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、デカントして
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮し、
１５９ｇ（収率：６８％）の所望の生成物を得た。ＨＰ
ＬＣによるキラル純度：９９％ 生成物は、ＣＤＣｌ3中での２００ＭＨｚにおけるプロ
トンＮＭＲで特徴づけられた。
【００５５】 −１．８ｐｐｍの分離されないシグナル、２Ｈ −２．４ｐｐｍの１つのシングレット、３Ｈ −２．６５から２．９ｐｐｍの分離されないシグナル、
３Ｈ −３．３５から３．６ｐｐｍの分離されないシグナル、
２Ｈ −６．９５から７．３５ｐｐｍの芳香族プロトン、３Ｈ ［α］D 25＝＋９．８゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｍ．ｐ．＝８０−８１℃ 例６ （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチルアミン（Ｉ） ボランジメチルスルフィドを用い、７５０mlのテトラヒ
ドロフランを希釈に使用し、操作温度を２０℃次いで５
０℃にした以外、例５の手順に従った。同じ生成物が、
同じ収率、及び同じ特性で得られた。
３Ｈ −３．３５から３．６ｐｐｍの分離されないシグナル、
２Ｈ −６．９５から７．３５ｐｐｍの芳香族プロトン、３Ｈ ［α］D 25＝＋９．８゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ） Ｍ．ｐ．＝８０−８１℃ 例６ （＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチルアミン（Ｉ） ボランジメチルスルフィドを用い、７５０mlのテトラヒ
ドロフランを希釈に使用し、操作温度を２０℃次いで５
０℃にした以外、例５の手順に従った。同じ生成物が、
同じ収率、及び同じ特性で得られた。
【００５６】例 ７ （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−
アセチルアミノピペリジン−ｌ−ｙｌ）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド （ａ） ５．８５ｋｇの（＋）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシルブチルアミン（Ｉ）お
よび３．０ｋｇのトリエチルアミンを２５mlのジクロロ
メタンに溶解した溶液に、１５リットルのジクロロメタ
ンに溶解した３．５２ｋｇのベンゾイルクロリドを１５
℃未満の温度で添加した。この溶液を２０リットルの氷
水で処理し、次いで、水層をデカントし、１０リットル
のジクロロメタンで抽出し、除去した。 集められた有
機層を、５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
アセチルアミノピペリジン−ｌ−ｙｌ）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド （ａ） ５．８５ｋｇの（＋）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシルブチルアミン（Ｉ）お
よび３．０ｋｇのトリエチルアミンを２５mlのジクロロ
メタンに溶解した溶液に、１５リットルのジクロロメタ
ンに溶解した３．５２ｋｇのベンゾイルクロリドを１５
℃未満の温度で添加した。この溶液を２０リットルの氷
水で処理し、次いで、水層をデカントし、１０リットル
のジクロロメタンで抽出し、除去した。 集められた有
機層を、５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００５７】（ｂ）化合物(VIII)を含む得られた溶液
に、２．５ｋｇのジヒドロピラン、１０ｇのメタンスル
ホン酸を添加し、３時間室温（約２２℃）で撹拌した。
反応が終了したら、反応混合物を濃縮し、濃縮物を３
０リットルのイソプロピルエーテルに溶解し、結晶させ
た。得られた化合物(IX)を濾過し、イソプロピルエーテ
ルで洗浄し減圧下乾燥させた。
に、２．５ｋｇのジヒドロピラン、１０ｇのメタンスル
ホン酸を添加し、３時間室温（約２２℃）で撹拌した。
反応が終了したら、反応混合物を濃縮し、濃縮物を３
０リットルのイソプロピルエーテルに溶解し、結晶させ
た。得られた化合物(IX)を濾過し、イソプロピルエーテ
ルで洗浄し減圧下乾燥させた。
【００５８】収率:（Ｉ）から８５％ （ｃ）６．８ｇの化合物(IX)の１０リットルのジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液を、０．９０ｋｇの６０％
水素化ナトリウムを５リットルのジメチルホルムアミド
へ懸濁した懸濁液に添加した。水素の生成が止まったと
きに、３．３ｋｇの硫酸ジメチルを５リットルのトルエ
ンに溶解した溶液を添加した。１時間後、４５リットル
の水、その後、水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６よ
り高くした。この溶液を２５リットルのクロロメタンで
２回抽出し、水層を除去した。有機層をｐＨ７になるま
で水で洗浄し、濃縮した。
ホルムアミドに溶解した溶液を、０．９０ｋｇの６０％
水素化ナトリウムを５リットルのジメチルホルムアミド
へ懸濁した懸濁液に添加した。水素の生成が止まったと
