SK281454B6 - Spôsob prípravy (-)-n- metyl-n-[4-(4-fenyl-4-acetylamino- -piperidín-1-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl) butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí - Google Patents

Spôsob prípravy (-)-n- metyl-n-[4-(4-fenyl-4-acetylamino- -piperidín-1-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl) butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí Download PDF

Info

Publication number
SK281454B6
SK281454B6 SK1030-95A SK103095A SK281454B6 SK 281454 B6 SK281454 B6 SK 281454B6 SK 103095 A SK103095 A SK 103095A SK 281454 B6 SK281454 B6 SK 281454B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
dichlorophenyl
compound
group
acid
Prior art date
Application number
SK1030-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK103095A3 (en
Inventor
Marcel Descamps
Joel Radisson
Gilles Anne-Archard
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK103095A3 publication Critical patent/SK103095A3/sk
Publication of SK281454B6 publication Critical patent/SK281454B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy (+)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4- -hydroxybutylamínu vzorca (I) a postup prípravy (-)-N-metyl-N- -[4-(4-fenyl-4-acetyl-aminopiperidín-1-yl)-2-(3,4- -dichlórfenyl)butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí, pri ktorom sa používa zlúčenina vzorca (I) ako medziprodukt. Zlúčenina (I) predstavuje kľúčový medziprodukt na postup prípravy tachykinínových antagonistov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy pravotočivého 2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu ďalej uvedeného vzorca I a rovnako postupu prípravy (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetyl-amino-piperidín-1 -y 1 )-2-(3,4-dichlórťenyl)butyljbenzamidu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
Doterajší stav techniky
Táto uvedená zlúčenina vzorca (I) predstavuje kľúčový medziprodukt na postup prípravy tachykinínových antagonistov. Čo sa týka publikácií podľa doterajšieho stavu techniky, je táto zlúčenina ďalej uvedeného všeobecného vzorca (I) opisovaná vo zverejnených európskych patentových prihláškach č. 0 428 434, 0 474 561, 0 515 240 a 0 559 538. Podľa týchto publikácií podľa doterajšieho stavu techniky sa táto zlúčenina ďalej uvedeného všeobecného vzorca (I) pripraví rozštiepením racemátu, ktoré prebieha cez D-(-)-vínanovú soľ tejto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Podľa uvedeného vynálezu bolo zistené, že spracovaním racemickej 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny D-(-)-N-metylglukamínom sa dosiahne prevedenie asymetrickej konverzie druhého radu, pričom sa získa (-)-3-kyano-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina, načo sa po enantiokonzervatívnej redukcii bóranom získa zlúčenina ďalej uvedeného vzorca (I).
Rovnako bolo podľa uvedeného vynálezu celkom neočakávateľne zistené, že zlúčeninu vzorca (I) je možné získať z 3,4-dichlórfenylacetonitrilu reakciou s halogénacetátom alkalického kovu, vo výhodnej realizácii s použitím chlóracetátu sodného, rozštiepením 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny in situ a enantiokonzervatívnej redukcie, prevedenej rovnakým spôsobom ako bolo uvedené.
Podľa jedného spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu sa uvedený vynález týka spôsobu prípravy (+)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu vzorca (I):
ktorého podstata spočíva v tom, že sa:
(a) spracováva 3,4-dichlórfenylacetonitril vzorca (II):
halogénacctátom alkalického kovu v kvapalnom amoniaku alebo v polárnom aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej bázickej zlúčeniny pri teplote v rozmedzí od -40 °C do +25 °C.
(b) takto získaná výsledná racemická 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina vzorca (ΠΙ):
sa spracováva D-(-)-N-mctylglukamínom kvôli vykryštalovaniu všetkej kyseliny vzorca (III) vo forme D-(-)-N-metylglukamínovej soli ľavotočivej kyseliny.
(c) takto získaná soľ sa spracováva silnou kyselinou, pričom (d) takto uvoľnená (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)-propiónová kyselina vzorca (IV):
sa podrobí enantiokonzervatívnej redukcii s použitím bóranu, pričom sa získa derivát vzorca (I).
Konkrétne je možné uviesť, že sa stupeň (a) prevedie s použitím halogénacetátu alkalického kovu, ako je napríklad chlóracetát sodný alebo chlóracetát draselný, alebo sa použije brómacetát sodný alebo brómacetát draselný, v prítomnosti silnej bázickej látky, ako je napríklad amid sodný, terc, butylát sodný alebo etylát sodný. K prevedeniu tohto postupu je možné použiť ako rozpúšťadlá kvapalný amoniak pri nízkej teplote (t. j. pri teplote -40 °C až -30 °C) alebo poláme aprotické rozpúšťadlo, ktoré je inertné za použitých reakčných podmienok, ako je napríklad dimetylsulfoxid alebo Ν,Ν-dimetylformamid. Takto získaná kyanokyselina všeobecného vzorca (II) sa po reakčnom intervale 4 až 5 hodín oddelí spracovaním s vodou alebo so zmesou vody a éteru, ako je napríklad izopropyléter. Túto látku je možné previesť na jednu zo svojich solí.
Stupeň (b) je možné vykonať buďto tak, že sa použije izolovaná kyanová kyselina vzorca (III) alebo sa tento stupeň prevedie priamo in situ po vykonaní stupňa (a) v rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom vyhotovení etanol. Takto získaná D-(-)-glukamínová soľ (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny sa vykryštalizuje priamo, pričom jc možné ju potom oddeliť.
Ľavotočivá forma tejto kyseliny sa uvoľní zo svojej soli spracovaním so silnou kyselinou, čo sa vykonáva postupom podľa stupňa (c), a potom sa oddelí extrakciou s použitím vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo 1,1,1-trichlóretán. Túto kyselinu vzorca (IV) je možné potom previesť na jednu zo svojich solí.