きに、３．３ｋｇの硫酸ジメチルを５リットルのトルエ
ンに溶解した溶液を添加した。１時間後、４５リットル
の水、その後、水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６よ
り高くした。この溶液を２５リットルのクロロメタンで
２回抽出し、水層を除去した。有機層をｐＨ７になるま
で水で洗浄し、濃縮した。
【００５９】（ｄ） 化合物（Ｘ）を含有する上記濃縮
物を２５リットルのメタノールに溶解し、これに０．５
ｋｇの樹脂；Ａｍｂｅｒｌｉｓｔｓ（登録商標）１５を
添加した。この混合物を３時間２０℃−３０℃で撹拌し
た。次に、樹脂を濾過し、５リットルのメタノールで洗
浄し、ろ液を濃縮した。樹脂を２５リットルのトルエン
に移し取り、結晶させた。得られた化合物(XI)を濾過
し、５リットルのトルエンで洗浄し、減圧下乾燥させ
た。
物を２５リットルのメタノールに溶解し、これに０．５
ｋｇの樹脂；Ａｍｂｅｒｌｉｓｔｓ（登録商標）１５を
添加した。この混合物を３時間２０℃−３０℃で撹拌し
た。次に、樹脂を濾過し、５リットルのメタノールで洗
浄し、ろ液を濃縮した。樹脂を２５リットルのトルエン
に移し取り、結晶させた。得られた化合物(XI)を濾過
し、５リットルのトルエンで洗浄し、減圧下乾燥させ
た。
【００６０】収率:(IX)から８５％ （ｅ）６５℃の、７．０６ｋｇの化合物(XI)および２．
７０ｋｇのトリエチルアミンを２５リットルのトルエン
に溶解した溶液に、７．０６ｇのベンゼンスルホニルク
ロリドを添加した。反応混合物を６５℃で１５分間にわ
たり加熱し、次に ３時間４５℃で加熱した。反応が終
了したときに、混合物をｌ０℃で冷却し、次いで、この
混合物に２０リットルの水を添加した。混合物を５分間
撹拌し、次いで、デカントして水層を除去した。 有機
層を、４００ｇ／リットルの水酸化ナトリウム溶液６．
２リットルを含む２０リットルの水と共に、過剰なベン
ゼンスルホニルクロリドの全ての加水分解が起こる（室
温で３時間）まで撹拌した。次に、水層を除去し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮物
は化合物(XII)を含有し、収率８０−１００％で得た。
７０ｋｇのトリエチルアミンを２５リットルのトルエン
に溶解した溶液に、７．０６ｇのベンゼンスルホニルク
ロリドを添加した。反応混合物を６５℃で１５分間にわ
たり加熱し、次に ３時間４５℃で加熱した。反応が終
了したときに、混合物をｌ０℃で冷却し、次いで、この
混合物に２０リットルの水を添加した。混合物を５分間
撹拌し、次いで、デカントして水層を除去した。 有機
層を、４００ｇ／リットルの水酸化ナトリウム溶液６．
２リットルを含む２０リットルの水と共に、過剰なベン
ゼンスルホニルクロリドの全ての加水分解が起こる（室
温で３時間）まで撹拌した。次に、水層を除去し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。濃縮物
は化合物(XII)を含有し、収率８０−１００％で得た。
【００６１】（ｆ）および（ｇ） ＨＰＬＣで計算され
た４．９３ｋｇ（±２００ｇ）に対応するステップ
（ｅ）で得られた濃縮物の一部および２．２０ｋｇの４
−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンを、アセト
ニトリル中、２ｋｇの炭酸カルシウム存在下で乾留し
た。反応が終了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を５０リットルの水および２０リットルのジクロロメタ
ンに移し取った。混合物を５分間撹拌し、デカントし
た。水層を５リットルのジクロロメタンで抽出し、除去
した。集められた有機層を、５０リットルの３Ｎ塩酸で
２回、次いで２５リットルの水で２回、次いで２５リッ
トルの２Ｎ水酸化ナトリウムで１回、さらに最後に水で
ｐＨが１０未満になるまで洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を２５リットル
のアセトンに移し取り、この溶液を、１．２７５ｋｇの
フマル酸を２５リットルのアセトンに懸濁した懸濁液に
乾留中添加した。この混合物を室温で冷却し、（−）−
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フ
ェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］ベンズアミド一フマル酸塩を濾過
し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥した。収率８０％。
た４．９３ｋｇ（±２００ｇ）に対応するステップ
（ｅ）で得られた濃縮物の一部および２．２０ｋｇの４
−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンを、アセト
ニトリル中、２ｋｇの炭酸カルシウム存在下で乾留し
た。反応が終了した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を５０リットルの水および２０リットルのジクロロメタ
ンに移し取った。混合物を５分間撹拌し、デカントし
た。水層を５リットルのジクロロメタンで抽出し、除去
した。集められた有機層を、５０リットルの３Ｎ塩酸で
２回、次いで２５リットルの水で２回、次いで２５リッ
トルの２Ｎ水酸化ナトリウムで１回、さらに最後に水で