V stupni (d) sa vykonáva enantiokonzervatívna redukcia s použitím bóranu, ako je napríklad BH3 alebo B2H6, prípadne vo forme komplexu s tetrahydrofuránom alebo dimetylsulfídom, pričom táto redukcia sa vykonáva pri teplote miestnosti v rozpúšťadle éterového typu, ako je napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán. Po rozložení prebytkového podielu bóranu a po odparení použitého rozpúšťadla sa aminoalkohol vzorca (I) odstránením vedľajších produktov, čo sa vykoná postupným spracovávaním reakčnej zmesi kyselinou a potom bázickou látkou, na čo nasleduje extrakcia vhodným rozpúšťadlom, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo 1,1,1-trichlóretán.
Zlúčenina vzorca (III), čiže 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyljpropiónová kyselina, sa pripraví reakciou chlóracetátu sodného s 3,4-dichlórfenylacetonitrilom vzorca (II), napríklad v prostredí kvapalného amoniaku a v prítomnosti amidu sodného, pričom sa použije metóda opísaná v publikácii Org. Khim. 3, 85-8 (1967), alebo v prítomnosti inej veľmi silnej bázickej látky, ako je napríklad terc, butylát
SK 281454 Β6 sodný alebo terc, butylát draselný, v kvapalnom amoniaku a pri teplote -33 °C, alebo v prítomnosti bezvodého dimetylsulfoxidu pri teplote miestnosti. Takto získaná výsledná 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina sa oddelí, pričom výťažok činí 74 % až 78 %, ale tento výťažok môže byť ešte lepší, ak sa takto získaný produkt neoddelí a uvedie sa do reakcie s D-(-)-N-metylglukamínom, čo je lacná bežne priemyselne dosiahnuteľná látka získaná z D-glukózy a metylamínu (pozri publikáciu Karrer, Herkenrath - Helv. Chim. Acta, 20, 37 (1937)] kvôli vykryštalizovaniu všetkej racemickej kyanokyseliny vzorca (III), vo forme soli tejto ľavotočivej kyseliny. V tomto prípade je dosahovaný výťažok vynikajúci a dosahuje hodnoty 190 %, vztiahnuté na ľavotočivý enantiomér obsiahnutý v racemáte vzorca (III). Ako kryštalizačné rozpúšťadlo je možné použiť metanol, etanol, CellosolveR alebo ľubovoľné iné vhodné rozpúšťadlo. Teplota štiepenia sa pohybuje v rozmedzí od teploty varu použitého rozpúšťadla do 0 °C. Prítomný N-metylglukamín musí byť obsiahnutý prinajmenšom v stechiometrickom množstve. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa použije v miernom prebytku.
Potom, čo sa táto 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina uvoľní zo svojej D-(-)-N-metyl-glukamínovej soli reakciou so silnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina šťavelová, alebo iónovýmennou reakciou so živicou typu sulfónovej kyseliny, podrobí sa redukcii vykonanej enantiokonzervatívnym spôsobom (enantiomérna čistota: 99 %) s použitím bóranu.
Výťažok tejto dvojitej redukcie je prinajmenšom 70 %.
Tento bóran je možné použiť vo forme svojho diméru B2H6, ale vo výhodnej realizácii podľa vynálezu sa použije vo forme, s ktorou je lepšia manipulácia, ako je napríklad komplexná forma s tetrahydrofuránom alebo dimetylsulfidom, pričom tento druhý uvedený komplex je komerčne na trhu dostupný pod označením BMS. Tieto formy je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom:
»>\ xc«3 s
BH,
BH3
Uvedená asymetrická konverzia druhého rádu, ku ktorej dochádza pri vykonávaní uvedeného stupňa (b), je celkom prekvapujúca a predstavuje ďalší aspekt uvedeného vynálezu, takže podľa tohto ďalšieho spôsobu realizácie sa uvedený vynález týka spôsobu prípravy (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)-propiónovej kyseliny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa spracováva racemická 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina D-(-)-N-metylglukamínom a získaná D-(-)-N-metylglukamínová soľ (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny sa spracováva silnou kyselinou.
Táto uvedená 3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónová kyselina vzorca (III) a jej soli a ďalej jej (-)-izomér vzorca (IV) a jeho soli predstavujú nové produkty podľa uvedeného vynálezu, pričom tieto nové zlúčeniny rovnako patria do rozsahu uvedeného vynálezu.
Konkrétne je možné uviesť, že D-(-)-N-metylglukamínová soľ (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny tvorí ďalší charakteristický znak uvedeného vynálezu.
Zlúčeninu vzorca (I) získanú postupom podľa uvedeného vynálezu je možné výhodne použiť na stereoselektívnu syntézu opticky aktívnych čistých arylalkylamínov, ktoré predstavujú antagonistov neurokinínových receptorov.
Obzvlášť je potrebné uviesť, že je možné túto zlúčeninu vzorca (I) použiť na prípravu arylalkylamínov uvádzaných v európskych patentových prihláškach 0 428 434,
474 561, 0 515 240 a 0 559 538, pričom sa použije nasledujúca všeobecná schéma, označená ako reakčná schéma 1, v ktorej substituenty B a D predstavujú všetky substituenty amínového kruhu arylalkylamínov opisovaných v uvedených európskych patentových prihláškach, W, T a Z majú rovnaký význam, ako je uvedené v týchto európskych patentových prihláškach a Ar' znamená dichlórfenylovú skupinu.
Reakčná schéma 1
Označenie znamená, že uhlíkový atóm označený týmto symbolom má definovanú konfiguráciu (+) alebo (-).
Vo výhodnom spôsobe realizácie podľa uvedeného vynálezu sa zlúčenina vzorca (I) použije na prípravu opticky čistých arylalkylamínov všeobecného vzorca (VI):
(VI) v ktorom:
Y znamená buď:
- skupinu Cy-N, v ktorej Cy znamená fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo viackrát niektorým zo substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, pričom tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne; alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, pyrimidinylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo skupinu:
X
I Ar-(CH2)X-C, v ktorej znamená
Ar fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo viackrát niektorým zo substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, pričom tieto substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne;
a ďalej pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, xje 0 alebo 1, a
SK 281454 Β6
X predstavuje hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ďalej acyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenacyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylénovú skupinu, v ktorej alkylénová časť obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -N-(X])2, v ktorej skupiny X] nezávisle znamenajú atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -NH-CO-Alk, v ktorej Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu Alk^NH-CO-Alk1!, v ktorej Alk] znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a Alk'i znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ďalej acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -S-X2, v ktorej X2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo v alternatívnom prevedení X predstavuje dvojitú väzbu s atómom uhlíka, ku ktorému je tento substituent pripojený, a so susedným atómom heterocyklu,
Ar' znamená dichlórfenylovú skupinu,
R predstavuje atóm vodíka,
T znamená skupinu zo súboru zahrnujúceho:
O W
II II
-C- a -C-NH-, kde W znamená atóm kyslíka alebo síry, a
Z predstavuje buď atóm vodíka alebo M alebo OM v prípade, že T predstavuje skupinu:
O
II -calebo znamená M v prípade, že T znamená skupinu:
W
II
-C-NHM predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substistuovanú na aromatickom kruhu atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; a ďalej pyridylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, naftylalkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná na naftylovom kruhu halogénom, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlika; pyridyltioalkylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, styrylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú mono-, di- alebo tricyklickú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu;
alebo ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktoré sú opisované v európskej patentovej prihláške č. 0 474 561, sa pripravia postupom podľa uvedenej schémy, v ktorej skupina B-D<je reprezentovaná v tomto všeobecnom vzorci (VI) skupinou Y.
Zlúčenina vzorca (I), získaná postupom podľa uvedeného vynálezu, je zvlášť vhodná na prípravu (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidín-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu alebo farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny, ako je napríklad hydrochlorid alebo metánsulfonát.
Táto zlúčenina prejavuje výhodné farmakologické vlastnosti ako antagonista receptorov neurokinínu A, pričom je vhodná obzvlášť na liečenie rôznych patologických stavov závislých od neurokinínu A.
Ďalším aspektom uvedeného vynálezu je postup prípravy (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidín-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu a farmaceutický prijateľných solí odvodených od tejto zlúčeniny, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje nasledujúce stupne:
(a) do reakcie sa uvádza zlúčenina vzorca (I):
HO—CH,—CH2—CH—CH2—NH2 ý.
□ s funkčným derivátom benzoovej kyseliny.
(b) takto získaný (-)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl-4-hydroxy)butyl]benzamín vzorca (VIII):
sa potom uvádza do reakcie s dihydropyránom, (c) takto získaná O-chránená zlúčenina vzorca (IX):
,—CH— CH;-NH-co-φ..
G sa potom uvádza do reakcie s dimetylsulfátom, (d) takto vzniknutá zlúčenina vzorca (X):
rii-cn,—ιί—co— φ,
Q sa potom podrobí odstráneniu O-chrániacej skupiny v acidickom médiu, (e) takto získaná zlúčenina vzorca (XI):
sa potom spracuje s funkčným derivátom benzénsulfónovej kyseliny, (f) takto získaný benzénsulfonát vzorca (XII):
sa potom uvedie do reakcie so 4-acetylamino-4-fenylpiperidínom, (g) a získaný (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperid-1 -yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamid sa sám osebe oddelí, alebo sa v prípade potreby prevedie na niektorú zo svojich farmaceutický prijateľných solí.
Uvedeným funkčným derivátom benzoovej kyseliny, ktorý sa použije v stupni (a) môže byť táto kyselina benzoová sama osebe, aktivovaná napríklad dicyklohexylkarbodiimidom, alebo jej chlorid, jej anhydrid, zmesový anhydrid alebo aktívny ester.
V stupni (b) je možné O-chránenie uvedenej zlúčeniny uskutočniť v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfónová.
V stupni (c) sa uvedená reakcia s dimetylsulfátom vykonáva v prítomnosti hydridu sodného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid.
Odstránenie O-chrániacej skupiny v stupni (d) je možné uskutočniť v acidickom médiu s použitím napríklad chlorovodíkovej kyseliny alebo metánsulfónovej kyseliny alebo tak isto s použitím H1 živice, ako je napríklad AmberlistR, v metanole.
V stupni (e) sa vo výhodnom spôsobe realizácie podľa uvedeného vynálezu použije ako funkčný derivát benzénsulfónovej kyseliny jej chlorid alebo jej anhydrid.
V stupni (f) reaguje zlúčenina vzorca (XII) so 4-acetylamino-4-fenylpiperidínotn, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid alebo acetonitril, v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, trietylamín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Takto získaný (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidin-1 -y 1)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamid sa oddelí vo forme voľnej bázy alebo vo forme niektorej zo svojich solí, ako je napríklad hydrochlorid, fumarát alebo sukcinát. Tak isto je možné napríklad oddeliť tento produkt vo forme fumarátovej soli a previesť ju na inú soľ, pričom sa najskôr uskutoční neutralizácia a potom spracovanie voľnej bázy s kyselinou, napríklad s kyselinou jantárovou.