ｐＨが１０未満になるまで洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を２５リットル
のアセトンに移し取り、この溶液を、１．２７５ｋｇの
フマル酸を２５リットルのアセトンに懸濁した懸濁液に
乾留中添加した。この混合物を室温で冷却し、（−）−
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フ
ェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］ベンズアミド一フマル酸塩を濾過
し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥した。収率８０％。
【００６２】３０リットルのジクロロメタンに溶解した
６．６８ｋｇの生成物および２０リットルの水の混合物
を４００ｇ／リットルの水酸化ナトリウムを含有する水
溶液２．５リットルを添加して撹拌しながら塩基性にし
た。撹拌２５分後、反応混合物をデカントし、この水層
を１０リットルのジクロロメタンで抽出し、除去した。
有機層を集めて、水で洗浄してｐＨを８より低くした。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、（−）−Ｎ−メチル
−Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］ベンズアミド塩基を得た。
６．６８ｋｇの生成物および２０リットルの水の混合物
を４００ｇ／リットルの水酸化ナトリウムを含有する水
溶液２．５リットルを添加して撹拌しながら塩基性にし
た。撹拌２５分後、反応混合物をデカントし、この水層
を１０リットルのジクロロメタンで抽出し、除去した。
有機層を集めて、水で洗浄してｐＨを８より低くした。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、（−）−Ｎ−メチル
−Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］ベンズアミド塩基を得た。
【００６３】得られた塩基を１５リットルのアセトンに
溶解し、この溶液を１．２４ｋｇのコハク酸の２５リッ
トルのアセトンに溶解した溶液に注ぎ入れた。冷却後、
得られた（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチ
ルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド一
コハク酸塩を濾過し、１０リットルのアセトンで洗浄
し、５０℃で減圧下乾燥させた；ｍ．ｐ．, 収率: ９０
％。
溶解し、この溶液を１．２４ｋｇのコハク酸の２５リッ
トルのアセトンに溶解した溶液に注ぎ入れた。冷却後、
得られた（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−アセチ
ルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド一
コハク酸塩を濾過し、１０リットルのアセトンで洗浄
し、５０℃で減圧下乾燥させた；ｍ．ｐ．, 収率: ９０
％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジル・アンヌ − アルカード フランス国、31500 トゥルーズ、リュ・ レモン・ナベ 86 (54)【発明の名称】 （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル) −２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の 製造方法
Claims (7)
- 【請求項１】（ａ）式（Ｉ）の化合物を安息香酸の官能
性誘導体と反応させること、 【化１】 （ｂ）得られた式（VIII）の（−）−Ｎ−［２−（３，
４−ジクロロフェニル−４−ヒドロキシ）ブチル］ベン
ズアミドをジヒドロピランと反応させること、 【化２】 （ｃ）得られた式（IX）のＯ−保護化合物を硫酸ジメチ
ルと反応させること、 【化３】 （ｄ）得られた式（Ｘ）の化合物を酸性溶媒中でＯ−脱
保護すること、 【化４】 （ｅ）得られた式（XI）の化合物をベンゼンスルホン酸
の官能性誘導体で処理すること、 【化５】 （ｆ）得られた式（XII）のベンゼンスルホネートを４
−アセチルアミノ−４−フェニルピペリジンと反応させ
ること、および、 （ｇ）（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル
−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロ−フェニル）ブチル］ベンズアミド
をそのままで単離し、必要に応じて、その薬学的に許容
しうる塩の一つに変換すること 【化６】 を具備することを特徴とする（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−
［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン
−１−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）ブ
チル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の
製造方法。 - 【請求項２】 ステップ（ｂ）におけるＯ−保護を酸の