V prípade, že sa takto získaný (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidín-1 -yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyljbenzamid získa vo forme voľnej bázy, je možné túto voľnú bázu previesť na soľ spracovaním so zvolenou kyselinou v organickom rozpúšťadle. Spracovaním tejto voľnej bázy, napríklad rozpustenej v alkohole, ako je napríklad izopropanol, s roztokom tejto zvolenej kyseliny v rovnakom rozpúšťadle, sa získa zodpovedajúca soľ, ktorú je možné oddeliť bežne známymi a používanými metódami. Týmto spôsobom je možné napríklad pripraviť hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogensíran, dihydrofosforečnan, metánsulfonát, metylsulfát, oxalát, maleát, fumarát a naftalén-2-sulfonát.
Pri vykonávaní uvedeného postupu je možné kombinovať dva alebo viac stupňov, ktoré sa potom uskutočnia v jednej nádobe. Napríklad je možné uviesť, že sa stupne (a) a (b) môžu kombinovať kvôli príprave zlúčeniny vzorca (VIII), pričom sa priamo vychádza zo zlúčeniny vzorca (I).
Analogickým spôsobom je možné kombinovať N-metyláciu a odstránenie O-chrániacej skupiny, to znamená stupne (c) a (d), pričom sa zlúčenina vzorca (X) pripraví bez izolovania zlúčeniny vzorca (IX).
Podobným spôsobom je možné takisto kombinovať konečné stupne (e), (f) a (g).
Tak isto je možné kombinovať viac ako dva stupne, pričom je rovnako tak možné uskutočniť celý tento postup v jednej nádobe, čo znamená, že dva alebo viac stupňov sa navzájom spojí bez oddeľovania medziproduktov vznikajúcich pri týchto syntézach, čo značne zjednodušuje vykonanie tohto postupu.
Zlúčeninu vzorca (I) získanú postupom podľa uvedeného vynálezu, je možné takisto použiť na prípravu opticky čistých arylalkylamínov všeobecného vzorca (VII):
R *
ArrTrCO-N-CH2-CH-(CH2)2-Am+, A' (VII),
I
Ar' v ktorom znamená:
Atj prípadne substituovanú mono-, di- alebo tricyklickú aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu,
T j znamená priamu väzbu, hydroxymetylénovú skupinu, alkoxymetylénovú skupinu, v ktorej alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka,
Ar' znamená dichlórfenylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka,
Am+je zvyšok
Xi xjr-, I Xa v ktorom XbX2 a X3 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria azabicyklický alebo azatricyklický systém, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, a
A' znamená farmaceutický prijateľný anión.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), ktoré sú opisované v európskej patentovej prihláške 0 591 040, sa pripravia postupom, ktorý v podstate zahrnuje: -reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), získanej postupom podľa uvedeného vynálezu so zlúčeninou všeobecného vzorca:
Αη-Τ,-CO-OH, v ktorej majú T) a Αη rovnaký význam ako bolo uvedené,
- reakciu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca :
*
ArrTrCO-N-CHj-CH-ÍCHjjj-OH,
I Ar' v ktorom má Ar' rovnaký význam ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca:
G-Cl, v ktorom G znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad metylová skupina alebo benzénsulfonylová skupina,
- potom reakciu takto získanej výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca:
ArrTj-CO-N-CHrCH-ÍCH^-OG,
Ar' s terciámym amínom všeobecného vzorca:
SK 281454 Β6
X.
X2-N,
I χ3 v ktorom majú Xb X2 a X3 rovnaký význam ako bolo uvedené, v organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa od teploty okolia do teploty 120 °C,
- a oddelenie takto získaného výsledného produktu, alebo podľa iného vyhotovenia výmenu metánsulfonátového aniónu tejto výslednej kvartérnej soli za iný farmaceutický prijateľný anión.
Zlúčenina vzorca (I) získaná postupom podľa uvedeného vynálezu je obzvlášť vhodná na prípravu chloridu (+)-l-[2-[3-3,4-dichlórfenyl-l-[(3-izopropoxyfenyl)-acetyljpiperidín-3-yl]etyl]-4-fenyl-l-azóniabicyklo-[2,2,2]oktánu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Postup podľa uvedeného vynálezu bude v ďalšom podrobnejšie opísaný pomocou príkladov realizácie, ktoré sú len ilustratívne a nijakým spôsobom neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Postup prípravy (±)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny, zlúčeniny vzorca (III).
Podľa tohto spôsobu realizácie bola zmes, ktorá obsahovala 18,6 gramu (čo predstavuje 0,10 molu) 3, 4-dichlórfenylacetonitrilu a 12 gramov (čo predstavuje 1,03 molu) suchého chlóracetátu sodného, ponechaná zreagovať, pričom táto reakcia prebiehala počas najmenej 5 hodín pri teplote miestnosti v 150 mililitroch suchého dimetylsulfoxidu v prítomnosti 10,5 gramu (čo predstavuje 1,05 molu) terc, butylátu sodného. Po uskutočnení tejto reakcie bola získaná reakčná zmes naliata do 1 litra ľadovej vody a okyslená na hodnotu pH < 3 s pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Táto kyanokyselina bola extrahovaná etylacetátom a skoncentrovaná do sucha. Získaný zvyšok bol prevedený na pevnú látku pomocou 1,2-dichlóretánu, pričom týmto postupom bolo pripravené 16,1 gramu požadovanej zlúčeniny vzorca III, čo bolo potvrdené analýzou metódou protónovej NMR (nukleárnej magnetickej rezonancie).
Príklad 2
Postup prípravy (±)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny, zlúčeniny vzorca (III).
Podľa tohto spôsobu uskutočnenia bola zmes obsahujúca 93 gramov (čo predstavuje 0,50 molu) 3,4-dichlórfenylacetonitrilu a 64 gramov (čo predstavuje 0,55 molu) chlóracetátu sodného, ponechaná zreagovať počas 5 hodín pri teplote -33 °C v 500 mililitroch kvapalného amoniaku v prítomnosti 21 gramov (čo predstavuje 0,54 molu) amidu sodného. Po odparení amoniaku bol takto vzniknutý zvyšok spracovaný vodou, a potom bol spracovaný izopropyléterom, na čo bol okyslený na hodnotu pH < 3 s pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza bola premytá vodou na hodnotu pH > 3, potom bola oddelená dekantovaním, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná do sucha. Vzniknutý zvyšok bol prevedený na pevnú formu v toluéne, pričom zloženie bolo potvrdené metódou protónovej NMR.
Teplota topenia: 106 °C.
Príklad 3
Postup prípravy (±)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny, zlúčeniny vzorca (III).
Podľa tohto spôsobu realizácie bola zmes obsahujúca 186 gramov (čo predstavuje 1,00 mol) 3,4-dichlórfenylacetonitrilu, 126 gramov (čo predstavuje 1,05 molu) chlóracetátu sodného a 105 gramov (čo predstavuje 1,05 molu) terc, butylátu sodného ponechaná reagovať počas 4 hodín pri teplote -33 °C v 1 litri kvapalného amoniaku za prítomnosti 21 gramov (čo predstavuje 0,54 molu) amidu sodného. Po zreagovaní bol použitý amoniak odparený a vzniknutý zvyšok bol spracovaný 500 mililitrami ľadovej vody a potom 500 mililitrami izopropyléteru, na čo bol tento produkt okyslený na hodnotu pH < 3 s pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola odvedená a organická fáza bola premytá vodou na pH < 3, oddelená dekantovaním, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná s použitím vákua. Zvyšok bol prevedený na pevnú formu v 250 mililitroch toluénu a kyanokyselina bola sfiltrovaná a usušená pri teplote 50 °C s použitím lamelového vákuového čerpadla, pričom týmto postupom bolo pripravené 190 gramov (výťažok 78 %) požadovanej (±)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny.
Teplota topenia: 106 °C.
Tento produkt bol charakteristický nasledujúcimi hodnotami protónovej NMR pri 200 MHz v DMSO:
- nerozlíšené signály medzi 2,85 a 3,1 ppm, 2 protóny:
- ch2-,
- komplexný signál pri 4,5 ppm, 1 proton: -Ch-,
- aromatické protóny medzi 7,4 a 7,75 ppm, 3 protóny; -jeden acidický protón pri 12,8 ppm.
Príklad 4
Postup prípravy (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny, zlúčeniny vzorca (IV).
Podľa tohto spôsobu realizácie bola zmes obsahujúca 186 gramov (čo predstavuje 1,00 mol) 3,4-dichlórfenylacetonitrilu, 126 gramov (čo predstavuje 1,05 molu) chlóracetátu sodného a 105 gramov (čo predstavuje 1,05 molu) terc, butylátu sodného ponechaná reagovať počas 4 hodín pri teplote -33 °C v 1 litri kvapalného amoniaku.
Po zreagovaní bol použitý amoniak odparený a vzniknutý zvyšok spracovaný 500 mililitrami ľadovej vody a potom 500 mililitrami izoprolyléteru, na čo bol tento produkt okyslený na hodnotu pH < 3 s pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola odvedená a organická fáza bola premytá vodou na pH > 3, oddelená dekantovaním, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná s použitím vákua. Takto získaný koncentrát bol opätovne rozpustený v 2 litroch absolútneho etanolu, na čo bol tento roztok zahriaty a ďalej bolo pridané 292 gramov D-(-)-N-metylglukamínu. Po vykryštalizovaní produktu bol tento produkt odfiltrovaný, opláchnutý etanolom a usušený s použitím vákua, čím bolo získané 396 gramov N-metylglukaminovej soli (-)-3-kyano-3-(3,4-dichlórfenyl)-propiónovej kyseliny.
[a]D 25= -14,7 0 (C = 1, CH3OH).
Výťažok tohto produktu bol 91 %, vztiahnuté na podiel 3,4-dichlórfenylacetomtrilu.
Takto získaná soľ bola potom rozpustená v 900 mililitroch IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tento podiel bol potom extrahovaný 2 litrami dichlórmetánu. Organická fáza bola premytá vodou, oddelená dekantovaním, usušená síranom sodným a skoncentrovaná. Získaný produkt bol potom prevedený na pevnú formu v 500 mililitroch cyklohexánu, čím bolo získané 187 gramov požadovaného produktu. Výťažok produktu bol 76,5 %, vztiahnuté na 3,4-dichlórfenylacetonitril.
SK 281454 Β6
Teplota topenia: 98 °C;
[a]D 25= -8,6 ° (C = 1, CHjOH);
enantioméma čistota metódou kvapalinovej chromatografie za vysokého tlaku: 99 %;
protónová NMR pri 200 MHz v DMSO: rovnaké spektrum ako pri racemáte.
Príklad 5
Postup prípravy (+)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu, zlúčeniny vzorca (I).