存在下で行う請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ステップ（ｃ）における硫酸ジメチルと
の反応を極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムの
存在下で行う請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 ステップ（ｆ）における化合物（XII）
と４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジンとの反
応が、極性非プロトン溶媒中、塩基の存在下で行われる
請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ステップ（ａ）および（ｂ）を組み合わ
せた請求項１ないし４のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項６】 ステップ（ｃ）および（ｄ）を組み合わ
せた請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項７】 ステップ（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）を
組み合わせた請求項１ないし６のいずれか１つに記載の
方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/294,035 US5512680A (en) | 1993-02-26 | 1994-08-24 | Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol |
| US294035 | 1994-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176108A true JPH08176108A (ja) | 1996-07-09 |
| JP3037592B2 JP3037592B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=23131621
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7216328A Expired - Fee Related JP3037592B2 (ja) | 1994-08-24 | 1995-08-24 | （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5512680A (ja) |
| EP (1) | EP0698601B1 (ja) |
| JP (1) | JP3037592B2 (ja) |
| KR (1) | KR100275978B1 (ja) |
| AT (1) | ATE172964T1 (ja) |
| AU (1) | AU685971B2 (ja) |
| BR (1) | BR9503776A (ja) |
| CA (1) | CA2156764C (ja) |
| CZ (1) | CZ289654B6 (ja) |
| DE (1) | DE69505756T2 (ja) |
| DK (1) | DK0698601T3 (ja) |
| ES (1) | ES2125574T3 (ja) |
| FI (1) | FI116221B (ja) |
| HU (1) | HU218485B (ja) |
| IL (1) | IL114866A (ja) |
| MY (1) | MY116365A (ja) |
| NO (1) | NO305167B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ272827A (ja) |
| PL (1) | PL182914B1 (ja) |
| RU (1) | RU2097376C1 (ja) |
| SI (1) | SI0698601T1 (ja) |
| SK (1) | SK281454B6 (ja) |
| TW (1) | TW410223B (ja) |
| ZA (1) | ZA957025B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009102043A1 (ja) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性な４－アミノ－３－（３，４－ジクロロフェニル）ブタン－１－オールの製造方法およびその中間体 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792835B3 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-05-25 | Sanofi Sa | Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| WO2017009753A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of baclofen and its intermediate |
Family Cites Families (6)
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