Podľa tohto spôsobu realizácie bolo 350 mililitrov 1 molámeho roztoku bóranu BH3 v tetrahydrofuráne pridané k roztoku obsahujúcemu 244 gramov (čo predstavuje 1 mol) (-)-3-kyano-3-(3, 4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny v 500 mililitroch tetrahydrofuránu THF, ochladenému na teplotu 0 °C. Po tom, čo ustal vývoj vodíka, bolo pridané 650 mililitrov uvedeného bóranového roztoku pri teplote 20 °C. Po dokončení reakcie bol prebytkový podiel bóranu odstránený prídavkom metanolu a reakčná zmes bola skoncentrovaná do sucha. Získaný koncentrát bol potom rozpustený v 500 mililitroch vody, roztok bol okyselený kyselinou chlorovodíkovou a premytý dvakrát 250 mililitrami toluénu. Vodná fáza bola zalkalizovaná prídavkom roztoku hydroxidu sodného a extrahovaná dvakrát 400 mililitrami dichlórmetánu. Organická fáza bola premytá vodou, oddelená dekantovaním, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná s použitím vákua, čim bolo získané 159 gramov požadovaného produktu.
Výťažok: 68 %.
Chirálna čistota zistená metódou kvapalinovej chromatografie za vysokého tlaku HPLC: 99 %.
Tento produkt bol charakteristický nasledujúcimi hodnotami protónovej NMR v CDC13 pri 200 MHz:
- nerozlíšené signály pri 1,8 ppm, 2H; -jeden singlet pri 2,4 ppm, 3H;
- nerozlíšené signály medzi 2,65 a 2,9 ppm, 3H;
- nerozlíšené signály medzi 3,35 a 3,6 ppm, 2H;
- aromatické protóny medzi 6,95 a 7,35 ppm, 3H; [a]D 25=+9,8°(C=l,MeOH);
Teplota topenia: 80-81 °C.
Príklad 6
Postup prípravy (+)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu, zlúčeniny vzorca (I).
Podľa tohto príkladu bol postup vykonávaný rovnakým spôsobom ako v príklade 5 s tým rozdielom, že bol použitý bórandimetylsulfid, zriedenie sa uskutočnilo pomocou 750 mililitrov tetrahydrofuránu a teplota pri vykonávaní reakcie bola 20 °C a potom 50 °C. Týmto spôsobom bol získaný rovnaký produkt v rovnakom výťažku a s rovnakými charakteristikami.
Príklad 7
Postup prípravy (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidín-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu.
(a) Podľa tohto spôsobu uskutočnenia bolo k roztoku, ktorý obsahoval 5,85 kilogramu (+)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu zlúčeniny vzorca (I) a 3,0 kg trietylamínu v 25 litroch dichlórmetánu, pridané 3, 52 kilogramu benzoylchloridu, ktorý bol rozpustený v 15 litroch dichlórmetánu, čo sa uskutočnilo pri teplote nižšej než 15 °C. Získaná reakčná zmes bola potom spracovaná 20 litrami ľadovej vody, potom bola vodná fáza dekantovaná, extrahovaná 10 litrami dichlórmetánu a oddelená. Zhromaždené organické fázy boli premyté 5 %-ným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom 5 %-ným vodným roztokom hydroge nuhličitanu sodného a vodou, na čo bol tento podiel usušený síranom sodným.
(b) K takto získanému roztoku, ktorý obsahoval zlúčeninu vzorca (VIII), bolo pridaných 2,5 kilogramu dihydropyránu a 10 gramov metánsulfónovcj kyseliny, pričom bola táto reakčná zmes premiešavaná počas 3 hodín pri teplote miestnosti (čo je asi 22 °C). Po dokončení reakcie bola táto reakčná zmes skoncentrovaná, získaný koncentrát bol rozpustený v 30 litroch izopropyléteru a ponechaný kryštalizovať. Týmto spôsobom bola získaná zlúčenina vzorca (IX), ktorá bola premytá izopropyléterom a usušená s použitím vákua.
Výťažok: 85 % (zo zlúčeniny vzorca (I)).
(c) Roztok obsahujúci 6,8 gramu zlúčeniny vzorca (IX) v 10 litroch dimetylformamidu bol potom pridaný k suspenzii obsahujúcej 0,90 kilogramu 60 %-ného hydridu sodného v 5 litroch dimetylformamidu. Po tom, čo ustal vývoj vodíka, bolo k tejto reakčnej zmesi pridané 3,3 kilogramu dimetylsulfátu v 5 litroch toluénu. Po jednej hodine bolo pridaných 45 litrov vody a potom bol pridaný hydroxid sodný v takom množstve, aby hodnota pH bola vyššia než 6. Takto pripravený roztok bol potom extrahovaný dvakrát 25 litrami dichlórmetánu, na čo bola odstránená vodná fáza. Organická vrstva bola potom premytá vodou tak, aby bolo dosiahnuté hodnoty pH 7, na čo bola skoncentrovaná.
(d) Takto získaný koncentrát podľa uvedeného stupňa, ktorý obsahoval zlúčeninu vzorca (X), bol potom rozpustený v 25 litroch metanolu, na čo bolo k teito reakčnej zmesi pridané 0,5 kilogramu živice Amberlisr. Táto zmes bola potom premiešaná počas 3 hodín pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 30 °C. V ďalšom postupe bola použitá živica sfiltrovaná, premytá 5 litrami metanolu a filtrát bol skoncentrovaný. Získaný zvyšok bol spracovaný 25 litrami toluénu a potom bol tento podiel ponechaný vykryštalizovať. Takto pripravená zlúčenina vzorca (XI) bola potom sfiltrovaná, premytá 5 litrami toluénu a usušená s použitím vákua. Výťažok: 85 % (zo zlúčeniny vzorca IX).
(e) K roztoku obsahujúcemu 7,06 kilogramu zlúčeniny vzorca (XI) a 2,70 kilogramu trietylamínu v 25 litroch toluénu bolo pri teplote 60 °C pridané 7,06 gramu benzénsulfonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 65 °C počas 15 minút a potom pri teplote 45 °C počas 3 hodín. Po dokončení tejto reakcie bola získaná reakčná zmes ochladená na teplotu 10 °C, na čo bolo k tejto reakčnej zmesi pridané 20 litrov vody. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 5 minút, na čo bola dekantovaná a vodná fáza bola odstránená. Organická fáza bola premiešavaná s 20 litrami vody obsahujúcej 6,2 litra roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 400 gramov/liter, čo bolo vykonávané tak dlho, pokým neprebehla úplná hydrolýza prebytkového podielu benzénsulfonylchloridu (to znamená 3 hodiny pri teplote miestnosti). Potom bola vodná fáza odstránená a organická fáza bola usušená síranom sodným a skoncentrovaná s použitím vákua. Takto vzniknutý koncentrát obsahoval zlúčeninu vzorca (XII) vo výťažku 80 až 100 %.
(f) a (g) Podľa týchto stupňov bol podiel obsahujúci koncentrát získaný v stupni (e) a zodpovedajúce množstvo 4,93 kilogramu (± 200 gramov), zistené metódou HPLC, a 2,20 kilogramov 4-acetylamino-4-fenylpiperidínu v acetonitrile zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v prítomnosti 2 kilogramov uhličitanu draselného. Po dokončení tejto reakcie bola reakčná zmes skoncentrovaná s použitím vákua, pričom získaný zvyšok bol spracovaný 50 litrami vody a 20 litrami dichlórmetánu. Táto zmes bola potom premiešavaná počas 5 minút a dekantovaná. Vodná fáza bola extrahovaná 5 litrami dichlórmetánu a oddelená.
SK 281454 Β6
Organická fáza bola premytá dvakrát 50 litrami 3 N kyseliny chlorovodíkovej, potom dvakrát 25 litrami vody, potom raz 25 litrami 2 N roztoku hydroxidu sodného a nakoniec bola premývaná vodou, pokým nebola dosiahnutá hodnota pH nižšia než 10. Po usušení tohto roztoku síranom sodným bolo použité rozpúšťadlo oddestilované s použitím vákua, pričom zvyšok bol spracovaný 25 litrami acetónu a tento roztok bol pridaný k suspenzii obsahujúcej 1,275 kilogramu kyseliny fúmarovej v 25 litroch acetónu pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom bola táto reakčná zmes ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti a získaný monofúmarát (-)-N-metyl-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidín-1 yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-butyl]benzamidu bol sfiltrovaný, premytý acetónom a usušený s použitím vákua.
Výťažok: 80 %.
V ďalšom postupe bola zmes obsahujúca 6,68 kilogramu takto získaného produktu v 30 litroch dichlórmetánu a 20 litroch vody zalkalizovaná za premiešavania prídavkom 2,5 litra vodného roztoku obsahujúceho 400 gramov/liter hydroxidu sodného. Po 25 minútach premiešavania bola táto reakčná zmes dekantovaná, vodná fáza bola extrahovaná 10 litrami dichlórmetánu a eliminovaná. Organické fázy boli zhromaždené a spojené, pričom tento podiel bol potom premytý vodou takým spôsobom, aby hodnota pH bola nižšia ako 8, na čo bol tento podiel usušený síranom sodným a skoncentrovaný s použitím vákua. Týmto uvedeným spôsobom bol získaný (-)-N-metyl-N-[4-acetylamino-4-fenylpiperidín-1 -yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamid vo forme bázy.
Takto získaná báza bola rozpustená v 15 litroch acetónu a získaný roztok bol potom naliaty do roztoku, ktorý obsahoval 1, 24 kilogramu kyseliny jantárovej v 25 litroch acetónu. Potom bola táto zmes ochladená a vzniknutý monosukcinát (-)-N-metyl-N-[4-(4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidín-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu bol sfiltrovaný, premytý 10 litrami acetónu a usušený s použitím vákua pri teplote 50 °C.
Výťažok: 90 %.
Teplota topenia: 173 °C

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyl-4-acetylaminopiperidín-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu a farmaceutický prijateľných solí tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce stupne:
    (a) do reakcie sa uvádza zlúčenina vzorca (1):
    a s funkčným derivátom benzoovej kyseliny vybraným zo skupiny zahrnujúcej kyselinu benzoovú samu osebe, aktivovanú dicyklohexylkarbodiimidom, jej chlorid, anhydrid, zmesný anhydrid alebo aktívny ester, (b) takto získaný (-)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyljbenzamín vzorca (VIII):
    a sa potom uvádza do reakcie s dihydropyránom,v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, (c) takto získaná O-chránená zlúčenina vzorca (IX):
    sa potom uvádza do reakcie s dimetylsulfátom, v prítomnosti hydridu sodného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, (d) takto vzniknutá zlúčenina vzorca (X):
    a sa potom podrobí odstráneniu O-chrániacej skupiny v acidickom médiu, (e) takto získaná zlúčenina vzorca (XI):
    a sa potom spracuje s funkčným derivátom benzénsulfónovej kyseliny, (f) takto získaný benzénsulfonát vzorca (XII): a
    sa potom uvedie do reakcie so 4-acetylamino-4-fenylpiperidínom,v aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky zvolenej zo skupiny zahrnujúcej uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamín a 4-dimetylaminopyridín, (g) a získaný (-)-N-metyl-N-[4-(4-fenyI-4-acetylaminopiperid-l-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamid sa sám osebe oddelí, alebo sa v prípade potreby prevedie na niektorú zo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznaéujúci sa tým, že stupne (a) a (b) sa kombinujú.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,alebo 2, vyznačuj ú c i sa t ý m , že stupne (c) a (d) sa kombinujú.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že stupne (e), (f) a (g) sa kombinujú.
SK1030-95A 1994-08-24 1995-08-22 Spôsob prípravy (-)-n- metyl-n-[4-(4-fenyl-4-acetylamino- -piperidín-1-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl) butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí SK281454B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/294,035 US5512680A (en) 1993-02-26 1994-08-24 Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK103095A3 SK103095A3 (en) 1996-03-06
SK281454B6 true SK281454B6 (sk) 2001-03-12

Family

ID=23131621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1030-95A SK281454B6 (sk) 1994-08-24 1995-08-22 Spôsob prípravy (-)-n- metyl-n-[4-(4-fenyl-4-acetylamino- -piperidín-1-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl) butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5512680A (sk)
EP (1) EP0698601B1 (sk)
JP (1) JP3037592B2 (sk)
KR (1) KR100275978B1 (sk)
AT (1) ATE172964T1 (sk)
AU (1) AU685971B2 (sk)
BR (1) BR9503776A (sk)
CA (1) CA2156764C (sk)
CZ (1) CZ289654B6 (sk)
DE (1) DE69505756T2 (sk)
DK (1) DK0698601T3 (sk)
ES (1) ES2125574T3 (sk)
FI (1) FI116221B (sk)
HU (1) HU218485B (sk)
IL (1) IL114866A (sk)
MY (1) MY116365A (sk)
NO (1) NO305167B1 (sk)
NZ (1) NZ272827A (sk)
PL (1) PL182914B1 (sk)
RU (1) RU2097376C1 (sk)
SI (1) SI0698601T1 (sk)
SK (1) SK281454B6 (sk)
TW (1) TW410223B (sk)
ZA (1) ZA957025B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
JP2009191006A (ja) * 2008-02-14 2009-08-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体
EP3322691A4 (en) 2015-07-13 2019-03-27 Piramal Enterprises Limited IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF BACLOFEN AND ITS INTERMEDIATE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.

Also Published As

Publication number Publication date
AU685971B2 (en) 1998-01-29
FI116221B (fi) 2005-10-14
NO953313L (no) 1996-02-26
US5512680A (en) 1996-04-30
FI953994A (fi) 1996-02-25
CZ216495A3 (en) 1996-03-13
KR100275978B1 (ko) 2000-12-15
TW410223B (en) 2000-11-01
HU218485B (hu) 2000-09-28
FI953994A0 (fi) 1995-08-24
CA2156764A1 (en) 1996-02-25
US5780666A (en) 1998-07-14
KR960007562A (ko) 1996-03-22
EP0698601B1 (en) 1998-11-04
JP3037592B2 (ja) 2000-04-24
EP0698601A1 (en) 1996-02-28
ES2125574T3 (es) 1999-03-01
SK103095A3 (en) 1996-03-06
MY116365A (en) 2004-01-31
NO953313D0 (no) 1995-08-23
HUT74184A (en) 1996-11-28
CA2156764C (en) 2006-06-13
ZA957025B (en) 1996-03-26
HU9502481D0 (en) 1995-10-30
RU2097376C1 (ru) 1997-11-27
DE69505756T2 (de) 1999-05-27
IL114866A0 (en) 1995-12-08
DE69505756D1 (de) 1998-12-10
DK0698601T3 (da) 1999-07-19
JPH08176108A (ja) 1996-07-09
AU3021695A (en) 1996-03-07
SI0698601T1 (en) 1999-04-30
NO305167B1 (no) 1999-04-12
PL182914B1 (pl) 2002-04-30
PL310155A1 (en) 1996-03-04
BR9503776A (pt) 1996-04-16
ATE172964T1 (de) 1998-11-15
CZ289654B6 (cs) 2002-03-13
IL114866A (en) 1999-12-22
NZ272827A (en) 1997-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5633404A (en) N-((R)-α-methyl-3-methoxybenzyl)-3-(2-chlorobenzene)propanamide
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
CA2769498C (en) Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
US4785089A (en) Novel sulfonic acid esters and their preparation
NZ238990A (en) 4-substituted phenyl-3-(hetero)cyclyl alkyl (amino, oxy or thio)methyl piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
SK281454B6 (sk) Spôsob prípravy (-)-n- metyl-n-[4-(4-fenyl-4-acetylamino- -piperidín-1-yl)-2-(3,4-dichlórfenyl) butyl]benzamidu a jeho farmaceuticky prijateľných solí
CA2116464C (en) Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
RU2167868C2 (ru) Способ получения норбензоморфана
US4226803A (en) Process for production of optically active bases
US5981794A (en) γ-oxo-homophenylalanine derivatives and process for producing homophenylalanine derivatives by reducing the same
HU221274B1 (en) 3-[cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)]-propionic acid and process for preparation of one its isomer
US4748276A (en) Process for preparing N,N-bis(2-hydroxyethyl)benzylamine and N,N-bis(2-chloroethyl)benzylamine
WO2002068391A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
SU593657A3 (ru) Способ получени производных 1-пиридилокси-2-окси-3-аминопропана или их солей
TW591025B (en) Production of the piperazine derivative
US5639895A (en) Process for producing β-nitroenamine
RU2040526C1 (ru) Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли
JPS606687A (ja) フルオロエチルノルトロピン
US20110190529A1 (en) Method for preparing the ethyl ester of 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoic acid and the hemifumarate salt thereof
MXPA97001136A (en) New procedure for obtaining (-) - trans-n-p-fluoro - benzoylmethyl - 4 - (p-fluorofenil) - 3 - [[3,4 - (methylendixxi) phenoxy] methyl] -piperid
KR20050016625A (ko) 키랄 아미노 니트릴의 제조

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120822